1. GİRİyunus.hacettepe.edu.tr/~hcingi/DOGAN_Tez.pdf · 2011. 11. 3. · Düzenleyici otoriteler klinik araştırmalarda örneklem büyüklüğünün belirlenmesinde α=0.05, β=0.2

1

1. GİRİ�

Klinik araştırmalarda örneklem büyüklüğünün belirlenmesi klinik protokolün önemli

bir parçasıdır. Örneklem büyüklüğü gerekenden çok büyük olan bir çalışmada

araştırma sonlanmadan araştırma amacına ulaşmış ve bazı deney birimleri

gereksiz yere araştırmaya dahil edilmiş olacaktır. Örneklem büyüklüğü

gerekenden çok düşük olduğunda araştırmanın amacına ulaşma şansı çok düşük

olacaktır. Bu nedenle bir klinik denemedeki örneklem büyüklüğü ele alınan

sorulara güvenilir yanıt sağlamaya yeterli büyüklükte olmalıdır.

Çalışmanın deney düzeni belirlendikten sonra uygun örneklem büyüklüğünü

saptamak için öncelikle aşağıdaki noktalar belirlenmelidir: birincil değişken, test

edilmek istenen hipoteze ilişkin test istatistiği, yokluk hipotezi, alternatif hipotezi,

doğru olan yokluk hipotezini yanlışlıkla reddetme (I. tip hata) olasılığı )(α ve yanlış

olan yokluk hipotezini reddetmeme (II. tip hata) olasılığı )(β .

Bu çalışmada normal dağılım varsayımı altında ortalamaların ele alındığı eşitlik,

aşağı-olmayış/üstünlük ve eşdeğerlik çalışmalarında tek ve iki örneklem hipotez

testleri için, oranların ele alındığı klinik araştırmalar, gözlemsel çalışmalar ve

biyoeşdeğerlik çalışmaları için gerekli örneklem büyüklüğü formülasyonları

incelenmiştir.

Eşitlik, aşağı-olmayış/üstünlük ve eşdeğerlik klinik araştırmalarında ortalamaların

ele alındığı durumda tek örneklem ve iki örneklem hipotez testleri için kitle

varyansının bilinmesi ve bilinmemesi durumunda gerekli olan öneklem büyüklüğü

formülasyonları ve çizelgeleri ele alınmıştır. Kitle varyansının bilinmemesi

durumunda örneklem büyüklüğü yeterince büyük olduğunda t dağılımı normal

dağılıma yakınsamaktadır. Ancak küçük örneklem büyüklükleri için bu yaklaşımın

yetersiz kaldığı bilinmektedir. Bu durumda merkezsel olmayan t dağılımı ele

alınmaktadır. Merkezsel olmayan t dağılımının güç fonksiyonundan yararlanarak

örneklem büyüklükleri elde edilmektedir. Merkezsel olmayan t dağılımının normal

dağılıma yakınsatılması sonucu elde edilen örneklem büyüklükleri ile sayısal

örneklerle karşılaştırılmıştır. Küçük örneklem büyüklükleri için bu yakınsamanın

nasıl sonuçlar verdiği gösterilmiştir.

Oranların ele alındığı klinik araştırmalarda büyük örneklem testinden yararlanarak

elde edilen örneklem büyüklüğü formülasyonları verilmiş ve formülasyonlar

arasında karşılaştırılmalar yapılmıştır. Odds oranının ve göreceli riskin ele alındığı

2

gözlemsel çalışmalarda gerekli olan örneklem büyüklükleri ve son olarak normal

ve lognormal dağılım varsayımı altında paralel, 2x2 çapraz-geçişli ve yüksek

dereceli çapraz-geçişli deney tasarımlarının kullanıldığı biyoeşdeğerlik

çalışmalarında gerekli olan örneklem büyüklükleri ele alınarak yorumlanmıştır.

Bu çalışmada çeşitli klinik araştırmalar ele alınarak örneklem büyüklüğü

belirlenirken dikkate alınması gereken değişkenlerin belirtilmesi, tanımlanması,

formülasyonlar arasındaki karşılaştırmalara yer verilmesi ve elde edilen çizelgelere

araştırmacının daha kolay ulaşabilmesi ve anlayabilmesi için sayısal örneklerin

yapılması, kitle varyansının bilinmemesi durumunda normal dağılım yaklaşımı

kullanılarak iteratif yöntemle elde edilmiş değerlere ne kadar yakın sonuçlar elde

edildiğinin gösterilmesi hedeflenmiştir.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Temel Kavramlar

Klinik araştırmalarda farklılık gösteren kavramlardan biri deney tasarımı şeklidir.

Aşağıda yer verilen deney tasarımları arasında yaygın olarak kullanılan deney

tasarımları bu çalışmada da ele alınan “çapraz-geçişli” ve “paralel” deney

tasarımlarıdır:

Çapraz-geçişli deney tasarımı, belirli sayıdaki deney biriminin (katılımcının) her

birine iki ya da daha fazla denemenin belirli bir sıra ile uygulandığı bir deney

tasarım türüdür. Birçok klinik ve farmakolojik denemede, çok çeşitli denemelerin

birbirleri ile karşılaştırılmasında seçilen en yaygın tasarımdır. Bir çapraz-geçişli

deney tasarımında, denemelerin uygulama sıralaması “ardışım”, bir denemenin

uygulama zamanı “periyot” olarak adlandırılır. Denemeler genellikle A ve B gibi

büyük harflerle gösterilir. Tasarımda sıralar, deney gerçekleştirilmeden önce

belirlenmiş olmalı ve deneme birimleri bu sıralara rasgele atanmalıdır.

En sık kullanılan çapraz-geçişli deney tasarımı iki ardışımlı, iki periyotlu, iki

denemeli 2x2 çapraz-geçişli deney tasarımıdır. Katılımcılar birinci ve ikinci

periyotta test ya da referans ürün alacağı, bilgisayar programı ile oluşturulan

randomizasyon tablosuna göre belirlenmektedir. Katılımcılar T’nin test ürünü

(örneğin, ilaç vb) ve R’nin referans ürünü temsil ettiği TR ve RT ardışımına rasgele

eşit miktarda dağıtılırlar. RT ardışımı uygulanan katılımcı öncelikle referans (R)

ürünü alır ve ilacın vücuttan tamamen atılması için geçen süre olan belli bir arınma

süresi sonrasında test (T) ürününü alır. Ardışımlar, periyotlar ve alınan ilaçlar

aşağıdaki şemaya uymaktadır:

Ardışımlar Periyot1 Periyot2 TR T R RT R

Arınma Süresi T

TR/RT biçimindeki en basit tasarımın dışında kalan çapraz geçişli deney

tasarımlarının ortak özelliği, periyotların sayısının karşılaştırılacak tedavilerin

sayısından fazla olması ya da ardışımların sayısının tedavilerin sayısından fazla

olmasıdır. Bunlara “yüksek dereceli çapraz geçişli tasarımlar” denir (Kayaalp,

2002).

4

Paralel deney tasarımı ise, katılımcıların rasgele tedavi gruplarına dağıtıldığı ve

her gruptaki katılımcının sadece bir deneyi aldığı tasarımlardır. En basit şekli iki

periyotlu paralel deney tasarımıdır (Kayaalp, 2002). Paralel deney tasarımlarında

ilaca yanıt ve belirli bir uç nokta bakımından değişkenliğin iki tipi vardır: (1) bireyler

arası değişkenlik ve (2) bireyiçi değişkenlik. Bireyiçi değişkenlik, aynı katılımcıda

zamana bağlı olarak oluşan değişmeleri yansıtır.

Çapraz-geçişli deney tasarımının paralel deney tasarımından üstün olduğu yönler;

• Aynı sayıda deney gözlemi elde etmek için daha az katılımcıya ihtiyaç

vardır.

• Bireylerarası değişkenliğine göre bireyiçi değişkenlik daha küçük

olduğundan, tedavi etkilerindeki farklar daha yüksek kesinlikle

belirlenebilmektedir.

Arınma süresinin uzun olması ya da uygulama sırasında katılımcının ayrılması

çapraz-geçişli denemeler için sorun yaratmaktadır. Bu durumda paralel deney

tasarımının kullanılması daha uygundur.

Faktöriyel tasarımı, iki ya da daha fazla ilacın etkisini hastalar üzerinde

eşzamanlı olarak incelemeye olanak veren deneme tasarımıdır. İlaçlar faktör

olarak adlandırılır ve genellikle sabit bir aktif ilaç dozu ve plasebo düzeyinde

incelenir.

Ardışık tasarımlı denemeler, Denemede karşılaştırılan iki ilaçtan hangisinin her

bir hastada ya da hasta çiftlerinde diğerine üstün, eşdeğer ya da daha düşük etkili

olduğunu sürekli olarak izlemeye dayanan ve denemenin sabit örneklem

büyüklüğü deneme tasarımlarına göre daha az hasta ile yapılmasına olana veren

çalışmalardır.

Zenginleştirme tasarımı, bazı klinik denemelerde asıl deneme döneminden önce,

hastaların denenecek ilaca ya da ilaçlara yanıt verip vermediklerinin belirlenmesi,

sadece yanıt veren hastaların denemeye alınması gerekmektedir. Bu şekilde

yapılan deneme tasarımına zenginleştirme tasarımı denilir. En az iki dönem

içermektedir. Birinci dönem ilaca yanıt veren ve vermeyen hastaları ayıklayarak

çalışmaya katılacak olan hasta gruplarını belirlemek için açık etiketli bir titrasyon

çalışması yapılır. İkinci dönemde, ilk dönemde seçilmiş olan “en iyi” doza yanıt

veren hastalar ilacın bu dozda verileceği test ilacı grubu ve eş zamanlı plasebo

grubu olmak üzere iki gruba rasgele dağıtılır.

5

Titrasyon tasarımı, Faz I, II ve III denemelerinin başlangıcıda ilacın doz-etki

ilişkisini belirlemek için kullanılır. Faz I denemelerinde insanda ilk kez kullanılan

yeni bir ilacın maksimum tolere edilebilir dozu bulmak için yapılmaktadır.

Genellikle 2 yada 3 hastadan oluşan küçük gruplarla çalışılır. Önceden örneklem

büüyklüğü belirlenmesi söz konusu değildir. Genellikle toplam örneklem büyüklüğü

50 kişiyi geçmez.

Örneklem büyüklüğünün belirlenmesinde etkin olan diğer önemli kavram birinci tip

ve ikinci tip hata olasılıklarıdır. Klinik araştırmalarda hipotezler test edilirken iki

çeşit hata karşımıza çıkmaktadır. Yokluk hipotezi doğru iken reddettiğimizde I.tip

hata, yokluk hipotezi yanlışken kabul ettiğimizde II.tip hata söz konusu olmaktadır.

I. tip hata ve II. tip hata sırasıyla α ve β ile gösterilmektedir;

α= P (H0 red / H0 doğru): Tüketici riski

β = P (H0 kabul / H0 yanlış): Üretici riski

biçiminde tanımlanmaktadır.

I.tip hata yapma olasılığı α , önem düzeyi olarak adlandırılır. Yanlış olan yokluk

hipotezini reddetme olasılığı testin gücünü (1-β ) vermektedir.

Düzenleyici otoriteler klinik araştırmalarda örneklem büyüklüğünün

belirlenmesinde α=0.05, β =0.2 ve 80.01 =β− alınmasını önermektedir.

Çalışmamızda çeşitli α ve β değerleri için örneklem büyüklüğü formülasyonları ve

çizelgeleri incelenmiştir.

2.2. Bazı Çalışmalar

Oymak (2004), yüksek lisans tez çalışmasında tek ve iki örneklem hipotez

testlerinde kitle varyansının bilinmesi ve bilinmemesi durumunda örneklem

büyüklüğü formülasyonlarını ve bu durumlarda kullanılan grup ardışık test

yöntemlerini ele almıştır. Hipotezleri ele alırken deney tasarımı ayrımına

gitmemiştir. Bizim çalışmamızın bir bölümünde klinik araştırmalarda ortalamaların

karşılaştırıldığı durumda, tek ve iki örneklem için hipotez testinde klinik araştırma

çeşitleri ve deney tasarımı ayrımına giderek örneklem büyüklükleri ele alınacaktır.

Varyansın bilinmediği durumda merkezsel olmayan t dağılımından elde edilen

örneklem büyüklüğü formülasyonları ve çizelgeleri incelenmiştir.

Klinik araştırmalarda örneklem büyüklüğünün tahmininde kitle değişkenliği

(varyans) ve klinik açıdan anlamlı fark değeri gibi parametrelerin bilinmesi

6

gerekmektedir. Bu parametrelerin bilinmemesi ya da literatürden ve pilot

çalışmalardan tahmini, örneklem hatasına yol açmaktadır. Tahminler kitle değerleri

olarak ele alınmakta ve bu yaklaşım örneklem hatasını içermektedir. Dolayısıyla

elde edilen örneklem büyüklüğü yanıltıcı olabilmektedir. Bu durumda Bayes

yaklaşımının kullanılması gerektiği Chow et al. (2005) tarafından önerilmektedir.

Bayes, kesinlik ve güç analizi yöntemlerinin her ikisi için de kullanılabilmektedir.

Örneklem büyüklüğü tahminine bir karar problemiymiş gibi yaklaşılmakta ve bir

kayıp ya da fayda fonksiyonu kullanılmaktadır. Bilinmeyen parametreler yerine

bayes tahminleri kullanılmaktadır. Bayes tahminleri uygun kayıp fonksiyonları

kullanılarak elde edilmektedir. Sonuçlar klasik örneklem büyüklüğü tahmini ile pilot

çalışmanın büyüklüğünden yararlanarak elde edilen şişirme katsayısı kullanılan

Bayes tahmini arasında farklılık olduğunu göstermektedir (Chow et al., 2005). Bu

çalışmada Bayes yaklaşımına yer verilmemiştir.

Tedavinin etkisini değerlendirmek için normallik ve varyansların homojenliği

varsayımı altında varyans analizi (ANOVA) kullanılmaktadır. Lognormal dönüşüm

ya da herhangi bir dönüşüm sonucu normallik varsayımı sağlanmadığında

tedavilerin etkilerinin karşılaştırılmasında ANOVA yerine çeşitli rank-based

parametrik olmayan testler kullanılmaktadır. Bu durumda Chow et al. (2003),

Wilcoxon rank testlerini kullanarak klinik araştırmalarda örneklem büyüklüğü

belirlenmesi yoluna gitmişlerdir. Bu test istatistiklerinin alternatif hipotez altında

değişkenliklerini incelemişler, daha sonra doğrudan hesaplanabilen örneklem

büyüklüğü formülasyonlarını elde etmişler ve simulasyon çalışması ile geçerliliğini

kontrol etmişlerdir (Chow et al., 2003).

Suissa and Shuster (1985), 2x2 binom çalışmalarında formülasyonları ve

çizelgeleri verilen kesin (exact) koşullu yöntemin vermiş olduğu örneklem

büyüklüğünden daha düşük örneklem büyüklüğü veren, koşulsuz Z test

istatistiğine dayalı, eşit büyüklüğe sahip iki bağımsız binom dağılımlı örneklemi

karşılaştırmak için örneklem büyüklüğü formülasyonu elde etmişlerdir. Bu

yöntemin adı kesin koşulsuz yöntemdir. Kesin koşullu ve koşulsuz yöntemin

karşılaştırıldığı bir çok çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada, bu konu başlığına

yer verilmemiştir.

7

3. KLİNİK ARA�TIRMALARDA ORTALAMALARIN KAR�ILA�TIRILMASI

DURUMUNDA ÖRNEKLEM BÜYÜKLÜĞÜNÜN BELİRLENMESİ

Klinik araştırmaların amacı, bir tedavinin diğerinden daha “üstün” olduğunu

(kanıtlama sınırını aşmış) ya da tedavilerin birbiri ile “eşdeğer” olduğunu ya da

birinin diğerinden “daha düşük etkili olmadığını (aşağı-olmayışı)” kanıtlamaktır.

Bunun için “sıfır” yaklaşımdan daha çok klinik açıdan anlamlı belli bir değerle

karşılaştırma yöntemi tercih edilmektedir. Bu bölümde verilerin normal dağılıma

sahip olduğu varsayımı altında klinik araştırmalardaki yokluk ve alternatif

hipotezlerden yola çıkarak istenilen gücü elde etme yolunda öncelikle bir tedavinin

etkisinin değerlendirilmesinde kullanılan tek örneklem ve iki örneklem testleri için

paralel ve çapraz-geçişli deney tasarımlarında örneklem büyüklüğü

formülasyonları verilmiştir.

3.1. Tek Örneklem İçin Hipotez Testi

Katılımcının cevap değişkeni ix ( i=1,....,n) olsun. Klinik araştırmalarda ix tedavi

öncesi ve sonrası değerler arasındaki farkı ya da başlangıçtan sona doğru olan

değişimi göstermektedir. ix ’ler, N(0, 2σ ) dağılımına sahip ve birbirinden bağımsız

raslantı değişkenleri olsun. Ortalama ve varyans tahminleri,

∑=

=n

1iix

n

1x ∑

=

−−

=n

1i

2i

2 )xx(1n

1s

biçiminde elde edilmektedir.

3.1.1. Eşitlik Araştırmaları

Birincil amaç, araştırma ürününe verilen yanıtın karşılaştırılan ilaca (aktif ya da

plasebo kontrol) ya da referans değere eşit olduğunu göstermektir. Eşitliğin

testinde iki yönlü güven aralığı yaklaşımı kullanılmalıdır. Güven aralığı yaklaşımı

tedavi farkının sıfıra eşit olduğunu öngören yokluk hipotezinin, sıfırdan farklı

olduğunu öngören alternatif hipoteze karşı test etmek için kullanılan iki yönlü

hipotez testine karşılık gelmektedir. Buna göre test ilacının ortalama yanıt değeri

ile referans değer arasındaki farkı test etmek için kurulan hipotezler,

8

0:H0 =ε

0:Ha ≠ε

şeklindedir. Burada 0µ−µ=ε ’dır. Varyans ( 2σ ) bilindiğinde Z test istatistiğinden

yararlanarak;

2/0 Zn/

0xZ α>

σ

−µ−=

ise 0H hipotezi red edilir.

Ha hipotezi doğru olduğunda δ=ε ( 0≠δ sabit bir sayı olsun) için,

σ

δ−µ−=

)x(nZ 0

1 (3.1)

olmaktadır. H0 hipotezi doğru olduğunda ( 0=ε ),

σ

µ−=

)x(nZ 0

0 test istatistiği 1Z cinsinden yazılırsa,

σδ

+=n

Z1 (3.2)

olarak elde edilmektedir. II. tip hata olasılığı Eş. 3.3.’teki gibi hesaplanır;

δ=δβ P)( ( oH kabul/ aH doğru)

)ZZ(P 2/0 αδ <=

( )2/02/ ZZZP ααδ ≤≤−=

≤

σδ

+≤−= ααδ 2/12/ Zn

ZZP

σδ

−≤≤σδ

−−= ααδ

nZZ

nZP 2/12/

9

σδ

−−φ−

σδ

−φ= αα

nZ

nZ 2/2/ (3.3)

Bu durumda güç δ=ε olduğunda aşağıdaki eşitlikte verilir;

σε

−−φ+

σε

−φ−=εβ− αα

nZ

nZ1)(1 2/2/

σε

−−φ+

σε

+−φ= αα

nZ

nZ 2/2/ (3.4)

Eş. 3.4.’ün ikinci terimi yeterli gücü veren n için çok küçük bir terim olduğundan ve

birinci terim ikinci terimi kapsadığından ihmal edilebilmektedir (Chow et al., 2003).

Bu durumda güç,

−

σ

εφ≅β− α 2/Z

n1 (3.5)

şeklinde elde edilmektedir. φ , standart normal dağılımın birikimli dağılım

fonksiyonudur.

β−1 gücü elde etmek için gerekli örneklem büyüklüğü,

βα =−σ

εZZ

n2/ (3.6)

eşitliğinden yararlanarak,

2

222/ )ZZ(

nε

σ+= βα (3.7)

biçiminde elde edilmektedir (Chow et al., 2003).

Eş. 3.7. sonucu elde edilen değer tam sayı değil ise o sayıdan büyük en küçük

tam sayı kullanılmaktadır. Bu eşitlik ile bir örneklem büyüklüğü elde etmek için ε

10

(ya da σε / ) ilk değerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu ilk değer için de önceki

çalışmalardan ya da bir pilot çalışmadan elde edilen σε / ’ın alt sınırı

kullanılmaktadır (Chow et al., 2002).

2σ bilinmediğinde ise yerine tahmini 2s kullanılarak tek örneklem t testi uygulanır;

1n,2/0 t

n/s

xt −α>

µ−=

durumunda 0H hipotezi reddedilmektedir.

σ ’nın belli bir tahmini olanaklı olduğunda merkezsel olmayan t dağılımından

yararlanarak uygun örneklem büyüklüğü bulunmaktadır. Merkezsel olmayan t

dağılımı merkezi t dağılımının genelleştirilmiş biçimidir. ( ) σµ−= /XnZ ve

2

2S)1n(Vσ

−= sırasıyla istatistiksel olarak bağımsız standart normal ve ki-kare

raslantı değişkenleri olsun. Buna göre,

f/V

ZT ,f

τ+=τ (3.8)

eşitliği f=n-1 serbestlik derecesinde, τ merkezsel olmama parametresi ile

merkezsel olmayan t dağılımına sahiptir. τ=0 olduğunda merkezsel olmayan t

dağılımı merkezi t dağılımına dönüşmektedir. Buna göre eşitlik araştırmalarında

n/s

x 0µ− eşitliğinde paya εm eklenir ve çıkarılır, pay ve payda σ ’ya bölünürse,

σ

σε+σε−µ−=

µ−

/s

/n/)x(n

n/s

x 00

τ=−

τ+= ,fT

)1n/(V

Z

biçiminde elde edilir. 0≠ε alternatif hipotezi altında f=n-1 serbestlik dereceli,

σε=τ /n merkezsel olmama parametresi ile testin gücü τ,fT ’nin birikimli dağılım

fonksiyonu, )t(G ,f τ , ile ifade edilsin.

11

)tT(P)t(G ,f,f ≤= ττ

Bu durumda güç,

)tT(P1 )1n,2/(,f −ατ >=β−

)tT(P1 )1n,2/(,f −ατ ≤−=

)tTt(P1 )1n,2/(,f2/,1n( −ατα− ≤≤−−=

σε

−+

σε

−= −α−−α−

ntG

ntG1 1n,2/1n1n,2/1n (3.9)

biçiminde elde edilmektedir. σε / ’nun ilk değeri belirlenerek β−1 gücünü elde

etmek için gerekli örneklem büyüklüğü yukarıdaki eşitliğin ikinci terimi ihmal

edildikten sonra,

σ

ε−≅β− −α−

ntG11 1n,2/1n

σ

ε=β −α−

ntG 1n,2/1n (3.10)

eşitliğinden yararlanarak elde edilmektedir (Chow et al., 2002). σε=θ / , α ve β

değerleri için merkezsel olmayan t dağılımının güç fonksiyonundan yararlanarak

Chow (2002)’ nin elde ettiği örneklem büyüklüğü çizelgesi Çizelge 1’de verildiği

gibidir. 05.0=α ve 0.025 için ve çeşitli β değerleri için Çizelge 1’in elde edilişinde

kullanılan merkezsel olmama parametrelerini içeren çizelge, Ek 1 ve 2’de

sunulmaktadır. Çizelge 1’in elde edilişine dair sayısal örnekler bölüm sonunda

verilmiştir.

n yeterince büyük olduğunda 2/1n,2/ Zt α−α ≈ , β−β ≈ Zt 1n, varsayımı altında Eş. 3.10.,

σε

−φ≈σε

α−α−

nZ()

ntG 2/1n,2/1n (3.11)

12

şekline dönüşmekte ve Eş. 3.7. elde edilmektedir. Böylelikle kitle varyansının

bilinmediği ve n yeterince büyük olduğu durumda Eş. 3.7. kullanılmaktadır (Chow

et al., 2002).

Çizelge 1. β≤θ−α− )nt(G 1n,1n ’yı Sağlayan Merkezsel Olmayan t Dağılımından

Elde Edilen En Küçük Örneklem Büyüklükleri 025.0=α 05.0=α 025.0=α 05.0=α

β−1 β−1 β−1 β−1

θ 0.80 0.90 0.80 0.90 θ 0.80 0.90 0.80 0.90 0.10 787 1053 620 858 0.54 29 39 23 31 0.11 651 871 513 710 0.56 28 36 22 29 0.12 547 732 431 597 0.58 26 34 20 27 0.13 467 624 368 509 0.60 24 32 19 26 0.14 403 539 317 439 0.62 23 30 18 24 0.15 351 469 277 382 0.64 22 28 17 23 0.16 309 413 243 336 0.66 21 27 16 22 0.17 274 366 216 298 0.68 19 25 15 20 0.18 245 327 193 266 0.70 19 24 15 19 0.19 220 293 173 239 0.72 18 23 14 18 0.20 199 265 156 216 0.74 17 22 13 18 0.21 180 241 142 196 0.76 16 21 13 17 0.22 165 220 130 179 0.78 15 20 12 16 0.23 151 501 119 164 0.80 15 19 12 15 0.24 139 185 109 151 0.82 14 18 11 15 0.25 128 171 101 139 0.84 14 17 11 14 0.26 119 158 93 129 0.86 13 17 10 14 0.27 110 147 87 119 0.88 13 16 10 16 0.28 103 136 81 111 0.90 12 16 10 13 0.29 96 127 75 104 0.92 12 15 9 12 0.30 90 119 71 97 0.94 11 14 9 12 0.32 79 105 62 86 0.96 11 14 9 11 0.34 70 93 55 76 0.98 11 14 8 11 0.36 63 84 50 68 1.00 10 13 8 11 0.38 57 75 45 61 1.04 10 12 8 10 0.40 52 68 41 55 1.08 9 12 7 9 0.42 47 62 37 50 1.12 9 11 7 9 0.44 43 57 34 46 1.16 8 10 7 8 0.46 40 52 31 42 1.20 8 10 6 8 0.48 37 48 29 39 1.30 7 9 6 7 0.50 34 44 27 36 1.40 7 8 5 7 0.52 32 41 25 34 1.50 6 7 5 6

13

3.1.2 Aşağı-olmayış / Üstünlük Araştırmaları

Aşağı-olmayış ve üstünlük klinik araştırmalarının amacı, yeni bir tedavi yönteminin

tedavisi kanıtlanmış bir tedavi yönteminden ya da plasebodan klinik bakımdan

daha düşük olmadığını ya da üstün olduğunu göstermektir. Aşağı-olmayış/

üstünlük denemelerinde tek yönlü aralık kullanılmalıdır. Güven aralığı yaklaşımı

tedavi farkının alt aşağı-olmayış/üstünlük sınırına eşit ya da küçük olduğunu

öngören yokluk hipotezinin, üst aşağı-olmayış/üstünlük sınırından büyük olduğunu

öngören alternatif hipoteze karşı test etmek için kullanılan tek yönlü hipotez testine

denk gelmektedir (Kayaalp, 2002). Bu hipotezler;

δ≤ε:H0

δ>ε:Ha

biçiminde verilmektedir.

δ , aşağı-olmayış ya da üstünlük sınırı olarak alınmaktadır. 0>δ olduğunda

üstünlük, 0<δ olduğunda aşağı-olmayış test edilmektedir.

Varyans 2σ bilindiğinde aşağıdaki Z test istatistiği,

α>σ

δ−µ−= Z

n/

xZ 0

ise 0H hipotezi red edilir.

Ha doğru olduğunda,

1δ=ε , δ>δ1 için,

σ

δ−µ−=

)x(nZ 10

1 (3.12)

olur. H0 doğru olduğunda δ=ε için,

σδ−µ−

=)x(n

Z 00 test istatistiği 1Z cinsinden yazılırsa,

( )[ ]σ

δ−δ+δ−µ−=

)xnZ 110

0

14

σδ−δ

+=)(n

ZZ 110 (3.13)

biçiminde elde edilmektedir. II. tip hata olasılığı,

1P)( 1 δ=δβ ( oH kabul/ aH doğru)

( )αδ ≤= ZZP 01

≤

σδ−δ

+= αδ Z)(n

ZP 111

σδ−δ

−≤= αδ

)(nZZP 1

11

σδ−δ

−φ= α

)(nZ 1 (3.14)

şeklinde elde edilmektedir. Buna göre Ha hipotezi doğru iken H0 hipotezinin

reddedildiği durumda testin gücü,

( ) )ZZ(P11 0 αε ≤−=εβ−

σδ−ε

−φ−= α

)(nZ1

−

σδ−ε

φ= αZ)(n

(3.15)



βα =−σ

δ−εZZ

)(n (3.16)

eşitliğinden yararlanarak

2

22

)(

)ZZ(n

δ−ε

σ+= βα (3.17)

15


2σ bilinmediğinde yerine 2s kullanılarak tek örneklem t testi uygulanır.

1n,0 tn/s

xt −α>

δ−µ−=

durumunda α önem düzeyinde 0H hipotezi reddedilir. δ>ε alternatif hipotezi

altında testin gücü,

>

δ−µ−=β− −α 1n,

0 tn/s

xP1 (3.18)

olmaktadır.

Güç fonksiyonu eşitlik çalışmalarında olduğu gibi )t(G ,f τ ile ifade edilirse,

σ

σδ−ε+σε−µ−=

δ−µ−

/s

/)(n/)x(n

s

)x(n 00

)1n/(V

Z

−

τ+=

( )1n,,f tTP1 −ατ >=β−

σ

δ−ε−= −α−

)(ntG1 1n,1n (3.19)


σδ−ε

=τ)(n

merkezsel olmama parametresidir.

σδ−ε /)( ’nin ilk değeri belirlendiğinde β−1 gücü elde etmek için gerekli örneklem

büyüklüğü aşağıdaki eşitlikten yararlanarak elde edilmektedir.

β=

σδ−ε

−α−

)(ntG 1n,1n (3.20)

16

Eş. 3.20.’deki merkezsel olmayan t dağılımının güç fonksiyonundan yararlanarak

elde edilen örneklem büyüklüğü çizelgesi σδ−ε=θ /)( için Çizelge 1’deki gibidir. n

yeterince büyük olduğunda Eş. 3.11.’deki yaklaşım kullanıldığında kitle

varyansının bilinmemesi durumunda Eş. 3.17. kullanılabilmektedir. Sayısal örnek

daha sonraki kesimde verilecektir.

3.1.3 Eşdeğerlik Araştırmaları

Birincil amacı, iki ya da daha fazla sayıdaki tedaviye yanıtın klinik bakımdan

önemsiz bir miktarda farklı olduğunu göstermek olan denemelerdir. Uygulama;

kabul edilebilecek “klinik açıdan farksız” en büyük farklılığın, “klinik eşdeğerlilik

aralığı” (δ ) olarak öngörülmesi ile başlar. Eşdeğerlik, gerçek tedavi farkının

(-δ ,+δ ) eşdeğerlik limitleri arasına düşmesinin olası olduğunu göstermekle

kanıtlanır. Bu güven aralığı yöntemi tedavi farkının eşdeğerlik limitleri dışında

olduğunu gösteren yokluk hipotezini, tedavi farkının bu limitler içinde olduğunu

öngören alternatif hipoteze karşı test etmek için eş zamanlı iki ayrı tek yönlü test

kullanma yöntemine eşdeğerdir (Kayaalp, 2002). Eşdeğerliğin testi için kurulan

hipotezler ( 0>δ için),

δ≥ε:H0

δ<ε:Ha

ya da iki ayrı tek yönlü hipotezler olarak ele alındığında,

δ−≤ε:H01 ve δ≥ε:H02

δ−>ε:H 1a ve δ<ε:H 2a

biçimindedir.

Varyans 2σ bilindiğinde sırasıyla 01H ve 02H hipotezinin reddi,

α>σ

δ+µ−Z

n/

)x( 0 ve α−<σ

δ−µ−Z

n/

)x( 0

17

durumlarında söz konusu olmaktadır. 1β ve 2β , her biri iki ayrı tek yönlü test

yönteminden gelen tek yönlü testi ikinci tip hatayı temsil etsin. 1aH alternatif

hipotezi altında testin gücü,

−

σ

δ+εφ=β− αZ

n/1 1

(3.21)

olmaktadır.

2aH alternatif hipotezi altında testin gücü,

−

σ

δ−εφ=β− αZ

n/1 2 (3.22)

biçiminde elde edilmektedir. 21 β+β=β için Eş. 3.21. ve Eş. 3.22. toplandığında

güç fonksiyonu,

−

σ

δ−εφ+

−

σ

δ+εφ=β−β− αα Z

n/Z

n/2 21

1Zn/

Zn/

1 −

−

σ

δ−εφ+

−

σ

δ+εφ=β− αα (3.23)

biçiminde elde edilmektedir. Eş. 3.23.’ten iterasyon yöntemi ile istenilen güce

ulaşılana kadar örneklem büyüklüğü arttırılarak gerekli örneklem büyüklüğüne

ulaşılmaktadır (Julious, 2004). Chow et al. (2002), bu güç fonksiyonu Eş. 3.24.’teki

biçimde ele alınmıştır;

1Zn/

Zn/

1 −

−

σ

ε−δφ+

−

σ

ε+δφ=β− αα

1Zn/

21 −

−

σ

ε−δφ=β− α

18

−

σ

ε−δφ=

β− αZ

n/21 (3.24)

Buna göre β−1 gücü elde etmek için gerekli örneklem büyüklüğü,

2/Z)(n

Z βα =σ

ε−δ− (3.25)


2

222/

)(

)ZZ(n

ε−δ

σ+= βα (3.26)


2σ bilinmediğinde yerine tahmini 2s kullanılarak tek örneklem t testi uygulanır.

1n,0 tn/s

)x(−α−<

δ−µ− ve 1n,

0 tn/s

)x(−α>

δ+µ−

durumunda 0H hipotezi reddedilir. Güç fonksiyonu eşitlik çalışmalarında olduğu

gibi )t(G ,f τ ile ifade edilsin.

Buna göre n/s

)x( 0 δ−µ− ve

n/s

)x( 0 δ+µ− eşitliklerinde paya εm eklenir ve çıkarılır,

pay ve payda σ ’ya bölünürse,

σ

σδ−ε+σε−µ−=

δ−µ−

/s

/)(n/)x(n

s

)x(n 00

)1n/(V

Z 1

−

τ+=

σ

σδ+ε+σε−µ−=

δ+µ−

/s

/)(n/)x(n

s

)x(n 00

)1n/(V

Z 2

−

τ+=

19

biçiminde elde edilir. σδ−ε=τ /)(n1 ve σδ+ε=τ /)(n2 merkezsel olmama

parametreleri ile δ<ε alternatif hipotezi altında testin gücü,

σδ+ε

−

σδ−ε

−=β− −α−−α−

)(ntG

)(ntG1 1n,1n1n,1n (3.27)

biçiminde elde edilmektedir. Chow et al. (2002), bu güç fonksiyonunu,

σε+δ

−

σε−δ

−=β− −α−−α−

)(ntG

)(ntG11 1n,1n1n,1n

σ

ε−δ−≥β− −α−

)(ntG211 1n,1n (3.28)

biçiminde ele almıştır. Chow et al. (2002)’nin ele aldığı güç fonksiyonuna göre

β−1 gücü elde etmek için gerekli örneklem büyüklüğü aşağıdaki eşitlikten elde

edilmektedir.

2

)(ntG 1n,1n

β=

σ

ε−δ−α− (3.29)

Eş. 3.29.’daki merkezsel olmayan t dağılımının güç fonksiyonundan yararlanarak

elde edilen örneklem büyüklüğü çizelgesi σε−δ=θ /)( için Çizelge 1’deki gibidir.

Diğer çalışmalarda olduğu gibi n yeterince büyük olduğunda Eş. 3.11. yaklaşımı

kullanılır ve Eş. 3.26. varyans bilinmediği durumda kullanılabilmektedir. Sayısal

örnek sonraki kesimde verilecektir.

3.1.4 Sayısal Örnek

Eşitlik Hipotez Testi Örneği

Tedavi öncesi ve sonrası değerler arasındaki farkın 0.5 olduğu )5.0( =ε

düşünüldüğünde,

20

0:H0 =ε

0:Ha ≠ε

hipotezleri ile test edilen eşitlik çalışmasında =α 0.05 olduğunda %80 güç ve

standart sapmanın tahmini 1 olduğunda gerekli örneklem büyüklüğü Eş. 3.7.’den,

2

222/ )ZZ(

nε

σ+= βα

2

22

5.0

1)84.096.1( +=

=32

olarak elde edilmektedir.

Merkezsel olmayan t dağılımının güç fonksiyonundan yararlanarak elde edilen

örneklem büyüklüğü için merkezsel olmama parametresi,

σε

=τn

biçimindedir. Buradan örneklem büyüklüğü çekilirse,

( )2

2

/n

σε

τ=

olur. İki yönlü çalışma için =α 0.025’in olduğu EK 2’deki çizelgeden yararlanarak

merkezsel olmayan t dağılımında minimum örneklem büyüklüğü aşağıdaki şekilde

hesaplanmaktadır. Bu çizelge tek yönlü test için elde edilmiştir. İki yönlü test için

çizelgenin altında yer alan düzeltme terimleri verilmiştir. β =0.1 ve 0.2 için

düzeltme terimleri sıfıra yakın değerler olduğu için örneklem büyüklüğü hesabında

dikkate alınmamıştır.

Öncelikle bir başlangıç değeri için Ek 2’de verilen çizelgeden ∞=f , β =0.2 ve

∞=n için merkezsel olmama parametresi τ=2.80159 biçiminde elde edilmektedir.

21

( )2

2

5.0

)80159.2(n =

∞<= 4.31

f=31 ve n=32 için Ek 2’de interpolasyon yapılırsa τ=2.892578 olarak elde edilir.

( )2

2

5.0

) 2.892578(=n

334.33 >=

4.33n4.31 ≤≤ aralığının üst sınırından büyük minimum örneklem büyüklüğü n=34

olarak ele alınmaktadır. Bu yöntem kullanılarak ele edilen Çizelge 1’den de

=α 0.025, %80 güç için ve 5.01

5.0==

σε

=θ değeri için 34 olduğu görülmektedir.

Diğer çalışmalarda da bu yöntem izlenerek örneklem büyüklüğü elde edilmektedir.

Diğer sayısal örneklerde çizelgelerden yararlanarak merkezsel olmayan t

dağılımına dayalı örneklem büyüklüğü elde edilmiştir.

Eşitlik çalışmalarında kitle varyansı bilinmediğinde örneklem büyüklüğü için ele

alınan normal dağılım yaklaşımı ve merkezsel olmayan t dağılımı ile elde edilen

örneklem büyüklüklerinin karşılaştırıldığı durum Çizelge 2’de verilmektedir. Bu

çizelgeye göre normal dağılım yaklaşımı merkezsel olmayan t dağılımına göre

yakın ama düşük değerler vermektedir. Bu düşük değerler büyük örneklemler için

sorun yaratmasa da küçük örneklem büyüklükleri için merkezsel olmayan t

dağılımının kullanılması çalışma için daha sağlıklı olacağı düşünülmektedir

(Harrison et al., 2004).

22

Çizelge 2. Eşitlik Araştırmalarında Normal Dağılım ve Merkezsel Olmayan t Dağılım Yaklaşımının Karşılaştırılması

β−1 α θ Normal dağılım

yaklaşımı

Merkezsel olmayan t dağılımı

yaklaşımı 0.90 0.025 0.10 1050 1053

0.30 117 119 0.50 42 44 1.00 11 13 1.50 5 7

0.80 0.025 0.10 784 787 0.30 88 90 0.50 32 34 1.00 8 10 1.50 4 6

0.90 0.05 0.10 858 858 0.30 96 97 0.50 25 27 1.00 9 8 1.50 4 5

0.80 0.05 0.10 620 620 0.30 69 71 0.50 25 27 1.00 7 8 1.50 3 5

Aşağı-olmayış Hipotez Testi Örneği

Burada Power and Sample Size (PASS) paket programının yardım menüsünden

yararlanarak bir örnek ele alınmıştır.

Yeni bir kanser tedavisinin kemik mineral yoğunluğunu kötü yönde etkilediğini

gösteren bir test yapılacaktır. Ortalama kemik mineral yoğunluğunun kitle

değerinin 23 ve standart sapmasının tahmininin 3 olduğu bilinmektedir. Klinikçiler

kemik mineral yoğunluğunun ortalama değerini %5’ten (1.15) daha fazla

azaltıyorsa testin tehlikeli olabileceğine karar vermişlerdir. Ortalama ve referans

değeri arasındaki fark sıfır olarak ele alındığında -1.15 aşağı-olmayış sınırı ile

testin aşağı-olmayışını göstermek için =α 0.025 ve %90 güç için gerekli örneklem

büyüklüğü elde edilmek isteniyor. Bu test için kurulan hipotezler,

15.1:H0 −≤ε

15.1:Ha −>ε

23

biçimindedir. Bu hipotezleri test etmek için gerekli olan örneklem büyüklüğü

Eş. 3.17.’den,

2

22

)(

)ZZ(n

δ−ε

σ+= βα

2

22

))15.1(0(

3)28.196.1(

−−+

=

=72

olarak elde edilmektedir.

Çizelge 1’de =α 0.025 olduğunda %90 güç için 38.03

)15.1(0=

−−=

σδ−ε

=θ

değerinin olduğu satıra bakılır. Gerekli örneklem büyüklüğü merkezsel olmayan t

dağılımının güç fonksiyonundan yararlanarak 75 olarak elde edilmektedir.

Eşdeğerlik Hipotez Testi Örneği

Bir ilacın vücut kitle endeksi (Body Mass Index, BMI) cinsinden vücut ağırlığı

üzerindeki etkisi araştırılmak istenmektedir. İlaç alınmadan önce ve alındıktan

sonraki ölçümler yapılıyor ve BMI’daki değişimin %5’ten daha az olması )05.0( =δ

üzerinde çalışılan hastalığın göstergesi için güvenli değildir. Test ilacının tedavi

öncesi ve sonrası arasında BMI değerlerinin ortalamalarının eşdeğerliği

araştırılmak istenmektedir (Chow et al., 2002). Bunun için kurulan hipotezler,

05.0:H0 ≥ε

05.0:Ha <ε

biçimindedir. Kitle için ortalamalar arasındaki fark sıfır, )0( =ε , 1.0=σ olduğunda

05.0=α yanılma düzeyinde %80 güç için gerekli örneklem büyüklüğü

Eş. 3.26.’dan,

2

222/ )ZZ(

nδ

σ+= βα

2

22

05.0

1.0)28.164.1( +=

24

34n =

bulunur.

Çizelge 1, üç araştırma türü için de kullanılan ortak bir çizelge olduğundan

örneklem büyüklüğü formülasyonundaki α ve β ’nın katsayısı dikkate alınmaktadır.

Eş. 3.26.’daki örneklem büyüklüğü formülasyonunda 2/β kullanıldığı için β =0.1

olarak ele alınmakta ve Çizelge 1’e bakarken 90.01 =β− olduğu satıra

bakılmaktadır. Çizelge 1’de =α 0.05 ve β−1 =0.90 için 5.01.0

05.0==

σδ

=θ değeri

için gerekli örneklem büyüklüğü 36 olarak elde edilmektedir.

25

3.2. İki Örneklem İçin Hipotez Testi

Ortalamaları 1µ ve 2µ , varyansları 21σ ve 2

2σ olan iki normal dağılıma sahip

kitleden 1n ve 2n büyüklüğünde birbirinden bağımsız iki örneklem ( 1x ~ ),(N 211 σµ ,

2x ~ ),(N 222 σµ ) alınsın. i. örneklemin ortalaması,

∑=

=in

1jij

i.i x

n

1x , i=1,2

Kitle varyansının bilindiği durumda örneklem ortalamaları arasındaki farkın

dağılımı,

)xx( 21 − ~ )nn

,(N2

22

1

21

21

σ+

σµ−µ

biçiminde olmaktadır.

Buna göre iki örneklemin ortalamaları arasındaki fark hipotezlerinin testi için

verilerin normal dağılım varsayımı altında ve kitle varyansının bilindiği ve

bilinmediği durum için paralel ve çapraz-geçişli deney tasarımlarında eşitliğin,

aşağı-olmayışın/üstünlüğün ve eşdeğerliğin testinde gerekli örneklem büyüklüğü

formülasyonları incelenecektir.

3.2.1. Paralel Deney Tasarımlarında İki Örneklem İçin Hipotez Testinde Örneklem Büyüklüğünün Belirlenmesi

3.2.1.1. Eşitlik Araştırmaları

Eşitlik araştırmalarında iki örneklem söz konusu olduğunda kurulan hipotezler,

H0: İki tedavinin kitle ortalamaları arasında fark yoktur ( 21 µ=µ ya da 0=ε ),

Ha: İki tedavinin kitle ortalamaları arasında fark vardır ( 21 µ≠µ ya da 0≠ε ),

şeklinde kurulmaktadır.

26

Paralel deney tasarımında;

ε , kitle ortalamaları arasındaki fark ))(( 21 µ−µ=ε ve .1x ve .2x örneklem

ortalamalarını göstersin. Kitle varyanslarının bilindiği ve birbirine eşit olduğu

( 222

21 σ=σ=σ ) durumda 0H hipotezinin reddi,

2/

21

.2.1 Zn/1n/1

xxα>

+σ

−

durumunda söz konusudur.

Tek örneklem testinde olduğu gibi testin gücü,

+σ

ε−−φ+

+σ

ε−φ−=εβ− αα

21

2/

21

2/n/1n/1

Zn/1n/1

Z1)(1

+σ

ε−−φ+

+σ

ε+−φ= αα

21

2/

21

2/n/1n/1

Zn/1n/1

Z (3.30)


İkinci terim, yeterli gücü veren toplam örneklem büyüklüğü n için çok küçük bir

terim olduğundan ve birinci terim ikinci terimi kapsadığından ihmal edilebilmektedir

(Chow et al., 2003). Bu durumda güç yaklaşık olarak,

−

+σ

εφ=β− α 2/

21

Zn/1n/1

1 (3.31)



βα =−+σ

εZZ

n/1n/12/

21

(3.32)

eşitliğinden yararlanarak gruplar arasındaki r gibi oran olduğunda ( 21 n*r=n ),

27

2

222/

2

)r/11()ZZ(n

ε

+σ+= βα

2

222/

r

)1r()ZZ(

ε

+σ+= βα (3.33)


Kitle varyansı bilinmediğinde yerine tahmini s2 kullanıldığında tek örneklem

testinde olduğu gibi elde edilen örneklem büyüklüğünün istenilen gücü sağlayıp

sağlamadığından emin olmak için Senn (1993), 2)1r(n2 −+ serbestlik dereceli,

2rn/)1r( +σ

ε=τ merkezsel olmama parametresi ile merkezsel olmayan t

dağılımını kullanarak gücün hesaplanması gerektiğini belirtmiştir. Buna göre kitle

varyansı bilinmediğinde 21 rnn = için standart hata,

222 rn

1rs

n

1

rn

1s

+=+ (3.34)

olduğundan eşitlik çalışmalarında güç tek örneklem testinde olduğu gibi,

+σ

ε−+

+σ

ε−=β− −+α−+−+α−+

2

2)1r(n,2/2)1r(n

2

2)1r(n,2/2)1r(nrn/)1r(

tGrn/)1r(

tG112222

(3.35)

biçimindedir. İkinci terim yeterli gücü veren toplam örneklem büyüklüğü için çok

küçük bir terim olduğundan bu terimi ihmal edersek güç,

+σ

ε−=β− −+α−+

2

2)1r(n,2/2)1r(nrn/)1r(

tG1122

(3.36)



28

β=

+σ

ε−+α−+

1r

rntG 2

2)1r(n,2/2)1r(n 22 (3.37)

eşitliğinden yararlanarak elde edilmektedir. σε=θ / için Eş. 3.37. merkezsel

olmayan t dağılımının güç fonksiyonundan yararlanarak elde edilen örneklem

büyüklüğü çizelgesi Çizelge 3’te verilmiştir (Julious, 2004).

Chow et al. (2002), iki örneklem hipotez testlerinde merkezsel olmayan t

dağılımının güç fonksiyonundan yararlanarak hem paralel hem de çapraz-geçişli

deney tasarımı için ortak kullanılabilecek bir örneklem büyüklüğü çizelgesi elde

etmiştir. Çapraz-geçişli deney tasarımında verilecek olan bu çizelgeden de

(Çizelge 6) σε=θ / için örneklem büyüklüğü elde edilebilmektedir.

Guenther (1981), kitle varyansı bilinmediği durumda Eş. 3.33.’te Z tablo

değerlerine bağlı olarak düzeltme terimi ekleyerek örneklem büyüklüğünü,

4

Z

r

)ZZ)(1r(n

22/

2

222/

2ααβ +

ε

σ++= (3.38)

biçiminde ifade etmiştir. 4/Z 22/α terimi t tablosu yerine Normal dağılım tablosunu

kullanabilmek için getirilmiş bir düzeltme faktörüdür ve çok küçük örneklem

büyüklükleri için ihmal edilebilmektedir. İki yönlü hipotez testinde 05.0=α için

örneklem büyüklüğünü 1 sayı arttırmaktadır.

Eş. 3.33. ve Eş. 3.38., Eş. 3.37.’den elde edilen örneklem büyüklüğüne yakın

sonuçlar verdiği bölüm sonundaki sayısal örneklerde gösterilmektedir.

Eş. 3.33.’ten, çeşitli α ve β−1 değerleri için hatırlanması ve hesaplanması kolay

olması için hızlı hesaplama formülasyonları elde edilmiştir. %90 güç ile iki yönlü

=α 0.05 için düzenlenirse, örneklem büyüklüğü formülü,

r

)1r(5.10

r

)1r()96.128.1(n

2

2

2

22

2

+

ε

σ=

+

ε

σ+= (3.39)

ya da r=1 için,

29

2

2

2

21n

ε

σ= (3.40)

olarak kullanılmaktadır. Eş. 3.40.’ta σε=θ / olarak alınarak,

22 /21n θ= (3.41)

biçiminde elde edilmiştir (Julious, 2004).

%80 güç ile iki yönlü =α 0.05 için örneklem büyüklüğü formülü,

r

)1r(84.7

r

)1r()96.184.0(n

2

2

2

22

2

+

ε

σ=

+

ε

σ+= (3.42)

ya da r=1 için

2

2

2

16n

εσ

=

216θ= (3.43)

şeklinde hesaplanmaktadır. Bu hızlı formülasyonlar küçük σε=θ / değeri için

merkezsel olmayan t dağılımından elde edilen örneklem büyüklüğünden (Çizelge

3) büyük sonuçlar vermektedir (Campbell et al., 1995). Diğer durumlarda

Çizelge 3’teki sonuçlara yakın sonuçlar vermektedir. Ayrıca bu değerler merkezsel

olmayan t dağılımının güç fonksiyonu için başlangıç değeri olmaktadır. Sayısal

örnek daha sonraki kesimde verilecektir.

30

Çizelge 3. Eşitlik Araştırmalarında 05.0=α ve β−1 =0.90 İçin Merkezsel Olmayan t Dağılımdan Elde Edilen Örneklem Büyüklükleri

r

σε=θ / 1 2 3 4

0.05 8407 6306 5605 5255 0.10 2103 1577 1042 1314 0.15 935 702 624 585 0.20 527 395 351 329 0.25 338 253 225 211 0.30 235 176 157 147 0.35 173 130 115 108 0.40 133 100 89 83 0.45 105 79 70 66 0.50 86 64 57 53 0.55 71 53 47 44 0.60 60 45 40 37 0.65 51 38 34 32 0.70 44 33 30 28 0.75 39 29 26 24 0.80 34 26 23 21 0.85 31 23 20 19 0.90 27 21 18 17 0.95 25 19 17 15 1.00 23 17 15 14 1.05 21 15 14 13 1.10 19 14 13 12 1.15 17 13 12 11 1.20 16 12 11 10 1.25 15 11 10 9 1.30 14 11 9 9 1.35 13 10 9 8 1.40 12 9 8 8 1.45 12 9 8 7 1.50 11 8 7 7

3.2.1.2. Aşağı-olmayış / Üstünlük Araştırmaları

Aşağı-olmayış ve üstünlük araştırmalarında iki örneklem söz konusu olduğunda

kurulan hipotezler 0≠δ için,

δ≤µ−µ 210 :H

δ>µ−µ 21a :H

biçimindedir.

31

“δ ” aşağı-olmayış ya da üstünlük limitidir.

Aşağı-olmayış ve üstünlük çalışmalarında tek yönlü hipotezler ele alındığında

varyans 2σ bilindiğinde 0H hipotezinin reddi,

α>+σ

δ−−Z

n/1n/1

xx

21

21

durumunda söz konusu olmaktadır. Tek örneklem testinde olduğu gibi testin gücü,

−

+σ

δ−εφ=β− αZ

n/1n/1

)(1

21

(3.44)



βα =−+σ

δ−εZZ

n/1n/1 21

eşitliğinden yararlanarak 21 rnn = olduğunda,

2

22

2)(r

)1r()ZZ(n

δ−ε

+σ+= βα (3.45)


Kitle varyansının bilinmediği durumda gücün hesaplanması için en iyi yol tek

örneklem testinde olduğu gibi merkezsel olmayan t dağılımından yararlanmaktadır.

Bu durumda aşağı-olmayış/üstünlük çalışmalarında güç tek örneklem testinde

olduğu gibi δ>ε alternatif hipotezi altında f= 2)1r(n2 −+ serbestlik dereceli,

1r

)(rn2

+σ

δ−ε=τ merkezsel olmama parametresi ile τ,fT ’nin birikimli dağılım

fonksiyonu, )t(G ,f τ , ile ifade edilsin:

32

>

−+

τ+=β− −+α )2)1r(n(,

22

t)2)1r(n/(V

ZP1

+σ

δ−ε−= −+α−+

1r

)(rntG1 2

2)1r(n,2)1r(n 22 (3.46)

β−1 gücü elde etmek için gerekli örneklem büyüklüğü

β=

+σ

δ−ε−+α−+

1r

)(rntG 2

2)1r(n,2)1r(n 22 (3.47)

eşitliğinden yararlanarak elde edilmektedir. σδ=θ / için Eş. 3.47.’deki merkezsel

olmayan t dağılımınının güç fonksiyonundan elde edilen örneklem büyüklüğü

çizelgesi Çizelge 4’te verilmiştir (Julious, 2004). Çizelgedeki ortalama farkının

yüzdesi sütunu, 21 µ−µ farkının aşağı-olmayış/üstünlük limitine olan yüzdesini

göstermektedir. Daha sonraki kesimde verilecek olan Çizelge 6 yardımıyla da

σδ−ε=θ /)( için örneklem büyüklüğü elde edilebilmektedir.

Eş. 3.45.’ten hızlı hesaplamalar için %90 güç ve %2.5 birinci tip hata ile örneklem

büyüklüğü,

2

22

2)(r

)1r()96.128.1(n

δ−ε

+σ+=

2

2

)(r

)1r(5.10

δ−ε

+σ= (3.48)

formülü ile hesaplanmaktadır.

r=1 için yukarıdaki eşitlik,

2

2

2)(

21n

δ−ε

σ= (3.49)

olmaktadır.

%80 güç ve %2.5 birinci tip hata ile örneklem büyüklüğü,

33

r)(

)1r(84.7

r)(

)1r()96.184.0(n

2

2

2

22

2 δ−ε

+σ=

δ−ε

+σ+= (3.50)

formülasyonu ile hesaplanmaktadır.

r=1 için yukarıdaki eşitlik,

2

2

2 )(

16n

δ−εσ

= (3.51)

olmaktadır. Ancak bu formülasyondan elde edilen örneklem büyüklükleri

merkezsel olmayan t dağılımından elde edilen örneklem büyüklüklerine göre

düşük tahminler vermektedir. Sayısal örnek kesim sonunda verilecektir.

34

Çizelge 4. r=1 İçin Aşağı-olmayış Araştırmalarında 025.0=α ve β−1 =0.90 İçin Merkezsel Olmayan t Dağılımından Elde Edilen Örneklem Büyüklükleri

Ortalama Farkının Yüzdesi σδ=θ / -%25 -%20 -%15 -%10 -%5 %0 %5 %10 %15 %20 %25

0.05 5381 5839 6358 6949 7626 8407 9316 10379 11636 13136 14945 0.10 1346 1461 1590 1738 1908 2103 2330 2596 2910 3285 3737 0.15 599 650 708 773 849 935 1036 1155 1294 1461 1662 0.20 338 366 399 436 478 527 584 650 729 822 935 0.25 217 235 256 279 306 338 374 417 467 527 599 0.30 151 164 178 194 213 235 260 290 325 366 417 0.35 111 121 131 143 157 173 192 213 239 270 306 0.40 86 93 101 110 121 133 147 164 183 207 235 0.45 68 74 80 87 96 105 116 130 145 164 186 0.50 55 60 65 71 78 86 95 105 118 133 151 0.55 46 50 54 59 64 71 78 87 98 110 125 0.60 39 42 46 50 54 60 66 74 82 93 105 0.65 33 36 39 43 47 51 57 63 70 79 90 0.70 29 31 34 37 40 44 49 54 61 68 78 0.75 25 27 30 32 35 39 43 48 53 60 68 0.80 23 24 26 29 31 34 38 42 47 53 60 0.85 20 22 23 26 28 31 34 37 42 47 53 0.90 18 20 21 23 25 27 30 34 37 42 48 0.95 16 18 19 21 23 25 27 30 34 38 43 1.00 15 16 17 19 21 23 25 27 31 34 39 1.05 14 15 16 17 19 21 23 25 28 31 35 1.10 13 14 15 16 17 19 21 23 26 29 32 1.15 12 13 14 15 16 17 19 21 23 26 30 1.20 11 12 13 14 15 16 18 20 22 24 27 1.25 10 11 12 13 14 15 16 18 20 23 25 1.30 10 10 11 12 13 14 15 17 19 21 24 1.35 9 10 10 11 12 13 14 16 17 20 22 1.40 8 9 10 10 11 12 13 15 16 18 21 1.45 8 9 9 10 11 12 13 14 15 17 19 1.50 8 8 9 9 10 11 12 13 14 16 18

Julious (2004), birçok araştırmacının plasebonun daha iyi olması durumunu ele

almadıklarını, bu nedenle tek yönlü hipotez kurduklarını ve 025.0=α biçiminde

ele aldıklarını belirtmiştir. Julious (2004)’e göre üstünlük çalışmalarında hipotezler

eşitlik çalışmalarında olduğu iki yönlü olarak kurulmaktadır.

Buna göre hipotezler,

0:H0 =ε

0:Ha ≠ε

35

biçimindedir. Bu durumda gerekli örneklem büyüklüğü formülasyonu eşitlik

çalışmalarında olduğu gibi ele alınması gerekmektedir.

3.2.1.3. Eşdeğerlik Araştırmaları

Klinik araştırmalarda yeni geliştirilen test ilacının, referans ilaç ile etkinlik yönünden

eşdeğerliğini göstermek için kurulan hipotezler,

δ≥µ−µ 210 :H

δ<µ−µ 21a :H

ya da iki ayrı tek yönlü hipotezler olarak ele alındığında 21 µ−µ=ε için,



biçimindedir.


α>+σ

δ+−Z

n/1n/1

)xx(

21

21 ve α−<+σ

δ−−Z

n/1n/1

)xx(

21

21

durumlarında söz konusu olmaktadır.

Tek örneklem testinde olduğu gibi testin gücü,

1Zn/1n/1

2121

−

−

+σ

ε−δφ=β− α (3.52)

biçiminde düzenlemiştir. Böylece β−1 gücü elde etmek için gerekli örneklem

büyüklüğü,

36

2/

21

ZZn/1n/1

)(βα =−

+σ

ε−δ (3.53)

eşitliğinden yararlanarak 21 rnn = için,

2

222/

2)(r

)1r()ZZ(n

ε−δ

+σ+= βα (3.54)


Kitle varyansının bilinmediği durumda sırasıyla 01H ve 02H hipotezinin reddi,

α>+

δ+−t

n/1n/1s

)xx(

21

21 ve α−<+

δ−−t

n/1n/1s

)xx(

21

21

durumlarında söz konusu olmaktadır.

Güç fonksiyonu )t(G ,f τ ile ifade edilsin. 21 rnn = için tek örneklem testinde olduğu

gibi ( ) 2

21

1r

)(rn

σ+

δ−ε=τ ve

( ) 2

22

1r

)(rn

σ+

δ+ε=τ merkezsel olmama parametreleri ile

δ<ε alternatif hipotezi altında testin gücü,

( )( )

( )( )

σ+

δ+ε−

σ+

δ−ε−=β− −+α−+−+α−+ 2

22)1r(n,2)1r(n2

22)1r(n,2)1r(n

1r

rntG

1r

rntG11

2222 (3.55)


Eş. 3.55.’teki merkezsel olmayan t dağılımının güç fonksiyonundan elde edilen

örneklem büyüklüğü çizelgesi Çizelge 5’te verilmiştir (Julious, 2004). Çizelgedeki

ortalama farkının yüzdesi sütunu, 21 µ−µ farkının eşdeğerlik limitine olan

yüzdesini göstermektedir.

0>ε olup δ ’ya yakın olduğu durumda hızlı hesaplamalar ve iterasyonda

başlangıç değeri elde etmek için örneklem büyüklüğü,

37

2

22

2)(r

)1r()ZZ(n

δ−ε

+σ+= βα (3.56)

formülasyonundan elde edilmektedir.

%90 güç ve %2.5 birinci tip hata ile Eş. 3.56.,

2

2

2

22

2 )(r

)1r(5.10

)(r

)1r()28.196.1(n

δ−εσ+

=δ−ε

σ++= (3.57)

biçiminde elde edilmektedir. r=1 için Eş. 3.57.,

2

2

2)(

21n

δ−ε

σ= (3.58)

olur.

%80 güç ve %2.5 birinci tip hata ile Eş. 3.56.,

2

2

2

22

2 )(r

)1r(84.7

)(r

)1r()84.096.1(n

δ−εσ+

=δ−ε

σ++= (3.59)

biçiminde elde edilmektedir. r=1 için,

2

2

2)(

7.15n

δ−ε

σ= (3.60)

olmaktadır.

Chow et al. (2002), Eş. 3.55.’i,

( )( )

( )( )

σ+

ε+δ−

σ+

ε−δ−=β− −+α−+−+α−+ 2

22)1r(n,2)1r(n2

22)1r(n,2)1r(n

1r

rntG

1r

rntG11

2222

( )( )

σ+

ε−δ−≥β− −+α−+

2

22)1r(n,2)1r(n

1r

rntG211

22 (3.61)

38

biçiminde ele almıştır.

Burada,

( ) 2

2

1r

rn)(

σ+

ε−δ=τ (3.62)

merkezsel olmama parametresidir.

Chow (2002)’un yaklaşımı ile β−1 gücü elde etmek için gerekli örneklem

büyüklüğü,

( )( )

2/1r

rntG

2

22)1r(n,2)1r(n 22

β=

σ+

ε−δ−+α−+ (3.63)

eşitliğinden yararlanarak elde edilmektedir. Eş. 3.63.’teki güç fonksiyonundan elde

edilecek olan örneklem büyüklüğü r=1, 2 ve ( ) σε−δ=θ / için Çizelge 6’dan da

elde edilebilmektedir.

0=ε olduğu özel durumlar için örneklem büyüklüğü,

2

222/

2r

)1r()ZZ(n

δ

+σ+= βα (3.64)

formülasyonundan tahmin edilmektedir. Kitle varyansının bilinmemesi durumunda

merkezsel olmayan t dağılımının güç fonksiyonundan yararlanarak örneklem

büyüklüğü elde edilmek istenmesi durumunda 2

22

)1r(

rn

σ+

δ−=τ merkezsel olmama

parametresi ile merkezsel olmayan t dağılımının güç fonksiyonu,

1)1r(

rntG21

2

22

2)1r(n,2)1r(n 22−

σ+

δ−=β− −+α−+ (3.65)

39

biçimindedir (Julious, 2004). Bu durumda 025.0=α ve %90 güç için merkezsel

olmayan t dağılımının güç fonksiyonundan elde edilen örneklem büyüklüğüne

Çizelge 5’in ortalamadan farkının yüzdesinin %0 olduğu sütuna bakılacaktır.

Hızlı hesaplamalar için %90 güç ve %2.5 birinci tip hata ile örneklem büyüklüğü,

2

2

2

22

2 r

)1r(13

r

)1r()65.196.1(n

δσ+

=δ

σ++= (3.66)

olmaktadır.

r=1 için,

2

2

2 r

26n

δσ

= (3.67)


40

Çizelge 5. r=1 İçin Paralel Deney Tasarımlı Eşdeğerlik Araştırmalarında 025.0=α ve β−1 =0.90 İçin Merkezsel Olmayan t Dağılımından Elde Edilen

Örneklem Büyüklükleri Ortalama Farkının Yüzdesi σδ / %0 %10 %15 %20 %25

0.05 10397 11042 11915 13218 14960 0.10 2600 2762 2980 3306 3741 0.15 1157 1228 1325 1470 1664 0.20 651 691 746 827 936 0.25 417 443 478 530 600 0.30 290 308 332 369 417 0.35 214 227 245 271 307 0.40 164 174 188 208 235 0.45 130 138 149 165 186 0.50 105 112 121 134 151 0.55 87 93 100 111 125 0.60 74 78 84 93 105 0.65 63 67 72 80 90 0.70 55 58 62 69 78 0.75 48 51 54 60 68 0.80 42 45 48 53 60 0.85 37 40 43 47 53 0.90 34 36 38 42 48 0.95 30 32 34 38 43 1.00 27 29 31 35 39 1.05 25 27 29 31 35 1.10 23 24 26 29 32 1.15 21 22 24 26 30 1.20 20 21 22 24 27 1.25 18 19 21 23 25 1.30 17 18 19 21 24 1.35 16 17 18 20 22 1.40 15 16 17 18 21 1.45 14 15 16 17 19 1.50 13 14 15 16 18

41

3.2.1.4. Sayısal Örnek

Eşitlik Hipotez Testi Örneği

Bir araştırmacı kontrol grubu ile karşılaştırılınca kan basıncında 8mmHg bir düşüş

yaratması beklenen bir yüksek tansiyon tedavisini araştırmaktadır. Beklenen

standart sapma 40 mmHg olarak ele alınsın.

0:H0 =ε

0:Ha ≠ε

hipotezleri ile test edilen eşitlik çalışmasında grupların büyüklükleri eşit alındığında

05.0=α önem düzeyinde %90 güç elde etmek için gerekli örneklem büyüklüğü

sırasıyla Eş. 3.33., Eş. 3.38’den,

2

222/

21

)r/11()ZZ(nn

ε

+σ+== βα

2

22

8

40)28.196.1(2 +=

525≅

4

Z)r/11()ZZ(nn 2/

2

222/

21αβα +

ε

+σ+==

4

96.1

8

40)28.196.1(22

22

++

=

526≅

olarak elde edilir. 2.040

8==θ için Çizelge 3’ten elde edilen örneklem büyüklüğü

527’dir.


Bir araştırmacı bir yüksek tansiyon ilacının bir standart tedaviden aşağı-olmayışını

göstermek istiyor. Kan basıncındaki 10mmHg değişim bu aşağı-olmayışı

kanıtlamaya yetmektedir. Beklenen standart sapma 40 mmHg ve kitle ortalamaları

arasındaki fark sıfır ( )021 =µ−µ olarak ele alınsın (Julious, 2004).

10:H0 −≤ε

10:Ha −>ε

42

hipotezleri ile test edilen, grupların büyüklükleri eşit alındığında (r=1) 025.0=α

önem düzeyinde %90 güç elde etmek için gerekli örneklem büyüklüğü

Eş. 3.45.’ten,

2

22

2)(r

)1r()ZZ(n

δ−ε

+σ+= βα

2

22

10

40)28.196.1(2 +=

336≅

25.040

10−=

−=θ için 021 =µ−µ ’da Çizelge 4’ten elde edilen örneklem büyüklüğü

338’dir.


Araştırmacı, iki ağrı kesici arasıdaki eşdeğerliği araştırmak istemektedir.

Eşdeğerliğin kabul edilebilmesi için görsel analog skalasında sancının en fazla

10± mm değişmesi gerekmektedir. Beklenen standart sapma 50 mm ve kitle

ortalamaları arasındaki fark sıfır olarak ele alınsın (Julious, 2004).

10:H0 ≥ε

10:Ha <ε

hipotezleri ile test edilen eşdeğerlik çalışmasında grupların büyüklükleri eşit

alındığında 025.0=α önem düzeyinde %90 güç elde etmek için gerekli örneklem

büyüklüğü Eş. 3.64.’ten,

2

222/

2

)ZZ(2n

δ

σ+= βα

2

22

10

50)65.196.1(2 +=

652≅

43

2.050

10±=±=θ için Çizelge 5’ten elde edilen örneklem büyüklüğü her bir grup için

651’dir.

2BA =µ−µ olduğu düşünülsün. Bu, eşdeğerlik limitinin %20’sine eşittir. Buna göre

0BA >µ−µ olduğu için Eş. 3.56.’dan r=1 için,

( )2

22

2

)ZZ(2n

δ−ε

σ+= βα

2

22

)102(

50)65.196.1(2

−

+=

820≅

Çizelge 5’ten 2.0=θ için ortalama farkının yüzdesinin %20 olduğu kolondan

örneklem büyüklüğü her bir grup için 827 olarak bulunmaktadır.

Görüldüğü gibi hızlı formülasyondan elde edilen sonuç, merkezsel olmayan t

dağılımının güç fonksiyonundan elde edilen örneklem büyüklüğünden düşüktür.

Ancak yakın değerler vermektedir. Örneklem büyüklüğü yeterince büyük

olduğundan normal dağılım yaklaşımının kullanılması söz konusu olabilmektedir.

44

3.2.2. Çapraz Geçişli Deney Tasarımlarında İki Örneklem İçin Hipotez

Testinde Örneklem Büyüklüğünün Belirlenmesi

Bu bölümde 2x2 m tekrarlı çapraz geçişli deney tasarımlarında test ve referans

ilacın ortalamalarının karşılaştırıldığı durum için örneklem büyüklüğü eşitlikleri

verilecektir. Çapraz-geçişli deney tasarımında, paralel deney tasarımındaki gibi

grupların örneklem büyüklüğü arasında r gibi bir oran yoktur. Burada AB ve BA

ardışımları dikkate alınarak büyüklükleri nnn BAAB == biçiminde alınmaktadır. 2n

toplam örneklem büyüklüğü sayısıdır.

ijkly , l. tekrar ya da k. tedavi altında (k=1,2) i. ardışımda (i= 1,2) j. katılımcıdan

(j= 1,..,n) elde edilen cevap değişkeni olsun.

ijkijkikkijkl eSy ++γ+µ=

modeli altında kµ , k. tedavinin etkisi, ikγ , k. tedavi altında i. ardışımın sabit etkisidir

ve ijkS , k. tedavi altında i. ardışımdaki j. katılımcıda gözlenen rasgele etkidir (Chow

et al., 2002). Buna gore )referans()test( 12 µ−µ=ε olduğunda,

)y......y(m

1y ijkm1ijk.ijk ++=

.2ij.1ijij yyd −=

olsun.

ε ’nın yansız tahmin edicisi,

∑∑= =

=ε2

1i

n

1jijd

n2

1ˆ

biçimindedir. Merkezsel limit teoremine göre ε̂ ~ )n2/,(N 2dσε normal dağılımına

sahiptir. 2dσ ’nin yansız tahmin edicisi,

45

∑∑= =

−−

=σ2

1i

n

1j

2.iij

2d )dd(

)1n(2

1ˆ (3.68)

Burada;

∑=

=n

1jij.i d

n

1d

eşitliğinden elde edilmektedir.

Buna göre aşağıda eşitlik, aşağı-olmayış/üstünlük ve eşdeğerlik çalışmaları için

gerekli örneklem büyüklüğü formülasyonları verilecektir.

3.2.2.1. Eşitlik Araştırmaları Paralel deney tasarımlarında olduğu gibi hipotezler,

0:H0 =ε

0:Ha ≠ε

şeklindedir. 0H hipotezinin reddi,

2/

d

21 Zn2/

xxα>

σ

−

durumunda söz konusudur. Tek örneklem testinde olduğu gibi δ=ε için testin

gücü,

σ

ε−−φ+

σ

ε−φ−=εβ− αα

n2/Z

n2/Z1)(1

d

2/

d

2/

σ

ε−−φ+

σ

ε+−φ= αα

n2/Z

n2/Z

d

2/

d

2/

46

biçiminde elde edilmektedir. İkinci terim yeterli gücü veren toplam örneklem

büyüklüğü için çok küçük bir terim olduğundan ve birinci terim ikinci terimi

kapsadığından ihmal edilebilmektedir. Bu durumda güç yaklaşık olarak,

−

σ

εφ≅β− α 2/

d

Zn2/

1 (3.69)


Buna göre β−1 gücü elde etmek için gerekli örneklem büyüklüğü,

βα =−σ

εZZ

n22/

d


2

2d

22/

2

)ZZ(n

ε

σ+= βα (3.70)


dσ ’nin bilinmediği durumda 0H hipotezinin reddi,

2n2,2/

d

21 tn2/ˆ

xx−α>

σ

−

durumunda söz konusudur.

Merkezsel olmayan t dağılımından yararlanıldığında güç 21 xxˆ −=ε için d

n2

σ

ε=τ

merkezsel olmama parametresi için,

σε

−+

σε

−=β− −α−−α−d

2n2,2/2n2d

2n2,2/2n2

n2tG

n2tG11 (3.71)

47

biçiminde elde edilmektedir. İkinci terim yeterli gücü veren toplam örneklem

büyüklüğü 2n için çok küçük bir terim olduğundan bu terimi ihmal edersek güç,

σ

ε−≅β− −α−

d2n2,2/2n2

n2tG11 (3.72)

biçiminde ifade edilmektedir (Chow et al., 2003). Bu güç fonksiyonundan elde

edilen örneklem büyüklüğü r=1 için d/2 σε=θ değerinden yararlanarak

Çizelge 6’dan elde edilmektedir (Chow et al., 2002, 2003).

48

Çizelge 6. β≤+θ−+α−+ )r/11/nt(G 2n)r1(,2n)r1( ’yı Sağlayan Merkezsel Olmayan t

Dağılımından Elde Edilen En Küçük Örneklem Büyüklükleri r=1 r=2 025.0=α 05.0=α 025.0=α 05.0=α

β−1 β−1 β−1 β−1

θ 0.80 0.90 0.80 0.90 0.80 0.90 0.80 0.90 0.30 176 235 139 191 132 176 104 144 0.32 155 207 122 168 116 155 92 126 0.34 137 183 108 149 103 137 81 112 0.36 123 164 97 133 92 123 73 100 0.38 110 147 87 120 83 110 65 900 0.40 100 133 78 108 75 100 59 810 0.42 90 121 71 98 68 90 54 740 0.44 83 110 65 90 62 83 49 670 0.46 76 101 60 82 57 76 45 620 0.48 70 93 55 76 52 70 41 570 0.50 64 86 51 70 48 64 38 520 0.52 60 79 47 65 45 59 35 480 0.54 55 74 44 60 42 55 33 450 0.56 52 68 41 56 39 51 31 420 0.58 48 64 38 52 36 48 29 390 0.60 45 60 36 49 34 45 27 370 0.65 39 51 30 42 29 38 23 310 0.70 34 44 26 36 25 33 20 270 0.75 29 39 23 32 22 29 17 240 0.80 26 34 21 28 20 26 15 210 0.85 23 31 18 25 17 23 14 190 0.90 21 27 16 22 16 21 12 170 0.95 19 25 15 20 14 19 11 150 1.00 17 23 14 18 13 17 10 140 1.05 16 21 12 17 12 15 9 130 1.10 15 19 11 15 11 14 9 120 1.15 13 17 11 14 10 13 8 110 1.20 12 16 10 13 9 12 7 100 1.25 12 15 9 12 9 11 7 90 1.30 11 14 9 11 8 11 6 90 1.35 10 13 8 11 8 10 6 80 1.40 10 12 8 10 7 9 6 80 1.45 9 12 7 9 7 9 5 70 1.50 9 11 7 9 6 8 5 70

49

Guenther (1981), kitle varyansının bilinmediği durum için Z tablo değerlerine bağlı,

düzeltme terimi kullanarak örneklem büyüklüğünü,

4

Z

2

)ZZ(n

22/

2

2d

22/ ααβ +

ε

σ+= (3.73)

biçiminde elde etmiştir. Bu formülasyon Çizelge 6’daki sonuçlara yakın değerler

vermekte ve merkezsel olmayan t dağılımının güç fonksiyonunu hesaplamak için

bir ilk değer olarak ele alınabilmektedir.

Hızlı hesaplamalar için Eş. 3.70., %90 güç ile iki yönlü =α 0.05 için düzenlenirse

örneklem büyüklüğü,

2

2d

2

2d

2

2

5.10

2

)96.128.1(n

εσ

=ε

σ+= (3.74)

olarak elde edilmektedir (Julious, 2004).

Eş. 3.70., %80 güç ile iki yönlü =α 0.05 için düzenlenirse, örneklem büyüklüğü,

2

2d

2

2d

2 4

2

)96.184.0(n

ε

σ=

ε

σ+= (3.75)

olarak elde edilmektedir. Eş. 3.74. ve Eş. 3.75. paralel deney tasarımında olduğu

gibi Çizelge 6’daki değerlerden düşük değerler vermektedir.

3.2.2.2. Aşağı-olmayış / Üstünlük Araştırmaları Paralel deney tasarımlarındaki aşağı-olmayış/ üstünlük çalışmaları gibi hipotezler,

δ≤ε:H0

δ>ε:Ha

50

biçimindedir. Çapraz-geçişli deney tasarımında varyans bilindiğinde, 2dσ olarak

alındığında ve nnn BAAB == olduğunda testin gücü tek örneklem testinde olduğu

gibi;

σδ−ε

−φ−=β− αd

)(n2Z11

−

σδ−ε

φ= αZ)(n2

d

(3.76)



( )βα =−

σδ−ε

ZZn2

d


2

2d

2

)(2

)ZZ(n

δ−ε

σ+= βα (3.77)

biçiminde elde edilmektedir. 2dσ bilinmediğinde yerine tahmin edicisi 2

dσ̂

kullanıldığında H0 hipotezinin reddi,

( )2n2,

d

21 tˆ

xxn2−α>

σδ−−

durumunda söz konusudur. Bu durumda merkezsel olmayan t dağılımından

yararlanılırsa güç ( )

d

n2

σδ−ε

=τ merkezsel olmama parametresi ile;

>

−

τ+=β− −α 2n2,t

)2n2/(V

ZP1

51

( )

σδ−ε

−= −α−d

2n2,2n2

n2tG1 (3.78)

biçiminde elde edilmektedir. Eş. 3.78.’deki güç fonksiyonundan yararlanarak

d/)(2 σδ−ε=θ için elde edilen örneklem büyüklükleri Çizelge 6’daki gibidir.


2

2d

2

2d

2

)(2

5.10

)(2

)96.128.1(n

δ−εσ

=δ−ε

σ+= (3.79)

formülü ile hesaplanmaktadır (Julious, 2004).

%80 güç ve %5 birinci tip hata ile örneklem büyüklüğü,

2

2d

2

2d

2

)(2

6

)(2

)65.184.0(n

δ−εσ

=δ−ε

σ+= (3.80)

formülü ile hesaplanmaktadır. Paralel deney tasarımında da olduğu gibi hızlı

hesaplama formülasyonları düşük örneklem büyüklükleri vermektedir.

40.0/)(2 d =σδ−ε=θ için 21 µ−µ =0 olduğunda %90 güç ve %2.5 birinci tip hata

ile örneklem büyüklüğü Eş. 3.79.’dan n=131 olarak elde edilmektedir.

Çizelge 6’dan elde edilen örneklem büyüklüğü 133’tür. Görüldüğü gibi kitle

varyansının bilinmediği durumda hızlı formülasyonlar az da olsa düşük örneklem

büyüklüğü vermektedir.

3.2.2.3. Eşdeğerlik Araştırmaları Çapraz-geçişli deney tasarımlarında eşdeğerliğin testi için kurulan hipotezler

paralel deney tasarımında olduğu gibi iki ayrı tek yönlü test yöntemi için,



52

biçimindedir.


α>σ

δ+εZ

)ˆ(n2

d

ve α−<σ

δ−εZ

)ˆ(n2

d

durumunda söz konusu olmaktadır. Tek örneklem testinde olduğu gibi testin gücü;

( ) ( )1Z

n2Z

n21

dd

−

−

σδ−ε

φ+

−

σδ+ε

φ=β− αα (3.81)


Bu güç fonksiyonundan örneklem büyüklüğü elde etmek için paralel deney

tasarımında olduğu gibi örneklem büyüklüğü yeterli gücü verene kadar iterasyon

yapılmaktadır (Julious, 2004).

Chow (2002), bu güç fonksiyonunu paralel deney tasarımında olduğu gibi,

( )1Z

n221

d

−

−

σ

ε−δφ=β− α (3.82)

biçiminde düzenlemiştir. Böylece β−1 gücü elde etmek için gerekli örneklem

büyüklüğü,

( )2

1)n2

Z(d

β−=

σ

ε−δ−φ α


2

22/

2d

)(2

)ZZ(n

ε−δ

+σ= αβ (3.83)


53

2dσ bilinmediğinde yerine tahmin edicisi 2

dσ̂ kullanılarak iki örneklem t testi

uygulanırsa,

2n2,d

21 tˆ

)xx(n2−α−<

σδ−−

ve 2n2,d

21 tˆ

)xx(n2−α>

σδ+−

durumunda yokluk hipotezleri reddedilir.

Güç fonksiyonu )t(G ,f τ ile ifade edilsin. d1 /)(n2 σδ−ε=τ ve d2 /)(n2 σδ+ε=τ

merkezsel olmama parametreleri ile δ<ε alternatif hipotezi altında testin gücü,

σδ+ε

−−

σδ−ε

−=β− −α−−α−d

2n2,2n2d

2n2,2n2

)(n2tG

)(n2tG11 (3.84)

biçiminde elde edilmektedir. Chow et al. (2002), bu güç fonksiyonunu,

σε+δ

−−

σε−δ

−=β− −α−−α−d

2n2,2n2d

2n2,2n2

)(n2tG

)(n2tG11

σ

ε−δ−≥β− −α−

d2n2,2n2

)(n2tG211 (3.85)

biçiminde ele almıştır. Bu durumda β−1 gücü elde etmek için gerekli örneklem

büyüklüğü,

2

)(n2tG

d2n2,2n2

β=

σ

ε−δ−α− (3.86)

eşitliğinden yararlanarak elde edilmektedir. d/)(2 σε−δ=θ için Eş. 3.86.’daki güç

fonksiyonundan yararlanarak elde edilen örneklem büyüklükleri Çizelge 6’da

verilmiştir. Paralel deney tasarımında olduğu gibi n yeterince büyük olduğunda

54

3.11.’deki yaklaşım kullanıldığında kitle varyansının bilinmemesi durumunda

Eş. 3.83. kullanılabilmektedir.

0>ε olduğu durumda hızlı hesaplamalar için örneklem büyüklüğü,

2

2d

2

)(2

)ZZ(n

δ−ε

σ+= βα (3.87)

formülasyonundan elde edilmektedir.


2

22d

)(2

)ZZ(n

δ−ε

+σ= αβ

2

2d

2

)(2

)96.128.1(

δ−εσ+

=

2

2d

)(2

5.10

δ−εσ

= (3.88)

eşitliği ile hesaplanmaktadır (Julious, 2004).

%80 güç ve %2.5 birinci tip hata ile örneklem büyüklüğü,

2

2d

2

)(2

)96.184.0(n

δ−εσ+

=

2

2d

)(2

84.7

δ−εσ

= (3.89)

eşitliği ile hesaplanmaktadır.

0=ε olduğu özel durumlar için örneklem büyüklüğü,

2

22/

2d

2

)ZZ(n

δ

+σ= βα (3.90)

formülasyonundan tahmin edilmektedir. Kitle varyansının bilinmemesi durumunda

güç fonksiyonu,

55

1tn2

21 2n2,d

−

−

σδ

φ=β− −α (3.91)

biçiminde elde edilmektedir. Merkezsel olmayan t dağılımı ile elde edilmek

istenmesi durumunda,

1n2

tG21d

2n2,2n2 −

σδ−

=β− −α− (3.92)

biçiminde elde edilmektedir. d/2 σδ=θ ile Çizelge 6’dan gerekli örneklem

büyüklüğünü elde edebiliriz.


2

22/

2d

2

)ZZ(n

δ

+σ= βα

2

22d

2

)65.196.1(

δ+σ

=

2

2d

2

13

δσ

= (3.93)

eşitliği ile hesaplanmaktadır (Julious, 2004).

Çapraz geçişli deney tasarımlarında örneklem büyüklüğü için bireyiçi değişkenlik

( 2Wσ ) ele alındığında örneklem büyüklüğü formülasyonlarında 2

dσ yerine

2W

2d 2σ=σ eşitliğinin kullanılması gerekmektedir. 2

Wσ , ANOVA’dan elde edilen

grup içi (hata) varyansıdır.

3.2.2.4. Sayısal Örnek


Bir ilaç şirketi koroner kalp hastalarının tedavisi için iki kolestrol düşürücü ilacın

çapraz-geçişli deney tasarımı ile karşılaştırmaktadır. İlaç şirketinin bu durumda

aşağı-olmayış araştırması yaptığını farz edelim. Klinik açıdan önemli farkı yani

56

aşağı-olmayış sınırı %5 olsun )05.0( −=δ . Ayrıca çalışma grupları arasında

%1’ lik bir fark olduğu )01.0( BA −=µ−µ=ε ve 1.0w =σ bilinsin.

05.0:H0 −≤ε

05.0:Ha −>ε

hipotezleri için 05.0=α önem düzeyinde 8.01 =β− güç elde etmek için gerekli


05.0=α ve 2.0=β olduğunda normal dağılım varsayımı altında örneklem

büyüklüğü,

( )2BA

2d

2

d)(*2

)ZZ(n

−µ−µ

σ+= βα

2

22

))05.0(01.0(*2

1.0*)84.064.1(

−−−

+=

22.19=

Paralel deney tasarımındaki örnek bireyiçi standart sapma 20 mmHg olduğu

çapraz geçişli bir deney tasarımı için uygulansın.

10:H0 −≤ε

10:Ha −>ε

hipotezleri için 025.0=α önem düzeyinde %90 güç elde etmek için gerekli


( )2BA

2d

2

d)(2

)ZZ(n

−µ−µ

σ+= βα

( )2BA

2w

2

d)(2

2)ZZ(

−µ−µ

σ+= βα

)10(2

)20(2)28.196.1(2

22+=

42≅

7.020*2

)10(2==θ için Çizelge 6’dan elde edilen örneklem büyüklüğü 44’tür.

57


İki ardışımlı iki periyotlu bir çapraz-geçişli deney tasarımında test ilaç ve standart

tedavi arasındaki terapötik eşdeğerlik araştırılmak istensin. Sponsor %80 güç ile

bu araştırmayı yapmak istiyor (Chow et al., 2002). Daha önceki çalışmalardan

20.0d =σ olarak saptanmıştır. Eşdeğerlik limitinin 25.0=δ ve kitle ortalamaları

arasındaki farkın -%10 olarak ele alınırsa ( )10.012 −=µ−µ=ε kurulan hipotezler,

25.0:H0 ≥ε

25.0:Ha <ε

biçimindedir. 05.0=α önem düzeyinde Eş. 3.83. ile örneklem büyüklüğü,

2

22/

2d

)(2

)ZZ(n

ε−δ

+σ= αβ

2

22

)10.025.0(2

)28.164.1(20.0

−−+

=

8≅

5.120.0

)10.025.0(2=

−−=θ için Eş. 3.83.’te 2/β ele alındığı için Çizelge 6’dan

örneklem büyüklüğünü belirlemek için %90 güç kolonuna bakılması

gerekmektedir. Bu durumda Çizelge 6’dan gerekli örneklem büyüklüğü her bir grup

için 9 olduğu görülmektedir. Düşük örneklem büyüklüğü için de normal dağılım

yaklaşımı merkezsel olmayan t dağılımı sonucuna yakın sonuç vermektedir.

58

4. İKİ ORAN ARASINDAKİ FARKIN ÖNEM KONTROLÜNDE ÖRNEKLEM

BÜYÜKLÜĞÜNÜN BELİRLENMESİ

Klinik araştırmalarda ele alınan cevap değişkenleri kesikli değişkenlerde

olabilmektedir. Bu durumda tedavinin etkisi incelenmek istenirse oranlardan

yararlanılmaktadır. İki oranın karşılaştırılmasında araştırmacı öncelikle kontrol

grubunun cevap oranını )p( 1 ve oranlar arasında beklenen minimum farkın

)pp( 12 − tahminini bilmelidir. Buna ek olarak birinci tip hata α ve ikinci tip hata

β ’yı da belirledikten sonra çalışma için gerekli olan örneklem büyüklüğü elde

edilebilmektedir. Bu bölümde büyük örneklem normal dağılım yaklaşımı varsayımı

altında iki oran arasındaki farkın önem kontrolünde kullanılacak olan örneklem

büyüklüğü için çeşitli formülasyonlar incelenip, karşılaştırmalar yapılacaktır.

4.1. Kesin Koşullu Yöntem (Exact Conditional Method)

İki oran arasındaki farkın önem kontrolü için en sık kullanılan yöntem Fisher kesin

testidir. Her biri n büyüklüğünde olan gruplarda x ve y belli özelliğe sahip gözlem

sayılarını göstersin. x’in x+y=t ile sabitlenmiş ve p1 ve p2 olasılıklarına dayalı

koşullu dağılımı merkezsel olmayan hipergeometrik dağılımdır. Bu da,

{ }∑=

ψ

−

ψ

−

=ψU

Ly

y

x

r

yt

n

y

n

xt

n

x

n

,txP (x=L, L+1,Y.,U) (4.1)

biçimindedir.

Burada,

L=max(0,t-n)

U=min(t,n)

12

21

qp

qp=ψ

biçimindedir. 210 ppH == )1( =ψ hipotezini 21a ppH >= )1( >ψ alternatif

hipotezine karşı α önem düzeyinde test etmek için kritik alan,

C={ }U,....,1x,x cc +

59

dir. Burada,

{ }

=ψ≡ ∑U

xc 1;txP:xminx (4.2)

biçimindedir. Bazı durumlarda kritik alan sıfır olabilmektedir. 1aH ψ=ψ= alternatif

hipotezi için koşullu güç fonksiyonu,

{ }∑ ψ≡ψU

x11

c

;txP)t(R (4.3)

olmaktadır.

Ortalama koşullu güç ya da beklenen güç,

∑ ψ≡t

121 )t(P)t(R)p,p(R (4.4)

biçimindedir. Burada,

xtn2

xt2

xn1

x1

U

Lz

qpxt

nqp

x

n)t(P +−−−

=

−

= ∑ (4.5)

şeklinde elde edilmektedir. )p,p(R 21 eşitliğinde yerine konursa,

∑ ∑=

ψ

−

≡

t

U

xx

x1

t

2

2n2121

cxt

n

x

n

q

p)qq()p,p(R (4.6)

biçiminde elde edilmektedir. Bu eşitliği kullanarak minimum örneklem büyüklüğünü

elde etmek için iteratif yöntem kullanmak gerekmektedir. İteratif yöntem sonucu

Haseman (1978) tarafından elde edilen örneklem büyüklükleri Ek 3 ve 4’te

sunulmaktadır (Haseman, 1978). Bu yöntem Haseman (1978) ve Casagrande et

al. (1978a) tarafından ele alınmıştır. Bu yöntemler çok fazla yakınsama ve

hesaplamalar gerektirmektedir. Bu yakınsamalar da binomun normal dağılıma

60

yakınsamasını içermektedir. Burada kullanılan ki-kare yaklaşımı ve arcsin

dönüşümüdür. Bu bölümde bu iki yaklaşımın kullanıldığı çeşitli yöntemler sonucu

elde edilen örneklem büyüklüğü formülasyonları verilecek ve yöntemler arasında

karşılaştırmalar yapılacaktır.

4.2. Asimtotik Normal Yöntem (Asymptotic Normal Method)

n′ , düzeltme terimi olmaksızın elde edilen örneklem büyüklüğü olsun. Geçici

olarak süreklilik düzeltmesi kullanılmadan oranlar arasındaki farkın önem kontrolü

yapılmak istenirse kurulacak hipotezler,

210 PP:H =

21a PP:H > ya da 21 PP < ya da 21 PP ≠

biçimindedir. 21 PP ≠ alternatif hipotezini ele alalım.

0H doğru olduğunda PPP 21 == olacaktır. Bu durumda ortak kitle oranı tahmin

edicisi;

21

21

nn

XXP̂

+

+= (4.7)

dir. 1X ve 2X 1. ve 2. örneklemden belli özelliğe sahip gözlem sayılarını göstersin.

1

11 n

Xp = ; Birinci örneklemde istenen olayın oluş olasılığı,

2

22 n

Xp = ; İkinci örneklemde istenen olayın oluş olasılığıdır.

nnn 21 ′== olduğunda P̂ eşitliğinde 1X ve 2X yerine koyulduğunda,

21

2211

nn

pnpnP̂

+

+=

2

pp 21 +=

p=

biçiminde elde edilmektedir. P̂ ’nın standart hatası,

61

+−=

21P̂ n

1

n

1)P̂1(P̂S

′

+′

=n

1

n

1qp

n/qp2 ′= (4.8)

şeklinde elde edilir. Burada,

p1q −=

dır.

Bu durumda 0H doğru olduğunda Z test istatistiği,

n/qp2

ppZ 12

H ′

−= (4.9)

olacaktır. 2/H ZZ α> olduğunda oranlar arasında α önem düzeyinde fark olduğu

söylenebilmektedir. Güç fonksiyonu,

β−=

>′

−α 1dogruHZ

n/qp2

ppP a2/

12 (4.10)

biçimindedir. Bu eşitliği iki olasılığın toplamı biçiminde yazarsak,

β−=

−<′

−+

>′

−αα 1Z

n/qp2

ppPZ

n/qp2

ppP 2/

122/

12 (4.11)

Alternatif hipotez 12 P>P olarak ele alınsaydı Eş. 4.11’in solundaki ikinci olasılık

12 p<p durumunu temsil ettiği için sıfıra yakın bir değer vermektedir (Fleiss et al.,

2003). Bu durumda o terimi ihmal edersek,

62

>′

−=β− α dogruHZ

n/qp2

ppP1 a2/

12 (4.12)

biçiminde elde edilmektedir. 12 pp − ’in, ortalaması 12 PP − ve standart hatası,

n/)QPQP(S 2211)pp( 12′+=− (4.13)


11 P1Q −=

22 P1Q −=

dir. Bu durumda (4.12) olasılığı,

{ }n/qp2ZppP1 2/12 ′>−=β− α

{ })PP(n/qp2Z)PP()pp(P 122/1212 −−′>−−−= α

′+

−−′>

′+

−−−= α

n/)QPQP(

)PP(n/qp2Z

n/)QPQP(

)PP()pp(P

2211

122/

2211

1212 (4.14)

olur.

n′ ’nün büyük olduğu varsayıldığında,

n/)QPQP(

)PP()pp(Z

2211

1212

′+

−−−= (4.15)

eşitliği standart normal dağılıma yakınsamaktadır. Normal dağılım tablosu

kullanılarak bu olasılık hesaplanabilmektedir.

′+

−−′>=β− α

n/)QPQP(

)PP(n/qp2ZZP1

2211

122/

63

n/)QPQP(

)PP(n/qp2ZZ

2211

122/

′+

−−′=− α

β

)PP(n/qp2Zn/)QPQP(Z 122/2211 −−′=′+− αβ

( ))QPQP(Zqp2Zn

1)PP( 22112/12 ++

′=− βα

[ ]2

12

2

22112/

)PP(

)QPQP(Zqp2Zn

−

++=′ βα

(4.16)

Bu eşitlikte çalışmadan sonra elde edilebilecek değerler )qp( yer almaktadır. n′

yeterince büyükse p , P ’ye yakınsar (2

PPP 21 +

= ) ve QPqp = olur ve yukarıdaki

eşitlikte qp2 yerine QP2 yazılırsa örneklem büyüklüğü,

[ ]2

12

2

22112/

)PP(

)QPQP(ZQP2Zn

−

++=′ βα

(4.17)

biçiminde elde edilmektedir. Alternatif hipotezin tek yönlü olması durumunda

eşitlikteki 2/Zα yerine αZ yazılmaktadır (Fleiss et al., 2003).

Haseman (1978), yukarıdaki eşitlik sonucu elde edilen örneklem büyüklüğünün

çok düşük olduğunu göstermiş, bir diğer anlamda nnn 21 ′== olduğunda ele

alınan 1P ve 2P değerlerinde testin gücünün β−1 ’dan düşük olduğunu, çalışma

için yeterli gücü sağlamadığını öne sürmüştür. Bunun nedeninin süreklilik

düzeltmesi kullanılmadığı için olduğu belirtilmiştir.

4.3. Süreklilik Düzeltmeli Normal Yöntem (The Normal Method with

Contiunity Correction)

Kramer ve Greenhouse (1959), ilk önce Eş. 4.9.’a ve daha sonra Eş. 4.15.’e

düzeltme uygulayarak yeni bir örneklem büyüklüğü formülü elde etmiştir. Buna

göre Eş. 4.9.’da alternatif hipotezin tek yönlü olması durumu ele alınarak ve n’nin

yeterince büyük olduğu varsayılıp QPqp = yakınsaması yapıldığından Yates

düzeltme katsayılı ki-kare test istatistiğinin bir başka biçimi,

64

α≥′

−−′= Z

QPn2

1)pp(nZ 12 (4.18)

şeklinde yazılmaktadır. Burada öncelikle Eş. 4.9.’un pay ve paydası n′ ile

genişletilmektedir. Daha sonra düzeltme terimi getirilmektedir.

)pp(nd 12c −′= olsun. Eş. 4.15.’te ε düzeltme terimi uygulandığında,

β−>+′

ε−−′−Z

)QPQP(n

)PP(nd

2211

12c

biçiminde yazılmaktadır. 1−=ε alınıp iki eşitlik bir arada cd ’ye göre çözüldüğünde,

1QPn2Z1)QPQP(nZ)PP(n 221112 +′=−+′−−′ αβ

12

2211

PP

2)QPQP(nZQPn2Zn

−

++′+′=′ βα

( )12

2211

PP

2)QPQP(ZQP2Znn

−

+++′=′ βα

( )22211 )QPQP(ZQP2ZA ++= βα olarak ele alınırsa,

12 PP

2Ann

−+′

=′

elde edilmektedir.

bn =′ alınarak eşitlik tekrar düzenlenirse,

02bA)PP(b 122 =−−− ikinci dereceden denklem elde edilmektedir.

Bu denklem çözüldüğünde köklerden pozitif olanı,

)PP(2

)PP(8AAb

12

121 −

−++=

biçimindedir. 2bn =′ için örneklem büyüklüğü,

65

( )2

12

2

12KG1

)PP(4

)PP(8AAnn

−

−++==′

2

12

2

12

)PP(4

A

)PP(811A

−

−++

=

olmaktadır.

Eş. 4.16.’dan 2

12 )PP(

An

−=′ olduğundan KGn formülasyonu,

2

12KG )PP(n

811

4

nn

−′++

′= (4.19)


Birinci kitleden m büyüklükte, ikinci kitleden ∞<< r0 olmak üzere rm büyüklükte

örneklemler alınmış olsun. Toplam örneklem büyüklüğü N=(1+r)m olduğunda Eş.

4.9. ve Eş. 4.15.,

α≥+

−= Z

mr/QP)1r(

)pp(Z 12 (4.19a)

β−>+

−−−= Z

mr/)QPQrP(

)PP()pp(Z

2211

1212 (4.19b)

biçiminde ele alınmaktadır. )pp(mrd 12c −=′ ’ye göre çözülürse,

mr/)QPQrP(Z)PP(mr/QP)1r(Z 221112 +−−=+ βα

( ))QPQrP(ZQP)1r(Zmr

1)PP( 221112 +++=− βα

( )2

12

2

2211

)PP(r

)QPQrP(ZQP)1r(Zmm

−

+++=′= βα (4.20)

66

olmaktadır.

KGn formülasyonu için ele alınan “m 1” düzeltme terimi yerine Eş. 4.19a. ve Eş.

4.19b.’de sırasıyla “-(r+1)/2” ve “(r+1)/2” düzeltme terimi kullanıldığında benzer

şekilde çözüldüğünde,

2

122KG )PP(rm

)1r(411

4

mnm

−′+

++′

== (4.21)

olmaktadır. Böylece KGn formülasyonunun genelleştirilmiş biçimi elde edilmektedir.

4.4. Düzenlenmiş Süreklilik Düzeltmeli Normal Yöntem (The Modified Normal

Method with Contiunity Correction)

Casagrande, Pike ve Smith (1978b) )n( CPS , yalnızca Eş. 4.9.’a uygulanan

düzeltme terimini ele almıştır. Eş. 4.15.’e uygulanan düzeltme terimini 0=ε olarak

ele almıştır. Buna göre,

α≥′

−−′= Z

QPn2

1)pp(nZ 12 (4.22)

şeklindedir. )pp(nd 12c −′= olsun. Eş. 4.15.’te 0=ε olarak alındığında,

β−>+′

−′−Z

)QPQP(n

)PP(nd

2211

12c (4.23)

biçiminde yazılmaktadır. İki eşitlik bir arada cd ’ye göre çözüldüğünde,

1QPn2Z)QPQP(nZ)PP(n 221112 +′=+′−−′ αβ

12

2211

PP

1)QPQP(nZQPn2Zn

−

++′+′=′ βα

( )12

2211

PP

1)QPQP(ZQP2Znn

−

+++′=′ βα

elde edilmektedir.

67

( )22211 )QPQP(ZQP2ZA ++= βα ve bn =′ olarak ele alınırsa,

01bA)PP(b 122 =−−− ikinci dereceden denklem çözüldüğünde köklerden pozitif

olandan yararlanarak örneklem büyüklüğü,

212

2

12

CPS)PP(4

A

)PP(411A

n−

−++

=

2

12 )PP(n

411

4

n

−′++

′= (4.24)

biçiminde elde edilmektedir (Casagrande, Pike ve Smith, 1978b).

Fleiss, Tytun ve Ury (1980) ( 1FTUn ), bu formülasyonu birinci kitleden m büyüklükte,

ikinci kitleden ∞<< r0 olmak üzere rm büyüklüğünde olduğunda toplam örneklem

büyüklüğü N=(1+r)m için CPSn formülasyonunun elde edilişinde kullanılan “-1”

düzeltme terimi yerine Eş. 4.19a.’da “-(r+1)/2” düzeltme terimi kullanılarak benzer

şekilde çözüldüğünde,

2

121FTU )PP(rm

)1r(211

4

mnm

−′+

++′

== (4.25)

biçiminde Eş. 4.24.’ün genelleştirilmiş biçimi elde edilmektedir. m′ , Eş. 4.20.’deki

gibidir. m eşitliğinin 95.0P,P05.0 21 ≤≤ aralığında, r en az 1 olduğunda kesin

değerlere en iyi yaklaşımı verdiğini göstermişlerdir (Fleiss et al., 1980).

Fleiss et al. (1980) ( 2FTUn ), m′ eşitliğine ki-kare yaklaşımında r/)PP)(1r( 12 −+

süreklilik düzeltmesini getirmiştir ve bilinen n için gücün,

r/QPQP

r/QP)1r(Zr/)PP)(1r(n)PP(Z

2211

122FTU2

12

+

+−−+−−= α

β (4.26)

olduğunu belirtmiştir. β bilindiğinde örneklem büyüklüğü formülasyonu

Eş. 4.26.’dan,

68

r/)PP)(1r(n)PP(r/QP)1r(Zr/QPQPZ 122FTU2

122211 −+−−=+++ αβ

)PP)(1r(rn)PP(QP)1r(ZQPQrPZ 122FTU2

122211 −+−−=+++ αβ

( )2

12

122FTU2

122

12

2

2211

)PP(r

)PP)(1r(rn)PP(

)PP(r

QP)1r(ZQPQrPZ

−

−+−−=

−

+++ αβ

)PP(r

1rnm

122FTU −

+−=′

)PP(r

1rmn

122FTU −

++′= (4.27)

biçiminde elde edilmektedir (Fleiss et al., 1980). Eş. 4.27.‘deki 2FTUn , 1FTUn

formülasyonuna yakın sonuçlar veren hesaplanması kolay bir formülasyondur.

)PP(rm/)1r(2x 12 −′+= biçiminde tanımlansın. Bu durumda 1FTUn ve 2FTUn

formülasyonları x cinsinden yazılırsa,

( )21FTU x114

mn ++

′= (4.28)

)2

x1(m

2

mxmn 2FTU +′=

′+′= (4.29)

olur. 1FTUn ile 2FTUn arasındaki orantılı fark,

1FTU

1FTU2FTU

n

nn)x(R

−=

2

2

)x11(4

m

)x11(4

m)

2

x1(m

++′

++′

−+′=

2

2

)x11(

)x11(x24

++

++−+=

x12x2

x12x2

+++

+−+= (4.30)

69

biçimindedir. 5.0x ≤ olduğunda )1r(4)PP(rm 12 +≥−′ ve 01.0R ≤ olmaktadır.

Yani m′ ’nün büyük değerleri için ( 120m ≥′ ), 12 PP − farkının büyük olduğu

durumlarda ( 1.0PP 12 ≥− ), 2r5.0 ≤≤ olduğunda 2FTUn formülasyonun hata

payının %1’ den küçük olduğunu belirtmiştir (Fleiss et al. 1980).

Eş. 4.26.’nın, daha çok örneklem büyüklüğü ve r belli olduğunda gücü bulmak için

kullanılması önerilmektedir.

4.5. Süreklilik Düzeltmeli Ki-Kare Yöntemi (The Chi-square Method with

Contiunity Correction)

Ury ve Fleiss (1980) )n( UF , Eş. 4.20.’deki m′ formülasyonunda

2211 QPQrP)1r(QP +≅+ yakınsamasını ele alarak,

( )[ ]2

12

2

2211

)PP(r

)QPQrP(ZQP)1r(Zm

−

+++=′ βα

( )

212

2

)PP(r

QP)1r(ZZ

−

++= βα

(4.31)

Eş. 4.31., Eş. 4.25.’te yerine koyulduğunda,

( )

2

122

212

UF)PP(QPr)1r(ZZ

)PP(r)1r(211

4

mn

−++

−+++

′=

βα

( ) 2

212

212

2

)ZZ(QP

)PP(211

)PP(r4

QP)1r(ZZ

+

−++

−

++=

βα

βα (4.32)

biçiminde elde etmiştir.

4.6. Arcsin Yöntemi

Kesin testte kullanılan bir diğer yaklaşım arcsin yaklaşımıdır. Bu yaklaşım için

i=1,2 için ip parametreli, in örneklem büyüklüğü ile iX binom dağılımlı raslantı

değişkeni olsun. Arcsin dönüşümü,

70

( ) ( )ii1

ii1 n4/1,psinNn/Xsin −− ≈

yakınsamasını gerektirmektedir. Ele alınan hipotezler,

210 PP:H ≤

21a PP:H >

biçiminde olsun. İki grubun örneklem büyüklüğü eşit alındığında ( nnn 21 == ), α

önem düzeyinde β−1 güç için gerekli örneklem büyüklüğü,

22

11

1

211

PW)psinp(sin

)ZZ(

2

1n

−−

β−α−

−

+= (4.33)

olarak elde edilmektedir (Paulson and Wallis, 1947). Sillito (1949) bu formülasyonu

yeniden elde etmiş ve Cochran and Cox (1957), elde ettiği örneklem büyüklüğü

çizelgelerinde bu formülasyonu kullanmıştır. Bu yaklaşım sonucu elde edilen

örneklem büyüklüğü kesin koşullu yöntemin değerlerine göre çok düşük

bulunmaktadır (Walters, 1979).

Gail and Gart (1973), örneklem büyüklüğü çizelgelerinde n>35 olduğu durumlarda

PWn formülasyonunu, diğer durumlarda kesin koşullu yöntemin sonuçlarını ele

almışlardır. %50, 80 ve 90 güç ile 05.0=α ve 0.01 için örneklem büyüklüğü

çizelgeleri elde etmiştir.

Haseman (1978), Gail ve Gart’ın yöntemi ile örneklem büyüklüğünde kesin koşullu

yöntemin sonuçlarına göre en fazla %34’lük bir kayıp olduğunu belirtmiş ve tüm

çizelgeyi kesin koşullu yöntem üzerinden elde etmiştir.

4.7 Süreklilik Düzeltmeli Arcsin Yöntemi (The Arcsin Method with Contiunity

Correction)

Walters (1979), iki oranın Fisher kesin testinin kullanılarak karşılaştırılmasında en

iyi yöntemin süreklilik düzeltmeli arcsin dönüşümü olduğunu belirtmiştir. Buna göre

n2/1m süreklilik düzeltmesini ekleyerek örneklem büyüklüğü formülasyonunu,

71

{ }2

W21

W11

211

W

)n2/1p(sin)n2/1p(sin2

)ZZ(n

+−−

+=

−−

β−α− (4.34)

biçiminde elde etmiştir.

4.8. İteratif Olmayan Yöntem ile Süreklilik Düzeltmeli Arcsin Yöntemi (A Non-

iterative Version of The Contiunity Corrected Arcsin)

Wn formülasyonundan örneklem büyüklüğü elde etmek için iteratif yöntem

gerektirmektedir.

Burada )hp(sin 1 +− için Taylor serisi açılımı yapılırsa,

{ } ....)p1(p2/hpsin)hp(sin 11 +−+=+ −− (4.35)

olmaktadır.

Açılımın ilk iki terimi Walters’ ın eşitliğinde ele alınırsa,

{ })p1(p2/n2

1psin)n2/1p(sin 111

11

1 −−=− −− (4.36)

{ })p1(p2/n2

1psin)n2/1p(sin 222

12

1 −+=+ −− (4.37)

{ } { }2

2221

11112

11 )p1(p2/n2

1psin)p1(p2/

n2

1psinn2)ZZ(

−−−−−=+ −−β−α−

( )2

2211

21

11

qp

1

qp

1

n4

1psinpsinn2

+−−= −− (4.38)

β−α− += 11 ZZZ (4.39)

( )21

11 psinpsin −− −=∆ (4.40)

2211 qp

1

qp

1c += (4.41)

olarak ele alırsak,

72

22

n4

cn2Z

−∆=

+

∆−∆=

2

22

n16

c

n2

cn2 (4.42)

elde edilmektedir.

Ara işlemler sonucunda elde edilen ikinci dereceden denklem,

0c)c8Z8(nn16 2222 =+∆+−∆

şeklindedir. Bu denklemin pozitif kökü elde edilirse örneklem büyüklüğü,

( )2

22

DG8

c2ZZn

∆

∆++= (4.43)

biçiminde elde edilmektedir (Dobson and Gebski, 1986).

Farklı büyüklükteki gruplar için nn1 = ve rnn2 = olsun. Bu durumda Eş. 4.38.’de

yerine konulursa,

( ) ( )2

2211

21

112

11qpnr4

1

qpn4

1psinpsin

nr4

1

n4

1ZZ

+−−=

++ −−

β−α− (4.44)

olur.

r’nin bilinmesi durumunda Eş. 4.44.,

)r/11(ZZZ 11 ++=′ β−α− (4.45)

2211 qpr

1

qp

1c +=′ (4.46)

eşitliklerinden yararlanarak yeniden düzenlenirse,

73

( ) ( )2

2211

21

112

11qpr

1

qp

1

n4

1psinpsin

r

11

n4

1ZZ

+−−=

++ −−

β−α−

2

2

n4

c

n4

1Z

′−∆=′

( ) 222

n4

cn4Z

′−∆=′

2222 ccn8n16Zn4 ′+′∆−∆=′

0c)Z4c8(nn16 2222 =′+′+′∆−∆ ikinci dereceden denklemi n için çözüldüğünde,

( )2

22

DG16

c4ZZn

∆

′∆+′+′= (4.47)

biçiminde elde edilmektedir (Dobson and Gebski, 1986).

Elde ettiğimiz çeşitli örneklem büyüklükleri formülasyonları tek yönlü test için

05.0=α önem düzeyinde, β−1 =0.90, 0.80 ve 0.50 için kesin test yöntemi ile

karşılaştırılmak istenmiştir. Özet olarak elde edilen tüm örneklem büyüklükleri

formülasyonları aşağıdadır. En için örneklem büyüklükleri Ek 3-4’teki çizelgeden

alınmıştır.

22

11

1

211

PW)psinp(sin

)ZZ(

2

1n

−−

β−α−

−

+=

2

12KG )PP(n

811

4

nn

−′++

′=

)PP(r

1rmn

122FTU −

++′=

( )[ ]2

12

2

2211

)PP(r

)QPQrP(ZQP)1r(Zm

−

+++=′ βα

{ }2

W21

W11

211

W

)n2/1p(sin)n2/1p(sin2

)ZZ(n

+−−

+=

−−

β−α−

2

12CPS )PP(n

411

4

nn

−′++

′=

( )2

22

DG8

c2ZZn

∆

∆++=

β−α− += 11 ZZZ , ( )21

11 psinpsin −− −=∆

74

r=1 için bu formülasyonların karşılaştırılması aşağıdaki çizelgede verilmiştir

(Dobson and Gebski, 1986).

Çizelge 7. Tek Yönlü Hipotez Testi İçin 05.0=α ve β−1 =0.90, 0.80 ve 0.50 İçin Örneklem Büyüklüklerinin Karşılaştırılması

P1=0.9 P2=0.95 P1=0.3 P2=0.6 P1=0.3 P2=0.8

Güç 0.9 0.8 0.5 0.9 0.8 0.5 0.9 0.8 0.5

nE 503 371 184 53 41 22 18 15 9 nPW 463 335 147 46 33 15 16 11 5 nFTU2 514 383 191 52 40 22 20 16 10 nCPS 513 381 188 52 39 21 19 15 9 nKG 552 419 224 58 46 27 22 18 12 nW 503 374 185 53 40 21 20 16 9 nDG 503 373 185 53 40 21 20 16 9

DGn eşitliği Wn sonuçları ile karşılaştırılmış ve aynı sonuçları verdiği yukarıdaki

çizelgede 05.0=α ve tek yönlü test için gösterilmiştir. Wn ’nun hesabında

kullanılan iteratif yönteme gerek kalmadan DGn kullanılabilir. Ayrıca kesin değere

yakın olduğu için iteratif gerektirmeyen diğer örneklem büyüklüklerine ( PWn , 2FTUn ,

CPSn ) tercih edilebilir. Çizelge 7’den çıkarılacak diğer bir sonuç 12 PP − arttıkça

örneklem büyüklüğü azalmaktadır. Aynı zamanda güç artarken örneklem

büyüklüğü artmaktadır.

%90 güç ve 05.0=α için daha fazla 1P ve 2P kombinasyonu için karşılaştırmalı

örneklem büyüklüğü çizelgesi Çizelge 8’de verilmiştir (Gordon, 1994). Çizelgede

5.0P2 ≤ olduğu durumda )P,P( 21 için örneklem büyüklüğü )P1,P1( 21 −− ’deki

örneklem büyüklüğüne eşittir. Bu nedenle 5.0P2 ≤ değerleri çizelgede

verilmemiştir.

Radhakrishna (1983), yaklaşımlar arasında daha geniş bir karşılaştırma yapmıştır.

Haseman (1978)’nın çalışmasında yer verdiği kesin değerleri de içine alarak

α=0.05 ve 0.01 için ve β−1 =0.90, 0.80 ve 0.50 için elde ettiği 180 kombinasyonu

incelemiştir. Kesin değer ile yaklaşık değerler arasındaki farkı göz önünde

bulundurmuştur. Bu fark Wn ’nun %34’ü ve CPSn ’in %22’si için sıfır bulunmuş,

Wn ’nun %97’si ve CPSn ’in %81 için iki ve daha az bulunmuştur. DGn , kesin

değerlere CPSn ’ten daha yakın değerler vermektedir. Ancak Thomas and Conlon

(1992), çok küçük 1P ve 2P değerleri için DGn ’nin kesin değerden büyük sonuçlar

75

verdiğini, bazı durumlarda da CPSn ’ten çok büyük farkla büyük olduğunu

göstermişlerdir. Örneğin 0001.0P2 = , 1.0P1 = için En =79, CPSn =99, DGn =170

olarak elde etmiştir. Çizelge 8’e göre n′ ve PWn çok düşük, nKG çok yüksek, nCPS

ve nDG’nin her ikiside oldukça yakın ve nW, kesin değere en yakın değeri

vermektedir. nW’nun iteratif gerektirmesi nDG’yi kullanmayı daha mantıklı hale

getirmektedir.

76

Çizelge 8. Tek Yönlü Hipotez Testi İçin 05.0=α ve β−1 =0.90 İçin Örneklem Büyüklüklerinin Karşılaştırılması

P1 P2 nE n′ PWn nCPS nKG nDG nW

0.9 0.95 503 474 463 513 551 503 503 0.8 0.95 89 82 76 95 107 90 90 0.7 0.95 42 38 35 46 53 44 43 0.6 0.95 25 23 21 28 33 28 27 0.5 0.95 18 15 14 20 23 20 19 0.4 0.95 13 11 10 14 17 15 15 0.3 0.95 10 8 8 11 13 12 11 0.2 0.95 8 6 6 8 10 10 9 0.1 0.95 6 4 5 6 8 8 7

0.05 0.95 5 3 4 5 7 7 7

0.8 0.9 232 217 213 237 255 233 233 0.7 0.9 74 67 65 77 86 75 75 0.6 0.9 39 34 33 41 47 40 40 0.5 0.9 25 21 20 26 30 26 26 0.4 0.9 17 14 14 18 21 18 18 0.3 0.9 12 10 10 13 16 14 14 0.2 0.9 10 7 7 10 12 11 11 0.1 0.9 8 5 5 7 9 9 8

0.7 0.8 338 320 319 339 359 339 339 0.6 0.8 97 89 88 98 108 98 98 0.5 0.8 47 42 42 48 54 49 49 0.4 0.8 30 24 24 29 34 30 30 0.3 0.8 18 16 16 19 23 20 20 0.2 0.8 12 10 11 14 16 14 14

0.6 0.7 408 388 388 408 427 408 408 0.5 0.7 111 101 102 111 121 112 112 0.4 0.7 53 46 46 52 58 53 53 0.3 0.7 31 25 26 30 35 31 31

0.5 0.6 445 423 423 442 462 443 443 0.4 0.6 116 106 106 115 125 116 116

77

5. GÖZLEMSEL ÇALI�MALARDA ÖRNEKLEM BÜYÜKLÜĞÜ

Gözlemsel çalışmalarda, ilaca ya da başka bir etkene maruz kalmanın, sonlanımın

(belli bir hastalık gibi) olasılığını ne yönde değiştirdiği (artma, azalma ya da

değişiklik yok) ve varsa, değişmenin ne büyüklükte olduğu, ileriye dönük ya da

geriye dönük olarak araştırılır. Bu izlemenin yönüne göre gözlemsel çalışmalar

ileriye dönük topluluk (kohort) çalışmaları, geriye dönük olgu-kontrol çalışmaları ve

kesitsel (cross-sectional) çalışmalardır.

5.1. Kohort Çalışmaları

Kohort, belli bir ortak özelliğe sahip insan topluluğunu ifade etmektedir. Nedenden

(etkenden) başlayıp sonuca, hastalığın oluşmasına kadar araştırma grubunun

izlendiği çalışmalardır. Ender etkenlerin araştırılması için en uygun araştırma

türüdür. Bu çalışmaların en önemli özelliklerinden birisi belirli bir nüfusta belirli bir

zaman dilimi içerisinde belirli bir hastalık ya da hastalıkların yeni olgularının

sayısının belirlenebilmesidir. Örneklem büyüklüğü, riskin büyüklüğüne ve

öngörülen sonlanım diğer nedenlerle ya da doğal olarak da ortaya

çıkabileceğinden sonlanımın toplumdaki ortaya çıkma sayısına bağlıdır. Risk

değişkeninin incelenen sonlanıma yol açma olasılığı ve topluluktaki ortaya çıkma

sayısı ne kadar küçükse incelenen iki kohorttaki örneklem sayısının o kadar büyük

olması gerekir (Kayaalp,O., 2002). Ayrıca bu durumda izleme süresinin daha uzun

olması da gerekir. Bu da masrafı arttırır. Bu durumda kohort çalışma uygun bir

inceleme yöntemi olmayabilir. Tüm zorluklarına karşın neden sonuç ilişkisinde en

güvenilir sonuçlar bu çalışmalardan elde edilmektedir. Çalışma tamamlandığı

zaman ya da gerektiğinde ara değerlendirmeler yapılacağı zaman maruz kalan ve

kalmayan iki kohorttaki bulgular 2x2’lik çizelgeye göre listelenmektedir.

Çizelge 9. Kohort Çalışmalarında Hastalık-Maruz Kalma İlişkisini Gösteren 2X2’ lik Çizelge

Hastalık

Var (H)

Yok ( H ) Toplam

Var (M)

a b a+b

Ma

ruz

kalm

a

Yok ( M )

c d c+d

Toplam a+c b+d n

78

Kohort çalışmalarında karar kriteri göreceli risktir (GR) ve olayın maruz

kalanlardaki meydana gelme olasılığının, maruz kalmayanlarda meydana gelme

olasılığına oranı şeklinde tanımlanır;

)]dc/(c/[)]ba/(a[GR ++=

biçimindedir. Kohort çalışmalarında tahmin edilen bu yaklaşık göreceli risk

değerine göre gerçek risk değerini kestirmek için gerekli örneklem büyüklüğünün

hesaplanması aşağıda ele alınmıştır.

1P/P:H 210 = (GR=1)

1P/P:H 21a ≠ (GR 1≠ )

0H doğru olduğunda,

∆

pp=T 21 -

1P ve 2P , iki oranı temsil eden raslantı değişkenleri olsun.

+−=∆

21cc n

1

n

1)p1(p (5.1)

ve ortak kitle oran tahmin edicisi,

21

2211c nn

pnpnp

+

+= (5.2)

olsun.

α> ZT durumunda 0H hipotezi reddedilmektedir. Testin gücü,

aHZT(P α> doğru)= β−1

olduğunda 21 RPP = için,

1

2221

1

2121 )PRP(pp)PP(pp

∆

−−−=

∆

−−−

79

olur. PP2 = olarak ele alınırsa,

1

21 )1R(Ppp

∆−−−

=

biçiminde elde edilmektedir. Bu oran N(0,1) dağılmına sahiptir. Burada 1∆ ,

2

22

1

111 n

)P1(P

n

)P1(P −+

−=∆

Eşitliğin sağ yanının ilk terimi 22 P/P ile çarpılırsa,

2

22

1

22

12

2

1

n

)P1(P

n

)PP

P1(P

P

P

−+

−=

21 rnn = ve n= 21 nn + için

( ))P1(rP)RP1(RPn

1

11 −+−=∆ (5.3)

biçiminde elde edilmektedir. Bu durumda,

aHZT(P α> doğru)= β−1

β−=

∆

−−∆>

∆

−−− α 1)1R(PZ)1R(Ppp

P11

21

β−=

∆

−−∆> α 1

)1R(PZZP

1

1Z)1R(PZ ∆−=−−∆ βα

)1R(PZZ 1 −=∆+∆ βα

Eş. 5.1. ve Eş. 5.3. yerine konduğunda,

80

( ) )1R(P)P1(rP)RP1(RPn

1Z

n

1

n

1)p1(pZ

121cc −=−+−+

+− βα

( ) )1R(P)P1(rP)RP1(RPn

1Z

nn

nn)p1(pZ

121

1cc −=−+−+

+− βα

( ) )1R(P)P1(rP)RP1(RPZn

nn)p1(pZ

n

1

2

21cc

1

−=

−+−+

+− βα

( )[ ]2cc221 )P1(rP)RP1(RPZ)p1(p)1r(Z)1R(P

1n −+−+−+

−= βα (5.4)

( )[ ]2cc221K )P1(rP)RP1(RPZ)p1(p)1r(Z)1R(rP

1rnn −+−+−+

−

+== βα (5.5)

cp bilinmediğinde ancak kabul edilebilir bir yaklaşım kullanıldığında, örneğin

RPp1 = ve Pp2 = olduğunda yani kitle değerlerine yakınsatıldığında,

21

21c nn

PnRPnp

++

≅

21

2222

11

nn

PnPP

Pn

+

+=

1r

)1rR(P2

++

=

1r

)1rR(P

++

= (5.6)


Armitage&Berry (1987) ve Woodward and Francis (1988) cp için bu yakınsamayı

kullanmaktadır. 1p ve 2p ağırlıklı ortalamalarından çok farklı olmadığı kabul

edilebilir ise,

)P1(rP)RP1(RP)p1(p)1r( cc −+−≈−+ varsayımından n eşitliği,

( )[ ] 22

222K )ZZ()P1(rP)RP1(RP)1R(rP

1rnn βα +−+−

−

+≅= (5.7)

81

ya da

22

2cc

2

3K)1R(rP

)ZZ)(p1(p)1r(nn

−

+−+≅= βα

(5.8)

biçiminde elde edilmektedir. Eş. 5.5., Eş. 5.7. ve Eş. 5.8.’ten yararlanarak çeşitli R,

r ve P değerleri için örneklem büyüklüğü çizelgesi Çizelge 10’da verilmiştir

(Woodward, 1992). Bu çizelgeye göre r’nin 1 den uzaklaştıkça, R; 1’e yaklaştıkça

ve P küçüldükçe örneklem büyüklüğünün arttığı görülmektedir ve 1r ≤ için Eş.5.7.

ve r>1 için Eş.5.8. en küçük örneklem büyüklüğünü vermektedir.

Çizelge 10. Tek Yönlü Hipotez Testi İçin Çeşitli P , R ve r Değerleri İçin ve

05.0=α , 10.0=β İçin Toplam Örneklem Büyüklükleri

2.0P = 3.0P = 4.0P =

R=0.5 2Kn 1Kn 3Kn 2Kn 1Kn 3Kn 2Kn 1Kn 3Kn

r=0.25 557 683 790 343 411 469 236 275 308 r=0.5 437 491 535 265 296 321 180 199 214 r=1 428 433 437 257 262 265 171 176 180 r=2 527 480 445 313 291 274 206 196 188 r=4 781 656 565 460 397 351 300 268 244 R=0.9 r=0.25 20082 20644 21086 11875 12138 12344 7772 7885 7973 r=0.5 14618 14846 15025 8624 8732 8817 5626 5675 5712 r=1 13171 13176 13180 7747 7752 7756 5036 5040 5044 r=2 15017 14797 14627 8808 8709 8632 5704 5665 5635 r=4 21078 20520 20091 12336 12081 11884 7964 7861 7780 R=1.5 r=0.25 1071 984 918 571 545 526 321 326 330 r=0.5 745 714 689 403 395 390 231 236 240 r=1 634 639 642 348 353 357 206 210 214 r=2 681 721 754 381 398 411 231 236 240 r=4 910 1003 1079 517 552 579 321 326 330 R=2 r=0.25 300 268 244 139 138 137 58 72 83 r=0.5 206 196 188 98 101 103 45 53 60 r=1 171 176 180 86 90 94 43 48 51 r=2 180 199 214 94 101 107 51 53 54 r=4 236 275 308 128 139 148 75 71 67

82

5.2. Olgu-Kontrol Çalışmaları

Olgu kontrol çalışmaları sonuçtan nedene doğru gidilen analitik araştırmalardır.

Burada en klasik örneklerden biri akciğer kanseri ile sigara ilişkisidir. Akciğer

kanserli olgularda, onlarla benzer yaş, cinsiyet ve sosyo ekonomik durumda

sağlıklı kontroller seçilerek, her iki grubun sigara öyküleri araştırılır. Sonuçta

olgular arasında sigara içme kontrollerden istatistiksel olarak fazla ise sigaranın

akciğer kanseri için risk faktörü olduğu belirlenir (Ergör, 2007).

Çizelge 11. Olgu-Kontrol Çalışmalarında Olgu ve Kontrol Gruplarında Maruz

Kalma Durumunu Gösteren 2x2’lik Çizelge

Hastalık

Olgu grubu sonlanım (+)

(H)

Kontrol grubu sonlanım (-)

( H ) Toplam Var (M)

a b a+b= 1n

Ma

ruz

Ka

lma

Yok ( M )

c d c+d= 2n

Toplam a+c= 1m b+d= 2m n

Olgu-kontrol çalışmalarında göreceli risk doğrudan hesaplanamadığı için odds

oranı üzerinden değerlendirme yapılır. Odds oranı, hastalığın gözlenme

olasılığının gözlenmeme olasılığına oranıdır.

Odds Oranı=(Etken varlığında hastalığın gözlenme olasılığı/Etken varlığında

hastalığın gözlenmeme olasılığı)/( Etken yokluğunda hastalığın gözlenme

olasılığı/Etken yokluğunda hastalığın gözlenmeme olasılığı)

=[(a/a+b)/(b/a+b)]/[(c/c+d)/(d/c+d)]

= )d/c/()b/a(

OR bc/ad=

şeklinde gösterilir.

Olgu-kontrolde toplanan veri, kohort çalışmasındaki hipotezleri test etmeye uygun

olmadığından yani kurulan hipotezler farklı olduğundan kohort çalışması için elde

edilen örneklem büyüklüğü formülleri olgu-kontrol çalışmaları için doğrudan

kullanılamaz.

83

Olgu-kontrol çalışmalarında, odds oranı ile hipotez test etmek için aşağıdaki

hipotez kurulmaktadır:

1P/P:H *2

*10 =

**2

*11 RP/P:H = )1R( * ≠

Burada,

)H/M(PP *1 =

)H/M(PP *2 =

M: Risk faktörüne maruz kalmış insanlar

H: Hastalıklı olan insanlar

)H/M(P ; Olgu grubundaki risk faktörüne maruz kalmış insanların oranı

)H/M(P ; Kontrol grubundaki risk faktörüne maruz kalmış insanların oranı olsun.

*1P , *

2P ve Odds oranı arasındaki ilişki,

OR=*

1*

2

*2

*1

QP

QP

)P1(P)OR(

P)OR(P

*2

*2

*2*

1−+

=

biçimindedir. *2P ve OR yardımıyla *

1P bulunabilmektedir (Kayaalp, 2002).

Bu durumda örneklem büyüklüğü Eş. 5.5.’teki gibi,

( ) ( )2

*******c

*c2*2*

)P1(rP)PR1(PRZ)p1(p)1r(ZP)1R(r

)1r(n

−+−+−+

−

+= βα (5.9)


*2

* PP =

1r

)1rR(Pp

***

c ++

=

dır.

84

Eğer araştırmacı *R yerine )M/H(P

)M/H(PR = ’yi araştırmak isterse (hipotezi buna göre

kurarsa) Eş. 5.9.’un yerine Bayes teoreminden yararlanarak elde edilen örneklem

büyüklüğü formülasyonu kullanılmaktadır (Woodward, 1992), Bu durumda,

)M(P)M/H(P)M(P)M/H(P

)M(P)M/H(P)H/M(PP *

1 +==

))M(P1)(M/H(P)M(P)M/H(RP

)M(P)M/H(RP

−+=

)M(P1)M(RP

)M(RP

−+=

1)1R)(M(P

)M(RP

+−=

)H(P

)M(P)M/H(P)H/M(PP *

2 ==

)H(P1

))M/H(P1()M(P

−−

=

)M(P≈

)M(P)1R(1

R

P

PR

*2

*1*

−+==

p)M(P = olduğunda

pPP *2

* ≅= ve { }p)1R(1/RR* −+≅

biçiminde ele alındığında Eş. 5.9.,

[ ] ( )[ ]

2

2

*c

*c222

22

1OK )p1(rpp)1R(1

)p1(RpZ)p1(p)1r(Z

)1R()p1(rp

p)1R(1)1r(n

−+−+

−+−+

−−

−++= βα

(5.10)

+

−++= 1

p)1R(1

rR

1r

pp *

c (5.11)


85

[ ])p1(rp

p)1R(1

)p1(Rp)p1(p)1r(

2

*c

*c −+

−+

−≅−+

yakınsaması ile

[ ] ( )( )2*c

*c222

22

2OK ZZ)p1(p)1r()1R()1p(rp

p)1R(1)1r(n βα +−+

−−

−++= (5.12)

ya da

[ ][ ]

( )22222

22

3OK ZZ)p1(rpp)1R(1

)p1(Rp

)1R()1p(rp

p)1R(1)1r(n βα +

−+

−+

−

−−

−++= (5.13)

biçiminde elde edilebilmektedir (Woodward, 1992).

1OKn , 2OKn ve 3OKn kullanıldığında bu çalışmada elde edilen örneklem büyüklükleri

Çizelge 12’de verilmiştir. Schlesselman (1982), Eş. 5.10.’daki 1OKn örneklem

büyüklüğü formülasyonu için aşağıdaki örneği vermiştir.

Örnek 5.1. Hamile kalma zamanına yakın gebeliği önleyici hapı kullanma ile

sonraki hamileliklerde doğuştan irsi kalp hastası olmak arasındaki ilişki bir olgu-

kontrol çalışması ile ele alınsın. 05.0=α önem düzeyinde %90 güç için göreceli

riskin 4 olup olmadığının testi yapılmak istensin. Çocuk doğurma yaşına gelen

kadınların %30’ unun gebeliği önleyici hap kullandığı tahmin edilsin.

r=0.5 için R=4 ve p=0.3 için gerekli örneklem büyüklüğü için,

4105.019.1

2

5.1

3.0p *

c =

+=

olmakta ve Eş. 5.10.’dan 1OKn =101.1 bulunmaktadır. Yukarıya yuvarlanarak r=0.5

için 34 kişi olgu ve 68 kişi kontrol grubunda yer almalıdır. Bu değere aşağıdaki

çizelgeden de ulaşılabilir.

Ayrıca Mark Woodward’ın tarafıma yolladığı örneklem büyüklüğü hesaplayan

Excel programı ile Çizelge 12’deki her bir p için Eş. 5.10.’dan elde edilen sonuçlar

doğrulanmıştır. Aşağıdaki Çizelge 12’de r’nin 1 den uzaklaştıkça, R; 1’e

yaklaştıkça ve p küçüldükçe örneklem büyüklüğünün arttığı görülmektedir.

86

Çizelge 12. İki Yönlü Hipotez Testi İçin Çeşitli P, R Ve R Değerleri İçin ve 05.0=α , 90.01 =β− İçin Toplam Örneklem Büyüklükleri

p=0.2 p=0.3 p=0.4 p=0.5

R r 1OKn 2OKn 3OKn 1OKn 2OKn 3OKn

1OKn 2OKn 3OKn 1OKn 2OKn 3OKn

0,5 0,25 1109 1237 922 787 858 680 640 680 577 569 588 538

0,5 794 845 713 564 594 517 461 478 430 411 420 394

1 696 698 688 496 499 489 406 409 399 364 367 357

2 768 723 835 551 527 583 453 441 467 408 404 409

4 1045 932 1227 753 691 847 620 588 669 562 548 577

1,5 0,25 2200 2090 2365 1758 1492 1599 1612 1598 1627 1620 1638 1588

0,5 1596 1554 1657 1272 1096 1133 1164 1160 1165 1167 1176 1149

1 1432 1433 1422 1138 995 986 1038 1039 1029 1035 1039 1029

2 1620 1668 1543 1284 1142 1086 1167 1176 1149 1162 1160 1165

4 2259 2376 2080 1785 1608 1483 1620 1638 1588 1610 1598 1627

2 0,25 698 647 774 578 558 605 548 548 545 569 588 538

0,5 510 491 535 420 414 427 398 399 391 411 420 394

1 460 462 451 376 379 369 354 357 346 364 367 357

2 521 546 480 425 437 403 398 402 388 408 404 409

4 725 785 636 590 616 547 550 555 538 562 548 577

2,5 0,25 379 348 426 324 313 336 315 320 305 335 355 305

0,5 279 268 293 236 234 237 230 233 220 243 252 226

1 252 255 244 212 215 205 204 207 197 216 218 208

2 285 303 257 239 247 223 228 231 222 239 236 241

4 398 437 338 330 347 303 314 316 310 328 315 344

3 0,25 254 233 286 223 217 227 222 229 208 240 260 210

0,5 188 181 196 162 163 160 161 166 152 174 184 157

1 170 173 163 146 149 139 144 147 136 154 157 147

2 192 206 170 165 171 152 161 162 155 171 168 173

4 267 297 222 227 238 207 220 219 218 233 220 249

3,5 0,25 190 175 213 170 168 171 173 181 157 190 210 160

0,5 141 136 146 125 126 121 126 131 115 138 148 122

1 128 131 121 112 115 105 112 115 105 122 126 115

2 144 156 126 126 131 115 125 126 121 135 132 137

4 200 224 164 173 181 157 170 168 171 183 171 199

4 0,25 153 140 169 139 139 136 143 152 127 160 180 130

0,5 113 110 115 102 104 97 105 110 94 116 126 100

1 104 106 96 92 95 85 94 96 86 104 106 96

2 116 126 100 102 107 93 104 104 100 113 110 115

4 160 180 130 140 147 128 140 137 142 153 140 169

87

5.3. Kesitsel Çalışmalar

Olguların ya hiç izlenmediği ya da çok kısa süre izlendiği, sadece değerlendirme

anındaki durumlarının incelendiği çalışmalardır. Kesitsel çalışmalarda bir

hastalığın frekansına, karakteristik özelliklerine ve toplumun sağlık durumuna

yönelik bilgiler toplanabilmektedir. Genellikle hastalığın görülme sıklığını,

hastalığın mekanizmalarını ortaya koymayı, tanısal sorunlarını çözmeyi amaçlayan

araştırmalardır. İzlem süresi kısa olduğu için çabuk sonuçlanmaktadır. Bu tasarım

tipinde hasta ya da sağlıklı denek üzerinde sadece gözlem yapılması nedeniyle

araştırma etiği açısından genellikle sorun yaşanmamaktadır (Kadıoğlu, 2007).

Kesitsel araştırmalar kimi zaman tanımlayıcı araştırmalar kapsamında da ele

alınır. Aslında kesitsel araştırma yöntemi sağlık alanına özgü bir araştırma

değildir, epidemiyoloji kitaplarında yer verilmeyebilmektedir (Ergör, 2007).

Diğer klinik araştırmalarda iki oran arasındaki fark kestirilmeye çalışıldığından bu

durum örneklem büyüklüğü üzerinde kısıtlamaya yol açmaktadır. Kesitsel

çalışmalarda bir karakteristiğin varlığı ya da yokluğu diğer karakteristiğin varlığı ya

da yokluğu ile ilişkili mi sorusuna cevap aranmaktadır.

İki değişken arasındaki ilişkinin önemini test etmek dolaylı olarak iki oranın

eşdeğerliliğini de test etmektedir. 11p , 12p , 21p ve 22p birleşik olasılıklar, .1p , 1.p ,

.2p ve 2.p marjinal olasılıklar olsun. Kesitsel çalışmalarda örneklem büyüklüğü

hipotezde oranlar ele alınıyorsa,

21..111

2.1..2.1112

β12/α1

)ppp(

ppppp)Z+Z(=n

- (5.14)

biçiminde elde edilmektedir. Odds oranı cinsinden, 21122211 pp/pp=ψ ,

formülasyonu düzenlenmek istenirse,

2

1..1

.1

1.

1.212/1 p)1(

11

p

)p1(

)p1(

p)ZZ(n

−ψ+

−

−+= β−α− (5.15)

biçiminde elde edilmektedir (Sahai et al., 1996).

88

Eğer hipotezde ortalamalar ele alınıyorsa yokluk ve alternatif hipotez,

210 :H µ=µ

δ+µ=µ 21a :H

Örneğin kadında ve erkekte ortalama kan basıncı karşılaştırılmak istenen iki yönlü

bir kesitsel çalışmada örneklem büyüklüğü,

2

22

r

)ZZ)(1r(n

δ

σ++= βα (5.16)

biçiminde elde edilmektedir (Woodward, 1992). Hipotezin iki yönlü olması

durumunda αZ yerine 2/Zα kullanılması gerekmektedir. Ortalamaların dikkate

alındığı bir çalışma örnek olarak verilsin:

İki şehirdeki 40-44 yaşlarındaki erkeklerin sistolik kan basınçları arasında fark olup

olmadığına bakılmak isteniyor. Birinci şehrin örneklem büyüklüğü çeşitli

nedenlerden dolayı ikinci şehirden 2 kat fazla alınmaktadır. Smith et al.

(1990)’dan sistolik kan basıncının standart sapmasının 15.6 mmHg olduğu

bilinmektedir. Birinci şehirdeki kan basıncının ikinci şehirdeki kan basıncından 3

mmHg fazla olduğunu tek yönlü %5 önem düzeyinde, %95 güç ile göstermek için

gerekli örneklem büyüklüğü Eş. 5.16.’dan,

2

22

)3(2

)6.15()65.165.1)(12(n

++=

442=

olarak elde edilmektedir (Woodward, 1992). Toplam örneklem büyüklüğü

n=442+2*442=1326’dır.

89

6. BİYOE�DEĞERLİKTE ÖRNEKLEM BÜYÜKLÜĞÜNÜN BELİRLENMESİ

6.1. Biyoeşdeğerlik

Aynı etken maddeyi, aynı miktarda içeren, aynı takdim şekliyle alınan, kana geçiş

hızı ve miktarı belli sınırlar içinde aynı olan ilaçlar birbiriyle biyoeşdeğerdir.

Biyoeşdeğerlik, belirli bir zaman sürecinde plazmadaki maddenin konsantrasyon

değerleri dikkate alınarak saptanmaktadır. Biyoeşdeğerliğin değerlendirilmesinde

ele alınan birincil farmakokinetik karakteristikler zamana karşı plazma

konsantrasyon eğrisinin altında kalan alan (AUC) ile maksimum konsantrasyon

(Cmaks) değeridir. AUC ve Cmaks değerleri sırasıyla ilacın yayılım ve emilim oranını

saptamak için kullanılmaktadır. İki ilacın (test ve referans ilaç) emilimlerinin oranı

ve yayılımı benzer olduğunda iki ilacın aynı tedavi etkisini yarattığı ya da tedavi

derecelerinin eşdeğer olduğu varsayılmaktadır. Bu bölümde test ve referans ilacın

farmakokinetik karakteristiklerinin kitle ortalamalarının karşılaştırılmasının söz

konusu olduğu ortalama biyoeşdeğerlik yöntemi ele alınacaktır.

6.2. Örneklem Büyüklüğü

Biyoeşdeğerlik konusundaki referans alınan kılavuzlar (CPMP (Committe for

Proprietary Medicinal Products), 2001) örneklem büyüklüğünün belirlenmesinde

önem düzeyinin (α ), gücün ( β−1 ), değişkenliğin ve referans değerinden sapma

yüzdesinin etkin rol aldığını belirtmişlerdir. Biyoeşdeğerlik çalışmalarında güç

düzeyi %90 ve α=0.05 olarak standartlaştırılmıştır (FDA, 2001). Buna ek olarak,

biyoeşdeğerlikte örneklem büyüklüğünün genellikle 12’ den az olmaması tavsiye

edilmektedir (Hauschke et al., 2007).

Owen (1965) ve Phillips (1990) RT/TR çapraz-geçişli deney tasarımında toplamsal

model kullanarak ham verilerin normal dağılıma sahip olduğu varsayımı altında

örneklem büyüklüğünün belirlenmesi konusuna ışık tutmuşlardır. Bunun üzerine

Liu ve Chow (1992) normal dağılım varsayımı altında ortalamaların farkına dayalı

hipotez testlerinde, Hauschke et al. (1999) ortalamaların oranına dayalı hipotez

testlerinde yaklaşık örneklem büyüklüğüne ilişkin formüller elde etmişlerdir.

Biyoeşdeğerlik konusunda kılavuzlar (CPMP, 2001; FDA, 1992, 2001),

biyoeşdeğerliğin değerlendirilmesinde logaritmik dönüşüm yapılmış verilerin

kullanılması gerektiğini belirtmişlerdir. Bunun sonucu olarak Diletti et al. (1991,

1992) logaritmik dönüşüm uygulanmış veriler kullanarak çeşitli referans

değerinden sapma yüzdeleri ve çeşitli birey-içi değişkenlik değerleri ile çarpımsal

90

modelde örneklem büyüklükleri türetmişlerdir. Chow ve Wang (2001) paralel ve

çapraz-geçişli deney tasarımları için hem ham verilerin kullanıldığı durumda hem

de logaritmik dönüşüm uygulanmış verilerin kullanıldığı durumda örneklem

büyüklüğü formülasyonları elde etmişlerdir. Bu kesimde normal ve lognormal

dağılım varsayımı altında 2x2 çapraz-geçişli ve paralel deney tasarımları için

örneklem büyüklüğü formülasyonları incelenmiştir.

6.2.1. Normal Dağılım Varsayımı Altında Örneklem Büyüklüğün Belirlenmesi

Kılavuzlar (CPMP, 2001; FDA, 1992, 2001) biyoeşdeğerliğin değerlendirilmesinde

logaritmik dönüşüm kullanılması gerektiğini belirttilerse de Chow ve Liu (2000)

dönüşüm yapılmamış farmakokinetik karakteristiklerin (Cmaks ve AUC) normal

dağılım varsayımı altında çapraz-geçişli deney tasarımları için örneklem büyüklüğü

formülasyonları elde etmişlerdir. Bu durumda normal dağılım varsayımı altında

farmakokinetik karakteristiklerde,

ijkjkjikijk eTPSX ++++µ= (6.1)

toplamsal modeli kullanılmaktadır (Chow and Liu, 1998). ijkX , i sayılı katılımcının

k. ardışımının j’ inci periyodunda ilaca verdiği yanıtın değeri olsun. Burada;

i : Katılımcı (i=1,2, Y,nk)

j : Periyot (j=1,2)

k : Ardışım (k=1,2)

µ : k’ıncı ardışımdaki nk tane katılımcının j’inci periyottaki X (yanıt)

değerlerinin genel ortalamasıdır.

ikS : i sayılı katılımcının k’ıncı ardışımdaki rasgele etkisidir.

jP : j’ inci periyodun sabit etkisidir.

jkT : k’ıncı ardışımda j’inci periyotta uygulanan denemenin doğrudan etkisidir ve

Referans ilacı, eğer k=j ise Tjk

Test ilacı, eğer k≠j ise, ve k=1,2, j=1,2

şeklinde ifade edilmektedir.

ijke : ijkX ’yi gözlemlerken yapılan birey-içi (within subject) rasgele hata bileşeni

91

olmaktadır.

Eş. 6.1’de, ikS ’nin, bağımsız olduğu ve ortalamasının 0 ve varyansı 2Sσ olmak

üzere normal dağılım gösterdiği, ijke ’nın da bağımsız olduğu ortalamasının 0 ve

varyansı 2σ olmak üzere normal dağılım gösterdiği ve birbirlerinden bağımsız

oldukları varsayılmaktadır (Chow et al., 2003).

Biyoeşdeğerliğin değerlendirilmesinde iki türlü hipotez öne sürülmüştür (Chow and

Liu, 1992). Biri eşitliğe dayalı basit hipotezler, diğeri aralık hipotezleridir. Eşitliğe

dayalı basit hipotezler,

RTo :H µ=µ

RTa :H µ≠µ

biçiminde kurulmaktadır. Tµ ve Rµ sırasıyla test ve referans ilacın ilgili

farmakokinetik karakteristiğin ortalamasıdır. Yokluk hipotezi ilaçların

biyoeşdeğerliğini ifade ederken alternatif hipotez ilaçların biyoeşdeğersizliğini ifade

etmektedir. Ancak burada yokluk hipotezinin reddedilme olasılığı yüksek

olduğundan üretici riski artmaktadır. Bu nedenle biyoeşdeğerliğin belirlenmesinde

aralık hipotezinin kullanılması önerilmektedir (Chow and Liu, 1992).

Aralık hipotezleri ise,

ARTo :H θ≤µ−µ ya da ÜRT θ≥µ−µ

ÜRTAa :H θ<µ−µ<θ

biçiminde kurulmaktadır. Burada Aθ ve Üθ eşdeğerlik için klinik açıdan anlamlı

sırasıyla alt ve üst sınırlar olup sıfıra göre simetriktirler. Eşitliğe dayalı nokta

hipotezlerindeki durumun tersi olarak yokluk hipotezi oH , test ve referans ilacın

biyoeşdeğersizliğini ifade ederken, alternatif hipotez aH ilaçların biyoeşdeğerliliğini

ifade etmektedir. Yukarıda belirtilen hipotezlerin test edilmesininin kolaylaştırılması

için aşağıdaki şekilde iki ayrı tek yönlü hipotezlere (Schuirmann, 1987)

ayrıştırılmaktadır. Bu hipotezler,

92

ART1o :H θ≤µ−µ

ART1a :H θ>µ−µ

ve

ÜRT2o :H θ≥µ−µ

ÜRT2a :H θ<µ−µ

biçimindedir.

0ÜA >∆=θ=θ− biçiminde eşdeğerlik limitleri sıfıra göre simetrik alınırsa

hipotezler;

∆−≤µ−µ RT1o :H

∆−>µ−µ RT1a :H

ve (6.2)

∆≥µ−µ RT2o :H

∆<µ−µ RT2a :H

şekline dönüşmektedir. İki-tek yönlü hipotez testinde ilacın eşdeğerliliğinin kabul

edilmesi için 1oH ve 2oH yokluk hipotezlerinin aynı anda reddedilmesi

gerekmektedir.

Bunun için yine Eş. 6.1. modeli altında,

)2nn,(

21d

RTA 21

t)n/1()n/1(ˆ

XXT −+α>

+σ

∆+−=

ve

)2nn,(

21d

RTÜ 21

t)n/1()n/1(ˆ

XXT −+α−<

+σ

∆−−=

durumları söz konusu olduğunda yokluk hipotezleri reddedilmektedir. İlaçların

biyoeşdeğer olduğu sonucuna varılmaktadır.

Burada TX , test ilacı alan ardışımın 1. ve 2. periyottaki X değerleri ortalamasının

ortalaması (toplam ortalaması), RX , referans ilacı alan ardışımın toplam

93

ortalamasıdır (Kayaalp, 2002). RT XX − ~ )n/2,(N 2dRT σµ−µ dağılımına sahiptir.

TX , RX ve 2dσ ,

)X+X(2

1=X 12.21.T (6.3)

)XX(2

1X 22.11.R += (6.4)

ve

∑∑==

−−+

=σkn

1i

2k.ik

2

1k21

2d )dd(

2nn

1ˆ (6.5)

şeklinde olup burada jk.X ,

∑=

=kn

1iijk

kjk. X

n

1X (6.6)

eşitlikleri ile hesaplanmaktadır. 2dσ̂ daha önceki çalışmalardan da elde

edilebilmektedir (Chow and Liu, 2000).

2dσ̂ formülasyonundaki k.d her bir bireyin periyot farklarının ( ikd ) ortalamasıdır ve

kn tane bireyin bireysel ikd ’larının toplamını, her bir ardışımdaki birey sayısına

( kn ) bölerek bulunmaktadır (Kayaalp, 2002).

)XX(2

1d k1ik2iik −= (6.7)

∑=

=kn

1iik

kk. d

n

1d (6.8)

RT µ−µ=θ olarak ele alındığında Schuirmann’ın iki ayrı tek yönlü testinin θ

düzeyindeki gücü )(S θφ ile ifade edilsin. Buna göre nnn 21 == ve 0=θ

olduğunda,

)0(1 Sφ=β−

94

=µ−µσ−∆<−<σ+∆−=β− −α−α 0ˆn

2tXXˆ

n

2tP1 RT

2d2n2,RT

2d2n2,

−

σ

∆<

σ

−<+

σ

∆−= −α−α }t

ˆn

2ˆ

n

2

XXt

ˆn

2{P 2n2,

2d

2d

RT2n2,

2d

(6.9)

2dRT ˆ

n

2/XX σ− ; 2n-2 serbestlik derecesine sahip merkezsel t dağılımına sahiptir.

Merkezsel t dağılımı sıfıra göre simetrik olduğundan, Eş. 6.9.’un alt ve üst limitleri

sıfıra göre simetriktir (Chow and Liu, 2000). Buna göre,

+

σ

∆−−=−

σ

∆−α−α 2n2,

2d

2n2,2

d

t

ˆn

2t

ˆn

2

olur. Bu durumda β−≥φ 1)0(S aşağıdaki iki ifade ile aynı anlama gelmektedir,

2n2,2/2n2,2

d

tt

ˆn

2−β−α ≥−

σ

∆

ya da

[ ]2

d22n2,2/2n2,I

ˆtt2)0(n

∆

σ+≥=θ −β−α (6.10)

In , 6.2 nolu aralık hipotezleri için α önem düzeyinde β−1 güç için gerekli olan en

küçük örneklem büyüklüğüdür. Test ve referans ilacın ortalamaları arasındaki

farkın, referans ilacın ortalamasının %20’sine eşit olan bir farkı ortaya koymayı

ifade eden 20± kuralı ( R2.0 µ=∆ ) kullanılırsa Eş. 6.10,

[ ]2

22n2,2/2n2,I 20

CVtt)0(n

+≥=θ −β−α (6.11)

95

biçiminde elde edilmektedir (Chow and Liu, 2000). Burada,

100ˆ2

(%)CVR

d

µ

σ= (6.12)

dır. CV (Coefficient of Variation), değişim katsayısıdır. Birden küçük bir değerdir ve

yüzde olarak ifade edilmektedir.

θ ’nın sıfırdan farklı ( 0≠θ ) olduğu durum ele alınsın. Konuyu basitleştirmek için

∆<θ=θ< 00 aralığı için örneklem büyüklüğü belirlenecektir (Chow and Liu,

2000). Bu durumda Schuirmann’ın 0θ ’daki iki ayrı tek yönlü test yönteminin gücü,

−

σ

θ−∆<

σ

θ−<+

σ

θ−∆−=θφ −α−α 2n2,

2d

0

2d

02n2,

2d

00S t

ˆn

2ˆ

n

2

Xt

ˆn

2P)( (6.13)

biçimindedir.

( ) 2d0 ˆ

n

2/X σθ− ; 2n-2 serbestlik dereceli merkezsel t dağılımına sahiptir. Bu

eşitliğin alt ve üst sınırları sıfıra göre simetrik değildir.

2n2,2

d

02n2,

2d

0 t

ˆn

2t

ˆn

2−α−α +

σ

θ+∆−=

−

σ

θ−∆−

2n2,2

d

0 t

ˆn

2−α+

σ

θ−∆−>

olmaktadır.

Bu durumda,

2n2,2/2n2,2

d

0 tt

ˆn

2−β−α =−

σ

θ−∆ (6.14)

96

eşitliği dikkate alınarak elde edilen örneklem büyüklüğü uygulama için çok büyük

olabilmektedir. Elde edilen güç bize gerekli olandan daha fazla bulunabilmektedir.

Bu sebepten dolayı,

−

σ

θ−∆<

σ

θ−≤θφ −α 2n2,

2d

0

2d

00S t

ˆn

2ˆ

n

2

XP)(

eşitsizliği dikkate alınarak iki ayrı tek yönlü test yönteminin 0θ ’daki gücü

kestirilmektedir. Bunun sonucunda β−≥θφ 1)( 0S koşulunda,

2n2,2n2,2

d

0 tt

ˆn

2−β−α =−

σ

θ−∆ (6.15)

ya da

[ ]2

0

d22n2,2n2,0I

ˆtt2)(n

θ−∆

σ+≥θ −β−α (6.16)

biçiminde elde edilmektedir (Kayaalp, 2002).

R2.0 µ=∆ kuralı kullanılırsa örneklem büyüklüğü,

[ ]2

0

22n2,2n2,0I 20

CVtt)(n

θ′−+≥θ −β−α (6.17)

formülü ile tahmin edilmektedir. Burada,

R00 /100 µθ=θ′ ve 100ˆ2

(%)CVR

d

µ

σ=

dir.

Chow ve Wang (2001), çapraz-geçişli deney tasarımında 2eσ birey-içi değişkenlik

olmak üzere )(E22 2d

2d

2e σ=σ=σ eşitliğini kullanarak Eş. 6.10. ve Eş. 6.16.’yı,

97

0=θ için [ ]2

e22n2,2/2n2,I tt)0(n

∆

σ+≥=θ −β−α (6.18)

0≠θ için [ ]2

0

e22n2,2n2,0I tt)(n

θ−∆

σ+≥θ −β−α (6.19)

şeklinde düzenlemiştir.

R2.0 µ=∆ kuralı kullanılırsa örneklem büyüklüğü,

0=θ için [ ]2

22n2,2/2n2,I 20

CVtt)0(n

+≥=θ −β−α (6.20)

0≠θ için [ ]2

0

22n2,2n2,0I 20

CVtt)(n

θ′−+≥θ −β−α (6.21)

olarak elde edilmektedir. Burada,

R00 /100 µθ=θ′ ve 100(%)CVR

e

µ

σ=

dir. Eş. 6.20. ve Eş. 6.21. ile çeşitli CV ve ( ) RRT / µµ−µ=θ′ değerleri için Phillips

(1990) ve Diletti et al. (1991)’in elde ettiği çizelgeler Çizelge 13 ve Çizelge 14’te

verilmiştir.

98

Çizelge 13. 05.0=α İçin Toplamsal Modelde İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminin Güç Fonksiyonundan Elde Edilen Örneklem Büyüklükleri

( ) RRT /µµ−µ=θ′

CV β−1 %0 %5 %10 %15 10 0.70 6 7 12 40 20 16 20 40 152 30 34 42 87 341

10 0.80 7 8 14 51 20 19 24 51 200 30 40 52 113 447

10 0.90 8 10 19 70 20 24 33 70 276 30 51 71 156 618

Tµ ile Rµ arasındaki fark Rµ ’nin %10’u kadar bekleniyorsa CV=%20 olduğunda

%80 güç için Çizelge 14’ten gerekli örneklem büyüklüğünü 52 olarak elde etmiştir.

Çizelge 13’te n=51 olarak bulunmuştur. Çizelgeler arasındaki farklılık Diletti

(1991)’nin tek örneklem büyüklüğü değerlerini yukarıya yuvarlamasından

kaynaklanmaktadır. Tµ ile Rµ arasındaki farkın yüzdesi arttıkça istenilen gücü

sağlamak için gerekli örneklem büyüklüğü de artmaktadır.

99

Çizelge 14. 05.0=α ve R2.0 µ=∆ İçin Toplamsal Modelde Çapraz-Geçişli Deney Tasarımı İçin Elde Edilen Örneklem Büyüklükleri

( ) RRT / µµ−µ=θ′

CV β−1 %0 %5 %10 %15 0.050 0.70 4 4 6 12 0.075 6 6 8 24 0.100 6 8 12 40 0.125 8 10 18 62 0.150 10 12 24 88 0.175 14 16 32 118 0.200 16 20 40 152 0.225 20 24 50 192 0.250 24 30 62 238 0.275 30 36 74 288 0.300 34 42 88 342

0.050 0.80 4 4 6 14 0.075 6 6 10 30 0.100 8 8 14 52 0.125 10 12 22 80 0.150 12 16 30 114 0.175 16 20 40 154 0.200 20 24 52 200 0.225 24 30 64 252 0.250 30 38 80 312 0.275 34 44 96 376 0.300 40 52 114 448

0.050 0.90 4 6 8 20 0.075 6 8 12 40 0.100 8 10 20 70 0.125 12 14 30 110 0.150 14 20 40 156 0.175 20 26 54 212 0.200 24 32 70 276 0.225 30 42 90 350 0.250 36 50 110 430 0.275 44 60 132 520 0.300 52 72 156 618

100

Paralel deney tasarımında hem birey-içi hem de bireyler arası değişim söz konusu

olduğu için örneklem büyüklüğünün belirlenmesinde formüldeki 2σ her iki

değişkenliğin toplamını içermektedir (Chow and Wang, 2001). Buna göre paralel

deney tasarımı için örneklem büyüklüğü formülasyonları,

0=θ için [ ]2

22n2,2/2n2,I tt2)0(n

∆σ

+≥=θ −β−α (6.22)

0≠θ için [ ]2

0

22n2,2n2,0I tt2)(n

θ−∆σ

+≥θ −β−α (6.23)

biçiminde belirtilmiştir. 0≠θ için elde edilen formül 0n >θ olduğunda iyi bir

yaklaşımdır ancak θn ’nın sıfıra yakın olduğu durumda dikkatli bir şekilde

kullanılması önerilmektedir (Chow and Wang, 2001).

R2.0 µ=∆ kuralı kullanıldığında örneklem büyüklüğü,

0=θ için [ ]2

22n2,2/2n2,I 20

CVtt)0(n

+≥=θ −β−α (6.24)

0≠θ için [ ]2

0

22n2,2n2,0I 20

CVtt)(n

θ′−+≥θ −β−α (6.25)

biçiminde elde edilmektedir. Burada,

R00 /100 µθ=θ′ ve 1002

(%)CVRµσ

=

dir. Eş. 6.24. ve Eş. 6.25. ile σ ve ( ) RRT / µµ−µ=θ′ değerleri için elde edilen

örneklem büyüklükleri Çizelge 15’te verilmiştir (Chow and Wang, 2001).

101

Çizelge 15. 05.0=α ve ( ) RRT /µµ−µ=θ′ İçin Paralel Deney Tasarımında İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminden Elde Edilen Toplam Örneklem Büyüklükleri

θ′ ( β−1 =0.80) θ′ ( β−1 =0.90) σ %0 %5 %10 %15 %0 %5 %10 %15

0.10 10 12 26 100 14 18 36 138 0.12 14 18 38 144 18 24 52 198 0.14 18 24 50 196 24 32 68 270 0.16 24 30 64 254 30 40 90 352 0.18 30 38 82 322 38 52 112 446 0.20 36 46 100 398 46 62 138 550 0.22 44 54 122 480 54 76 168 664 0.24 52 64 144 572 64 90 198 790 0.26 60 76 168 670 76 104 234 928 0.28 68 88 196 778 86 122 270 1076 0.30 78 100 224 892 100 138 310 1234 0.32 90 114 254 1014 112 158 352 1404 0.34 100 128 288 1146 126 178 398 1586 0.36 112 144 322 1284 142 198 446 1778 0.38 126 160 358 1430 158 222 496 1980 0.40 138 178 398 1584 176 246 550 2194

Çizelge 14 ve Çizelge 15’teki örneklem büyüklükleri karşılaştırılırsa, paralel deney

tasarımı için gerekli olan örneklem büyüklüğü çapraz-geçişli deney tasarımından

fazladır.

Her iki deney tasarımı için de elde ettiğimiz formülasyonlar içerisinde Zhang

(2003), Chow and Wang (2001)’ın da belirttiği gibi ortalamaların farkının ele

alındığı durum için 0≠θ olduğunda (Eş. 6.19. ve Eş. 6.23.) θ , sıfıra yakın

olduğunda istenilen gücü sağlamadığını göstermiştir. Bu dezavantajı ortadan

kaldırmak için θ ’nın her iki durumu için de kullanılabilecek ( 0=θ ve 0≠θ ) bir

birleştirilmiş formül elde etmiştir.

Çapraz geçişli deney tasarımı için bu formül,

[ ]2

0

e22n2,)c1(2n2, ttn

θ−∆

σ+= −β−−α , 2/1c0 ≤≤ (6.26)

biçimindedir. c; α , β , ∆ , eσ ve θ ’ya bağlı bir katsayıdır. c’nin kolay bir şekilde

elde edilmesi için Zhang (2003),

102

∆θ

−= X06.7exp2

1c (6.27)

eşitliğini elde etmiştir. 0=θ olduğunda c=1/2 ve 2n2,2/2n2,)c1( tt −β−β− = biçiminde elde

edilmektedir. ∆=θ olduğunda 0c ≅ değerini almaktadır ve bu durumda elde

ettiğimiz n formülasyonunun 0≠θ ’dan farklı olduğu durumdaki formülasyona iyi bir

yaklaşım olduğu görülmektedir. Böylelikle birleştirilmiş formül θ ’nın her iki durumu

için de kullanılabilmektedir. Örneklendirmek gerekirse; Zhang (2003) tarafından

elde edilen Çizelge 16’da görüldüğü gibi ∆=0.2 eσ =0.3 olduğunda Eş. 6.19.

kullanıldığında θ , sıfıra yakın olduğunda elde edilen gerçek güç (GG1) %90’dan

düşüktür. Eş. 6.26. kullanıldığında elde edilen gerçek güç (GG2) %90’dan

büyüktür. Gerçek güç SAS programından yararlanılarak elde edilmiştir.

Paralel deney tasarımı için c katsayılı birleştirilmiş formül,

[ ]2

0

22n2,)c1(2n2, tt2n

θ−∆σ

+= −β−−α (6.28)

biçimindedir. c için Eş. 6.27. geçerlidir.

103

Çizelge 16. Çapraz Geçişli Deney Tasarımında 05.0=α Önem Düzeyinde Her Bir Ardışım İçin β−1 =0.90 İçin Örneklem

Büyüklükleri

∆ =0.2 eσ =0.3 ∆=5 eσ =5 ∆=10 eσ =7

θ n1 GG1 n2 GG2 θ n1 GG1 n2 GG2 θ n1 GG1 n2 GG2 0.00 26 0.909 26 0.909 0,00 12 0.905 12 0.905 0,0 7 0.931 7 0.931 0,01 23 0.858 26 0.904 0.05 10 0.829 12 0.905 0.5 6 0.873 7 0.927 0.02 25 0.877 28 0.914 1.00 15 0.910 15 0.910 2.0 8 0.914 8 0.914 0.05 36 0.905 37 0.912 2.00 25 0.903 25 0.903 4.0 13 0.909 13 0.909 0.10 78 0.900 79 0.903 3.00 55 0.903 55 0.903 6.0 28 0.908 28 0.908 0.15 310 0.900 310 0.900 4.00 215 0.900 216 0.901 8.0 106 0.900 106 0.900 0.19 7709 0.900 7711 0.900 4.50 858 0.900 858 0.900 9.0 421 0.900 421 0.900

0:n1 =θ olduğunda Eş. 6.18.’den, 0≠θ olduğunda Eş. 6.19’dan elde edilen örneklem büyüklüğü, GG1 gerçek güç

:n2 Eş. 6.26.’dan elde edilen örneklem büyüklüğü, GG2 gerçek güç

104

Eş. 6.26.’da t dağılımı olduğundan Çizelge 16’yı elde etmek için iteratif yöntemin

kullanılması gerekmektedir. Bristol (1993), bu zorluğu ortadan kaldırmak için basit

bir yaklaşım ele almıştır. Küçük örneklemlerde iteratif yöntem yerine Z test

istatistiğini kullandığımızda elde ettiğimiz örneklem büyüklüğü arasındaki farkın en

fazla 2 olduğunu belirtmiştir. Karşılaştırdığı örneklem büyüklüğü formülasyonları

En (Philips, 1990), LCn (Liu and Chow, 1992), 1An ve 2An ’dir. 1An ve 2An sırasıya

tek yönlü ve iki ayrı tek yönlü testin gücüne dayalı örneklem büyüklükleridir. Bu

güç fonksiyonları 1An ve 2An için sırasıyla,

β−=−σθ−∆Φ α 1)Z)/)(2/n(( 0 (6.29)

β−=+σθ−∆−Φ−−σθ−∆Φ αα 1)Z)/)(2/n(()Z)/)(2/n(( 00 (6.30)

biçiminde tanımlansın (Bristol, 1993). 1An ve 2An ’nin hesabı için SAS kodu ve

çıktısı Ek 5-6’da sunulmaktadır. 2An ’nin güç fonksiyonu ile elde edilen güç

(Prob_a2) istenilen güçten küçükse 1nn 1A2A += biçiminde ele almak 2An ’nin

hesabı için yeterli bulunmuştur. Prob_a1 istenilen gücü veriyorsa 1A2A nn =

biçiminde ele alınmaktadır (Bristol, 1993). 1An için kullanılan formülasyon,

20

22βα1A )θ∆/(σ)Z+Z(2=n (6.31)

biçimindedir (Bristol, 1993).

Bu durumda R2.0 µ=∆ , 05.0=θ ve 0.10, 3.0)1.0(1.0=σ , =β 0.1 ve 0.2 için %80

ve 90 güç için örneklem büyüklükleri Çizelge 17’deki gibidir (Bristol, 1993).

105

Çizelge 17. R2.0 µ=∆ ve α=0.05 İçin Toplamsal Modelde Örneklem Büyüklüklerinin Karşılaştırılması

80.01 =β− 90.01 =β−

σ θ 0.05 0.1 0.05 0.1 0.10 nE 7

(0.838) 14

(0.824) 9

(0.919) 18

(0.902)

nLC 8 (0.885)

16 (0.868)

10 (0.943)

20 (0.928)

nA1 6 (0.771)

13 (0.797)

8 (0.885)

18 (0.902)

nA2 6 (0.771)

13 (0.797)

8 (0.885)

18 (0.902)

0.20 nE 24 (0.815)

51 (0.806)

32 (0.907)

70 (0.903)

nLC 24 (0.815)

52 (0.813)

32 (0.907)

70 (0.903)

nA1 22 (0.781)

50 (0.799)

31 (0.898)

69 (0.900)

nA2 23 (0.799)

50 (0.799)

31 (0.898)

69 (0.900)

0.30 nE 51 (0.800)

113 (0.803)

70 (0.903)

155 (0.901)

nLC 52 (0.808)

114 (0.807)

70 (0.903)

156 (0.902)

nA1 50 (0.793)

112 (0.800)

69 (0.899)

155 0.901)

nA2 51 (0.800)

112 (0.800)

69 (0.899)

155 (0.901)

Bu karşılaştırmaya göre 1An ’in En sonucuna yakın olduğu, bazı durumlarda

1nn 1A2A += olarak ele alındığı görülmüştür. Çizelge 17’de 1nn 1AE += eşitliği

gerekli örneklem büyüklüğü hesabında kullanılabileceği gösterilmiştir. Bu durumda

iteratif yöntemin kullanılmasına gerek kalmadığı belirtilmiştir (Bristol, 1993).

106

ijkX yanıt değerlerinin normal dağılıma sahip olduğu varsayımı altında Chow ve

Liu (1992)’nun elde ettiği örneklem büyüklüğü formülasyonlarına karşın Hauschke

et al. (1999) aynı varsayım altında biyoeşdeğerlikte iki parametrenin oranını esas

alarak hipotezleri tekrar düzenleyerek çapraz-geçişli ve paralel deney tasarımında

aşağıda belirtilecek olan yaklaşık örneklem büyüklüğü formülasyonlarını elde

etmiştir.

Buna göre 6.2 nolu hipotezlerde RT µ−µ , bilinmeyen parametre Rµ ile orantılı

olarak tanımlanırsa ( R2.0 µ=∆ ) hipotezler,

RRT1o 2.0:H µ−≤µ−µ

RRT1a 2.0:H µ−>µ−µ

ve

RRT2o 2.0:H µ≥µ−µ

RRT2a 2.0:H µ<µ−µ

ya da

8.0:HR

T1o ≤

µ

µ

8.0:HR

T1a >

µ

µ

ve

2.1:HR

T2o ≥

µ

µ

2.1:HR

T2a <

µ

µ

şekline dönüşmektedir.

Paralel deney tasarımı için α önem düzeyinde 01H ve 02H hipotezlerinin reddi,

2nn,

2

21

1

R1T

211t

nn

1ˆ

XXT −+αθ >

θ+σ

θ−=

107

2nn,

2

22

1

R2T

212t

nn

1ˆ

XXT −+αθ −<

θ+σ

θ−=

durumlarında söz konusu olmaktadır. 1

Tθ ve 2

Tθ , 2nn 21 −+ serbestlik derecesiyle

iki değişkenli merkezsel olmayan t dağılımına sahiptirler ve merkezsel olmama

parametreleri

n

)1(2CV

n

)1(2 21

R

1R

T

21

R1T1

θ+

θ−µµ

=θ+

σ

µθ−µ=Θ

ve

n

)1(2CV

n

)1(2 22

R

2R

T

22

R2T2

θ+

θ−µµ

=θ+

σ

µθ−µ=Θ

biçimindedir.

σ ’yı referansın ortalaması ile ilişkilendirilerek, RR /CV µσ= için Kieser ve

Hauschke (1999), her bir grup için nnn 21 == olduğu α önem düzeyinde β−1

gücü elde etmek için yaklaşık örneklem büyüklüğü formülasyonları elde

etmişlerdir. Bunlar,

1R

T =µ

µ için 2

2n2,2/2n2,2

1

R21 )tt()

1

CV)(1(n −β−α +

−θθ+≥ (6.32)

1R

T /11 θ<µ

µ< için 2

2n2,2n2,2

RT1

R21 )tt()

//1

CV)(/11(n −β−α +

µµ−θθ+≥ (6.33)

1R

T1 <

µ

µ<θ için 2

2n2,2n2,2

RT1

R21 )tt()

/

CV)(1(n −β−α +

µµ−θθ+≥ (6.34)

olarak belirtilmektedir. Bu durumda çeşitli RCV için Hausche et al. (1999)’un her

bir ardışım (n) için elde ettiği kesin örneklem büyüklüğü ve Kieser and Hauschke

108

(1999)’nin her bir ardışım (n) için elde ettiği yaklaşık örneklem büyüklüğü Çizelge

18’deki gibi toplam örneklem büyüklüğü (2n) için düzenlenmiştir.

Çizelge 18. Paralel Deney Tasarımında α=0.05 İçin 0.80-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında β−1 =0.80 İçin Kesin ve Yaklaşık Toplam Örneklem Büyüklükleri

RT /µµ RCV 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10 1.15 1.20 0.05 22 8 6 6 6 6 10 34

-a - - - - - - - 0.10 84 22 12 10 10 16 34 130

- - - - - - - - 0.15 184 48 24 18 20 34 74 288

186 - 22 - - - - - 0.20 326 84 40 30 36 58 130 510

- - 38 - 34 - - - 0.25 510 130 60 46 54 90 200 794

- - 58 - 52 - - - 0.30 732 184 86 66 76 130 288 1144

- 186 84 - 74 - - - 0.35 996 250 116 88 102 174 390 1554

- - 112 - 100 176 - 1556 0.40 1300 326 150 114 134 228 510 2030

- - 146 116 130 - - - a: Kesin ve yaklaşık değerler eşit

Yukarıdaki çizelgede görüldüğü gibi kesin ve yaklaşık örneklem büyüklükleri

arasında önemli bir derecede farklılık yoktur. Oran 1’e yaklaştıkça örneklem

büyüklüğü küçülmekte, RCV arttıkça örneklem büyüklüğü artmaktadır.

Çapraz geçişli deney tasarımı için 2bσ ve 2

eσ sırasıyla bireyler arası ve birey-içi

hata terimlerini temsil etmektedir ve ANOVA’dan elde edilmektedir (Chow and Liu,

2000). Paralel deney tasarımına benzer bir şekilde α önem düzeyinde 01H ve 02H

hipotezlerinin reddi,

2nn,

21

21

2b

21

2e

R1T* 211

t

n

1

n

1

4

1)1(ˆ)1(ˆ

XXT −+αθ >

+θ−σ+θ+σ

θ−=

2nn,

21

22

2b

22

2e

R2T* 212

t

n

1

n

1

4

1)1(ˆ)1(ˆ

XXT −+αθ −<

+θ−σ+θ+σ

θ−=

109

durumlarında söz konusu olmaktadır. *1Tθ ve *2

Tθ , 2nn 21 −+ serbestlik

derecesiyle iki değişkenli merkezsel olmayan t dağılımına sahiptirler ve merkezsel

olmama parametreleri

n

)1(CV)1(CV*

21

2b

21

2e

1R

T

1

θ−+θ+

θ−µµ

=Θ

ve

n

)1(CV)1(CV*

22

2b

22

2e

2R

T

2

θ−+θ+

θ−µµ

=Θ

biçimindedir.

Kieser ve Hauschke (2000), eσ ve bσ ’yi, Ree CV µ=σ ve Rbb CV µ=σ şeklinde

referans ortalaması ile ilişkilendirerek her bir ardışım için nnn 21 == olduğunda α

önem düzeyinde β−1 gücü elde etmek için yaklaşık örneklem büyüklüğü

formülleri türetmişlerdir. Bunlar,

1R

T =µ

µ için ( )2

2n2,2/2n2,22

22

2b2

2e tt

)1(

)1(CV)1(CV

2

1n −β−α +

−θ

θ−+θ+≥ (6.35)

1R

T /11 θ<µ

µ< için ( )22n2,2n2,2

R

T

1

21

2b

21

2e tt

1

)/11(CV)/11(CV

2

1n −β−α +

µ

µ−

θ

θ−+θ+≥ (6.36)

1R

T1 <

µ

µ<θ için ( )22n2,2n2,2

R

T1

21

2b

21

2e tt

)1(CV)1(CV

2

1n −β−α +

µ

µ−θ

θ−+θ+≥ (6.37)

dır. Çeşitli eCV ve bCV için Hauschke et al. (1999)’un her bir ardışım (n) için elde

ettiği örneklem büyüklüğü çizelgesi, Çizelge 19’da kesin toplam örneklem

büyüklüğü (2n) olarak ele alınmıştır. eCV arttıkça daha büyük örneklem

büyüklüğüne ihtiyaç duyulduğu çizelgeden görülmektedir.

110

Çizelge 19. Çapraz-Geçişli Deney Tasarımında α=0.05 İçin 0.80-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında β−1 =0.80 İçin Kesin Toplam Örneklem Büyüklükleri

RT /µµ CVe CVb 0.85 0.90 0.95 1.00 1 05 1 10 1 15 1 20 0.05 0.20 16 6 6 4 4 6 8 24

0.40 28 10 6 6 6 8 12 42 0.60 48 14 8 6 8 10 20 74 0.80 76 20 10 8 10 16 32 118 1.00 112 30 14 10 14 22 46 172

0.10 0.20 46 14 8 6 8 10 20 72 0.40 58 16 10 8 8 12 24 90 0.60 78 22 12 10 10 16 32 122 0.80 106 28 14 12 12 20 42 164 1.00 142 38 18 14 16 26 56 220

0.15 0.20 98 26 14 10 12 20 40 152 0.40 110 30 14 12 14 22 44 170 0.60 130 34 16 14 16 24 52 200 0.80 156 42 20 16 18 30 62 244 1.00 192 50 24 18 22 36 76 300

0.20 0.20 168 44 22 16 20 32 68 262 0.40 180 46 22 18 20 34 72 280 0.60 200 52 26 20 22 36 80 312 0.80 228 58 28 22 26 42 90 354 1.00 264 68 32 24 28 48 104 410

0.25 0.20 260 66 32 24 28 48 102 404 0.40 272 70 34 26 30 50 108 424 0.60 292 74 36 28 32 52 116 454 0.80 320 82 38 30 34 58 126 498 1.00 354 90 42 32 38 64 140 552

0.30 0.20 372 94 44 34 40 66 146 578 0.40 384 98 46 36 40 68 152 598 0.60 402 102 48 38 42 72 158 628 0.80 430 110 52 40 46 76 170 672 1.00 466 118 56 42 50 82 184 728

0.35 0.20 504 128 60 46 52 90 198 784 0.40 516 130 60 46 54 92 202 804 0.60 534 136 64 48 56 94 210 834 0.80 562 142 66 50 58 100 222 878 1.00 598 152 70 54 62 106 236 934

0.40 0.20 656 166 76 58 68 116 258 1022 0.40 668 168 78 60 70 118 262 1042 0.60 686 174 80 62 72 122 270 1072 0.80 714 180 84 64 74 126 280 1116 1.00 750 190 88 68 78 132 294 1170

111

6.2.2. Lognormal Dağılım Varsayımı Altında Örneklem Büyüklüğünün

Belirlenmesi

Verilerin normal dağıldığı varsayımında ham veriye dayalı toplamsal modelde

biyoeşdeğerlik değerlendirmesi test ve referans ilaçlarının ortalama

biyoyararlanımları arasındaki fark ve oran için )21( α− güven aralığına

dayanmaktadır. Bu nedenle Schuirmann (1987)’ın iki ayrı tek yönlü test yöntemi

kullanılmaktadır. Örneklem büyüklüğü saptamasında ise bu test yönteminin güç

fonksiyonundan yararlanılmaktadır.

Bu bölümde inceleyeceğimiz Cmaks ve AUC değerlerinin lognormal dağıldığı

varsayımında ise başlangıçta ham veriye dayalı çarpımsal model esas

alınmaktadır. Buna göre,

)eTPSexp(X ijkjkjikijk ++++µ=

çarpımsal modeli altında farmakokinetik karakteristiklere logaritmik dönüşüm

uygulanması durumunda ham veriye dayalı çarpımsal modelimiz logaritmik ölçüme

dayalı toplamsal modele dönüşmektedir.

ijkjkjikijkijk eTPSXlnY ++++µ==

Burada; elogln = ’dir.

Ham veride beklenen test ve referans değerlerinin ortalamasının oranı,

RT /µµ=θ

olsun. Tµ ve Rµ orijinal ölçümde test ve referans için beklenen ortalama

değerlerini ifade etmektedir. Biyoeşdeğerlik sınırı ),( 21 θθ olarak ele alınsın

(0< 1θ <1< 2θ ). Bu durumda aralık hipotezlerimiz 0R >µ olduğunda,

1RTo /:H θ≤µµ veya 2RT / θ≥µµ

2RT1a /:H θ<µµ<θ

112

şeklinde kurulmaktadır.

Logaritmik dönüşümden sonra hipotezler, test edilmelerini kolaylaştırmak için

aşağıdaki şekilde iki ayrı tek yönlü hipotezlere ayrıştırılmaktadır.

1RT1o lnlnln:H θ≤µ−µ

1RT1a lnlnln:H θ>µ−µ

ve

2RT2o lnlnln:H θ≥µ−µ

2RT2a lnlnln:H θ<µ−µ

Bu yaklaşımda RT lnln µ−µ , logaritmik dönüşüm yapılmış gözlemlerden elde

edilmektedir. Bu fark, ( )( )n/2,/lnN 2RT σµµ normal dağılımına sahip olup 2σ ,

logaritmik dönüşüm yapılmış karakteristiklerin artık (bireyiçi) varyansıdır. Kitle

varyansının bilinmediği durumda varyans analizinden elde edilen hata kareler

ortalaması ( 2σ̂ ) ile tahmin edilmektedir (Diletti et al., 1991).

RT lnln µ−µ ’ye dayalı )21( α− güven aralığı elde edilir ve sonra da üssel dönüşüm

uygulanarak elde edilen güven aralığının FDA (1991) tarafından da desteklenen

0.80-1.25 aralığına girip girmediği kontrol edilmektedir. Bu aralıktaysa 0H hipotezi

reddedilir ve test ve referans ilacın biyoeşdeğer olduğu sonucuna varılır.

Çarpımsal modelde güç, 2σ artık varyansına bağlıdır (Diletti, 1991). Örneklem

büyüklüğü tahminin de ise Diletti et al. (1991), 2σ değeri yerine onunla ilişkili

1)exp(CV 2m −σ= değerini kullanmaktadır (Kayaalp, 2002). Toplamsal modelde

de olduğu gibi mCV , toplam varyansı değil, bireylere bağlı varyans bileşenini

ayırdıktan sonra kalan artık varyans bileşenini yansıtmaktadır (Diletti et al., 1991).

mCV için yazılan formülasyon,

)CV1ln( 2m

2 +=σ

şeklinde de yazılabilmektedir. 2mCV , küçük bir değer olduğunda, )CV1ln( 2

m+

yaklaşık olarak 2mCV ’ye eşit olmaktadır (Martin, 1973). Bu durumda, varyasyon

113

katsayısı CVm, logaritmik dönüşümden sonra uygulanan ANOVA’dan elde edilen

ortalama kare hatanın karekökü ( KOHˆ =σ ) kullanılarak tahmin edilmekte ve

1)KOHexp(CVm −=

biçiminde olmaktadır (Diletti et al., 1991).

Diletti et al. (1991), %5’ ten %30’ a kadar çeşitli mCV değerleri ve %70, 80 ve 90

için 0.80 ve 1.25 güven aralığında değerlendirmeye alınacak bir çalışma için

gerekli örneklem büyüklüğü çizelgesi hazırlamıştır. Bu çizelge Çizelge 20’de

sunulmaktadır.

114

Çizelge 20. β−1 =0.70, 0.80 ve 0.90 İçin α=0.05 İçin 0.80-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında Örneklem Büyüklükleri

RT /µµ=θ

mCV β−1 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10 1.15 1.20 0.050 0.70 10 6 4 4 4 4 6 16 0.075 16 6 6 4 6 6 10 34 0.100 28 10 6 6 6 8 16 58 0.125 42 14 8 8 8 12 24 90 0.150 60 18 10 10 10 16 32 128 0.175 80 22 12 12 12 20 44 172 0.200 102 30 16 14 16 26 56 224 0.225 128 36 20 16 20 30 70 282 0.250 158 44 24 20 22 38 84 344 0.275 190 52 28 24 26 44 102 414 0.300 224 60 32 28 32 52 120 480

0.050 0.80 12 6 4 4 4 6 8 22 0.075 22 8 6 6 6 8 12 44 0.100 36 12 8 6 8 10 20 76 0.125 54 16 10 8 10 14 30 118 0.150 78 22 12 10 12 20 42 168 0.175 104 30 16 14 16 26 56 226 0.200 134 38 20 16 18 32 72 294 0.225 168 46 24 20 24 40 90 368 0.250 206 56 28 24 28 48 110 452 0.275 248 68 34 28 34 58 132 544 0.300 292 80 40 32 38 68 156 642

0.050 0.90 14 6 4 4 4 6 8 28 0.075 28 10 6 6 6 8 16 60 0.100 48 14 8 8 8 14 26 104 0.125 74 22 12 10 12 18 40 162 0.150 106 30 16 12 16 26 58 232 0.175 142 40 20 16 20 34 76 312 0.200 186 50 26 20 24 44 100 406 0.225 232 64 32 24 30 54 124 510 0.250 284 78 38 28 36 66 152 626 0.275 342 92 44 34 44 78 182 752 0.300 404 108 52 40 52 92 214 888

Bazı ilaçlar için Cmaks’ın terapötik indeksi (maksimum tolere edilen dozun tedavi

dozuna oranı) AUC’ den fazla olduğunda Cmaks’ın güven aralığı 0.75-1.33 olarak

kullanılırken, bazı ilaçlarda AUC’nin terapötik indeksi dar ise AUC’nin güven aralığı

115

0.9-1.11 olarak kullanılmaktadır. Bu güven aralıkları dahilinde Diletti et al.’nin

(1992) elde ettiği çizelgeler Çizelge 21 ve Çizelge 22’de sunulmaktadır.

Çizelge 21. 0.75-1.33 Biyoeşdeğerlik Sınırı İçin Örneklem Büyüklükleri

RT /µµ=θ

β−1 mCV 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10 1.15 1.20 1.25

0.80 0.150 68 20 10 8 8 8 10 16 28 68 0.175 92 26 14 10 10 10 12 20 36 92 0.200 118 34 18 12 10 12 16 24 46 118 0.225 148 42 20 14 12 14 20 30 58 150 0.250 182 50 26 16 16 16 22 36 70 182 0.275 218 60 30 20 18 20 26 44 84 218 0.300 258 70 34 22 20 22 32 52 98 258 0.325 300 82 40 26 24 26 36 60 114 300 0.350 346 94 46 30 26 30 42 68 132 346 0.375 392 106 52 34 30 34 46 76 150 394 0.400 442 120 58 38 34 36 52 86 168 444 0.425 496 134 64 42 36 42 58 96 188 496 0.450 550 148 72 46 40 46 64 106 208 550 0.90 0.150 94 26 14 10 8 10 12 20 36 94 0.175 126 36 18 12 10 12 16 26 48 126 0.200 164 46 22 14 12 14 20 34 62 164 0.225 206 56 28 18 16 18 26 42 78 206 0.250 252 68 34 22 18 22 30 50 96 252 0.275 302 82 40 26 22 24 36 60 114 302 0.300 356 96 46 30 26 28 42 70 136 358 0.325 416 112 54 34 28 34 48 82 158 416 0.350 478 128 62 38 32 38 56 92 180 478 0.375 544 146 70 44 36 42 64 106 206 544 0.400 612 164 78 48 42 48 72 118 232 614 0.425 686 184 88 54 46 54 80 132 258 686 0.450 760 204 98 60 50 60 88 146 288 762

116

Çizelge 22. 0.9-1.11 Biyoeşdeğerlik Sınırı İçin Örneklem Büyüklükleri

RT /µµ=θ

Güç mCV 0.925 0.950 0.975 1.000 1.025 1.050 1.075 0.80 0.050 44 14 8 6 8 12 30

0.075 94 26 14 12 14 24 66 0.100 166 44 22 18 22 40 116 0.125 258 68 32 26 32 62 178 0.150 368 96 46 36 46 88 254 0.175 500 130 62 48 62 118 344 0.200 648 168 80 62 78 154 446 0.225 816 212 100 78 98 194 562 0.250 1000 258 122 96 120 236 690

0.90 0.050 60 18 10 8 10 16 42 0.075 130 36 18 14 18 32 90 0.100 230 60 30 22 28 56 158

0.125 356 94 44 32 44 86 246 0.150 510 132 62 46 62 122 352 0.175 690 180 84 62 82 164 476 0.200 898 232 108 78 106 212 618 0.225 1130 292 134 98 132 266 778 0.250 1386 358 164 120 162 326 954

Çizelge 21 ve Çizelge 22’den görüldüğü gibi eşdeğerlik sınırı daraldıkça örneklem

büyüklüğü artmakta, eşdeğerlik sınırı genişledikçe örneklem büyüklüğü

azalmaktadır.

Yine çarpımsal model altında Hauschke et al. (1992), iki periyotlu çapraz-geçişli

deney düzeninde n1=n2=n alarak α önem düzeyinde β−1 güç elde etmek için

gerekli olan yaklaşık toplam örneklem büyüklüğü formüllerini;

1=θ için [ ] [ ]2m2

2n2,2/2n2, 25.1ln/CVttn −β−α +≥ (6.38)

25.11 <θ< için [ ] ( )[ ]2m2

2n2,2n2, ln25.1ln/CVttn θ−+≥ −β−α (6.39)

18.0 <θ< için [ ] ( )[ ]2m2

2n2,2n2, ln8.0ln/CVttn θ−+≥ −β−α (6.40)

şeklinde tanımlamıştır. 0.80-1.25 güven aralığı için hem Diletti et al. (1991)’nin

(ilk satırda) hem de Hauschke et al. (1992)’nin (ikinci satırda) elde ettiği yaklaşık

örneklem büyüklükleri aşağıdaki çizelgede bir arada verilmiştir. CVm’nin düşük

olduğu zamanlarda yaklaşık örneklem büyüklüğü ile Diletti et al. (1991)’un

sonuçlarının birbirine yakın olduğu görülmektedir.

117

Çizelge 23. β−1 =080 ve 0.90 İçin α=0.05 İçin 0.80-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında Kesin (İlk Satır) Ve Yaklaşık (İkinci Satır) Toplam Örneklem Büyüklükleri

RT /µµ=θ

β−1 mCV 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10 1.15 1.20

0.80 0.10 36 12 8 6 8 10 20 76 -a - - - - - - - 0.15 78 22 12 10 12 20 42 168 - - - - - - - 170 0.20 134 38 20 16 18 32 72 294 138 - - - - - 74 300 0.25 206 56 28 24 28 48 110 452 212 58 - - - 50 114 466 0.30 292 80 40 32 38 68 156 642 306 82 - 34 40 70 162 670 0.35 392 106 52 42 50 90 208 860 414 112 54 44 52 96 220 912 0.40 502 134 66 54 64 114 266 1104 540 146 70 58 68 124 288 1190 0.90 0.10 48 14 8 8 8 14 26 104

50 16 - - - - 28 106 0.15 106 30 16 12 16 26 58 232 108 - - - - - - 234 0.20 186 50 26 20 24 44 100 406 190 52 - - 26 - 102 414 0.25 284 78 38 28 36 66 152 626 294 80 - 30 38 68 156 646 0.30 404 108 52 40 52 92 214 888 422 114 54 42 54 96 224 928 0.35 540 146 70 52 68 124 288 1190 574 154 74 56 72 132 304 1262 0.40 694 186 88 66 86 158 368 1528 748 200 96 72 92 170 396 1648

a: Diletti et al.(1991) ile Hauschke et al. (1992) sonuçları aynı

Chow and Wang (2001), paralel deney tasarımı için logaritmik dönüşüm

uygulanmış veri için örneklem büyüklüğü formülasyonlarını,

0=θ′ için [ ]

2

2n2,2/2n2,2

)25.1(ln

tt2n −β−α +σ

≥ (6.41)

0≠θ′ için [ ]

2

2n2,2n2,2

)25.1(ln

tt2n

θ′−

+σ≥ −β−α (6.42)

118

şeklinde vermişlerdir.

Burada,

)/ln( RT µµ=θ′

dir.

Çizelge 24. Schuirmann (1987)’nın İki Ayrı Tek Yönlü t Testi İçin 05.0=α İçin )/ln( RT µµ=θ′ İçin Paralel Deney Tasarımında Toplam Örneklem Büyüklükleri

θ′ ( β−1 =0.80) θ′ ( β−1 =0.90) σ %0 %5 %10 %15 %0 %5 %10 %15

0.10 10 10 18 48 12 14 24 66 0.12 12 14 26 68 14 18 34 94 0.14 16 18 34 92 20 24 46 128 0.16 20 22 44 120 24 32 60 166 0.18 24 28 54 152 30 38 74 210 0.20 30 34 66 186 36 48 92 258 0.22 36 42 80 226 44 58 110 312 0.24 42 50 96 268 52 68 132 370 0.26 48 58 112 314 60 78 154 434 0.28 56 66 130 364 70 92 178 504 0.30 64 76 148 418 80 104 204 578 0.32 72 86 168 474 90 118 232 658 0.34 82 96 190 536 102 134 262 742 0.36 90 108 212 600 114 150 294 832 0.38 102 120 238 670 128 166 328 926 0.40 112 134 262 742 140 184 364 1026

119

6.2.3 Yüksek Dereceli Çapraz-Geçişli Biyoeşdeğerlik Çalışmalarında Örneklem Büyüklüğünün Belirlenmesi

İki ardışımlı, iki periyotlu çapraz-geçişli deney tasarımı sınırlamaları nedeniyle

eleştirilen bir tasarım türüdür. Örneğin taşıyıcı etkinin olmadığı varsayımına

dayanmaktadır. Eğer ki ardışım etkisi söz konusu ise etkilerin biri diğerine bağlı

olduğundan bunun sonucu olarak taşıyıcı etki, formülasyon-periyot etkisi ya da

randomizasyon hatası ortaya çıkacaktır. Buna ek olarak 2x2 çapraz-geçilşli

tasarım birey-içi değişkenlikten bağımsız tahminler sağlamamaktadır (Chow and

Liu, 1992). Bunun yerine periyot ya da ardışım sayısı daha büyük olan yüksek

dereceli çapraz-geçişli deney tasarımı kullanılması önerilmektedir. En çok

kullanılan yüksek dereceli çapraz-geçişli deney tasarımları,

Tasarım (k) Ardışım (i) Periyot Tasarım 1 4 2 Balaam tasarımı 2 2 3 İki ardışımlı, üç periyotlu tasarım 3 2 4 İki ardışımlı, dört periyotlu tasarım 4 4 4 Dört ardışımlı, dört periyotlu tasarım

biçimindedir.

Bu tasarımları kısaca tanımlamak gerekirse;

Balaam tasarımında, ilk iki ardışım (TT/RR), klasik TR/RT tasarımına eklenmiştir.

Bu tasarımda 2x2 çapraz-geçişli tasarımdan farklı olarak test ve referans

formülasyonlarının birey içi değişkenliği tahmin edilebilmektedir (Chen et al.,

1997). Bu deney düzeni,

Periyot Ardışım I II

1 T T 2 R R 3 R T 4 T R


İki ardışımlı üç periyotlu tasarım, klasik tasarıma ek olarak katılımcıların

çaprazlanmadığı ek bir periyot içerir. Bu deney düzeni,

120

Periyot Ardışım I II III

1 T R R 2 R T T


İki ardışımlı dört periyotlu ve dört ardışımlı, dört periyotlu tasarımlarda deney

düzenleri:

Periyot Ardışım I II III IV

1 T R R T 2 R T T R

Periyot Ardışım I II III IV

1 T T R R 2 R R T T 3 T R R T 4 R T T R


Yüksek dereceli çapraz-geçişli deney tasarımlarında da örneklem büyüklüğü

toplamsal ve çarpımsal model başlığı altında incelenmiştir.

Toplamsal model için, Schuirmann (1987)’ın iki ayrı tek yönlü test yönteminden

yararlanılmıştır. Bu yöntemin güç eğrisi sıfıra göre simetrik olduğundan

0/)( RRT ≥µµ−µ=θ olduğu durum ele alınmıştır.

in : Her i. ardışımdaki birey sayısı ve her ardışımdaki birey sayısı n

νF : ν serbestlik dereceli t dağılımının birikimli dağılım fonksiyonu

v,tα : α önem düzeyinde ν serbestlik dereceli t tablo değeri ve

R/SCV µ=

şeklinde tanımlanmaktadır. S, ANOVA’dan elde edilen ortalama kare hatanın

kareköküdür. )(Pk θ , α önem düzeyinde k. tasarım için Schuirmann (1987)’ın test

yönteminin güç fonksiyonu,

)])n/bCV/()[(t(F)t)]n/bCV/()([(F)(P k,,kk kkkkθ+∆−−−θ−∆=θ νανναν

121


1ν =4n-3, 2ν =4n-4, 3ν =6n-5, 4ν =12n-5, 1b =2, 2b =3/4, 3b =11/20, 4b =1/4

k. tasarım için, α önem düzeyinde β−1 güç elde etmek için gerekli olan örneklem

büyüklüğü formülasyonları,

k=1, 2, 3, 4 için,

0=θ için [ ] [ ]22,2/,k /CVttbn

kk∆+≥ νβνα (6.43)

0>θ için [ ] [ ]22,,k )/(CVttbn

kkθ−∆+≥ νβνα (6.44)

biçimindedir (Chow and Liu, 1998).

Çarpımsal model için, 2X2 çapraz-geçişli deney tasarımında olduğu gibi θ , RT /µµ

için biyoeşdeğerlik sınırları, (0.8,1.25) olarak alınsın. Logaritmik dönüşümden

sonra k. tasarım için, α önem düzeyinde β−1 güç elde etmek için gerekli

örneklem büyüklüğü formülasyonları,

k= 1, 2, 3, 4 için,

1=θ için [ ] [ ]2m2

,2/,k 25.1ln/CVttbnkk νβνα +≥ (6.45)

25.11 <θ< için [ ] [ ]2m2

,,k )ln25.1/(lnCVttbnkk

θ−+≥ νβνα (6.46)

18.0 <θ< için [ ] [ ]2m2

,,k )ln8.0/(lnCVttbnkk

θ−+≥ νβνα (6.47)

biçimindedir (Chen et al., 1997).

Burada,

1)exp(CV 2m −σ=

biçiminde olup çarpımsal modeldeki değişim katsayısıdır. 2σ , daha önceki

çalışmalardan elde edilen logaritmik dönüşümü yapılmış karakteristiklerin artık

(bireyiçi) varyansıdır. Serbestlik derecesi bilinmediği için örneklem büyüklüğünün

bulunması iteratif yöntem gerektirmektedir. Chen et al. (1997), %80 ve %90 güç

için çarpımsal ve toplamsal modelde çeşitli mCV ve CV değerleri kullanarak %80

122

ve 90 güç için örneklem büyüklüğü çizelgeleri oluşturmuştur. Her bir tasarım için

toplam örneklem büyüklüğü kN ’dır. Bunlar,

n4N1 = , n2N2 = , n2N3 = , n4N4 =

biçimindedir. Bu çizelgeler Ek 7-14’te verilmiştir.

Çarpımsal model için çizelgelerden yararlanarak bir örnek ele alınsın.

RT / µµ

0.90 1.00 Balaam tasarımı 572 224 İki ardışımlı üç periyotlu tasarım 108 44 İki ardışımlı dört periyotlu tasarım 80 32 Dört ardışımlı dört periyotlu tasarım 72 32 İki ardışımlı iki periyotlu tasarım 134 54

Değişkenlik %40 olduğunda çarpımsal modelde 0.80-1.25 eşdeğerlik limitinde

%80 güç elde etmek için gerekli örneklem büyüklükleri yukarıdaki çizelgede

belirtilmiştir. Çizelgedeki yüksek dereceli çapraz-geçişli tasarımlar için örneklem

büyüklükleri Ek 7-14’teki çizelgelerden elde edilmiştir. İki ardışımlı iki periyotlu

deney tasarımı için örneklem büyüklüğü Çizelge 23’ten alınmıştır. Görüldüğü gibi

%40 değişkenlik gibi yüksek bir değişkenlikte Balaam tasarımı dışında iki ardışımlı

iki periyotlu deney tasarımından daha az örneklem büyüklüğü ile

çalışılabilmektedir.

123

7. GELİ�TİRİLEN ÖRNEKLEM BÜYÜKLÜKLERİ

Biyoeşdeğerlikte her iki deney tasarımı için de elde ettiğimiz formülasyonlar

içerisinde Zhang (2003), Chow and Wang (2001)’ın da belirttiği gibi ortalamaların

farkının ele alındığı durum için 0≠θ durumunda (Eş. 6.19. ve Eş. 6.23.) θ , sıfıra

yakın olduğunda istenilen gücü vermediğini göstermiştir. Bu karşılaştırmayı iteratif

yöntem kullanarak yapmıştır. Bristol (1993), örneklem büyüklüğü

formülasyonlarındaki t tablo değerleri yerine Z tablo değerlerini ele alarak elde

ettiği örneklem büyüklükleri arasında karşılaştırma yapmış ve sonuçların birbirine

yakın olduğunu göstermiştir. Bu durumda iteratif yöntemin kullanılmasına gerek

kalmadığını belirtmiştir. Bu yöntemi Zhang (2003)’ın birleşmiş formülasyonu için

uygularsak sırasıyla çapraz-geçişli ve paralel deney tasarımınında 0≠θ için

yazılan Eş. 6.19. ve Eş. 6.23. formülasyonları Z tablo değerleri cinsinden yazılırsa,

Çapraz-geçişli deney tasarımında,

0=θ için [ ]2

e22/I ZZ)0(n

∆

σ+≥=θ βα (7.1)

0≠θ için ( )2

0

e20I ZZ)(n

θ−∆

σ+≥θ βα (7.2)

paralel deney tasarımında,

0=θ için [ ]2

22/I ZZ2)0(n

∆σ

+≥=θ βα (7.3)

0≠θ için ( )2

0

20I ZZ2)(n

θ−∆σ

+≥θ βα (7.4)

biçiminde elde edilir.

Zhang (2003)’ın birleşmiş formülasyonu çapraz-geçişli deney tasarımında

Eş. 6.26. için,

[ ]2

0

e2)c1(ZZn

θ−∆σ

+= β−α , 2/1c0 ≤≤ (7.5)

ve paralel deney tasarımında Eş. 6.28. için,

124

( )2

0

2)c1(ZZ2n

θ−∆σ

+= β−α (7.6)

biçiminde ele alınsın. Öncelikle Zhang (2003)’ın elde ettiği çapraz-geçişli 05.0=α

ve %80 güç için verilen Çizelge 14’e karşılık Eş. 7.5. ve Eş. 7.6. kullanılarak

Çizelge 25 elde edilmiştir. Çizelge 14 ve Çizelge 25’teki sonuçların birbirine çok

yakın olduğu görülmektedir. Sonuç olarak biyoeşdeğerlikte örneklem

büyüklüğünün büyük ya da küçük olması durumunda iteratif yöntem yerine Z tablo

değerleri kullanılarak Zhang (2003)’ın paralel ve çapraz geçişli deney tasarımı için

%80 güç için vermediği çizelgeler (Çizelge 26-28) bu yaklaşım ile edilebilmektedir.

θ , sıfıra yakın olduğunda istenilen gücü vermediği her iki deney tasarımı için de

gösterilmiş, bu durumda birleştirilmiş formülasyondan çeşitli ∆ , eσ ve σ değerleri

için kullanılacak örneklem büyüklükleri elde edilmiştir.

125

Çizelge 25. Çapraz-Geçişli Deney Tasarımında Her Bir Ardışım İçin 05.0=α ve β−1 =0.90 İçin Örneklem Büyüklükleri

∆ =0.2 eσ =0.3 ∆=5 eσ =5 ∆=10 eσ =7

θ n1 GG1 n2 GG2 θ n1 GG1 n2 GG2 θ n1 GG1 n2 GG2 0.00 25 0.908 25 0.908 0.00 11 0.905 11 0.905 0.0 6 0.936 6 0.936 0.01 22 0.856 25 0.904 0.05 9 0.824 11 0.905 0.5 5 0.874 6 0.932 0.02 24 0.876 27 0.914 1.00 14 0.909 15 0.925 2.0 7 0.914 7 0.914 0.05 35 0.904 36 0.911 2.00 24 0.902 25 0.912 4.0 12 0.907 12 0.907 0.10 78 0.903 78 0.903 3.00 54 0.902 54 0.902 6.0 27 0.907 27 0.907 0.15 309 0.900 309 0.900 4.00 215 0.901 215 0.901 8.0 105 0.900 105 0.900 0.19 7708 0.900 7710 0.900 4.50 857 0.900 857 0.900 9.0 420 0.900 420 0.900

0:n1 =θ olduğunda olduğunda Eş. 7.1.’den, 0≠θ olduğunda Eş. 7.2.’den elde edilen örneklem büyüklüğü, GG1 gerçek güç

:n2 Eş. 7.5.’ten elde edilen örneklem büyüklüğü, GG2 gerçek güç

126

Çizelge 26. Paralel Deney Her Bir Ardışım İçin 05.0=α ve β−1 =0.90 İçin Örneklem Büyüklükleri

∆ =0.2 σ =0.2 ∆ =5 σ =3.5 ∆ =10 σ =5


0:n1 =θ olduğunda olduğunda Eş. 7.3.’ten, 0≠θ olduğunda Eş. 7.4.’ten elde edilen örneklem büyüklüğü, GG1 gerçek güç


127

Çizelge 27. Çapraz Geçişli Deney Tasarımında Her Bir Ardışım İçin 05.0=α ve β−1 =0.80 İçin Örneklem Büyüklükleri

∆ =0.2 eσ =0.3 ∆ =5 eσ =5 ∆ =10 eσ =7


0:n1 =θ olduğunda Eş. 7.1.’den, 0≠θ olduğunda Eş. 7.2.’den elde edilen örneklem büyüklüğü, GG1 gerçek güç

:n2 Eş. 7.5.’ten elde edilen örneklem büyüklüğü, GG2 gerçek güç

128

Çizelge 28. Paralel Deney Tasarımında Her Bir Ardışım İçin 05.0=α ve β−1 =0.80 İçin Örneklem Büyüklükleri

∆ =0.2 σ =0.2 ∆ =5 σ =3.5 ∆ =10 σ =5


0:n1 =θ olduğunda Eş. 7.3.’ten, 0≠θ olduğunda Eş. 7.4.’ten elde edilen örneklem büyüklüğü, GG1 gerçek güç


129

Bristol (1993)’ün ortalamaların farkı için Çizelge 17’de kullandığı yaklaşımı

ortalamaların oranı için ele almaktayız. Bu durumda paralel deney tasarımında

Eş. 6.32., Eş. 6.33. ve Eş. 6.34. aşağıdaki şekilde yazılmaktadır. %80 ve 90 güç için

bu formülasyonlardan elde edilen örneklem büyüklükleri Çizelge 29 ve Çizelge 30’da

verilmektedir. Çizelge 29, Çizelge 18 ile karşılaştırıldığında küçük örneklem

büyüklüğü için bu yaklaşımın düşük sonuçlar verdiği görülmektedir. Diğer durumlar

için yakın sonuçlar vermektedir. Sonuç olarak, biyoeşdeğerlikte, yaklaşık örneklem

büyüklüğü formülasyonunda kullanılan t dağılımı yerine normal dağılım tablosu

kullanılarak gerekli örneklem büyüklüğüne iteratif kullanmadan daha kolay bir şekilde

ulaşılabilmektedir.

1R

T =µ

µ için 2

2/2

1

R21 )ZZ()

1

CV)(1(n βα +

−θθ+≥ (7.7)

1R

T /11 θ<µ

µ< için 22

RT1

R21 )ZZ()

//1

CV)(/11(n βα +

µµ−θθ+≥ (7.8)

1R

T1 <

µ

µ<θ için 22

RT1

R21 )ZZ()

/

CV)(1(n βα +

µµ−θθ+≥ (7.9)

Çizelge 29. Paralel Deney Tasarımında α=0.05 İçin 0.80-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında β−1 =0.80 İçin Toplam Örneklem Büyüklükleri

RT /µµ

RCV 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10 1.15 1.20 0.050 22 6 4 2 2 4 8 32 0.075 46 12 6 4 6 8 18 72 0.100 82 22 10 8 8 16 32 128 0.125 128 32 16 12 14 24 50 200 0.150 184 46 22 16 18 32 72 286 0.175 250 64 28 22 26 44 98 390 0.200 326 82 38 30 32 58 128 508 0.225 412 104 46 36 42 72 162 644 0.250 510 128 58 44 50 90 200 794 0.275 616 154 70 54 62 108 242 962 0.300 732 184 82 64 72 128 286 1144 0.325 860 216 96 76 84 150 336 1342 0.350 998 250 112 88 98 174 390 1558 0.375 1144 286 128 100 112 200 448 1788 0.400 1302 326 146 114 128 226 510 2034

130

Çizelge 30. Paralel Deney Tasarımında α=0.05 İçin 0.80-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında β−1 =0.90 İçin Toplam Örneklem Büyüklükleri

RT /µµ

RCV 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1 10 1.15 1.20 0.050 28 8 4 2 3 6 12 44 0.075 64 16 8 4 6 12 26 100 0.100 114 28 14 8 12 20 44 176 0.125 176 44 20 12 18 32 70 276 0.150 254 63 28 16 26 44 100 396 0.175 346 86 38 22 34 60 136 540 0.200 452 113 50 28 44 78 176 704 0.225 570 143 63 36 56 100 224 892 0.250 704 176 78 44 70 122 276 1100 0.275 852 213 96 54 84 148 334 1332 0.300 1014 253 114 64 100 176 396 1584 0.325 1190 297 132 74 116 208 466 1860 0.350 1380 346 154 86 136 240 540 2156 0.375 1584 396 176 100 156 276 620 2476 0.400 1802 452 200 114 176 314 704 2816

Çapraz-geçişli deney tasarımı için Eş. 6.35., Eş. 6.36. ve Eş. 6.37.,

1R

T =µ

µ için ( )2

21

21

2b

21

2e ZZ

)1(

)1(CV)1(CV

2

1n βα +

−θ

θ−+θ+≥ (7.10)

1R

T /11 θ<µ

µ< için ( )2

2

R

T

1

21

2b

21

2e ZZ

1

)/11(CV)/11(CV

2

1n βα +

µ

µ−

θ

θ−+θ+≥ (7.11)

1R

T1 <

µ

µ<θ için ( )2

2

R

T1

21

2b

21

2e ZZ

)1(CV)1(CV

2

1n βα +

µ

µ−θ

θ−+θ+≥ (7.12)

biçiminde ele alınırsa %80 ve 90 güç için elde edilen örneklem büyükleri Çizelge 31

ve Çizelge 32’de verilmektedir.

İteratif yöntem ile elde edilmiş örneklem büyüklükleri arasındaki farkın çoğunlukla 2

olduğu görülmektedir. Bu yöntemle elde edilmiş örneklem büyüklüğünün küçük

olması durumunda bu farkın eklenmesi uygun olması beklenmektedir.

131

Çizelge 31. Çapraz-Geçişli Deney Tasarımında α=0.05 İçin 0.80-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında β−1 =0.80 İçin Toplam Örneklem Büyüklükleri

RT /µµ

eCV bCV 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10 1.15 1.20 0.05 0.20 14 4 2 2 2 2 6 22

0.40 26 8 3 2 4 6 10 42 0.60 46 12 5 4 4 8 18 72 0.80 74 18 8 6 8 14 30 116 1.00 110 28 12 10 12 20 44 172

0.10 0.20 44 12 5 4 4 8 18 70 0.40 58 14 6 6 6 10 22 88 0.60 76 20 8 8 8 14 30 120 0.80 104 26 12 10 10 18 42 164 1.00 140 36 16 12 14 24 56 220

0.15 0.20 96 24 12 8 10 18 38 150 0.40 108 28 12 10 10 20 42 168 0.60 128 32 14 12 12 22 50 200 0.80 156 40 18 14 16 28 62 242 1.00 192 48 22 18 20 34 74 298

0.20 0.20 168 42 20 14 16 30 66 260 0.40 180 46 20 16 18 32 70 280 0.60 198 50 22 18 20 34 78 310 0.80 226 58 25 20 22 40 88 354 1.00 262 66 29 24 26 46 102 410

0.25 0.20 258 66 30 22 26 46 102 404 0.40 270 68 30 24 26 48 106 422 0.60 290 72 32 26 28 50 114 454 0.80 318 80 35 28 32 56 124 496 1.00 354 88 40 32 36 62 138 552

0.30 0.20 370 94 42 32 36 64 146 578 0.40 382 96 42 34 38 66 150 598 0.60 402 100 46 36 40 70 158 628 0.80 430 108 48 38 42 76 168 672 1.00 466 116 52 40 46 82 182 728

0.35 0.20 502 126 56 44 50 88 196 786 0.40 514 130 58 44 50 90 202 804 0.60 534 134 60 46 52 94 210 834 0.80 562 140 62 50 56 98 220 878 1.00 598 150 66 52 58 104 234 934

0.40 0.20 656 164 73 58 64 114 256 1024 0.40 668 168 74 58 66 116 260 1042 0.60 686 172 76 60 68 120 268 1074 0.80 714 180 80 62 70 124 280 1116 1.00 750 188 84 66 74 130 294 1172

132

Çizelge 32. Çapraz-Geçişli Deney Tasarımında α=0.05 İçin 0.80-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında β−1 =0.90 İçin Toplam Örneklem Büyüklükleri

RT /µµ

eCV bCV 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10 1.15 1.20 0.05 0.20 14 4 2 2 2 2 6 22

0.40 26 8 3 2 4 6 10 42 0.60 46 12 6 4 4 8 18 72 0.80 74 18 8 6 8 14 30 116 1.00 110 28 12 10 12 20 44 172

0,.0 0.20 44 12 6 4 4 8 18 70 0.40 58 14 6 6 6 10 22 88 0.60 76 20 8 8 8 14 30 120 0.80 104 26 12 10 10 18 42 164 1.00 140 36 16 12 14 24 56 220

0.15 0.20 96 24 12 8 10 18 38 150 0.40 108 28 12 10 10 20 42 168 0.60 128 32 14 12 12 22 50 200 0.80 156 40 18 14 16 28 62 242 1.00 192 48 22 18 20 34 74 298

0.20 0.20 168 42 20 14 16 30 66 260 0.40 180 46 20 16 18 32 70 280 0.60 198 50 22 18 20 34 78 310 0.80 226 58 25 20 22 40 88 354 1.00 262 66 29 24 26 46 102 410

0.25 0.20 258 66 30 22 26 46 102 404 0.40 270 68 30 24 26 48 106 422 0.60 290 72 32 26 28 50 114 454 0.80 318 80 35 28 32 56 124 496 1.00 354 88 40 32 36 62 138 552

0.30 0.20 370 94 42 32 36 64 146 578 0.40 382 96 42 34 38 66 150 598 0.60 402 100 46 36 40 70 158 628 0.80 430 108 48 38 42 76 168 672 1.00 466 116 52 40 46 82 182 728

0.35 0.20 502 126 56 44 50 88 196 786 0.40 514 130 58 44 50 90 202 804 0.60 534 134 60 46 52 94 210 834 0.80 562 140 62 50 56 98 220 878 1.00 598 150 66 52 58 104 234 934

0.40 0.20 656 164 73 58 64 114 256 1024 0.40 668 168 74 58 66 116 260 1042 0.60 686 172 76 60 68 120 268 1074 0.80 714 180 80 62 70 124 280 1116 1.00 750 188 84 66 74 130 294 1172

133

8. SONUÇLAR VE TARTI�MA

Bir klinik denemedeki örneklem büyüklüğü daima ele alınan sorulara güvenilir yanıt

sağlamaya yeterli büyüklükte olmalıdır.

Bu çalışmada, çeşitli klinik araştırmalar ele alınarak örneklem büyüklüğü belirlenirken

dikkate alınması gereken değişkenler belirtilmiş, tanımlanmış, elde edilen

formülasyonlar arasındaki karşılaştırmalara yer verilmiştir. Ortalamaların

karşılaştırıldığı ve biyoeşdeğerliğin ele alındığı durumda kitle varyansının

bilinmediğinde elde edilen örneklem büyüklüğü çizelgelerine araştırmacının daha

kolay ulaşabilmesi için normal dağılım yaklaşımı kullanılmıştır. Bu değerlerin İteratif

yöntem ile elde edilen çizelgedeki değerlere ne kadar yakın sonuçlar elde edildiği

gösterilmiştir.

Normal dağılım varsayımı altında kurulan hipotezlere göre farklılık gösteren ve

adlandırılan eşitlik, aşağı-olmayış/üstünlük ve eşdeğerlik klinik araştırmalarında

ortalamaların ele alındığı durumda tek örneklem ve iki örneklem hipotez testleri için

kitle varyansının bilinmesi ve bilinmemesi durumunda gerekli olan öneklem

büyüklüğü formülasyonları ve çizelgeleri ele alınmıştır. Kitle varyansının bilinmemesi

durumunda örneklem büyüklüğü yeterince büyük olduğunda t dağılımı normal

dağılıma yakınsamaktadır. Ancak küçük örneklem büyüklükleri için bu yaklaşım

yetersiz kalmaktadır. Bu durumda merkezsel olmayan t dağılımı ele alınmaktadır.

Merkezsel olmayan t dağılımının güç fonksiyonundan yararlanarak örneklem

büyüklükleri elde edilmektedir. Merkezsel olmayan t dağılımının normal dağılıma

yakınsatılması sonucu elde edilen örneklem büyüklükleri sayısal örneklerle

karşılaştırılmıştır. Bu karşılaştırma sonucunda iki yöntem ile elde edilen örneklem

büyüklükleri arasında büyük farklılık olmadığı görülmüştür.

Oranların ele alındığı klinik araştırmalarda grup büyüklükleri eşit olması durumunda

ve grup büyüklükleri arasında r gibi bir oran olması durumunda büyük örneklem

testinden yararlanarak elde edilen örneklem büyüklüğü formülasyonları ele alınmıştır.

Ki-kare yaklaşımı ve arcsin dönüşümü ele alınarak elde edilen formülasyonlar

arasında kesin koşullu yöntem esas alınarak karşılaştırmalar yapılmıştır. Kesin

koşullu yönteme en yakın değeri veren araştırmacın da kolaylıkla elde eebileceği

iteratif olmayan yöntem ile süreklilik düzeltmeli arcsin yöntemi büyük örneklem

büyüklüğü testinde tercih edilmiştir.

134

Odds oranının ve göreceli riskin ele alındığı gözlemsel çalışmalarda örneklem

büyüklükleri formülasyonları ele alınmış, sayısal örnekler ile çizelgelerin kullanımı

kolaylaştırılmıştır.

Son olarak normal ve lognormal dağılım varsayımı altında paralel, 2x2 çapraz-geçişli

ve yüksek dereceli çapraz-geçişli deney tasarımlarının kullanıldığı biyoeşdeğerlik

çalışmalarında gerekli olan örneklem büyüklükleri ele alınarak yorumlanmıştır.

Normal dağılım varsayımı altında ortalamaların farkının ve oranının karşılaştırıldığı

durumlar için gerekli örneklem büyüklüğü formülasyonları ve çizelgeleri verilmiştir.

Lognormal dağılımın kullanılmasının tercih edildiği biyoeşdeğerlik çalışmalarında

biyoeşdeğerlik limitinin daraldıkça örneklem büyüklüğünün arttığı görülmüştür.

Değişkenlik katsayısının artması durumunda da gerekli örneklem büyüklüğünün

arttığı gözlemlenmiştir. Paralel deney tasarımında bireyler arası değişkenlikte söz

konusu olduğundan bu deney tasarımı için gerekli örneklem büyüklüğü çapraz geçişli

deney tasarımından daha büyüktür. Bu sebepten biyoeşdeğerlik çalışmalarında

kılavuzlar tarafından da önerilen, çapraz-geçişli deney tasarımı tercih edilmektedir.

Değişkenliğinin yüksek olduğu bilinen biyoeşdeğerlik çalışmalarında yüksek dereceli

çapraz-geçişli deney tasarımlarının kullanılması önerilmiştir. Bir sayısal örnek ile

deney tasarımları arasında karşılaştırılma yapılmış, Balaam tasarımı dışında yüksek

dereceli çapraz-geçişli deney tasarımlarının yüksek değişkenlikte 2X2 çapraz-geçişli

deney tasarımından düşük örneklem büyüklüğü verdiği gösterilmiştir.

Son bölümde biyoeşdeğerlik çalışmasında iteratif yönteme gerek kalmadan Z tablo

değerleri yardımıyla gerekli örneklem büyüklüğüne kolaylıkla ulaşılabileceği

gösterilerek, çeşitli durumlar için yeni çizelgeler elde edilmiş, araştırmacıya

kolaylıklar sunulmuştur. Küçük örneklem büyüklükleri için iki yaklaşım arasındaki

farkın en az iki olduğu görülmektedir. Bu yaklaşım ele alındığında bu farkın göz

önünde bulundurulması gerekmektedir.

135

KAYNAKLAR DİZİNİ

Armitage, P. And Berry, G., 1987, Statistical Methods in Medical Research, 2nd edn,

Blackwell Scientific Publications, Oxford.

Bristol, D.R., 1993, Probabilities and sample sizes for the two one-sided tests

procedure, Communications in Statistics – Theory and Methods, 22(7) 1953-

1961.

Campbell M.J., Julious S.A., Altman D.G., 1995, Estimating sample sizes for binary,

ordered categorical and continuous outcomes in two group comparisons,

British Medical Journal, 311, 1145-1148.

Casagrande, J. T., Pike, M. C. And Smith, P. G., 1978a, The power function of the

‘exact’ test for comparing two binomial distributions, Applied Statistics, 27

176-180.

Casagrande, J. T., Pike, M. C. and Smith, P. G., 1978b, An improved approximate

formula for comparing two binomial distributions, Biometrics, 34, 483-486.

Chen, K.W., Chow, S.C. and Li, G., 1997, A note on sample size determination for

bioequivalence studies with higher-order crossover designs, Journal of

Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 25(6), 753-763.

Chow, S. C. and Liu, J. P., 1998, Design and Analysis of Clinical Trials. John Wiley &

Sons, New York.

Chow, S. C. and Liu, J. P., 1992, Design and Analysis of Bioavailability and

Bioequivalence, Marcel Dekker, New York.

Chow, S. C. and Liu, J. P., 2000, Design and Analysis of Bioavailability and

Bioequivalance Studies-Revised and Expanded, 2nd ed., Marcel Dekker,

New York.

136

Chow, S.C. and Wang, H., 2001, On sample size calculation in bioequivalence trials,

Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 28, 155-169.

Chow, S. C., Shao, J. and Wang, H., 2002, A note on sample size calculation for

mean comparisons based on noncentral t-statistics, Journal of

Biopharmaceutical Statistics, 12, 441-456.

Chow, S.C., Shao, J. and Wang, H., 2003, Sample size calculations in clinical

research, Taylor&Francis Group, New York.

Chow, S.C., Wang, H., Chen, M., 2005, A bayesian approach on sample size

calculation for comparing means, Journal of Biopharmaceutical, 15, 799-807.

Cochran, W. G. And Cox, G. M., 1957, Experimental Design, 2nd edn, Wiley, New

York.

CPMP, 2001, Note for guidance on the investigation of bioavailability and

bioequivalence. EMEA, London.

Diletti, E., Hauschke, D. and Steinijans, V.W., 1991, Sample size determination for

bioequivalence assessment by means of confidence intervals, International

Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology 29, 1-8.

Diletti, E., Hauschke, D. and Steinijans, V.W., 1992, Sample size determination:

extended tables for the multiplicative model and bioequivalence ranges of

0.9 to 1.11 and 0.7 to 1.43, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol 30, 287-

290.

Dobson, A.J. and Gebski, V.J., 1986, Sample size for comparing two independent

proportions using the continuity-corrected arc sine transformation, The

Statistician, 35, 51-53.

137

Fleiss, J. L., Tytun, A. And Ury, S. H. K., 1980, A simple approximation for calculating

sample sizes for comparing independent proportions, Biometrics, 36, 343-

346.

Fleiss, J. L., Levin, B., and Paik, M. C., 2003, Statistical methods for rates and

proportions, Third Edition, Wiley, New York.

FDA, 1991, Hearing of the Generic Drugs Advisory Committee conducted by the

FDA, 26-27 September.

FDA, 1992, Guidance on statistical procedures for bioequivalence studies using a

standard two-treament crossover design, division of bioequivalence, office of

generic drugs, Center for Drug Evaluation and Research, Rockville, MD.

FDA, 1999, Average, population, and ındividual approaches to establishing

bioquivalence. u.s. department of health and human services, food and drug

administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Rockville,

MD.

FDA, 2001, Guidance for industry, Statistical approaches to establishing

bioequivalence, Center for Drug Evaluation and Research, Rockville, MD.

Gail, M. And Gart, J. J., 1973, The determination of sample sizes for use with the

exact conditional test 2 x 2 comparative trials, Biometrics, 29, 442-448.

Gordon, I., 1994, Sample size for two independent proportions: a review, Austral. J.

Statist., 36(2), 199-209.

Guenther, W:C., 1981, Sample size formulas for normal theory t tests, The American

Statistician, 35, 243-244.

Harrison, D.A. and Brady, A.R., 2004, Sample size and power calculations using the

non-central t-distribution, The Stata Journal, 4, 142-153.

138

Haseman, J. K., 1978, Exact sample sizes fort he use with the fisher- Irwın test for

2x2 tables, Biometrics, 34. 106-109.

Hauschke, D. and Steinijans, V.W., Diletti, E. and Burke, M., 1992, Sample size

determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model,

Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 20(5), 557-561.

Hauschke, D. and Steinijans, V.W., Diletti, E. and Burke, M., 1999, Sample size

determination for proving equivalence based on ratio of two means for

normally distributed data, Statistics in Medicine, 18, 93-105.

Hauschke, D., and Steinijans, V. W. And Pigeot, I., 2007, Bioequivalence Studies in

Drug Development, John Wiley & Sons Ltd., England.

Internet, Ergör, G., 2007, Temel araştırma teknikleri,

http://www.toraks.org.tr/kisokulu6-ppt-pdf/temel_arastirma_teknikleri.pdf

Julious, S.A., 2004, Tutorial in biostatistics, sample sizes for clinical trials with normal

data, Statistics in Medicine, 23, pp. 1921-1986.

Kadıoğlu, F.G., 2007, Türk ve Batı literatüründe ortodonti eğilimlerinin

karşılaştırılması, Doktora tezi, Çukurova Üniversitesi Sağlık Bilimleri

Enstitüsü, Ortodonti Ana Bilim Dalı, 107s.

Kayaalp, O., 2002, Klinik farmakolojinin esasları ve temel düzenlemeler, Genişletilmiş

ikinci baskı, Hacettepe-Taş Kitapçılık Ltd. mti., Ankara, Türkiye, ISBN 975-

8506-15-3, 632s.

Kieser, M. And Hauschke, D., 1999, Approximate sample sizes for testing

hypotheses about the ratio and difference of two means, 9(4), 641-650.

Kieser, M. And Hauschke, D., 2000, Statistical methods for demonstrating

equivalence in crossover trials based on the ratio of two location parameters,

Drug Information Journal, 34, 563-568.

139

Kramer, M. and Greenhouse, S. W., 1959, Determination of sample sizes and

selection of cases, in Cole J. O. And Gerard, R. W. (eds),

Psychopharmacology:Problems in Evaluation, National Academy of Science,

National Research Council, Washington, D.C. , pp. 356-371.

Liu, J.P. and Chow, S.C., 1992, Sample size determination for the two one-sided

tests procedure in bioequivalence, Journal of Pharmacokinetics and

Biopharmaceutics, 20, 101-104.

Martin, L.J., 1973, Distributions and transformations, In: Delanois. AL (ed)

Biostatistics in pharmacology, Vol. 1 Pergamon Pres, Oxford, 155-609.

Oymak, A., 2004, Hipotez testlerinde örneklem büyüklüklerinin belirlenmesi, Yüksek

Lisans Tezi, Hacettepe Üniversite Fen Bilimleri Enstitüsü, 64s.

Owen, D.B., 1965, A special case of a bivariate non-central t-distribution, Biometrika,

52, 437-446.

Owen D.B., 1965, The power of the Student’s T-test, Journal of the American

Statistical Association, 60, 320-333.

Paulson, E. and Wallis, W., 1947, Planning and analyzing experiments for comparing

two percentages, in Eisenhart, C., Hastay, M. W. And Wallis, W. A. (eds),

Selected Techniques of Statistical Analysis, McGraw-Hill, New York, Chapter

7, 247-265.

Phillips, K.F., 1990, Power of the two one-sided tests procedure in bioequivalence,

18, 137-144.

Radhakrishna, S., 1983. Computation for sample size for comparing two proportions,

Indian J. Med. Res. 77, 915-919.

140

Sahai, H. and Khurshid, A., 1996, Formulae and tables for the determination of

sample sizes and power in clinical trials for testing differences in proportions

for the two-sample design: a review, Statsitics in Medicine, 15, 1-21.

Schlesselman, J.J., 1982, Case-Control Studies: Design, Conduct and Analysis, New

York, Oxford University Press.

Scholz, F.W., Applications of the noncentral t-distribution, Boeing Computer Services

Schuirmann, D.J.,1987, A comparison of the two one-sided test procedure and the

power approach for assessing the equivalence of average bioavailability,

Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 15, 657-680.

Senn, S., 1993, Cross-over trials in clinical research, John Wiley and Sons:

Chichester.

Smith, W.C.S., Shewry, M.C., Tunstall-Pedoe, H., Crombie, I.K.&Tavendale, R.,

1990, Cardiovascular disease in Edinburgh and North Glasgow, A table of

two cities, Journal of Clinical Epidemiology, 43, 637-643.

Suissa, S. And Shuster, J. J., 1985, Exact unconditional sample sizes for the 2x2

binomial trial, Journal of the Royal Statistical Society, Series A, 148, 317-

327.

Thomas, R.G. and Conlon, M.C., 1992, Sample size determination based on Fisher’s

exact test for use in 2x2 comparative trials with low event rates, Controlled

Clinical Trials, 13, 134-147.

Turan, F.N., menocak, M., 2005, Klinik araştırmalarda, “üstünlük”, “eşdüzeylilik” ve

“daha düşük etkinlikte olmamak” değerlendirmeleri ilkeleri, VIII. Ulusal

Biyoistatistik Kongresi, 20-22 Eylül 2005 Bursa, Bildiri Kitabı, sayfa 421,

Poster no:6.

141

Ury, H. K. And Fleiss, J. L., 1980, On approximate sample sizes for comparing two

independent proportions with the use of Yates’ correction, Biometrics, 36,

347-351.

Walters, D. E., 1979, In defense of the arcsine approximation, The Statistician, 28,

219-222.

Woodward, M. And Francis, L.M.A., 1988, Statistics for Health Management and

Research (London, Edward Arnold).

Woodward, M., 1992, Formulae for sample size, power and minimum detectable risk

in medical studies, The Statistician, 41, 185-196.

Zhang, P., 2003, A simple formula for sample size calculation in equivalence studies,

Journal of Biopharmaceutical Statistics, 13, 529-538.

142

EKLER DİZİNİ

EK 1. Tek Yönlü Hipotez Testinde 05.0=α İçin Merkezsel Olmama Parametresi

Değerleri

EK 2. Tek Yönlü Hipotez Testinde 025.0=α İçin Merkezsel Olmama Parametresi

Değerleri

EK 3. Kesin (Exact) Koşullu Yöntemde 05.0=α ve β−1 =0.90, 0.80 ve 0.50 İçin Örneklem Büyüklükleri

EK 4. Kesin (Exact) Koşullu Yöntemde 01.0=α ve β−1 =0.90, 0.80 ve 0.50 İçin Örneklem Büyüklükleri

EK 5. Bristol (1993) SAS Kodları

EK 6. Bristol (1993) SAS Çıktıları

EK 7. Balaam Tasarımında Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 2.0=∆

ve 05.0=α İçin Örneklem Büyüklükleri

EK 8. İki Ardışımlı, Üç Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test

Yönteminde 2.0=∆ ve 05.0=α İçin Örneklem Büyüklükleri

EK 9. İki Ardışımlı, Dört Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test


EK 10. Dört Ardışımlı, Dört Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test


EK 11. Çarpımsal Modelde Balaam Tasarımında Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test

Yönteminde 0.8-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında ve 05.0=α İçin Örneklem

Büyüklükleri

EK 12. Çarpımsal Modelde İki Ardışımlı, Üç Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki Ayrı

Tek Yönlü Test Yönteminde 0.8-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında 05.0=α İçin

Örneklem Büyüklükleri

EK 13. Çarpımsal Modelde İki Ardışımlı, Dört Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki

Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 0.8-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında ve

05.0=α İçin Örneklem Büyüklükleri

EK 14. Çarpımsal Modelde Dört Ardışımlı, Dört Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki

Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 0.8-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında ve


143

EK 1 Tek Yönlü Hipotez Testinde 05.0=α İçin Merkezsel Olmama Parametresi Değerleri

144

EK 1 (Devam) Tek Yönlü Hipotez Testinde 05.0=α İçin Merkezsel Olmama Parametresi Değerleri

145

EK 2 Tek Yönlü Hipotez Testinde 025.0=α İçin Merkezsel Olmama Parametresi Değerleri

146

EK 2 (Devam) Tek Yönlü Hipotez Testinde 025.0=α İçin Merkezsel Olmama Parametresi Değerleri

147

EK 3 Kesin (Exact) Koşullu Yöntemde 05.0=α ve β−1 =0.90, 0.80 ve 0.50 İçin Örneklem Büyüklükleri

2P

1P 0.95 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.9 503

371 184

0.8 89 232 67 173 38 87

0.7 42 74 338 34 56 249 19 31 121

0.6 25 39 97 408 20 30 73 302 12 17 37 143

0.5 18 25 47 111 445 14 19 36 84 321 9 11 19 43 155

0.4 13 17 30 53 116 445 11 13 23 41 85 321 7 9 12 22 43 155

0.3 10 12 18 31 53 84 408 9 10 15 23 41 43 302 6 6 9 12 22 47 143

0.2 8 10 12 18 30 36 97 338 6 8 10 15 23 19 73 249 5 5 6 9 12 25 39 121

0.1 6 8 10 12 17 25 39 74 232 5 6 8 10 13 19 30 56 173 3 3 5 6 9 11 17 31 87

0.05 5 6 8 10 13 18 25 42 89 503 5 5 6 9 11 14 20 34 67 371 3 3 5 6 7 9 12 19 38 184

148

EK 4

Kesin (Exact) Koşullu Yöntemde 01.0=α ve β−1 =0.90, 0.80 ve 0.50 İçin Örneklem Büyüklükleri

2P

1P 0.95 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.9 745

583 333

0.8 130 344 101 269 61 155

0.7 60 108 503 49 86 393 32 52 221

0.6 37 56 143 609 31 45 113 475 18 27 66 265

0.5 25 35 69 163 667 20 29 55 129 519 14 18 34 73 285

0.4 18 24 42 77 171 667 16 20 34 60 137 519 10 13 21 35 78 285

0.3 14 18 28 43 77 163 609 12 15 22 35 60 129 475 9 10 13 22 35 73 265

0.2 12 13 18 28 42 69 143 503 9 12 16 22 34 55 113 393 6 8 9 13 21 34 66 221

0.1 9 9 13 18 24 35 56 108 344 8 9 12 15 20 29 46 86 269 6 6 8 10 13 18 27 52 155

0.05 8 9 12 14 18 25 37 60 130 745 6 8 9 12 16 20 31 49 101 583 5 6 6 9 10 14 18 32 61 333

149

EK 5 Bristol (1993) SAS Kodları data a; alpha=0.05; z_a=probit(1-alpha); theta=0.2; do sigma=0.1 to 0.3 by 0.1; do beta=0.1 to 0.2 by 0.1; do delta=0.05 to 0.1 by 0.05; arg1=(theta-delta)/sigma; arg_n=(-theta-delta)/sigma; n1=2*((probit(1-beta)+z_a)/arg1)**2; n_a1=ceil(n1); output; end; end; end; *proc print; run; data b ; set a; prob_a1=probnorm(sqrt(.5*n_a1)*arg1-z_a); prob_2=probnorm(sqrt(.5*n_a1)*arg_n + z_a); prob_a2=prob_a1-prob_2; proc print data=b; var theta sigma beta delta n_a1 prob_a1 prob_2 prob_a2 ; run;

150

EK 6 Bristol (1993) SAS Çıktıları The SAS System Obs theta sigma beta delta n_a1 prob_a1 prob_2 prob_a2 1 0.2 0.1 0.1 0.05 8 0.91231 .000396615 0.91192 2 0.2 0.1 0.1 0.10 18 0.91231 9.5359E-14 0.91231 3 0.2 0.1 0.2 0.05 6 0.82976 .003623525 0.82614 4 0.2 0.1 0.2 0.10 13 0.81718 9.645E-10 0.81718 5 0.2 0.2 0.1 0.05 31 0.90455 .000525695 0.90402 6 0.2 0.2 0.1 0.10 69 0.90182 3.8709E-13 0.90182 7 0.2 0.2 0.2 0.05 22 0.80028 .006193429 0.79408 8 0.2 0.2 0.2 0.10 50 0.80376 .000000002 0.80376 9 0.2 0.3 0.1 0.05 69 0.90182 .000577286 0.90124 10 0.2 0.3 0.1 0.10 155 0.90141 4.0766E-13 0.90141 11 0.2 0.3 0.2 0.05 50 0.80376 .005837587 0.79793 12 0.2 0.3 0.2 0.10 112 0.80222 .000000003 0.80222

151

EK 7 Balaam Tasarımında Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 2.0=∆ ve


θ

Power (%) CV(%) 0% 5% 10% 15% 80 10 20 24 52 200

12 28 36 76 288 14 36 48 100 392 16 48 60 132 508 18 60 76 164 644 20 72 92 200 796 22 88 108 244 960 24 104 132 288 1144 26 120 152 336 1340 28 136 176 392 1556 30 156 200 448 1784 32 180 228 508 2028 34 200 256 576 2292 36 224 288 644 2568 38 252 320 716 2860 40 276 356 796 3168

90 10 24 36 72 276 12 36 48 104 400 14 48 64 136 540 16 60 80 180 704 18 76 104 224 892 20 92 124 276 1100 22 108 152 336 1328 24 128 180 400 1584 26 152 208 468 1856 28 172 244 540 2152 30 200 276 620 2472 32 224 316 704 2808 36 284 400 892 3556 38 316 444 992 3960 40 352 492 1100 4388

152

EK 8 İki Ardışımlı, Üç Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 2.0=∆ ve 05.0=α İçin Örneklem Büyüklükleri

θ Güç (%) CV(%) 0% 5% 10% 15%

80 10 6 6 12 38 12 6 8 16 56 14 8 10 20 74 16 10 12 26 96 18 12 16 32 122 20 14 18 38 150 22 18 22 46 182 24 20 26 56 216 26 24 30 64 252 28 28 34 74 292 30 30 38 86 336 32 34 44 96 382 34 38 50 108 430 36 44 56 122 482 38 48 62 136 538 40 54 68 150 596

90 10 6 8 14 54 12 8 10 20 76 14 10 14 28 102 16 12 16 34 134 18 16 20 44 168 20 18 24 54 208 22 22 30 64 250 24 26 34 76 298 26 30 40 88 350 28 34 46 102 404 30 38 54 118 464 32 44 60 134 528 34 48 68 150 596 36 54 76 168 668 38 60 84 188 744 40 66 94 208 824

153

EK 9 İki Ardışımlı, Dört Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 2.0=∆ ve 05.0=α İçin Örneklem Büyüklükleri

θ Güç (%) CV(%) 0% 5% 10% 15%

80 10 4 4 8 28 12 6 6 12 40 14 6 8 14 54 16 8 10 18 72 18 10 12 24 90 20 12 14 28 110 22 14 16 34 134 24 16 18 40 158 26 18 22 48 186 28 20 26 54 214 30 22 28 62 246 32 26 32 72 280 34 28 36 80 316 36 32 40 90 354 38 36 46 100 394 40 40 50 110 436

90 10 4 6 12 40 12 6 8 16 56 14 8 10 20 76 16 10 12 26 98 18 12 16 32 124 20 14 18 40 152 22 16 22 48 184 24 18 26 56 218 26 22 30 66 256 28 24 34 76 296 30 28 40 86 340 32 32 44 98 388 34 36 50 110 438 36 40 56 124 490 38 44 62 138 546 40 50 68 152 604

154

EK 10 Dört Ardışımlı, Dört Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 2.0=∆ ve 05.0=α İçin Örneklem Büyüklükleri

θ Güç (%) CV(%) 0% 5% 10% 15%

80 10 4 4 8 28 12 4 8 12 40 14 8 8 16 52 16 8 8 20 64 18 8 12 24 84 20 12 12 28 100 22 12 16 32 124 24 16 20 40 144 26 16 20 44 168 28 20 24 52 196 30 20 28 60 224 32 24 32 64 256 34 28 36 72 288 36 32 40 84 324 38 32 44 92 360 40 36 48 100 400

90 10 4 8 12 36 12 8 8 16 52 14 8 12 20 68 16 8 12 24 92 18 12 16 32 112 20 12 16 36 140 22 16 20 44 168 24 20 24 52 200 26 20 28 60 236 28 24 32 68 272 30 28 36 80 312 32 32 40 92 352 34 32 48 100 400 36 36 52 112 448 38 40 56 128 496 40 44 64 140 552

155

EK 11 Çarpımsal Modelde Balaam Tasarımda Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 0.8-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında ve 05.0=α İçin Örneklem Büyüklükleri δ Güç (%) CV(%) 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.1 1.15 1.2

80 10 140 40 20 16 20 32 76 300 12 196 56 28 24 28 48 104 432 14 268 72 36 32 36 64 144 584 16 348 96 48 40 44 80 184 764 18 440 120 56 48 56 100 236 964 20 540 148 72 60 68 124 288 1192 22 656 176 84 72 84 152 348 1440 24 780 208 100 84 96 176 412 1712 26 912 244 116 96 112 208 484 2008 28 1060 284 136 112 132 240 560 2332 30 1216 324 156 128 148 276 644 2676 32 1380 368 176 144 172 312 732 3044 34 1560 416 196 164 192 352 824 3436 36 1748 464 220 180 216 396 924 3852 38 1948 520 244 204 240 440 1032 4288 40 2156 572 272 224 264 488 1140 4752

90 10 192 52 28 20 28 44 104 416 12 272 76 36 28 36 64 144 596 14 368 100 48 40 48 84 196 808 16 480 132 64 48 60 112 256 1056 18 608 164 80 60 76 140 324 1336 20 748 200 96 72 92 172 396 1648 22 904 244 116 88 112 208 480 1992 24 1076 288 136 104 132 244 572 2372 26 1264 336 160 120 156 288 668 2784 28 1464 392 184 140 180 332 776 3228 30 1680 448 212 160 208 380 892 3704 32 1912 508 240 180 236 432 1012 4212 34 2160 576 272 204 264 488 1144 4756 36 2420 644 304 228 296 548 1280 5332 38 2696 716 340 256 328 608 1428 5940 40 2988 792 376 284 364 676 1580 6580

156

EK 12 Çarpımsal Modelde İki Ardışımlı, Üç Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 0.8-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında 05.0=α İçin Örneklem Büyüklükleri δ Güç(%) CV(%) 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.1 1.15 1.2

80 10 28 8 6 6 6 8 16 58 12 38 12 6 6 6 10 22 82 14 52 14 8 8 8 14 28 110 16 66 18 10 8 10 16 36 144 18 84 24 12 10 12 20 46 182 20 102 28 14 12 14 24 56 224 22 124 34 18 14 16 30 66 272 24 148 40 20 16 20 34 78 322 26 172 46 24 20 22 40 92 378 28 200 54 26 22 26 46 106 438 30 228 62 30 26 30 52 122 502 32 260 70 34 28 34 60 138 572 34 294 80 38 32 38 68 156 646 36 328 88 42 36 42 76 174 722 38 366 98 48 40 46 84 194 806 40 406 108 52 44 50 92 216 892

90 10 36 12 6 6 6 10 20 78 12 52 16 8 8 8 14 28 112 14 70 20 10 8 10 18 38 152 16 92 26 14 10 12 22 50 200 18 116 32 16 12 16 28 62 252 20 142 38 20 16 18 34 76 310 22 170 46 22 18 22 40 92 374 24 204 56 26 20 26 48 108 446 26 238 64 32 24 30 54 126 522 28 276 74 36 28 34 64 146 606 30 316 86 40 32 40 72 168 696 32 360 96 46 36 46 82 192 792 34 406 108 52 40 50 92 216 892 36 454 122 58 44 56 104 242 1000 38 506 136 64 50 62 116 268 1114 40 562 150 72 54 70 128 298 1236

157

EK 13 Çarpımsal Modelde İki Ardışımlı, Dört Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 0.8-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında ve 05.0=α İçin Örneklem Büyüklükleri δ Güç (%) CV(%) 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.1 1.15 1.2

80 10 20 6 4 4 4 6 12 42 12 28 8 6 4 6 8 16 60 14 38 12 6 6 6 10 20 82 16 48 14 8 6 8 12 26 106 18 62 18 10 8 8 16 34 134 20 76 22 10 10 10 18 40 164 22 92 26 12 10 12 22 48 200 24 108 30 14 12 14 26 58 236 26 126 34 18 14 16 30 68 278 28 146 40 20 16 20 34 78 322 30 168 46 22 18 22 38 90 368 32 190 52 26 20 24 44 102 420 34 216 58 28 24 28 50 114 474 36 242 66 32 26 30 56 128 530 38 268 72 34 28 34 62 142 590 40 298 80 38 32 38 68 158 654

90 10 28 8 6 4 4 8 16 58 12 38 12 6 6 6 10 22 82 14 52 14 8 6 8 12 28 112 16 68 18 10 8 10 16 36 146 18 84 24 12 10 12 20 46 184 20 104 28 14 12 14 24 56 228 22 126 34 18 14 16 30 68 276 24 150 40 20 16 20 34 80 328 26 174 48 24 18 22 40 94 384 28 202 54 26 20 26 46 108 444 30 232 62 30 24 30 54 124 510 32 264 72 34 26 34 60 140 580 34 298 80 38 30 38 68 158 656 36 334 90 42 32 42 76 178 734 38 372 100 48 36 46 84 198 818 40 412 110 52 40 52 94 218 906

158

EK 14 Çarpımsal Modelde Dört Ardışımlı, Dört Periyotlu Tasarımda Schuirmann İki Ayrı Tek Yönlü Test Yönteminde 0.8-1.25 Biyoeşdeğerlik Sınırında ve 05.0=α İçin Örneklem Büyüklükleri δ Güç (%) CV(%) 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.1 1.15 1.2

80 10 20 8 8 8 8 8 12 40 12 28 8 8 8 8 8 16 56 14 36 12 8 8 8 12 20 76 16 44 12 8 8 8 12 24 96 18 56 16 8 8 8 16 32 124 20 68 20 12 8 12 16 40 152 22 84 24 12 12 12 20 44 184 24 100 28 16 12 16 24 52 216 26 116 32 16 16 16 28 64 252 28 136 36 20 16 20 32 72 292 30 152 44 20 20 20 36 84 336 32 176 48 24 20 24 40 92 384 34 196 56 28 24 28 48 104 432 36 220 60 28 24 28 52 116 484 38 244 68 32 28 32 56 132 540 40 272 72 36 32 36 64 144 596

90 10 24 8 8 8 8 8 16 52 12 36 12 8 8 8 12 20 76 14 48 16 8 8 8 12 28 104 16 64 20 12 8 8 16 36 136 18 80 24 12 8 12 20 44 168 20 96 28 16 12 52 24 52 208 22 116 32 16 12 16 28 64 252 24 136 40 20 16 20 32 72 300 26 160 44 24 16 20 36 84 348 28 184 52 24 20 24 44 100 404 30 212 60 28 24 28 48 112 464 32 240 64 32 24 32 56 128 528 34 272 72 36 28 36 64 144 596 36 304 84 40 32 40 72 164 668 38 340 92 44 36 44 80 180 744 40 376 100 48 36 48 88 200 824

159

ÖZGEÇMİ�

Adı Soyadı : Emel DOĞAN Doğum Yeri : Kırşehir

Doğum Yılı : 1983

Medeni Hali : Bekar

Eğitim ve Akademik Durumu:

Lise 1997-2000 Yahya Kemal Beyatlı Süper Lisesi

Lisans 2001-2005 Hacettepe Üniversitesi, Fen Fakültesi, İstatistik Bölümü

Yabancı Dil: İngilizce

İş Tecrübesi:

2006-Y. Novagenix İlaç AR-GE Merkezsel Biyoistatistik Uzm. Yrd.

Documents

1. GİRİyunus.hacettepe.edu.tr/~hcingi/DOGAN_Tez.pdf · 2011. 11. 3. · Düzenleyici otoriteler klinik araştırmalarda örneklem büyüklüğünün belirlenmesinde α=0.05, β=0.2