11. simpozijum magistara farmacije i - farmaceutska-komora.org · delom zasnovana na podacima koji govore da anksioznost, specifične fobije i separaciona anksioznost u detinjstvu

11Anksioznost

i Depresija

2014.11. simpozijum magistara farmacije i

medicinske biohemije republike srpske

simpozijum 11

IzdavačFarmaceutska komora Republike SrpskeBulevar Stepe Stepanovića br. 173 Banja Luka

Za izdavačaPrim. mr ph Jagoda Radaković, predsjednik

Stručni odborProf. dr Nenad Ugrešić, predsjednikMr ph. Relja Suručić, zamjenik predsjednikaDr. sc Zorica Vujić, članProf. dr Radislav Gajanin. članPrim. mr ph. Mirjana Sredenović, član

Glavni i odgovorni urednikPrim. mr farm. spec. Milan Kubat

OrganizatorFarmaceutska komora Republike Srpske

Organizacioni odborPrim. mr ph. Milan Kubat, spec, predsjednik,Prim. mr ph. Jagoda Radaković, zamjenik predsjednika Mr ph. Snežana Mićanović, članMr ph. Jadranka Bjelaković, članMr ph. Tijana Marinkovic Kovačevič, član

Dizajn, prelom i koriceDipl. grafički dizajner Nikola Savić

ŠtampaGrafomark, Laktaši

Sadr

žaj

ANKSIOZNI I DEPRESIVNI POREMEĆAJI: NEUROBIOLOŠKI DOKAZI O ZAJEDNIČKOM POREKLU

LEKOVI U TERAPIJI ANKSIOZNIH I DEPRESIVNIH POREMEĆAJA

STRUKTURNE KARAKTERISTIKE ANTIDEPRESIVA I ANKSIOLITIKA

ADHERENCIJA U TERAPIJI DEPRESIJE – PUT KA POBOLJŠANJU ZDRAVSTVENIH ISHODA

PSIHIJATRIJSKI POREMEĆAJI U AKUTNIM TROVANJIMA: PROBLEMI U ZBRINJAVANJU AKUTNO OTROVANIH PACIJENATA

PRIMENA BILJNIH LEKOVA KOD ANKSIOZNOSTI, DEPRESIJE I NESANICE

BILJNI BENZODIAZEPIN NA ISPITU VREMENA

HOMEOPATSKI NAČIN LEČENJA ANKSIOZNIH I DEPRESIVNIH POREMEĆAJA

POTROŠNJA ANKSIOLITIKA I ANTIDEPRESIVA U BOSNI I HERCEGOVINI

FARMAKOEPIDEMIOLOŠKA ANALIZAVANBOLNIČKE POTROŠNJE ANTIDEPRESIVA I ANKSIOLITIKA U REPUBLICI SRPSKOJ U 2009, 2010, 2011. i 2012. GODINI

ANALIZA ODNOSA TROŠKOVA I EFIKASNOSTI TERAPIJE SHIZOFRENIJE HALOPERIDO-LOM, OLANZAPINOM I RISPERIDONOM U REPUBLICI SRPSKOJ PRIMENOM MARKOV-LJEVOG MODELA

6

13

18

28

35

40

48

53

61

67

77

UPRAVLJANJE CILJEVIMA APOTEKE

PROMET LIJEKA

87

93

4

Čedo D. Miljević1 Cvetana Crnobarić1, Dušica Lečić Toševski1,2

1. Institut za Mentalno zdravlje, Medicinski fakultet u Beogradu2. Srpska akademija nauka i umetnosti, Beograd

Anksiozni i depresivni poremećaji predstavljaju najčešće psihijatrijske poremećaje u opštoj populaciji. Anksiozni poremećaji uključuju panični poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, opsesivno kompulzivni poremećaj, agorafobiju, posttraumatski stresni poremećaj i specifične fobije. Depresivni poremećaj, bolje reći unipolarni depresivni poremećaj, uobičajno imaju rekurentni, hronični tok i predstavljaju značajan zdravstveni problem. Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 1990. godine, vezanim za procenu globalnog opterećenja društva bolestima i prevremenim smrtima, depresija je četvrti najčešći uzrok „godina života korigovanih u odnosu na nesposobnost“ (disability-adjusted life year - DALY), a predviđa se da će do 2020. godine biti na drugom mestu. Prema podacima SZO iz 2008. godine depresija je vodeći uzrok izgubljenih “godina zdravog života zbog nesposobnosti” (Years Lived with Disability - YLD). Depresije značajno narušavaju kvalitet života, i relativno često se (u 10% do 15% slučajeva) završavaju suicidom. Očekuje se da će depresije biti još učestalije u narednim dekadama, iz nekoliko razloga: produžava se životni vek, veća je učestalost jatrogeno izazvanih depresija i kontinuirano se povećava nivo stresa, koji istovremeno slabi socijalnu podršku. Jezgrovni simptomi depresije uključuju depresivno raspoloženje, smanjenu sposobnost doživljaja zadovoljstva (ili njegovo potpuno odsustvo) iritabilnost, poremećaje koncentracije, nesanicu, gubitak apetita.

Komorbiditet ova dva poremećaja je čest i ima značajne implikacije u gotovo svim aspektima bolesti: kliničke prezentacije, dijagnostike, toka bolesti, prognoze, tretmana i ishoda lečenja... Brojne studije su pokazale da dijagnostičke kriterijume za depresivni poremećaj ispunjava i do 49% pacijenata sa primarnom dijagnozom anksioznog poremećaja, dok u sličnom procentu važi i obrnuto (ispunjavanje dijagnostičkih kriterijuma za jedan od anksioznih poremećaja kod pacijenata sa dijagnozom depresivnog poremećaja). Na taj način, otprilike, polovina pacijenata sa primarnom dijagnozom anksioznog, odnosno depresivnog poremećaja, pokazuje prisustno komorbidnog anksioznog, odnosno depresivnog poremćaja. I ne samo to: novije studije pokazuju da se stopa komorbiditeta ova dva poremećaja kreće i preko 85%!

Imajući ovakve podatke, potpuno je razumljivo da se postavlja pitanje prirode ovakve učestalosti. Još 80-ih godina prošlog veka Lesse je izneo mišljenje (zasnovano samo na pažljivoj anamnezi hroničnih depresivnih pacijenata) da pojavi depresije uobičajno prethodi inicijalni period nemira, strepnje ili somatske preokupiranosti, praćene razvojem depresivne simptomatologije nakon nekoliko nedelja ili meseci. Usled toga on je predložio razvojni put od početnog stresa, preko anksioznosti do depresije kod ovih pacijenata. Desetak godina kasnije Paul je izneo hipotezu da određeni oblici depresije kojima prethode simptomi anksioznosti zapravo dele zajednički neurobiološki supstrat. Ova hipoteza je dobrim delom zasnovana na podacima koji govore da anksioznost, specifične fobije i separaciona anksioznost u detinjstvu mogu zapravo biti prekursori unipolarne depresije, koja se razvija u adultnom dobu.

NeuroTraNSMITerSka razMaTraNja

Tradicionalni neurobiološki koncept etiologije depresivnih i anksioznih poremećaja baziran je na monoaminergičkoj hipotezi, koja govori da je depresivni poremećaj prouzrokovan deficitom serotonergičke, odnosno noradrenergičke, transmisije u funkcionalno važnim delovima mozga. Skorašnje studije su ukazale na značaj uloge glutamata i GABA-e u nastanku depresivnog poremećaja. U skladu sa modelom ekscitacije indukovane ekscesivnom glutamatergičkom transmisijom aktuelno se razvija, ili bolje reći je pred lansiranjem, nekoliko antiglutamatergičkih preparata koji su, bar za sada, pokazali značajne antidepresivne efekte. Nadalje, animalne studije su pokazale da različiti sredinski stresovi povećavaju glutamatergičku transmisiju u limbičkim/kortikalnim arejama, uz značajne strukturalne efekte, koji uključuju remodelovanje dendrita, redukciju broja sinapsi i redukciju broja neurona. Sve ovo su dobro poznati nalazi kod depresivnih pacijenata.

Sa druge strane, odavno se hipotetiše da preparati koji redukuju glutamatergičku transmisiju imaju anksiolitičko dejstvo. Nadalje, sve više nalaza govori o poremećaju glutamatergičke transmisije unutar kortiko-striato-talamično-kortikalnih neuronskih petlji u patogenezi opsesivno kompulzivnog poremećaja. Genetske studije su ukazale na vezu između gena koji određuju glutamatergičku transmisiju (posebno SLC1A1 gena (gena transportnog proteina za glutamat) i opsesivno kompulzivnog poremećaja...

Poslednjih decenija postalo je jasno da se i drugi faktori sem poremećaja neurotransmisije moraju uzeti u obzir kada se govori o patogenezi depresije. Ovi faktori uključuju pre svega poremećaje adultne hipokampalne neurogeneze. Sve je više dokaza koji ukazuju da antidepresivi zapravo deluju indukcijom

ANKSIOZNI I DEPRESIVNI POREMEĆAJI: NEUROBIOLOŠKI DOKAZI O ZAJEDNIČKOM POREKLU

simpozijum 11

6

plastičnosti neurona i neuronskih veza, a koji postepeno vode poboljšanju procesiranja informacija, biološke resinhronizacije funksionalnih neuronskih petlji i na kraju popravku depresivnog raspoloženja.

Konačno najskorija razmatranja ukazuju na koncept inflamatornih mehanizama u patogenezi depresije. Da klinički depresija ima dosta sličnosti sa „bolesnim stanjem“ u hroničnim bolestima odavno je poznato. Sada je već dobro dokumentovan porast proinflamatornih citokina u depresiji. Posebno se apostrofira njihova veza sa hiperkotizolemijom i smanjenom senzitivnošću hipotalamo-pituitarno-adrenalne osovine. S tim u vezi je i nalaz zaravnjenog odgovora adrenokortikotropnog hormona (ACTH) kod depresivnih pacijenata sa najvećim vrednostima hiperkortizolemije. U skladu sa ovim je notirano da skoro 30% pacijenata tretiranih rekombinovanim interferonima razvija depresiju kao neželjeni efekt tretmana. Primena antidepresiva je, sa druge strane povezana sa normalizovanjem vrednosti serumskih nivoa infalamtornih proteina i citokina uključujući IL-1, IL-6, TNF-α i INF gama.

Takođe postoje značajni podaci koji govore o prisustvu abnormalnosti HPA osovine i kod određenih anksioznih poremećaja. Ipak priroda ovih alteracija se razlikuje od onih koje su opisane u depresivnom poremećaju. Ovi pacijenti takođe pokazuju i brojne imunološke abnormalnosti uključujući povišenje cirkulatornih inflamatornih markera, povišenje raktivnosti na kožne testove, nisku vrednost aktivnosti NK ćelija i smanjenje ukupnog boja T limfocita. Sa druge strane, retke studije koje su ispitivale HPA osovinu kod pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem nisu pokazale jasnu hiperkortizolemiju, prirustvo pozitivnog deksametazon supresornog testa ili povišene vrednosti CRF-a u likvoru.

STuDIje NeurovIzueLIzaCIje

Većina studija neurovizuelizacije anksioznih poremećaja se fokusirala na amigdale i veze amigdala sa prefrontalnim korteksom. Amigdale su glavno mesto procesiranja straha a aktivnost amigdala je regulisana aktivnošću medijalnog prefrontalnog korteksa (pre svega orbitofrontalnog korteksa, anteriornog cingulatnog korteksa i hipokampusa). Mnoge studije su pokazale povećanu reaktivnost amigdala kod pacijenata sa različitim anksioznim poremećajima. Takođe, skorija istraživanja govore o ulozi insule (za koju se inače smatra da integriše informacije iz amigdala, akumbensa i orbitofrontalnog korteksa).

Promena aktivnosti insule je tako pokazana kod pacijenata sa različitim anksioznim poremećajima (paničnog poremećaja, specifičnih fobija, generalizovane anksioznosti, PTSP-a). Konačno skorašnje

studije magnetne rezonance kod pacijenata sa paničnim poremećajem su pokazale prisustvo redukovog volumena desnog anteriornog cinguluma uz povećanje insule levo, te levog superiornog temporalnog girusa.

Sa druge strane, tipične strukturalne promene u depresiji uključuju promene limbičnih i struktura prednjeg mozga, uključujući hipokampus, amigdale i prefrontalni korteks. Verovatno najpoznatiji nalaz u depresiji predstavlja mala (10%-15%), ali značajna, redukcija volumena hipokampusa, uz pozitivnu korelaciju između trajanja nelečene depresije i redukcije volumena hipokampusa. Konačno, postoje relativno konzistentni nalazi redukovanog volumena prefrontalnog korteksa obolelih, posebno dorzolateralnog korteksa, orbitofrontalnog korteksa i subgenualnog prefrontalnog korteksa. Pri tome, za mnoge od ovih nalaza se pretpostavlja da su zapravo posledica hroničnog stresa. Promene volumena amigdala su takođe prisutne u depresiji. Međutim, ove promene su dinamične prirode: inicijalno povećanje praćeno redukcijom volumena tokom progresije bolesti.

GeNeTSka ISpITIvaNja

Anskiozni poremećaji kao i depresivni poremećaji imaju genetske i sredinske faktore rizika. Kada su u pitanju pretpostavljeni geni za ova dva poremećaja oni su u velikoj meri isti i u dobroj meri predstavljaju one gene čiji produkti zapravo regulišu HPA osovinu i monoaminergičku transmisiju. Na taj način dosadašnja istraživanja podržavaju hipotezu zajedničke genetičke predispozicije poremećaja raspoloženja i anksioznih poremećaja. Na taj način je specifična klinička prezentacija proizvod suptilne međuigre genetskih i sredinskih faktora.

Najispitivaniji gen u oba poremećaja je gen proteina serotoninskog transportera (5-HTTLPR). Ovaj transportni protein je ciljna struktura najčešće korišćenih lekova u tretmanu oba poremećaja – selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRIs). „Kratki“ alel 5-HTTLPR, kojem nedostaju 44 bazna para dinukleotidne sekvence je povezan sa crtama anksioznosti uključujući neuroticizam, izbegavanje kazne i po nekim studijama specifičnim anksioznim poremećajima (socijalna fobija, posttraumatični stresni poremećaj). Kod depresije osobe nosioci kratkog alela su sklonije razvoju depresije nakon stresnog događaja uz raniji početak bolesti. Konačno, osobe sa dužom varijantom SERTPR pokazuju bolji odgovor na primenu inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina.

simpozijum 11

8

Drugi intenzivno proučavani gen u oba poremećaja je gen koji enkodira enzim katehol-O-metiltransferazu (COMT). COMT inaktivira kateholamine i njegov polimorfizam (Val (108/158) Met) značajno utiče na aktivnost ovog enzima (visoka aktivnost kod Val/Val oblika, umerena aktivnost kod Val/Met i niska aktivnost kod Met/Met genotipa). Pokazan je značajna veza između polimorfizma COMT i ranog početka depresivnog poremećaja (posebno COMT Val/Val genotipa). Nadalje, pokazan je slab odgovor oosoba sa COMT Val/Met varijantom na primenu mirtazapina i paroksetina. Sa druge strane, oboleli od paničnog poremećaja sa Met homozigotom imaju slab odgovor na primenu paroksetina i kognitivno bihejvioralne terapije.

FarMakoTerapIja

Značajan pokazatelj zajedničke neurobiološke osnove dva poremećaja predstavlja dobro poznata činjenica da su pojedini antidepresivi izrazito efikasni u tretmanu različitih anksioznih poremećaja. Među ovim antidepresivima se posebno izdvaja grupa inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), koji pokazuju značajnu efikasnost u tretmanu različitih anksioznih poremećaja. Sa druge strane, efikasnost benzodiazepina (kao okosnice farmakološkog tretmana anksioznih poremećaja) u tretmanu depresije je u najmanju ruku problematična i nekonzistentna. Ipak u poslednje vreme primena ovih preparat kao „pojačivača“ efekata antidepresiva ponovo se sve više ispituje.

zakLjuČak

Brojne kliničke studije su pokazale upadljivo prisustvo komorbiditeta depresivnih i anksioznih poremećaja. Neurobiološka ispitivanja veze ova dva poremećaja tradicionalno uključuju monoaminergičku hipotezu tj. poremećaje u serotonergičkoj, noradrenergičkoj i dopaminergičkoj neurotransmisiji. Poslednjih godina sve je više dokaza i o ulozi glutamata i GABA-e u nastanku ovih poremećaja. Nadalje, ukazuje se na značaj poremećaja plastičnosti mozga i neurotrofičnih faktora u nastanku ovih poremećaja. Takođe novije hipoteze uključuju razmatranje uloge inflamatornih procesa u genezi bolesti. Genetska ispitivanja su ukazala na ulogu istovetnih gena u genezi oba poremećaja. Na kraju, snažnu podršku zajedničkom neurobiološkom supstratu oba poremećaja, pored navedene kliničke prezentacije, daju i zajednički lekovi ova dva poremećaja.

LITeraTura:1. Belzer K, Schneier FR. Comorbidity of anxiety and depressive disorders: issues in conceptualization,

assessment, and treatment. J Psychiatr Pract. 2004;10(5): 296-306.2. Sanacora G, Treccani G, Popoli M. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging

frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders. Neuropharmacology. 2011;62(1):63-77.3. Martin EI, Ressler KJ, Binder E, Nemeroff CB. The neurobiology of anxiety disorders: brain imaging,

genetics, and psychoneuroendocrinology. Psychiatr Clin North Am. 2009;32(3):549-575.4. Castren E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci. Mar 2005;6(3):241-246.5. Loftis JM, Hauser P. The phenomenology and treatment of interferon-induced depression. J Affect

Disord. 2004;82(2):175-190.6. De Berardis D, Conti CM, Serroni N, et al. The effect of newer serotonin-noradrenalin antidepressants

on cytokine production: a review of the current literature. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010;23(2):417-422.

7. Pace TW, Heim CM. A short review on the psychoneuroimmunology of posttraumatic stress disorder: from risk factors to medical comorbidities. Brain Behav Immun. 2011;25(1):6-13.

8. Nutt DJ. Neurobiological mechanisms in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl 11):22-27;discussion 28.

9. Ressler KJ, Mayberg HS. Targeting abnormal neural circuits in mood and anxiety disorders: from the laboratory to the clinic. Nat Neurosci. 2007;10(9):1116- 1124.

10. Mathew SJ, Price RB, Charney DS. Recent advances in the neurobiology of anxiety disorders: implications for novel therapeutics. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2008;148C(2):89-98.

11. Rauch SL, Shin LM, Wright CI. Neuroimaging studies of amygdala function in anxiety disorders. Ann N Y Acad Sci. 2003;985:389-410.

12. Asami T, Hayano F, Nakamura M, et al. Anterior cingulate cortex volume reduction in patients with panic disorder. Psychiatry Clin Neurosci. 2008;62(3):322- 330.

13. Uchida RR, Del-Ben CM, Busatto GF, et al. Regional gray matter abnormalities in panic disorder: a voxel-based morphometry study. Psychiatry Res. 2008;163 (1):21-29.

14. Drevets WC. Neuroimaging and neuropathological studies of depression: implications for the cognitive-emotional features of mood disorders. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(2):240-249.

15. MacQueen GM, Campbell S, McEwen BS, et al. Course of illness, hippocampal function, and hippocampal volume in major depression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(3):1387-1392.

16. Inkster B, Nichols TE, Saemann PG, et al. Association of GSK3beta polymorphisms with brain structural changes in major depressive disorder. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(7):721-728.

17. Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biol Psychiatry. 2006;59(12):1116-1127.

18. Lorenzetti V, Allen NB, Fornito A, Yucel M. Structural brain abnormalities in major depressive disorder: a selective review of recent MRI studies. J Affect Disord. 2009;117(1-2):1-17.

simpozijum 11

10

19. Drevets WC, Price JL, Furey ML. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct. 2008;213(1-2):93-118.

20. Benedetti F, Bernasconi A, Blasi V, et al. Neural and genetic correlates of antidepressant response to sleep deprivation: a functional magnetic resonance imaging study of moral valence decision in bipolar depression. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(2):179-187.

21. Smoller JW, Block SR, Young MM. Genetics of anxiety disorders: the complex road from DSM to DNA. Depress Anxiety. 2009;26(11):965-975.

22. Uher R, McGuffin P. The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the aetiology of mental illness: review and methodological analysis. Mol Psychiatry. 2008;13(2):131-146.

23. Smeraldi E, Benedetti F, Zanardi R. Serotonin transporter promoter genotype and illness recurrence in mood disorders. Eur Neuropsychopharmacol. 2002; 12(1):73-75.

24. Serretti A, Chiesa A, Calati R, Perna G, Bellodi L, De Ronchi D. Common genetic, clinical, demographic and psychosocial predictors of response to pharmacotherapy in mood and anxiety disorders. Int Clin Psychopharmacol. 2009;24(1): 1-18.

25. Lachman HM, Papolos DF, Saito T, Yu YM, Szumlanski CL, Weinshilboum RM. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics. 1996;6(3):243-250.

NeNaD uGrešIćkaterdra za farmakologiju, Farmaceutski fakultet univerziteta u Beogradu

IzvoD

Benzodiazepini su efikasni u monoterapiji kod većine anksioznih poremećaja, ali njihova primena treba da bude kratkotrajna (najsigurnije do 4 nedelje). Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina su pokazali efikasnost u celom rasponu anksioznih poremećaja i generalno su prikladni za prvu liniju terapije; kao lekovi prvog izbora sve više se nameću i inhibitori preuzimanja noradrenalina i serotonina. Malo je direktnih poređenja novijih antidepresiva i benzodiazepina, lekova koji su godinama bili najkorišćeniji anksiolitici, tako da su savremene preporuke o izboru terapije u značajnoj meri - arbitrarne.

LEKOVI U TERAPIJI ANKSIOZNIH I DEPRESIVNIH POREMEĆAJA

simpozijum 11

12

simpozijum 11

Korist od antidepresiva, u odnosu na placebo, povećava se sa težinom i trajanjem depresije. Antidepresivi su efektivni u terapiji velike depresije umerenog i velikog intenziteta. Stepen odgovora iznosi oko 50%, u poređenju sa oko 30% sa placebom. Oko 60% pacijenata koji primaju antidepresive ima značajne perzistirajuće simptome.

aNkSIozNI poreMećaj

Lekovi ne leče anksiozni poremećaj, već pomažu da se stanje kontroliše, uporedo sa primenom psihoterapije, ili bez nje.

Anksiozni poremećaji se često javljaju uporedo sa drugim mentalnim ili fizičkim bolestima, uključujući alkoholizam i druge oblike zloupotrebe psihoaktivnih suspstanci, koje mogu da maskiraju ili pogoršaju simptome anksioznosti i zato je u nekim slučajevima potrebno prethodno lečenje ovih drugih bolesti pre nego što se postigne terapijski odgovor na simptome anksioznosti.

U odnosu na placebo tretman, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) su pokazali efikasnost u celom rasponu anksioznih poremećaja i generalno su prikladni za prvu liniju terapije; u terapiji generalizovanog anksioznog poremećaja kao lekovi prvog izbora sve više se nameću i inhibitori preuzimanja noradrenalina i serotonina, venlafaksin i duloksetin. Međutim, direktnih poređenja novijih antidepresiva i benzodiazepina, lekova koji su godinama bili najkorišćeniji anksiolitici, gotovo da nije bilo, tako da su savremene preporuke o izboru terapije u značajnoj meri arbitrarne.

Benzodiazepini su efikasni u monoterapiji kod većine anksioznih poremećaja, ali njihova primena treba da bude kratkotrajna (najsigurnije do 4 nedelje), zbog rizika od neželjenih dejstava (sedacija, motorna inkoordinacija, anterogradna amnezija) i razvoja psihološke i fizičke zavisnosti. Ipak, u slučajevima rezistencije na druge tretmane kod pacijenata sa inkapacitirajućim anksioznim poremećajem treba uzeti u razmatranje dobro nadziranu produženu primenu benzodiazepina. Naime, tolerancija na anksiolitičko dejstvo ovih lekova nije izražen fenomen, i brojni kliničari u svetu benzodiazepine još uvek smatraju dobrom terapijskom opcijom.

Pored SSRI u terapiju se ponekad od početka uključuje i benzodiazepin koji će, brzim anksiolitičkim dejstvom, pokriti period (2-4 nedelje) dok se ne razvije terapijski efekat antidepresiva.

Upotrebu drugih lekova, kao što su triciklični i drugi antidepresivi, MAO inhibitori, antipsihotici i antikonvulzivi treba razmotriti u slučaju neuspeha lečenja sa SSRI (sa benzodiazepinima ili bez njih), a uzimajući u obzir kliničke dokaze za specifično stanje i odnos korist-rizik za pojedinačni lek.

U nekim okolnostima, prednost u odnosu na SSRI se može dati drugim antidepresivima; tako na primer, ako su prisutni insomnija i nemir kao izraženi simptomi, može se primeniti triciklični antidepresiv koji će ispoljiti sedativno dejstvo.

Pri primeni svih antidepresiva, a posebno SSRI i venlafaksina, potrebno je posebno razmatranje i praćenje mogućih neželjenih dejstava na početku terapije, a zbog mogućnosti inicijalnog pogoršanja anksioznosti/agitacije ili, retko, pojave suicidalnih ideja.

Pri primeni antidepresiva i, posebno, benzodiazepina potrebno je razmatranje i praćenje neželjenih dejstava pri prekidanju terapije koja je trajala nedelju dana ili duže, a zbog moguće “odskočne” anksioznosti i obustave/zavisnosti.

Anksiozni poremećaji često zahtevaju hroničnu farmakoterapiju; kod lečenja paničnog poremećaja, na primer, preporučuje se 12 do 24 meseca primene antidepresiva pre nego što se pokuša sa postepenim obustavljanjem leka u toku 4 do 6 meseci.

DepreSIvNI poreMećaj

Antidepresivi su efektivni u akutnoj terapiji velike depresije umerenog i velikog intenziteta kod odraslih. Stepen odgovora iznosi oko 50%, u poređenju sa oko 30% sa placebom (učestalost značajnog spontanog poboljšanja iznosi oko 20%). U pojedinim ispitivanjima su dobijani veći odgovori, kako na lek, tako i na placebo, tako da je razlika od oko 15 - 20% u efektu leka i placeba najčešće izveštavana. Prema tome, potrebno je da 5 do 6 pacijenata sa velikom depresijom primaju antidepresiv kako bi se postigao jedan odgovor koji se ne bi ostvario da je pacijent primao placebo. Ovakav efekat se smatra klinički značajnim.

14

simpozijum 11

Ipak, 55-65% pacijenata koji primaju antidepresive ima značajne perzistirajuće simptome.

Kod dece sa depresijom pre adolescencije (<13 godina) razlika između leka i placeba je mala i nije statistički značajna.

Korist od antidepresiva, u odnosu na placebo, povećava se sa težinom i trajanjem depresije. Jasne pragovne vrednosti za očekivanje klinički značajne koristi od farmakoterapije nisu poznate, i verovatno se razlikuju među pojedincima. Najkonzistentnije razlike u odnosu na placebo dobijaju se kod velike depresije koja je jasno iznad praga za dijagnozu sa aspekta broja i intenziteta pojedinih simptoma, a traje najmanje 2-3 meseca; u ovim okolnostima, dolazi do apsolutnog smanjenja efekta placeba i posledičnog povećanja relativne razlike između leka i placeba. Odgovor na antidepresive kod velike depresije ne zavisi u velikoj meri od podtipa depresije ili prethodnih životnih događaja.

Cilj farmakoterapije depresije jeste rezolucija postojećih znakova i simptoma (tj. remisija) i prevencija javljanja novih epizoda depresije. Akutna faza lečenja traje 6 do 10 nedelja, i sledi je faza kontinuirane terapije, tokom 4 do 9 meseci nakon remisije, u kojoj treba eliminisati eventualne rezidualne simptome i prevenirati relaps. Konačno, faza održavanja traje 12 do 36 meseci, i cilj dugotrajne primene antidepresiva jeste sprečavanje pojave nove epizode depresije.

Kod pacijenata sa velikim rizikom od recidiva (osobe mlađe od 40 godina sa dve ili više epizoda depresije u anamnezi, ili osobe bilo koje životne dobi sa tri ili više prethodnih epizoda) može se razmotriti uvođenje doživotne terapije održavanja.

Antidepresivno dejstvo, u određenom stepenu, može da se postigne inhibicijom monoamino oksidaze, inhibicijom transportera koji preuzimaju serotonin, noradrenalin i, u manjoj meri, dopamin, blokadom α2 adrenergičkih receptora, kao i serotoninskih receptora tipa 2A, 2C i 3. Efekti blokade α1 adrenergičkih, H1 histaminskih i muskarinskih receptora uglavnom se vezuju za neželjena dejstva. Klinički, praktična je podela na starije antidepresive, u koje spadaju triciklični i njima slični antidepresivi (amitriprilin, imipramin, klomipramin, doksepin, maprotilin) i inhibitori monoamino oksidaze (fenelzin, tranilcipromin, i moklobemid kao reverzibilni inhibitor monoamino oksidaze A), i na novije antidepresive, u koje spadaju selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (fluoksetin, flukovsamin, sertralin, paroksetin, citalopram,

escitalopram), inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (venlafaksin, duloksetin) i više antidepresiva sa raznorodnim mehanizmima dejstva (bupropion, milnacipran, mirtazapin, nefazodon, reboksetin, trazodon).

Kod većine pacijenata sa depresijom, različiti antidepresivi imaju sličnu efikasnost kao potencijalni lekovi prve linije. Kod hospitalizovanih pacijenata, amitriptilin bi mogao da bude marginalno efektivniji u odnosu na druge TCA ili SSRI, a stariji MAOI (ne i moklobemid) bi mogli da budu manje efektivni od imipramina. Podaci iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja kod ambulantnih pacijenata sa depresijom su izrazito heterogeni i izbor leka se u velikoj meri zasniva na kliničkom iskustvu propisivača i proceni individualnog pacijenta (životna dob, očekivani neželjeni efekti, prethodni odgovor na terapiju, eventualno predoziranje u anamnezi).

Za razliku od neželjenih dejstava, pojavu antidepresivnih efekata karakteriše odloženost (obično 2-4 nedelje), i u cilju poboljšanja komplijanse neophodno je upoznati pacijenta i njegovu okolinu sa ovom činjenicom.

Profili neželjenih dejstava se u određenoj meri razlikuju i među predstavnicima u okviru iste klase antidepresiva, ali se može generalno reći da TCA izazivaju antimuskarinska neželjena dejstva, sedaciju i posturalnu hipotenziju, a SSRI gastrointestinalna, stimulatorna (insomnija, agitacija) i neželjena dejstva vezana za seksualnu funkciju. Pored ovoga, neophodno je pratiti promene telesne mase, posebno u svetlu podataka iz epidemioloških studija da bi dugotrajna primena pojedinih antidepresiva, u umerenim i višim dozama, mogla biti povezana sa povećanom učestalošću dijabetes melitusa

LITeraTura

1. Cipriani A et al (2009) Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 373, 746-58

2. Cloos JM, Ferreira V (2009) Current use of benzodiazepines in anxiety disorders. Curr Opin Psychiatry 22, 90-5

3. Mihic SJ, Harris RA (2011) Opioids, Hypnotics and Sedatives. In: Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,12th ed, Brunton L et al eds, McGraw-Hill New York, 457-80

4. Rang HP et al (2012) Antidepressant drugs. In: Pharmacology, 7thed, Elsevier Churchil Livingstone, London, 584-83

16

simpozijum 11

zorica vujić1, Dragana vasiljević2

1. katedra za farmaceutsku hemiju, univerzitet u Beogradu-Farmaceutski fakultet2. katedra za farmaceutsku tehnologiju i industrijsku farmaciju, univerzitet u Beogradu-Farmaceutski fakultet, vojvode Stepe 450,

11000 Beograd, Srbija

uvoD

Anksiozno-depresivni poremećaj se definiše kao stanje u kom pacijent pati kako od anksioznosti tako i od depresivnih simptoma, koji mogu biti ograničeni ili jednaki, pri čemu nijedan od prisutnih simptoma ne dominira u meri koja opravdava pojedinačnu djagnozu. Smatra se da ovaj poremećaj nastaje kombinacijom različitih bioloških faktora, kao i faktora sredine, a posledica je dizbalansa neurotransmitera, traume, stresa...Kako su uzroci anksioznih i depresivnih poremećaja slični ne iznenađuje činjenica da približno 58 % pacijenata sa depresijom ima i anksiozni poremećaj i oko 18 % pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem ima, takođe, i depresiju.

Prvi antidepresivi su otkriveni slučajno 1950. god: polazeći od strukture promazina, prvog leka iz grupe fenotiazinskih antipsihotika, sintetisan je strukturni analog dobijen izosternom zamenom S etilenskim mostom. Naučnici u Švajcarskoj su otkrili da novosintetisani lek nije koristan za lečenje shizofrenije, ali da uspostavlja balans neurotransmitera i poboljšava raspoloženje. Lek, nazvan imipramin, pokazao se efikasnim u lečenju depresije i registrovan je 1958. god. kao Tofranil. Otkriće imipramina dovelo je do sinteze desetina strukturno sličnih jedinjenja koja su, zbog specifične hemijske strukture, nazvana triciklični antidepresivi (TCA).

1.0. aNTIDepreSIvI

1.1.Triciklični antidepresivi

Prva generacija TCA je strukturno slična fenotiazinskim antipsihoticima. I pored strukturne sličnosti evidentno je da antipsihotici i TCA pokazuju različito delovanje što se objašnjava različitom

STRUKTURNE KARAKTERISTIKE ANTIDEPRESIVA I ANKSIOLITIKA

simpozijum 11

trodimenzionalnom strukturom kondenzovanih prstenova. Proširenjem srednjeg prstena promazina za jedan C atom promenjena je geometrija molekule i značajno smanjen afinitet za dopaminske receptore.

N

NCH3

CH3

H3C

CH3

N

N

S

Promazin Imipramin

Slika.1 Strukturna sličnost promazina (antipsihotik) i imipramina (antidepresiv)

Način vezivanja prstenova u molekulama tricikličnih antidepresiva i fenotiazinskih antipsihotika definisana je sa tri strukturna parametra (ugla):

α (ugao vezivanja) = ugao koji stvaraju dva bočna aromatična prstena, jedan u odnosu na drugi;

β = ugao pod kojim se dva aromatična prstena nalaze u odnosu na centralni prsten;

γ (torzioni ugao) = ”uvrtanje” prstena B

Hlorpromazin Amitriptilin Imipramin

α=25° α=50° α=50°



α=25 α=50 α=50

β=0 β=30 β=30

γ=0 γ=0 γ=20

N

NCH3

CH3

H3C

CH3

N

N

S

Promazin Imipramin

18

simpozijum 11

Različiti uglovi u kondenzovanom tricikličnom nukleusu daju fenotiazinu izgled gotovo planarne molekule dok struktura TCA ima “izgled leptira”. Geometrija tricikličnog prstena uslovljava i različito pozicioniranje bočnog lanca: kod antipsihotika ovaj lanac je udaljen u odnosu na nukleus dok se kod TCA nalazi ispod kondenzovanih prstenova.

Ispitivanjem veze strukture i dejstva (SAR studije) zaključeno je da su zajedničke strukturne karakteristike svih TCA:

a) bazni centar u bočnom lancu (jedinjenja sa 3° aminom su potentnija, ali pokazuju izraženiji antiholinergički i antihistaminski efekat, 2° amini su selektivniji za noradrenalinski transporter; b) dva aromatična prstena (nesupstituisani su, uklanjanje aromatičnog prstena praćeno je potpunim gubitkom dejstva. Prisustvo elektronegatvnih grupa nije neophodno za dejstvo (razlika od fenotiazinskih antipsihotika);c) rastojanje od dva C atoma između protonovanog azota i aromatičnog prstena.

Takođe, utvrđeno je da je optimalna dužina bočnog lanca TCA 3 C atoma; smanjenjem broja C atoma ne menja se značajno aktivnost (razlika od fenotiazina). Aktivnost se zadržava izomerizacijom niz, dok produženjem bočnog lanca nastaju toksičnija jedinjenja. Heterociklični azot se može zameniti C atomom pri čemu se aktivnost zadržava.

TCA su lipofilna jedinjenja; pri fiziološkom pH su prisutni u protonovanom obliku. Reakcijama biotransformacije daju N-okside i dealkil derivate koji pokazuju aktivnost.

Slika 2. Struktura tipičnih tricikličnih antidepresiva

1.2. Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)

SSRI se strukturno razlikuju od TCA; nastali su otvaranjem središnjeg prstena TCA na položaju C10-C11 pri čemu je zadržan arilalkilaminski bočni niz. Osnovna karakteristika ovih jedinjenja je prisustvo elektronegativnih grupa u para položaju aromatičnog prstena. Supstitucijom u para položaju povećava se selektivnost za serotoninski transporter 6 puta; m-, p- dihlor supstitucija povećava aktivnost 4 puta dok o-, p- dihlor supstitucija povećava nekoliko puta selektivnost za noradrenalinski transporter. Za razliku od TCA, stepen supstitucije amina u bočnom nizu ne utiče na selektivnost. Npr, fluoksetin je sekundarni amin ali je selektivni inhibitor preuzimanja serotonina. SSRI koji imaju asimetričan C atom pokazuju različitu aktivnost streoizomera: S steroizomer je 100 puta aktivniji od R (npr. escitalopram).

Otvaranjem triciklične strukture narušena je farmakofora odgovorna za antihilonergički efekat, pa se ova grupa lekova smatra bezbednijom. Prvi SSRI uveden u terapiju bio je fluoksetin (1986.god).

Slika 3. Struktura SSRI



α=25 α=50 α=50

β=0 β=30 β=30

γ=0 γ=0 γ=20

N

NCH3

CH3

H3C

CH3

N

N

S

Promazin Imipramin


1.3. Ostali antidepresivi

Maprotilin Mirtazapin Venlafaksin Duloksetin Bupropion

Slika 4. Struktura atipičnih antidepresiva

vitro eksperimentima i ispitivanjima na životinjama zaključeno je da dovodi do povećanja koncentracije noradrenalina i serotonina. Lek je ponovo uveden u terapiju kao antidepresiv ali je posle nekoliko godina povučen zbog hepatotoksičnosti.

Izoniazid Iproniazid Moklobemid

Slika 5. Struktura MAOI

Nakon iproniazida sintetisani su i drugi hidrazinski derivati (izokarboksazid, fenelzin). Veliki problem kod ove grupe jedinjenja je neselektivna, ireverzibilna inhibicija MAO enzima. Neselektivnom inhibicijom enzima, koji je prisutan ne samo u CNS već i u jetri, može doći do usporavanja metabolizma biogenih

S CH3

HN

O

H3CO

N

CH3

CH3

OH

CH3N

N

N

CH3

HN

20


Pored navedenih TCA i SSRI, u terapiji depresije koriste se i druga jedinjenja koja se razlikuju strukturno ili po mehanizmu delovanja.

S CH3

HN

O

H3CO

N

CH3

CH3

OH

CH3N

N

N

CH3

HN



Maprotilin se razlikuje po strukturi od TCA po tome što u središnjem prstenu sadrži etilenski most koji molekuli daje izgled tetraciklične strukture; Mirtazapin je tetraciklični antidepresiv koji se po mehanizmu delovanja razlikuje od drugih TCA (antagonista α2 receptora); Venlafaksin i duloksetin su noviji, netriciklični, neselektivni inhibitori preuzimanja noradrenalina i serotonina (SNRI). Bupropion je netriciklični antidepresiv koji se klasifikuje kao inhibitor preuzimanja dopamina i noradrenalina. Nakompetitivni je inhibitor nikotinskih holinergičkih receptora, a koristi se i za odvikavanje od pušenja.

1.4. Inhibitori MAO

Otkriće inhibitora MAO (MAOI) predstavlja primer slučajnosti u razvoju novih lekova. Prvi MAOI je otkriven tokom ispitivanja strukturnih analoga izoniazida, antituberkulotika, u cilju dobijanja manje polarnih jedinjenja, koja će lakše penetrirati u Micobacterium tuberculosis. Alkilovanjem hidrazinske grupa izoniazida izopropil radikalom dobijen je iproniazid koji je u kliničku praksu uveden kao antituberkulotik. Tokom primene uočeno je delovanje ovog leka na CNS, posle čega je povučen sa tržišta. Naknadnim in vitro eksperimentima i ispitivanjima na životinjama zaključeno je da dovodi do povećanja koncentracije noradrenalina i serotonina. Lek je ponovo uveden u terapiju kao antidepresiv ali je posle nekoliko godina povučen zbog hepatotoksičnosti.



Nakon iproniazida sintetisani su i drugi hidrazinski derivati (izokarboksazid, fenelzin). Veliki problem kod ove grupe jedinjenja je neselektivna, ireverzibilna inhibicija MAO enzima. Neselektivnom inhibicijom enzima, koji je prisutan ne samo u CNS već i u jetri, može doći do usporavanja metabolizma biogenih amina prisutnih u hrani (“cheese” efekat) i hipertenzivnih kriza (interakcija lek-hrana). Dalji razvoj MAO inhibitora je išao u pravcu sinteze jedinjenja koja će ostvariti reverzibilnu inhibiciju (propargilamini-tercijarni inski amini, propinil amini). Tako su sintetisani pargilin, selegilin (MAOB) i hlorogilin (MAOA),

simpozijum 11









S CH3

HN

O

H3CO

N

CH3

CH3

OH

CH3N

N

N

CH3

HN


Maprotilin se razlikuje po strukturi od TCA po tome što u središnjem prstenu sadrži etilenski most koji molekuli daje izgled tetraciklične strukture; Mirtazapin je tetraciklični antidepresiv koji se po mehanizmu delovanja razlikuje od drugih TCA (antagonista α2 receptora); Venlafaksin i duloksetin su noviji, netriciklični, neselektivni inhibitori preuzimanja noradrenalina i serotonina (SNRI). Bupropion je netriciklični antidepresiv koji se klasifikuje kao inhibitor preuzimanja dopamina i noradrenalina. Nakompetitivni je inhibitor nikotinskih holinergičkih receptora, a koristi se i za odvikavanje od pušenja.









S CH3

HN

O

H3CO

N

CH3

CH3

OH

CH3N

N

N

CH3

HN

22

jedinjenja koja ostvaruju interakciju sa kofaktorom MAO enzima-FAD. Dobijeni selektivni inhibitori ne izazivaju problem sa hipertenzijom, ali pokazuju druge neželjene efekte. Selegilin se danas koristi kao antiparkinsonik. Klinički značajan selektivni, reverzibilni inhibitor MAO je moklobemid.

2. 0. aNkSIoLITICI

Benzodiazepini (BDZ) su lekovi izbora u farmakoterapiji anksioznih i drugih srodnih poremećaja kao što su poremećaji spavanja, status epilepticus, pokazuju antikonvulzivno i miorelaksantno delovanje, koriste se u premedikaciji anestezije. Prvi benzodiazepin bio je hloridazepoksid, sintetisan 1955.god. Dve godine kasnije sintetisan je diazepin nakon čega je usledila sinteza brojnih analoga koji su do 70-ih godina prošlog veka potisnuli barbiturate, do tada široko primenjivane sedative i hipnotike.

Naziv benzodiazepini označava hemijsko ime za heterociklični biciklični sistem koji se sastoji od benzena i azepina.

Slika 6. Opšta struktura benzodiazepina

Ispitivanja su pokazala da su benzodiazepini (koji ispoljavaju anksiolitičko delovanje) strukturno slična jedinjenja. Položaj 1 kod ovih jedinjenja može biti nesupstituisan (oksazepam) ili da sadrži male alkil grupe (diazepam). Većina benzodiazepina sadrži karbonilnu grupu u položaju 2 (laktam) koja utiče na farmakokinetički profil jedinjenja. Supstitucija u položaju 3 u velikoj meri određuje farmakokinetiku leka. Jedinjenja koja nemaju 3-hidroksilnu grupu su nepolarna, podležu hepatičkoj oksidaciji do aktivnih metabolita i imaju duže delovanje. U položaju 5 benzodiazepini sadrže benzen (5-aril-1,4-

benzodiazepini) koji je ili nesupstituisan ili sadrži elektronegativne supstituente u orto položaju (2’, 6’). Prisustvo elektronegativnog supstituenta na položaju R7 je neophodno za dejstvo, dok su položaji 6, 8 i 9 nesupstituisani.

Medazepam Diazepam Oksazepam Hlorazepat Alprazolam

Slika 7. Struktura benzodiazepina

Fizičko-hemijske i farmakokinetičke osobine benzodiazepina u velikoj meri utiču na njihovu kliničku primenu. Benzodiazepini, nesupstituisani u položaju 3, su lipofilna, nejonizovana jedinjenja koja se dobro apsorbuju iz GI trakta, dok se polarna jedinjenja (koja sadrže 3-hidroksilnu grupu) resorbuju sporije od lipofilnih. Većina benzodiazepina se metaboliše reakcijama oksidacije, koje katalizuju CYP3A4 i CYP2C19. Reakcijama biotransformacije iz lipofilnih benzodiazepina nastaje serija aktivnih metabolita (dva metabolita, nordiazepam i oksazepam, su zajednička za sve N1-alkilovane) zbog čega ovakva jedinjenja imaju dugo delovanje.

Prema dužini delovanja benzodiazepini se mogu podeliti u tri grupe:

• Dugodelujući: hlordiazepoksid, medazepam, diazepam, • Srednje dugodelujući: oksazepam i analozi,• Kratkodelujući: triazolam, midazolam,alprazolam.

simpozijum 11

24

Noviji, triciklični benzodiazepini (alprazolam, midazolam, triazolam) takođe se metabolišu reakcijama oksidacije, ali ovim reakcijama nastaju hidroksilovani metaboliti koji mogu direktno da stupaju u konjugaciju sa glukuronskom kiselinom, pa je njihovo delovanje kraće.

Slika 8 Metabolizam benzodiazepina

Lekovi koji inhibiraju CYP3A4 (eritromicin, klaritromicin, ritonavir, ketokonazol, itrakonazol) ili hrana (grejpfrut) mogu da utiču na metabolizam BDZ.

Benzodiazepini imaju širok terapijski indeks i ne indukuju mikrozomalne enzime jetre. Iako se smatraju bezbednijim lekovima od barbiturata benzodiazepini izazivaju zavisnost i često su predmet zloupotrebe. Istraživanja novih lekova, potencijalnih anksiolitika, dovela je do sinteze agonista serotoninskih 5-HT1A receptora (buspiron, tandospiron).

3.0. LITIjuM

Brojne soli litijuma se koriste kao stabilizatori raspoloženja, pre svega kod bipolarnog poremećaja. Soli litijuma su efikasnije u terapiji manije nego depresije i značajno smanjuju rizik od suicida. Mehanizam delovanja litijumovih soli nije do kraja razjašnjen. Poznato je da se litijum dobro distribuira u CNS gde, kako se pretpostavlja, smanjuje oslobađanje noradrenalina i povećava sintezu serotonina. U prošlosti su se koristile hloridne i jodidne soli litijuma, ali je ustanovljeno da su one toksične. Danas se u terapiji najčešće koristi litijum-karbonat, litijum-citrat, litijum-orotat (so sa pirimidin karboksilnom kiselinom).

4.0. zakLjuČak

Činjenica da molekulski mehanizmi delovanja lekova koji se danas koriste u terapiji depresije i anksioznosti nije u potpunosti razjašnjen, kao i da “tradicionalni” lekovi pokazuju brojna neželjena dejstva, navodi na traganje za novim jedinjenjima. FDA je 2011. godine odbrila nov lek za tretman depresije – vilazodon, koji je po svom mehanizmu delovanja sličan buspironu (agonista serotoninskih receptora, “me-too”); septembra 2013. godine odobren je vortioksetin za terapiju unipolarnog depresivnog poremećaja.

Boljim razumevanjem etiologije bolesti, biohemijskih procesa koji se odvijaju u CNS-u, kao i molekulskog mehanizma delovanja lekova, u budućnosti treba očekivati otkriće novih ciljnih mesta delovanja lekova, kao i dizajniranje novih jedinjenja koji će imati bolju efikasnost i bezbedonosni profil.

5.0. LITeraTura:

1. Adam SSK, Ahadik KRM, Bothara KG. Priciples of Medicinal Chemistry, Vol II,11thed, Nirali Prakshan, 2007.

2. Beale JM, Block J. Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 12th ed, London, Lippincott Williams & Wilkins, 2010.

3. Vladimirov S, Živanov-Stakić D. Farmaceutska hemija. II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.

simpozijum 11

26

uvoDRaspoloženje je preovlađujuće i održavajuće unutrašnje osećanje koje utiče na ponašanje osobe i njenu percepciju sveta, dok je afekt spoljni izraz raspoloženja koji se prati na osnovu gestikulacije, pokreta tela, izraza lica, tona glasa. Raspoloženje može da bude normalno, uzdignuto (elacija) ili spušteno (depresija).

Zdrave osobe doživljavaju širok raspon raspoloženja i imaju podjednako širok spektar afektivnih izraza i osećaju da mogu da kontrolišu raspoloženje i afekt; dok kod obolelih poremećaji raspoloženja (afektivni poremećaji) mogu da dovedu do oštećenja u interpersonalnom, profesionalnom i socijalnom funkcionisanju.

Depresivni poremećaji (depresije) smatraju se jednim od najvećih zdravstvenih problema od javnog značaja zbog više razloga:

• visoke prevalentnosti – depresija je najčešći mentalni poremećaj u opštoj populaciji;

• težine posledica – u najvećem broju slučajeva (67%) depresije su rekurentne (Kenedy i sar., 2004) ili hroničnog toka;

• značajno narušavaju kvalitet života;

• relativno često (kod 10% do 15% depresivnih osoba) završavaju se suicidom (Andreasen, 2001);

ADHERENCIJA U TERAPIJI DEPRESIJE – PUT KA POBOLJŠANJU ZDRAVSTVENIH ISHODA

simpozijum 11

• neretko se javljaju udruženo sa drugim mentalnim poremećajima i telesnim bolestima i povećavaju ukupni morbiditet i mortalitet.

Depresija je odmah posle hipertenzije drugo najčešće hronično oboljenje viđeno u opštoj medicinskoj praksi. Više od polovine depresivnih pacijenata leči se u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Prema izveštaju o globalnom opterećenju bolestima, depresija major je četvrti glavni uzrok onesposobljenosti širom sveta. Projekcije Svetske zdravstvene organizacije predviđaju da će do 2020. depresija postati drugi glavni uzrok onesposobljenosti, nadmašujući hipertenziju, artritis, dijabetes i hronični bol u leđima.

Adherencija se definiše kao mera do koje se ponašanje osobe (primena lekova, dijete, promene životnog stila) poklapa sa dogovorenim medicinskim savetom ili preporukama dobijenim od strane zdravstvenih profesionalaca.

Adherencija u terapiji depresije je neophodna za pozitivan zdravstveni ishod jer je oboljenje dugotrajno i razmatra se u okviru više faza – akutnoj, produženoj i profilaktičkoj. Akutna faza ima za cilj postizanje remisije i najčešće traje 8-12 nedelja. Produžena faza ima za cilj sprečavanje relapsa, odnosno ponavljanja simptoma u okviru iste depresivne epizode, te je ona neophodna svim depresivnim pacijentima. Profilaktička terapija treba da spreči recidive poremećaja i primenjuje se kod pacijenata kod kojih je rizik od nastanka novih epizoda posebno visok i traje dve godine ili duže od toga.

Skoro polovina ambulantnih pacijenata koji su na antidepresivnoj terapiji prekida tretman tokom prvog meseca. Stopa prekida tokom tromesečnog perioda od početka tretmana može dostići i 68%, zavisno od izvora informacija. U studiji Melfi i sar. (1998.) pokazali su da je prerani prekid tretmana povezan sa 77% većim rizikom od nastanka relapsa depresije, što može dovesti do porasta troškova povezanih sa ponovnim tretmanom.

Nekoliko etičkih dilema treba otkloniti kada je reč o poboljšanju adherencije u depresiji. Dijagnoza mora biti pravilno postavljena, terapija mora imati dokazanu efikasnost i neophodno je da se pravilno primenjuje. Međutim, i pacijentovo pravo da odbije terapiju mora biti poštovano.

FakTorI kojI uTIČu Na aDhereNCIju u aNTIDepreSIvNoj TerapIjIBrojne prepreke doprinose neadherenciji u farmakoterapiji depresije. Većina je povezana sa nedostatkom znanja pacijenata, ali i kliničara; kao i prirodom bolesti i tretmanom. Neželjeni efekti antidepresiva takođe imaju veliki uticaj. Lekovi koji češće izazivaju neželjene efekte zahtevaju od zdravstvenih profesionalaca više veštine u nastojanju da pacijent p/ostane adherentan. Dodatne prepreke odnose se na samu prirodu bolesti a vezane su za probleme sa pamćenjem, koncentracijom, beznadežnošću, i usredsređenošću na somatske simptome. Želja pacijenata za poverljivošću i diskrecijom može sprečiti informisanje članova porodice o terapiji.

mr ph. Želimir janjić1, mr ph jadranka Bjelaković2

1. apoteka han pijesak, pj Gradska apoteka vlasenica2. jzu apoteka han pijesak

28

Ostali razlozi za neadherenciju uključuju osećanje krivice povezano sa bolešću, propust lekara da pruži podršku, izostanak kontinuiranog zbrinjavanja, složeni terapijski režimi, visoka cena zdravstvene zaštite, hronične bolesti, komorbidna stanja (kao što su napadi panike i ozbiljna anksioznost), kao i nezadovoljstvo terapijskim odgovorom (efikasnošću).

Depresiju treba agresivno lečiti kod pacijenata sa komorbidnim stanjima jer ona povećava izloženost somatskim manifestacijama, vodi lošijoj samonezi i pogoršava prognoze povezane sa određenim kardiovaskularnim bolestima. Neophodno je imati u vidu da su ukupni direktni zdravstveni troškovi pacijenata sa depresijom dosta veći u odnosu na troškove u opštoj populaciji, delom i zbog povećane komorbidnosti.

INTerveNCIje za poBoLjšaNje aDhereNCIje aNTIDepreSIvIMa

Farmaceuti, medicinske sestre i lekari na različitim nivoima zdravstvene zaštite pokušavaju da doprinesu boljoj adherenciji antidepresivnoj terapiji. Saradnička farmaceutska praksa, model koji sprovodi specijalista kliničke farmacije (farmaceutske zdravstvene zaštite) uključuje kombinaciju zakazanih pregleda i telefonskih poziva. U istraživanju Glibodija i sar. (2006.) utvrđeno je da saradnička farmaceutska praksa povećava adherenciju kod pacijenata sa blagom do umerenom depresijom. Nadzor farmaceuta pokazao se efektivnim, posebno kod pacijenata koji prvi put uzimaju antidepresive.

Međutim, nisu sve intervencije usmerene ka poboljšanju adherencije pacijenata u depresiji potpuno uspešne. Zapaženo je da pacijenti koji su usmenim putem dobijali savete o lekovima koje troše pokazali su veći stepen adherencijeu poređenju sa onima koji su te informacije dobijali pisano u brošurama i lecima.

aLaTI za IDeNTIFIkaCIju rIzIČNIh paCIjeNaTa za NeaDhereNCIju

Mnogo je razloga zbog kojih se pacijenti ne pridržavaju uputstava o pravilnom korišćenju lekova, ali nije pronađen ni jedan faktor koji bi bio jasan pokazatelj toga. Razumevanje tih razloga dozvoljava kliničarima razvijanje strategije u intervencijama kako bi u najvećoj meri osigurali željeni ishod terapije.

Objavljene informacije koje opisuju posebne odlike neadherentnih pacijenata su ograničene. Godine, pol, etnička pripadnost nisu povezani sa ranim prekidom terapije antidepresivima. Nedolazak na zakazani pregled može biti rani pokazatelj moguće neadherentnosti. Nedostatak ili gubitak odgovora na prethodno ili uobičajeno efikasnu dozu leka takođe treba detaljnije razmotriti.

Ispitivanje o lekovima i terapiji posebno je važno u prvoj fazi lečenja. Akutni početak neželjenih dejstava lekova velika je prepreka, posebno ako pacijenti ne primećuju korist od terapije. Neželjena dejstva su i najčešći razlog za prekid ili promenu terapije selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina tokom prva tri meseca lečenja.

Važno pitanje koje se može postaviti pacijentu je: „Da li ste preskočili da popijete neku dozu leka prethodne nedelje?“ Preskakanje jedne ili više doza ukazuje na problem sa adherencijom. Neophodno je imati u vidu da pacijenti naginju ka precenjivanju svoje adherencije terapiji i da tačnost dobijenih informacija zavisi i od sposobnosti pamćenja kao i iskrenosti pacijenta. Kada se prati stanje ovakvih pacijenata treba postaviti nekoliko jednostavnih pitanja kao što su:

• Kako pijete svoje lekove?• Jeste li nekada zaboravili da popijete lekove?• Jeste li iskusili neki neželjeni efekat leka?, i• Kako se osećate otkad ste počeli terapiju?

prakTIČNI SaveTI za poBoLjšaNje aDhereNCIjeZdravstveni profesionalci mogu uticati na poboljšanje adherencije terapiji antidepresivima koristeći jednostavne i specifične edukativne poruke na početku tretmana i na svakom sledećem pregledu.

Tabelarno su predstavljeni mogući razlozi za neadherenciju, strategije za poboljšanje adherencije kao i saveti za pacijente sa depresijom.

simpozijum 11

Razlozi za neadherenciju Strategije za poboljšanje adherencije

Saveti za pacijente

Nedostatak znanja o prirodi depresije

Razgovarati o epidemiologiji depresije, napomenuti da je depresija predstavlja vrstu oboljenja

21 milion Amerikanaca pati od depresije svake godine. Depresija je oboljenje, kao astma ili dijabetes.

Krivica povezana sa dijagnozom depresije

Razgovarati o hemijskim osnovima depresije

To što imate depresiju nije Vaša greška, ne treba da se osećate krivim, niti da se stidite. Niko ne zna tačne uzroke nastanka, a kod ljudi sa depresijom supstancija koja se zove serotonin nije u ravnoteži. Lekovi ispravljaju taj problem.

Potreba za podrškom i razumevanjem

Osnažiti stav da se depresija može lečiti, diskutovati o odgovarajućoj dužini tretmana

Da bi se efikasno izlečila depresija može biti potrebno četiri ili više meseci kontinuirane terapije.

Neverovanje u efektivnost tretmana

Razgovarati o efikasnosti lekova Antidepresivi su lekovi za koje je dokazano da efektivno leče depresiju.

Verovanje da je režim doziranja složen

Napomenuti da postoje jednostavni režimi uzimanja lekova

Možete piti lek samo jednom u toku dana.

Verovanje da tretman ne pomaže kod drugih simptoma, povezanih sa depresijom

Podsetiti pacijenta na odložen početak delovanja antidepresiva

Kada pijete lek, promene nabolje možete očekivati za dve do četiri nedelje, ali pošto svako reaguje različito nekada je potrebno i duže vremena.

Strah od neželjenih efekata Osnažiti stav da najveći broj pacijenata ne mora da prekida terapiju zbog neželjenih efekata

Pojedini pacijenti uopšte nemaju neželjene efekte tokom terapije antidepresivima.

Verovanje da će neželjeni efekti terapiju učiniti teško podnošljivom

Napomenuti najčešće neželjene efekte, uveriti pacijenta da vremenom ne prave toliki problem

Najčešći neželjeni efekti su suva usta, problemi sa varenjem ili blag bol u stomaku, dijareja, ili problemi sa snom. Ponekad lekovi izazovu i gubitak interesa za seks. Ove neželjene reakcije se vremenom smanjuju.

30

Razlozi za neadherenciju Strategije za poboljšanje adherencije

Saveti za pacijente

Nedostatak znanja o prirodi depresije

Razgovarati o epidemiologiji depresije, napomenuti da je depresija predstavlja vrstu oboljenja

21 milion Amerikanaca pati od depresije svake godine. Depresija je oboljenje, kao astma ili dijabetes.

Krivica povezana sa dijagnozom depresije

Razgovarati o hemijskim osnovima depresije

To što imate depresiju nije Vaša greška, ne treba da se osećate krivim, niti da se stidite. Niko ne zna tačne uzroke nastanka, a kod ljudi sa depresijom supstancija koja se zove serotonin nije u ravnoteži. Lekovi ispravljaju taj problem.

Potreba za podrškom i razumevanjem

Osnažiti stav da se depresija može lečiti, diskutovati o odgovarajućoj dužini tretmana

Da bi se efikasno izlečila depresija može biti potrebno četiri ili više meseci kontinuirane terapije.

Neverovanje u efektivnost tretmana

Razgovarati o efikasnosti lekova Antidepresivi su lekovi za koje je dokazano da efektivno leče depresiju.

Verovanje da je režim doziranja složen

Napomenuti da postoje jednostavni režimi uzimanja lekova

Možete piti lek samo jednom u toku dana.

Verovanje da tretman ne pomaže kod drugih simptoma, povezanih sa depresijom

Podsetiti pacijenta na odložen početak delovanja antidepresiva

Kada pijete lek, promene nabolje možete očekivati za dve do četiri nedelje, ali pošto svako reaguje različito nekada je potrebno i duže vremena.

Strah od neželjenih efekata Osnažiti stav da najveći broj pacijenata ne mora da prekida terapiju zbog neželjenih efekata

Pojedini pacijenti uopšte nemaju neželjene efekte tokom terapije antidepresivima.

Verovanje da će neželjeni efekti terapiju učiniti teško podnošljivom

Napomenuti najčešće neželjene efekte, uveriti pacijenta da vremenom ne prave toliki problem

Najčešći neželjeni efekti su suva usta, problemi sa varenjem ili blag bol u stomaku, dijareja, ili problemi sa snom. Ponekad lekovi izazovu i gubitak interesa za seks. Ove neželjene reakcije se vremenom smanjuju.

Predviđanja za adherenciju tokom rane faze tretmana (posle mesec dana od početka terapije) mogu se razlikovati o onih u kasnijoj fazi (posle tri meseca). Rana adherencija može se poboljšati pružanjem informacija koje se tiču primene lekova, kao i o načinima ponašanja (npr. uzimati lek u isto vreme svakog dana i ne prestajati sa primenom ni kada se primete poboljšanja zdravstvenog stanja). Za razliku od rane adherencije, po studiji Lin i saradnika (1995.) jedini značajan faktor koji bi mogao da pokaže dobru kasniju adherenciju je podatak da li je pacijent ranije koristio antidepresive.

Edukativne poruke koje se tiču početka terapije antidepresivima vrlo lako mogu se uključiti u redovnu posetu lekaru. Te poruke mogu primenjivati i farmaceuti. Eksprerimentalne studije Leja i sar. (1976.) potvrđeno je da 20-30% više pacijenata odgovara na ponovljene savete ili informacije ukoliko iste daju i lekar i farmaceut, pri čemu se povećava komplijansa; istina ne uvek.

Fondovi zdravstvenog osiguranja počeli su shvatati važnost adherencije i neki su voljni da plaćaju zdravstvenim radnicima za usluge koje se tiču adherencije. Farmaceuti mogu u saradnji sa lekarima dodatno savetovati pacijente o adherenciji.

Sposobnost zdravstvenih profesionalaca da efektivno komuniciraju sa pacijentima o antidepresivnoj terapiji pokazala je svoj uticaj na adherenciju. Efektivna komunikacija uključuje izveštavanje, procenu pacijentovih uverenja i stavova, pregovaranje o razlikama stavova između zdravstvenih profesionalaca i pacijenta u očekivanjima od tretmana, i održavanje pozitivnog stava o oporavku. Strategije koje promovišu efektivnu komunikaciju uključuju izražavanje entuzijazma, postizanje savezništva sa pacijentom, obezbeđivanje prave količine informacija na razumljivom nivou, odgovaranju na pitanja pacijenta, kao i uveravanju da će pravilno uzimati lekove.

• Strategije za poboljšanje zdravstvenih ishoda u bilo kom terapijskom režimu su:• edukovati i pomoći pacijentima da razumeju važnost adherencije,• motivisati pacijente da prate propisani režim primene lekova,• osnažiti značaj adherencije tokom svih zdravstvenih intervencija (pregleda, izdavanja lekova);• poboljšati komunikaciju i ohrabriti pacijente da diskutuju o komplijansi i sa njom povezanim

problemima,• uprostiti režim doziranja lekova,• predvideti barijere za adherenciju i razgovarati o njihovom prevazilaženju,• uključiti sve učesnike u sistemu zdravstvene zaštite pacijenata,• obezbediti usmena i pisana uputstva,• razgovarati o vezi između oboljenja i koristi od tretmana,• predložiti upotrebu praktičnih medicinskih podsetnika (kalendara, brojača tableta...),• napraviti režim doziranja koji najviše odgovara pacijentovom životnom stilu,• proceniti nivo adherencije pri svakoj poseti,• osnažiti efekte dobre adherencije,• shvatiti da svaka strategija nije primenljiva na svakog pacijenta – razviti višekomponentni pristup

(uzimajući u obzir pamćenje i ponašanje pacijenta).

zakLjuČakIako se posle uvođenja u upotrebu prvih antidepresiva njihov broj višestruko povećao a psihijatrima je na raspolaganju čitav spektar antidepresivnih psihofarmaka koji se međusobno veoma razlikuju, procenjuje se da se stope oporavka nakon primene antidepresivne terapije od 70-ih godina dvadesetog veka nisu bitno menjale. Stopa remisija nakon primene prvog antidepresiva procenjuju se na svega 20% do 40%, a stope izostanka povoljnog odgovora na antidepresivnu terapiju su visoke.

simpozijum 11

32

Neophodno je naglasiti da postoji bitna razlika između efikasnosti antidepresivne terapije u kontrolisanim istraživanjima i efekata terapije koji se postižu tokom njihove primene u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Neadherencija je veliki problem u lečenju depresije. Pacijente treba individualno procenjivati tako da prilagođene intervencije mogu obezbediti optimalnu adherenciju. Redovno praćenje stanja pacijenata predstavlja ključ ka dugoročnoj adherenciji.

Još je Aristotel rekao: „Kvalitet života određen je njegovim aktivnostima“. Stoga, budimo aktivni u radu na kvalitetu i težnji ka izvrsnosti u svim sferama interesovanja!

LITeraTura 1. Depresija – nacionalni vodič dobre kliničke prakse, Ministarstvo zdravlja Republike Srbije, Beograd

2012; dostupno na http://www.zdravlje.gov.rs/downloads/2011/Decembar/Vodici/Vodic%20za%20dijagnostikovanje%20i%20lecenje%20depresije.pdf , [pristup 27.4.2014.]

2. Farmakoterapijski vodič 5, Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije, Beograd 2011.3. Bucci K, Possidente C, Talbot K – Strategies to improve medication adherence in patients with

depression; Am J Health-Syst Pharm. 2003, 60, 2601-5; dostupno na http://www.hawaii.edu/hivandaids/Strategies_to_Improve_Medication_Adherence_in_Patients_with_Depression.pdf , [pristup 27.4.2014.]

4. Ugrešić N et all. – Farmakoterapija za farmaceute, Farmaceutski fakultet, Beograd 2011.5. Tasić LJ et all. – Komunikacija u farmaceutskoj praksi, Farmaceutski fakultet, Beograd 2011.6. Adherence to long-term therapies – evidence for action, World Health Organization, 2003, dostupno

na http://whqlibdoc.who.int/publications/2003/9241545992.pdf , [pristup 27.4.2014.]7. Gilbody S et all. – Collaborative care for depression (A Cumulative Meta-analysis and Review of

Longer-term Outcomes), Arch Intern Med. 2006;166(21):2314-2321, dostupno na http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=411326&quizId=1821&atab=7 , [pristup 27.4.2014.]

8. Haynes RB et all. – Interventions for enhancing medication adherence (review), Cochrane collaboration, 2008, dostupno na http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD000011.pub3/pdf/standard , [pristup 27.4.2014.]

9. Lin EH et all. – The role of the primary care physician in patients’ adherence to antidepressant therapy (abstract), Med Care. 1995 Jan;33(1):67-74, dostupno na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7823648 , [pristup 27.4.2014.]

10. Melfie CA et all. - The effects of adherence to antidepressant treatment guidelines on relapse and recurrence of depression, Arch Gen Psychiatry. 1998 Dec;55(12):1128-32, dostupno na http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=204538 , [pristup 27.4.2014.]

simpozijum 11

SLavICa vuČINIćNacionalni centar za kontrolu trovanja, Medicinski fakultet univerziteta odbrane, Crnotravska 17, Beograd, Srbijadu

uvoD

Prema podacima Američke asocijacije centara za kontrolu trovanja (American Association of Poison Control Centres - AAPCC), broj akutnih trovanja je u stalnom porastu, a svakih 90 sekundi se nekom od centara za kontrolu trovanja prijavljuje toksična ekspozicija (Bronstein i sar., 2009, 2011). Trovanja su vodeći uzrok mortaliteta, odmah iza povređivanja u saobraćajnim udesima. U Nacionalnom centru za kontrolu trovanja (NCKT) Vojnomedicinske akademije (VMA), referentnoj instituciji za dijagnostiku i lečenje akutnih trovanja, godišnje se medicinski zbrine preko 4200 pacijenata. Podaci o broju trovanja u našoj zemlji nisu potpuni i verodostojni, jer se značajan broj trovanja zbrinjava i u drugim zdravstvenim institucijama u Srbiji, psihijatrijskim odeljenjima, gde se leče pod psihijatrijskim dijagnozama, a često i bez adekvatnog nadzora lekara intenziviste ili toksikologa. Namerna samotrovanja se javljaju zbog različitih razloga, pri čemu se kao značajni faktori izdvajaju psihijatrijski poremećaji i parasuicid. Bez obzira na inicijalno ispoljenu kliničku sliku, trovanje uvek predstavljaju urgentno stanje, čije zbrinjavanje podrazumeva pridržavanje istih principa koji važe za sva druga urgentna stanja u medicini.

CILj

Utvrditi prirodu i učestalost psihijatrijskih poremećaja u pacijenata sa namernim akutnim trovanjima.

MeToDoLoGIja

Strukturirana analiza godišnjeg izveštaja NCKT VMA o akutnim trovanjima za period 01.01.-31.12.2013. g (Godišnjak NCKT VMA, 2013), uz korelaciju namernih trovanja sa psihijatrijskim evaluacijama, koje su obavezni deo lečenja.

PSIHIJATRIJSKI POREMEĆAJI U AKUTNIM TROVANJIMA: PROBLEMI U ZBRINJAVANJU AKUTNO OTROVANIH PACIJENATA

34

rezuLTaTI

U toku 2013. godine, u Odeljenju za prijem i reanimaciju (OPR) Centra za kontrolu trovanja zbrinuto je 4199 pacijenata. Najčešći agens, zbog kojeg su se pacijenti javili u OPR CKT, bio je etil alkohol sa 2035 (48,5%) slučajeva. Slede lekovi u 1292 pacijenata (30,8%), sredstva zloupotrebe - 281 pacijent (6,7%), gasovi -173 pacijenta (4,1%), pesticidi - 81 (1,9%), korozivi - 83 pacijenta (2%), drugi agensi 76 slučaja (1,8%), gljive i biljke kod 53 bolesnika (1,2%), i 122 pacijenata kod kojih se nije radilo o akutnoj ekspoziciji i intoksikaciji (2,9%). U najvećem broju slučajeva (88,0%) se radilo o namernim trovanjima u cilju suicida ili samotrovanja i zloupotrebi psihoaktivnih supstanci (PAS), dok je u 321 (8,0%) bolesnika trovanje bilo zadesno. Analiza životne dobi pacijenata ukazuje da su to uglavnom (82,2%) pacijenti koji pripadaju grupi radno sposobnog stanovništva (19-65 godina).

U Kliniku za urgentnu i kliničku toksikologiju NCKT primljeno je 707 bolesnika. U grupi hospitalizovanih pacijenata, lekovi, kao dominantni uzročnik trovanja, bili su najčešći agens kod 493 (69,0%) bolesnika, a zatim slede korozivi u 69 (10,0%) slučajeva, pesticidi sa 38 (5,4%), trovanja gasovima u 34 (4,8%), sredstva zloupotrebe kod 32 (4,6%), gljive i biljke kod 21 osobe (3,0%), etil alkohol kod 7 (1,0%), drugi toksični agensi kod 9 (1,3%), druge bolesti kod 4 (0,7%) bolesnika. U odnosu na pol, hospitalizovano je 293 (41%) muškaraca i 414 žena (59%). U odnosu na starosnu strukturu hospitalizovanih bolesnika, osoba mlađih od 18 godina je bilo 32 (4,5%), od 19-65 godina 599 (84,7%) bolesnika, a 76 (10,8%) bolesnika su bila starija od 65 godina. Kod 381 (53,8%) bolesnika se radilo o lakom trovanju (PSS 1), srednje teško trovanje je ispoljeno kod 125 (17,7%), teško trovanje (PSS 3) je registrovano kod 162 (22,9%) bolesnika, a 30 (4,2%) trovanja je završeno letalnim ishodom. Kod 9 (1,3%) bolesnika se nije radilo o toksikološkom oboljenju.

U grupi od 425 (60,1%) pacijenata sa namernim samotrovanjem, u 407 (96,7%) pacijenata je dijagnostikovano ili je postavljena sumnja na makar jedan psihijatrijski poremećaj ili poremećaj ličnosti, dok za 18 (4,2%) pacijenata nije rađena evaluacija. Jedan psihijatrijski poremećaj nađen je u 293 (68,9%), jedan komorbiditet u 66 (15,5%), dva komorbiditeta u 10 (2,4%), 3 i više u 2 (0,5%) pacijenta, dok je u 54 (12,7%) slučajeva, postavljena dijagnoza suicidiuma, pokušaja suicida ili je nakon inicijalnog psihijatrijskog pregleda ostala dijagnoza samotrovanje, sa predlogom za dalju psihijatrijsku evaluaciju. Nije bilo razlike po polu u učestalosti komorbiditeta psihijatrijskih poremećaja.

Od psihijatrijskih poremećaja koji su klasifikovani po ICD-10 (WHO, 1993), dominirali su afektivni poremećaji (F30-F39) u 168 (39,5%) pacijenata i to bipolarni (F31) u 13 i depresivne epizode (F32) u 120 pacijenata. Nakon toga slede neurotski poremećaji i poremećaji u vezi sa stresom (F40-F48) u 87 (20,5%), zloupotreba PAS (F10) u 24 i F11-F19 u 33 bolesnika (ukupno 57 -13,4% bolesnika) i shizofrenija i neafektivne psihoze (F20-F29) u 44 (10,4%) bolesnika. Drugi psihijatrijski poremećaji (F03, F06, F07, F60 i F 60.6) registrovani su u 51 (12%) bolesnika. Analiza korelacije psihijatrijskih poremećaja sa akutnim namernim trovanjima pokazala je da se u pacijenata sa trovanjem lekovima registruje depresivni poremećaj u 103 (32,9%) slučaja, reakcija na stres u 62 (19,8%) i ostali psihijatrijski poremećaji u 80 (25,6%) bolesnika. U pacijenata sa trovanjem korozivima depresija je registrovana u 8 (24,2%), reakcija na stres u 7 (21,2%) i drugi psihijatrijski poremećaji u 7 (21,2%) bolesnika. U ukupnom broju trovanja, depresija je bila značajna u 120 (29,4%), reakcija na stres 78 (19,1%) i ostali psihijatrijski poremećaji u 98 (24,0%) bolesnika. Recidivantna samotrovanja registrovana su najčešće u pacijenata sa trovanjem lekovima, čak u 77 (24,6%) slučajeva, ali i korozivima u 2 (6,1%) slučajeva. Učestalost ozbiljnog pokušaja trovanja okarakterisanog kao tentamen suicidii registrovana je u 11 (33%) pacijenata sa trovanjem korozivima, i 84 (26.8%) pacijenata sa trovanjem lekovima. Nakon završenog lečenja svim pacijentima sa namernim trovanjem preporučen je nastavak daljeg praćenja i lečenja od strane nadležnog psihijatra. Kako pokazuju iskustva iz prethodne studije, koja je urađena u NCKT VMA, oko 80% pacijenata se nakon pregleda psihijatra, uprkos preporuci, nije javilo psihijatru na dalje lečenje (Dedić, 2011).

DISkuSIja

Akutno trovanje uvek predostavlja urgentno stanje, bez obzira na osnovno oboljenje i okolnosti zbog kojih je do trovanja došlo. Prema važećim preporukama Evropske asocijacije centara za kontrolu trovanja, pacijenti se zbrinjavaju u jedinicama i odeljenjima zdravstvenih ustanova u kojima postoji mogućnost za kontinuirani monitoring vitalnih funkcija i odgovarajući lekarski nadzor. Pri prvom pregledu akutno otrovanog, prioritet je procena stanja kardiorespiratorne funkcije i preduzimanje odgovarajućih mera u cilju obezbeđenja: prohodnosti disajnih puteva (čišćenje, aspiracija); kvaliteta disanja (intubacija, veštačka ventilacija, korekcija hipoksije i respiratorne acidoze); cirkulacije (ritam, frekvencija, arterijski krvni pritisak, plasiranje privremenog pejsmejkera, centralnog venskog katetera). Nakon uspostavljanja prohodnosti vazdušnih puteva i mera podrške za uspostavljanje respiratorne i kardiocirulatorne funkcije, obezbeđuje se kardijalni monitoring, pulsna oksimetrija i intravenski pristup, a nakon toga prijem u

simpozijum 11

36

odgovarajuću jedinicu po indikacijama u odnosu na kliničko stanje pacijenta (Ellenhorn i sar., 1997; Jones i Dargan, 2002; Bronstein i sar., 2011).

Nacionalni centar za kontrolu trovanja je referentna ustanova za dijagnostiku i lečenje akutnih trovanja, u kome se na godišnjem nivou zbrine preko 4200 pacijenata. Nakon, a po potrebi i u toku lečenja od strane toksikologa, protokol zbrinjavanja akutno otrovanih uključuje i evaluaciju od strane psihijatra. U reprezentativnom uzorku od 707 hospitalno lečenih pacijenata u Klinici za urgentnu i kliničku toksikologiju NCKT VMA, zbog namernih trovanja, odnosno trovanja u cilju suicida ili samotrovanja, nađena je visoka prevalenca psihijatrijskih poremećaja: afektivni poremećaji u 39,5%, neurotski poremećaji i reakcija na stres u 20,5%, zlopotreba PAS (alkohola i droga) u 13,4%, shizofrenija i neafektivne psihoze u 10,4% i drugi psihijatrijski poremećaji koji se uglavnom odnose na demenciju u 12,0% bolesnika. Pri tome je 18 pacijenata ostalo bez psihijatrijske evluacije, a još 36 je imalo jedino dijagnozu tentmen suicidii, što je naknadnom konsultacijom sa psihijatrima svrstano u depresivno reagovanje. Ovi nalazi su u skladu sa studijama drugih autora (Beautrais i sar., 1996; Haw i sar., 2001), koji su u 70,7% pacijenata sa pokušajem suicida registrovali depresiju, a skoro polovina depresivnih epizoda su bile teškog stepena ili psihotične. Suominen i saradnici (1996) su dijagnostikovali depresiju u 66,7% pacijenata. U studiji Hawa i saradnika (2001) zavisnost od alkohola i droga bila je po učestalosti psihijatrijskih dijagnoza na drugom mestu (26,6%), dok Ennis i saradnici (1989) prijavljuju i veću učestalost od 33,8%. Prevalenca komorbiditeta od 18,4% koja je nađena u pacijenata lečenih u NCKT VMA, je nešto manja od prijavljene u studiji Suominena i saradnika, koji su komorbitditet psihijatrijskih poremećaja, poremećaja ličnosti i zavisnosti od PAS registrovali u 39,0%. Značaj komorbiditeta za suicidalno ponašanje je nesumnjiv i u studiji drugih autora (Foster i sar., 1999), u kojoj je zaključeno da je rizik od suicida do šest puta veći u osoba sa komorbiditetom od onih koji su imali samo jedan psihijatrijski poremećaj.

zakLjuČak

Psihijatrijski poremećaji, uključujući poremećaj ličnosti, zavisnost od PAS i poremećaji povezani sa stresom su veoma česti u pacijenata sa akutnim namernim trovanjem. Veliki broj pacijenata je imao depresiju, najčešće izraženog stepena, zbog čega su antidepresivi već bili primenjeni u terapiji. Komorbiditet, registrovan u značajnom broju slučajeva, doprinosi povećanom suicidalnom riziku u ovoj kategoriji bolesnika. Iako osnovno oboljenje zahteva pravovremeno uključivanje psihijatra u zbrinjavanje akutno otrovanih pacijenata, akutna trovanja, kao urgentno stanje, zahtevaju lečenje u jedinicama intenzivne nege i nadzor specijalista odgovarajućeg profila.

LITeraTura:

1. Beautrais A et al (1996) Prevalence and comorbidity of mental disorders in persons making serious suicide attempts : a case control-study. Am J Psych 153, 1009-14

2. Bronstein AC et al (2009) Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 26th Annual Report. Clin Toxicol 47, 911-84

3. Bronstein AC et al (2011) Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 28th Annual Report. Clin Toxicol 49, 910-41

4. Dedić G (2011) Suicid, pomoć, nada - psihoterapijska intervencija u krizi nakon pokušaja suicida. Medija centar “Odbrana”, Beograd

5. Ellenhorn MJ et al (1997) Diagnostic procedures. In: Ellenhorn’s Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd ed, Williams & Wilkins, Baltimore 47-89

6. Ennis J et al (1989) Depression in self-harm patients. Br J Psych 154, 41-77. Foster T (1997) Mental disorders and suicide in Nothern Ireland. Br J Psych 170, 447-52 8. Haw C et al (2001) Psychiatric and personality disorders in deliberate self-harm patients. Br J Psych

178, 48-549. Jones AL, Dargan PI (2002) Advances, challenges, and controversies in poisoning. Emerg Med J 219,

190-20110. Nacionalni centar za kontrolu trovanja (2014) Godišnjak Nacionalnog centra za kontrolu trovanja za

2013.godinu. Nacionalni centar za kontrolu trovanja, Vojnomedicinska akademija, Beograd11. Suominen K et al (1996) Mental disorders and comorbidity in attempted suicide. Acta Psychiat Scand

94, 234-4012. World Health Organization (1993) The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders;

Diagnostic Criteria for Research. WHO, Geneva

simpozijum 11

38

uvoDSavremenim eksperimentalnim i kliničkim ispitivanjima potvrđena je efikasnost sastojaka biljaka u tretmanu određenih poremećaja i oboljenja centralnog nervnog sistema, generalno obuhvaćenih pojmovima: anskioznost, poremećaji spavanja, depresije i vaskularne demencije (kognitivni poremećaji, gubitak pamćenja, poremećaj ravnoteže, poremećaj sluha... ). Pored uticaja na psihološke poremećaje, poznato je da biljni sastojci mogu uticati i na kompleksne mehanizme koji dovode do neurodegenerativnih poremećaja.

PRIMENA BILJNIH LEKOVA KOD ANKSIOZNOSTI, DEPRESIJE I NESANICE

simpozijum 11

Ako govorimo o prvoj indikaciji, o anksioznosti, biljna droga poznata kao kava-kava rizom i njeni sastojci (kavapironi), prošli su rigorozna ispitivanja koja su potvrdila njihovo anksiolitičko delovanje. Nažalost, kroz postmarketinško praćenje i na osnovu izveštaja o povezanosti pojave hepatotoksičnosti i primene biljnih lekova na bazi kavapirona, njihovo korišćenje je obustavljeno i svi proizvodi su povučeni sa tržišta. Neželjeni efekti sastojaka biljaka, potencijalno, mogu se ispoljiti bez obzira na primenjenu dozu, tako da rizom kave ne sme (ne treba) biti prisutan ni u drugim kategorijama proizvoda koje ga mogu sadržati i u maloj količini (dodaci ishrani, napici, čajevi i sl.).

Kod neurodegenerativnih promena, poznato je da neki sastojci biljaka imaju realne uslove da postanu odobreni lekovi (galantamin, huperzin, kanabinoidi ...) uz potrebu da do kraja budu ispitani, odnosno da se kroz delimičnu promenu njihove hemijske strukture potencijano poboljša efikasnost (korist)/opasnost (šteta) odnos. Jedina biljka, odnosno ekstrakt biljne droge, koji danas nalazi primenu kao biljni lek i dopuna terapiji Alzheimerove bolesti jeste suvi ekstrakt ginka (DER 35-67:1), aceton 60 %, m/m), standardizovan na 22-26 % flavonoida, 5-7 % terpenskih laktona, u dozi 120-240 mg na dan. Iako postoje i pozitivni rezultati kliničkih studija, čini se da je važno napomenuti da je primena, uglavnom, zasnovana na pozitivnim efektima na kliničke simptome i kvalitet života bolesnika, prepoznatim od strane kliničkih lekara. U ovakvim slučajevima, bolesnicima se mora davati dovoljna količina kvalitenog ekstrakta (120 do 240 mg ekstrakta, podeljeno u 1-2 dnevne doze), dovoljno dugo (3 meseca) da bi se efekat mogao primetiti i bolesnici osetili određeno poboljšanje.

Inače, početkom 2014. godine, objavljena je draft verzija monografije (dobro dokumentovana primena) za ovaj ekstrakt i kao indikacijsko područje navedeno je „poboljšavanje kognitivnih problema uslovljenih godinama života i poboljšanja kvaliteta života kod osoba koje pate od blage demencije“.

Poznato je da ovaj ekstrakt ima značajne efekte na poremećaje centralnog nervnog sistema koji su uslovljeni lošom vaskularizacijom centralnog nervnog sistema (vaskularne demencije, kognitivni poremećaji, nedostatak ravnoteže, zujanje u ušima i sl.). Lični je stav da dugotrajna primena manjih doza kvalitetnih ekstakata (odnosno biljnih proizvoda koji ih sadrže), potencijalno može, umanjiti mogućnost pojave ovakvih problema u starijem životnom dobu. Inače, tradicionalna primena sprašenog lista ginka, preporučena je za probleme venske cirkulacije ekstremiteta.

Biljne droge i ekstrakti mogu se koristiti kod blagih i srednje teških oblika depresija i kod blažih oblika poremećaja spavanja, što je i potvrđeno kroz klinička ispitivanja, ali i na osnovu dugogodišnje primene. Više podataka će biti izneto o ovim indikacijama. Evropska agencija za lekove (EMA), odnosno njena Komisija za biljne medicinske proizvode, priprema monografije o dobro dokumentovanoj primeni i tradicionalnoj primeni biljnih droga, pa su u Tabeli 1. i 2. naznačeni podaci o biljnim drogama za koje su pripremljene monografije, a koji se koriste kod navedenih indikacija.

Nada kovačević, Tatjana kundaković

katedra za farmakognoziju, univerzitet u Beogradu - Farmaceutski fakultet, vojvode Stepe 450, Beograd, republika Srbija

Lupuli flos

40

simpozijum 11

Naziv biljne droge

Naziv biljke Narodno ime

Avenae herba Avena sativa L. Ovas

Lupuli flos Humulus lupulus L. Hmelj

Hyperici herba Hypericum perforatum L. Kantarion

Lavandulae aetheroleum Lavandula angustifolia Mill. (L. officinalis Chaix) Etarsko ulje lavande

Lavandulae flos Lavandula angustifolia Mill. (L. officinalis Chaix) Lavanda

Leonuri cardiacae herba Leonurus cardiaca L. Srdačac

Melissae folium Melissa officinalis L. Matičnjak

Passiflorae herba Passiflora incarnata L. Pasiflora

Rhodiolae roseae rhizoma et radix

Rhodiola rosea L. Sibirska ruža, rodiola

Tiliae flos Tilia cordata Miller, Tila platyphyllos Scop., Tilia x vulgaris Heyne Lipa

Valerianae radix Valeriana officinalis L. Odoljen, valerijana

Valerianae radix/Lupuli flos Valeriana officinalis L. / Humulus lupulus L. Odoljen i hmelj

Tabela 2. Biljne droge koje se koriste kod poremećaja spavanja i povremene nesanica (www.ema.europa.eu)

Naziv biljne droge







Valerianae radix/Lupuli flos Valeriana officinalis L. / Humulus lupulus L. Odolje i hmelj

Naziv biljne droge




Hyperici herba Hypericum perforatum L. Kantarion

Lavandulae aetheroleum Lavandula angustifolia Mill. (L. officinalis Chaix) Etarsko ulje lavande

Lavandulae flos Lavandula angustifolia Mill. (L. officinalis Chaix) Lavanda

Leonuri cardiacae herba Leonurus cardiaca L. Srdačac



Rhodiolae roseae rhizoma et radix

Rhodiola rosea L. Sibirska ruža, rodiola

Tiliae flos Tilia cordata Miller, Tila platyphyllos Scop., Tilia x vulgaris Heyne Lipa


Valerianae radix/Lupuli flos Valeriana officinalis L. / Humulus lupulus L. Odoljen i hmelj


Naziv biljne droge







Valerianae radix/Lupuli flos Valeriana officinalis L. / Humulus lupulus L. Odolje i hmelj

Tabela 1. Biljne droge koje se koriste kod mentalnog stresa i poremećaja raspoloženja (www.ema.europa.eu)


NAZIV BILJNE DROGENAZIV BILJNE DROGE

NAZIV BILJKENAZIV BILJKE

NARODNO IMENARODNO IME

MeNTaLNI STreS I poreMećaj raSpoLoŽeNjaEvropska agencija za lekove u svojim monografijama, uglavnom, koristi pojam „mentalni stres“ za pojave blage uznemirenosti, nervoze ili nervne napetosti koje nisu direktno izjednačene sa klinički potvrđenim dijagnozama psihoza i neuroza, odnosno sa duševnim poremećajima i poremećajima ponašanja. Pre nekoliko desetina godina i ranije, „stres“ se najčešće manifestovao kroz fizička oštećenja. Danas se svakodnevni stres u poslovnom i ličnom životu, manifestuju kroz uticaj na mentalno zdravlje; uticaj na mišljenje, razmišljanje i ponašanje koje se još ne može klinički dijagnostikovati kao oštećenjem funkcionalnosti jedne osobe. Na ovakva stanja, koriste se lekovi sedativnog, ali i antidepresivnog delovanja. Biljne droge kao što su list matičnjaka, cvet i etarsko ulje lavande, herba i sok ovsa, šišarice hmelja, koren odoljena, cvet/herba pasiflore, rodiola, za sada se koriste kod stanja uznemirenosti samo na osnovu dugogodišnje primene (tradicionalni biljni lekovi). Te su biljne droge, veoma blaga sredstva za umirenje.

Ako govorimo o prirodnim proizvodima antidepresivnog delovanja, stanje je malo drugačije. Biljna droga koja je dobro proučena i čija je efikasnost potvrđena kliničkim ispitivanjima i tradicionalnim iskustvima, jeste herba kantariona. Tačnije, primena kod blagih i srednje izraženih stanja depresije, preporučena je za suve obogaćene ekstrakte kantariona dobijene ekstrakcijom koncentrovanim 80 %, V/V metanolom

42

i etanolom. Ekstrakti dobijeni ekstrakcijom 40-70 %, V/V etanolom koriste se kod blagih depresivnih poremećaja. Ekstrakti kantariona koriste se i kod naglih promena raspoloženja, uznemirenost ili bezvoljnosti kod žena u menopauzi.

Sastojci kantariona inhibiraju sinaptičko preuzimanje neurotransmitera (noradrenalina, serotonina i dopamina). Subhronična primena dovodi do nishodne regulacije beta-adrenergičnih receptora. Ovakve efkete ispoljavaju naftodiantronski, floroglucinski derivati i flavonoidi.

Biljni proizvodi koji se nalaze na tržištu kao biljni lekovi, uglavnom su izrađeni od ekstrakta pod nazivom LI 160, standardizovanog da sadrži najmanje 0,3% ukupnih naftodiantronskih derivata (računato kao hiperozid) i najmanje 3% ukupnih floroglucinolnih derivata (računato kao hiperforin). Ovi proizvodi su, najčešće, formulisani tako da jedna doza sadrže 300 mg ekstrakta. Dnevna doza iznosi 900 mg ekstrakta, a nekada i do 1800 mg, što odgovara oko 2,7 mg ukupnih naftodiantrona. Za pojavu terapijskih efekata, neophodna je primena tokom najmanje 4 nedelje; posle 8 nedelja predlaže se kratak prekid.

Kantarion se koristi i u obliku infuza (dnevna doza je 2-4 g herbe), ali se značajniji antidepresivni efekti ne mogu očekivati.

Kontraindikovana je primena kantariona kod osoba preosetljivih na hipericin (fotosenzibilizacija). Retke su gastrointestinalne smetnje (opstipacija), umor, uznemirenost...

Interakcije sa lekovima su povezane sa uticajem na aktivnost koenzime sistema citohrom P 450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19) i P-glikoprotein. Istovremena primena sa amitriptilinom, feksofenadinom, benzodiazepinima, metadonom, simvastatinom, digoksinom, finasteridom dovodi do smanjene terapijske ektivnosti (umanjena je njihova koncentracija u plazmi). Takođe, umanjena je i koncentracija oralnih kontraceptiva u plazmi, što može dovesti do neplanirane trudnoće. S druge strane, sastojci kantariona potenciraju aktivnost nekih lekova (inhibitora preuzimanja serotonina - fluoksetin, MAO inhibitora, tricikličnih antidepresiva). Tokom primene proizvoda na bazi ekstrakta kantariona, naročito onih koji se uzimaju per os, treba izbegavati izlaganje UV zračenju zbog potencijalnih fotosenzitivnih reakcija. Zbog potencijane interakcije sa anesteticima, primenu kantariona treba prekinuti nekoliko dana pre hirurških intervencija.

poreMećaj SpavaNja I povreMeNa NeSaNICaKoren odoljena (Valeriana officinalis) se može koristiti kod uznemirenosti i poremećaja sna. Kao biljni lek, uglavnom se koriste ekstrakti korena dobijeni korišenjem razblaženog etanola (40-70 %, V/V) kao vehikuluma. Za lakše uspavljivanje i poboljšanje kvaliteta sna, preporučeno je 400-900 mg ekstrakta 30 minuta pre spavanja; ova doza ekstrakta odgovara 2-3 g korena.

Inače, koren odoljena se tradicionalno koristi u evropskim zemljama. Tradicionalno se koristi i kod blage uzmenirenosti, kao i kod nesanice. Kao tradicionalni biljni lekovi koristi se i samleveni koren, kao i različiti

oblici ekstrakata, Ako se priprema infuz koristi se 2-3 g droge na 150 ml vode 2-3 puta dnevno i pred spavanje; maksimalna dnevna doza iznosi i do 15 g.

Potvrđeno je da sastojci odoljena interreaguju sa GABA – sistemom; povećavaju prisustvo GABA i utiču na smanjenu aktivnost CNS-a i potencijalno dovodi do određenog efekta sedacije. Valerenska kiselina deluje na enzimske sisteme koji učestvuju u katabolizmu GABA-e. Valerenska kiselina se vezuje za 5-HT5α receptore. Ovakvi efekti su povezani sa prisustvom i drugih seskviterpenskih jedinjenja, lignana i flavonoida. Valepotrijati (intraperitenoalna primena) se vezuju za GABA receptore, što potencijalno može da doprinosi osnovnom delovanju.

Kontraindikovana je primena odoljena kod pacijenata sa bolestima jetre. Inače, primena odoljena, retko uzrokuje gastriintestinalne probleme i alergije. Duga primena ekstakata odoljena, može da dovede do pojave glavobolje, uznemirenosti, nesanice, midrijaze, poremećaja funkcije srca. Nije primećeno teratogeno i embriotoksično delovanje. Tokom trudnoće i laktacije primenjuje se jedino uz savet lekara, a primena nije preporučena ni kod dece mlađe od 12 godina. Klinički značajne interakcije su dokumentovane za one lekove koji se metabolišu pod uticajem CYP 2D6, CYP 3A4/5, CYP 1A2 ili CYP 2E1. Zato, treba voditi računa o primeni sa antikoagulanasima, inhibitorima agregacije trombocita,

simpozijum 11

Passiflorae herba

44

heparinom, barbituratima, benzodiazepinima, alkoholom, hepatotoksičnim lekovima, gvožđem, loperamidom i opioidnim analgeticima.

Šišarice hmelja, tečni ekstrakt i tinktura hmelja koriste se, kao tradicionalni biljni lekovi, kod uznemirenosti i nesanice (pojedinačna doza 0,5-2 g; 0,5-2,0 ml; 2 – 4 ml; najviše do 4 puta na dan). Ni ovi tradicionalni lekovi nisu preporučeni trudnicama, dojiljama i deci mlađoj od 12 godina. Sada se hmelj kombinuje sa valerijanom u nekoliko fiksnih kombinacija, kako je to dokumentovano i preporučeno kroz monografiju EMA. Za razliku od samih šišarica koje pripadaju grupi tradicionalnih biljnih lekova, kombinacija obogaćenog suvog metanolnog ekstrakta šišarica hmelja i etanolnog ekstrakta korena odoljena pripada kategoriji biljnih lekova sa dobro dokumentovanom primenom i koristi se, uglavnom, kod problema sa spavanjem. Ovakve monografije značajno doprinose proizvođačima biljnih lekova da lakše formulišu i stave u promet kvalitetne i efikasne proizvode.

List matičnjaka, herba ovsa, cvet pasiflore (ukrasne puzavice) tradicionalno se koriste u obliku infuza ili alkoholno-vodenih ekstrakata kod blage uznemirenosti i poremećaja spavanja.

zakLjuČakBiljni proizvodi, biljni lekovi i tradicionalni biljni lekovi, imaju potencijal da olakšaju tegobe i pozitivno utiču na neke blaže poremećaje zdravlja. Kod uznemirenosti, blagih depresija i nesanica primenjuju se standardizovani, suvi, obogaćeni ekstrakti nekoliko biljnih droga u tačno definisanim dnevnim dozama.

Biljni anksiolitik je kava-kava rizom, klinički potvrđene efikasnosti; danas više nije u upotrebi zbog ispoljene hepatoksičnosti.

Priznati biljni antidepresiv je suvi (metanolni, etanolni) obogaćeni ekstrakt herbe kantariona u dnevnoj dozi od 900 (1800) mg. Primenjuje se 4-6 nedelja u kontinuitetu. Treba voditi računa o istovremenoj primeni sa drugim lekovima jer sastojci kantariona utiču na metabolizam i efikasnost drugih, sintetskih, lekova. Upozorenje o prestanku primene pre hirurške intervencije!

Nedovoljno potvrđen kao sedativ, ali dobro sredstvo za olakšavanje uspavljivanja i poboljšanje kvaliteta sna je koren i rizom odoljena. Primenjuju se suvi (etanolni) obogaćeni ekstrakti korena odoljena. Dnevna doza ekstrakta iznosi 900 mg, a primenjuje se i do 8 nedelja da bi se uspistavio normalan ritam i kvalitet spavanja. Treba voditi računa o istovremenoj primeni drugih lekova zbog interakcija. Dodatak ekstakata šišarica hmelja, odobrena je fiksna kombinacija za olakšano nastupanje sna.

Acetonsko-vodeni, standardizovani, suvi, obogaćeni ekstrakt ginka pozitivno utiče na probleme centralnog nervnog sistema uslovljene poremećajem cirkulacije (vaskularne demencije, kognitivne poremećaje, vrtoglavice, zujanje u ušima). Primenjuje se u dozi od 120-240 mg na dan, između obroka sa dosta

tečnosti, tokom 3 meseca. Kao dopunska terapija kod Alzheimerove bolesti može da ublaži simptome i poboljša kvalitet života. Upozorenje o prestanku primene pre hirurške intervencije!

Sve ostale biljne droge (matičnjak, rodiola, pasiflora, lavanda, lipa, ovas) koriste se na osnovu podataka o tradicionalnoj primeni i izostanku ozbiljnih neželjenih reakcija. Primenjuju se u obliku biljnih čajeva (infuza), tinktura i tečnih ekstrakata.

LITeraTura:1. Barnes J., Anderson L.A., Phillipson J.D, Herbal Medicines; Pharmaceutical Press, 20072. Ebadi M., Pharmacodynamic Basis of Herbal Medicine, Teylor&Francis, Boca Raton-London-New

York, 20073. Schulz V., Hansel R., Tyler V.E. Rational Phytotherapy: a physicians’ guide to herbal medicine, Berlin-

Heidelberg: Springer-Verlag, 2004. 4. Community herbal monograph on Avena sativa L., herba; Doc. Ref. EMEA/HMPC/202966/20075. Community herbal monograph on Valeriana officinalis L., radix; Doc. Ref. EMEA/HMPC/340719/20056. Community herbal monograph on Valeriana officinalis L., radix and Humulus lupulus L., flos, EMA/

HMPC/585558/2007 Corr.1; 6 June 20117. Community herbal monograph on Passiflora incarnata L., herba; Doc. Ref: EMEA/HMPC/230962/2006;

7 September 2007. 8. Community herbal monograph on Melissa officinalis L., folium; MA/HMPC/196745/2012; 14 May

20139. Community herbal monograph on Humulus lupulus L., FLOS; Doc. Ref. EMEA/HMPC/513617/2006;

11 July 200810. Community herbal monograph on Lavandula angustifolia Miller, flos; EMA/HMPC/734125/2010; 27

March 201211. Community herbal monograph on Lavandula angustifolia Miller, aetheroleum, EMA/

HMPC/143181/2010; 27 March 201212. Community herbal monograph on Ginkgo biloba L., folium; EMA/HMPC/321097/2012; 28 January

2014; Draft13. Community herbal monograph on Hypericum perforatum L., herba; Doc. Ref.: EMA/

HMPC/101304/2008; 12 November 2009 14. Community herbal monograph on Rhodiola rosea L., rhizoma et radix; EMA/HMPC/232091/2011; 27

March 2012

simpozijum 11

46

uvoDUobičajeno je da se stres, usled savremenog načina života, navodi kao jedan od vodećih uzročnika velikog broja bolesti. Anksioznost, depresija i čitav niz stanja povezanih sa ovim bolestima prozvane su bolestima savremenog čoveka. Nije teško razumeti zašto je to tako. Čini nam se da se život nikada nije odvijao užurbanije, svakodnevno se suočavamo sa raznim problemima i izazovima, kao da uvek negde kasnimo. A nekada je život bio tako jednostavan, ili ...

BILJNI BENZODIAZEPIN NA ISPITU VREMENA

simpozijum 11

Veliki je broj dokaza da je čovek od davnina poznavao ove tzv. bolesti savremenog čoveka što je ovekovečeno i u brojnim antičkim delima, ali, što je mnogo važnije, u tragovima koji pokazuju nastojanja da se pronađe lek za ove bolesti. Kao i mnogo puta pre toga, pomoć je tražena u neposrednom okruženju, u prirodi. Tradicionalna medicina velikog broja naroda nudi brojne lekove na bazi biljnih susptanci za umirenje, olakšavanje nastupanja sna i smanjenje stresa. Iz tradicionalnog iskustva potekli, ovi lekoviti preparati danas dobijaju i naučnu potvrdu opravdanosti ovakve upotrebe. Mnoge biljke koje se koriste u ovim stanjima su i sa našeg podneblja, ali ja ću predstaviti jednu nama stranu, po mnogo čemu kontroverznu biljku. Savršen lek za oslobađanje od anksioznosti, bez neželjenih sedativnih efekata sintetskih supstanci.

kava CereMoNIjaLNa dalekoj Okeaniji u Pacifiku, raste biljka iz porodice bibera Piper methysticum sa izuzetnom društvenom i ceremonijalnom ulogom za narode koji tu žive. Kulturno nasleđe naroda Pacifičkih ostrva sačuvalo do današnjih dana način tradicionalne upotrebe ove biljke u ritualu koji se naziva kava ceremonijal. Nakon žvakanja ili gnječenja korena biljke i mešanja sa vodom formira se jedna mutna, oker mlečna tečnost pod nazivom kava, čija konzumacija u toku rituala predstavlja iskaz najviših počasti i poštovanja [1].

Slika 1. tradicionalna priprema kava napitka

Iako je opšte uverenje da je čuveni engleski kapetan i istraživač James Cook prvi Evropljanima otkrio ovu biljku, istina je da su holandski istraživači Jacob LeMarie i William Schouten prvi zabeležili prisustvo na jednom kava ceremonijalu na Kućnim Ostrvima, nekih 150 godina pre kapetana Cook-a. Ipak su Cook-ovi članovi ekspedicije švedski botaničar Daniel Scholander i slikar Sydney Parkinson dali prve detaljne podatke o samoj biljci, a interesantno je i zapažanje samog Cook-a o dejstvu ovog napitka na neke članove posade, koje aludira na psihoaktivnost supstanci prisutnih u piću [2].

relja Suručić1, Nada kovačević2

1. katedra za farmakognoziju, Medicinski fakultet univerziteta u Banjoj Luci, Save Mrkalja 14, 78000 Banjaluka 2. katedra za farmakognoziju, Farmaceutski fakultet univerziteta u Beogradu, vojvode Stepe 450, 11221 Beograd

Slika 2. Piper methysticum

48

Kava kava (Piper methysticum) je član porodice bibera i postojbina ove biljke su ostrva u Pacifiku. To je snažna višegodišnja biljka koja raste na nadmorskim visinama od 150-300 m, u toploj, vlažnoj klimi na plodnom zemljištu. U ovakvim uslovima biljka može izrasti i do 5,5 m u visinu, mada se najčešće sakuplja kada dostigne visinu od oko 2,5 m. Kava je privlačnog izgleda , drvenasta stabljika sa tamno zelenim srcolikim listovima. Podzemni deo biljke , zbog koga se ona i gaji, čine kvrgavi isprepletani korenovi, dužine i preko 0,5 m i tanji rizomi. Od ostrva do ostrva u Polineziji raste više vrsta varijeteta ove biljke, koji se razlikuju po boji lista i izgledu stabljike. Na ostrvu Vanuatu su uspeli da prebroje čak 80 varijeteta, što bi moglo da znači da je prapostojbina ove biljke upravo na ovom ostrvu [2].

heMIjSkI SaSTavI prvobitni naziv za ovu biljku, Piper inebriens, kao i ovaj danas prihvaćeni, sadržao je reč koja je opisivala toksična dejstva. Snažno farmakološko delovanje je biljci pribavilo određenu reputaciju, pa je veliki broj istraživača u proteklih 150 godina proučavao sastojke ove biljke i njihovo delovanje. Još 1860-61. M.Gobley i M.Cuzent su prvi izolovali i identifikovali neke od njenih jedinstvenih sastojaka, koje su tada nazvali zajedničkim imenom metisticin. Ovom biljkom se bavio i nemački farmakolog Dr Lewin, pa iako su njegovi izvanrendni radovi danas prevaziđeni, predstavljali su pravu prekretnicu i pionirski rad koji doveo do detaljne hemijske analize sastojaka biljke. Danas znamo da su glavni sastojci korena kava α-pironi (kavalaktoni), halkoni, te manja količina etarskog ulja, a u nadzemnim delovima biljke su detektovani i alkaloidi piperidinskog tipa [1].

FarMakoLoškI eFekTIKada se napitak kava prvi put proba, pored gorkog ukusa, ono što svi konzumenti ističu jeste prolazna neosetljivost usta i jezika, što jasno ukazuje na lokalni anestetički efekat. Kava piron, pod imenom dihidrometisticin, potencira opšti anestetički efekta barbiturata. Sem toga, potvrđeno je i da 1200 mg dihidromesticina može da smanji broj grand mal epizoda kod obolelih od epilepsije. Eksperimentalne životinje pretretirene ekstraktom biljke kava, a zatim eksperimentalno uvedene u stanje moždane ishemije imale su značajno manje oštećenje moždanog tkiva. Koren kave može umanjiti bolne senzacije. Iako se smatra da ovaj efekat dobrim delom potiče od osobina anestetika, vršeno je poređenje sa analgetskim efektom morfina kao zlatnog standarda. Utvrđeno je da ekstrakt kave ima potpuno drugačiji mehanizam za umanjenje bola, različit od morfina.Ovaj mehanizam delovanja nije u potpunosti razjašnjen ni danas. Značajne rezultate je dala i upotreba ekstrakta i preparata na bazi kave u terapiji simptoma menopauze. Ipak nesumnjivo, najznačajniji rezultati su potekli iz proučavanja anksiolitičkog efekta sastojaka biljke Piper methysticum. Sprovedeno je 15 velikih kliničkih studija na više od 600 pacijenata i rezultati su bili impresivni. Efekat je apsolutno bio uporediv sa anksiolitičkim efektom benzodiazepina, ali iznenađujuće je bilo to, što svoje delovanje kavapironi ostvaruju samo manjim delom preko GABA receptora, a većim delom dejstvom na limbičke strukture mozga. Ovaj način delovanja može da ponudi objašnjenje za jedinstvene efekte kavapirona, i činjenicu da anksioliza nije praćena sedativnim efektima [2].

Izuzetan farmakološki profil nije ostao neprimećen od strane velikih farmaceutskih kompanija. Nije bilo teško zaključiti da će biljni lekoviti preparati na bazi biljke Piper methysticum ostvariti veliki komercijalni uspeh. Trka je počela. U početku su velike kompanije počele da stimulišu farmere Okeanije da povećaju uzgoj ove biljke koja se do tada gajila isključivo za domaće potrebe. Kako je i uz višestruko povećan izvoz biljne droge i dalje postojala velika potražnja, naročito u Nemačkoj, sledeći korak je bio organizovanje velikih plantaža u povoljnim klimatskim uslovima, koje je npr. imala Australija. Ove tendecije su alarmirale starosedeoce Okeanije i počela je borba oko prava na komercijalno korišćenje biljke. U želji za ekskluzivnom distribucijom, formulisani su preparati na bazi alkoholnog i acetonskog ekstrakta ove biljke koji se nisu tradicionalno koristili kod naroda Okeanije.

hepaToTokSIČNoSTU jeku ove tržišne borbe počeli su da pristižu šokantni izveštaji o hepatotoksičnim efektima kao posledicom upotrebe biljnih preparata na bazi P.methysticum. Iako su neke neželjene reakcije bile poznate od ranije, kao npr. dermatopatija (koja je novijim ispitivanjima povezana sa prisustvom halkona) nisu zabeleženi slučajevi oštećenja jetre tradicionalnom upotrebom ovog napitka. Ranije je konstatovano i da dugotrajna upotreba kava napitka dovodi do povećane koncentracije enzima γ-glutamiltransferaze, koji se sreće i kod alkoholičara. Na osnovu toga mogli su se očekivati određeni hepatotoksični efekti, ali ono što je zabeleženo nije se moglo očekivati ni u najpesimističnijim prognozama. Za nešto više od decenije raširene upotrebe ovih preparata neki od prijavljenih slučajeva hepatotoksičnosti, čiji je broj prešao 50, su doveli

simpozijum 11

Slika 3. sastojci korena i rizoma P.methysticum

50

do ireverzibilnog oštećenja jetre (pa je transplatacija jetre bila jedini spas), a bilo je i nekoliko slučajeva sa letalnim ishodom [3].

Nedugo zatim 2002. godine Njemačka je zabranila upotrebu preparata na bazi sastojaka biljke Piper methysticum , a to su učinile i mnoge druge zemlje u kojima su se prometovali preparati na bazi sastojaka ove biljke.

U mesecima i godinama koji su usledili došlo je do dramatičnog pada potražnje biljne sirovine kava kava. Iako se biljka i dalje koristila kao i pre u svojoj postojbini, uništenje ekonomije koja je pretendovala da postane glavna izvozna grana država u Okeaniji, navela je njihove domaće naučnike da istraže šta je dovelo do ovakvog strašnog ishoda. Napitak kava se stotinama godina koristio tradicionalno bez zabeleženih ozbiljnijih neželjenih efekata. Istraživanja upotrebe ekstrakata i kavalaktona na oglednim životinjama takođe nisu pokazala hepototksične efekte, pa ipak je nešto krenulo po zlu. Studije su pokazale da kavalaktoni, u visokoj koncentraciji, mogu da dovedu do oštećenja jetre. Utvrđeno je i da su alkoholni i acetonski standardizovani ekstrakti imali koncentracije kavalaktona i do 30 puta više nego u tradicionalno pripremljenom napitku sa vodom kao rastvaračem. Sem toga, vodeni ekstrakti kava kava rizoma sadrže i glutation u odnosu 1:1 sa kavalaktonima, dok ova supstanca nije prisutna u standardizovanim komercijalnim ekstraktima. Ako se ima u vidu važnost glutationa u metabolizmu laktona do izlučivih metabolita, moguće je naslutiti prave uzroke problema, ali možda i rešenja. Svakako ne treba zanemariti ni činjenicu, da je u nadzemnim delovima biljke detektovano prisustvo alkaloida kojih nema u korenu . Vrlo je moguće da su u nedostatku, biljne sirovine neki od proizvođača koristili i druge delove biljke i nekvalitetnu biljnu drogu [4].

Danas, gotovo deceniju posle ovih dešavanja, ponovo se aktuelizuje medicinski značaj kava kava biljke. Nova istraživanja pokazuju značajan antihiperglikemijski potencijal nekih od sastojaka biljke [5], a brojne su i analize koje, bazirane na naučnim činjenicama, daju objašnjenje uzroka hepatotoksičnosti satojaka P. methysticum, sa posebnim osvrtom na načine za bezbednu upotrebu preparata na bazi ove biljke. S obzirom na teško breme prošlosti ostaje nam da vidimo da li će kavalaktoni odnosno, preprati na bazi biljke kava kava ponovo naći put do polica apoteke.

LITeraTura1. Singh, Y.N., Kava: From Ethnology to Pharmacology2004: Taylor & Francis.2. Reichert, R., Kava Kava: The Anti-Anxiety Herb That Relaxes and Sharpens the Mind (Keats Good Herb

Guide)1997: Keats Publishing.3. Olsen, L.R., M.P. Grillo, and C. Skonberg, Constituents in kava extracts potentially involved in

hepatotoxicity: a review. Chem Res Toxicol, 2011. 24(7): p. 992-1002.4. Anke, J. and I. Ramzan, Kava Hepatotoxicity: Are we any closer to the truth? Planta Med, 2004. 70(3):

p. 193-6.5. Abdel Jaleel, G.A., Saleh, D. O., & El-Awdan, S. A., Antihyperglycaemic effect of kava kava (piper

methysticum) in streptozotocininduced diabetic rats. Der Pharmacia Lettre, 2013: p. 104-110.

simpozijum 11

LjILjaNa BajIć BIBIć¹, NeNaD uGrešIć²

1. kBC „Bežanijska kosa“ Beograd, 2. Farmaceutski fakultet univerziteta u Beogradu

uvoD

Homeopatija je komplementarna medicinska grana, čiji je osnovni princip lečenja sadržan u rečenici «Similia similibus curentur», odnosno, «Neka se slično leči sličnim». Ovo znači da će ista supstanca, koja kod zdravog pojedica izaziva simptome, lečiti bolest kod bolesnika sa takvim istim simptomima.

Homeopatija se zasniva na holističkom pristupu pacijentu. Ovo podrazumeva da se kod pacijenta prilikom pregleda i određivanja terapije podjednako uvažavaju mentalne, emocionalne i fizičke osobine i simptomi pacijenta, odnosno, poštuje se celovitost pacijenta, uz uvažavanje svih ostalih medicinski relevantnih procedura.

ISTorIja hoMeopaTIje

Istorija aktuelne homeopatije počinje pre 2 veka radovima rodonačelnika Samuela Hanemana. Međutim, osnove homeopatskog pristupa lečenju mogu se naći još u vreme Hipokrata (V vek p.n.e.), koji je uočio da su moguća dva pristupa u pokušaju lečenja pacijenta: jedan, kada se simptomi bolesti nastoje suzbiti suprotnim sredstvom, po principu «suprotno se suprotnim leči» i drugi, kada se u terapiji primeni sredstvo koje bi primenjeno kod zdravog pojedinca izazvalo simptome koje kod bolesnog hoćemo da izlečimo (po principu «slično se sličnim leči»). U istoriji medicinske pakse ova dva principa su se često preplitala (pacijenti su bili lečeni i po jednom i po drugom principu); ipak se kasnije zvanično medicinsko učenje (od II veka n.e.) opredeljuje skoro isključivo za princip „suprotno se suprotnim leči“.

HOMEOPATSKI NAČIN LEČENJA ANKSIOZNIH I DEPRESIVNIH POREMEĆAJA

52

Haneman, otac homeopatije, je nakon završetka medicinskih studija počeo sa lekarskom praksom, koja ga je suočila sa grubim metodama lečenja tadašnje zvanične medicine (velike doze lekova, ispuštanje krvi, drastična laksativna sredstva...). Razočaran skromnim rezultatima takvog lečenja, prekinuo je lekarsku praksu i posvetio se prevođenju. U toku prevođenja Kalenovog (Cullen) «Priručnika farmakologije» naišao je na opis kore hinina. Hanemanu se nije dopalo objašnjenje mehanizma dejstva hinina kod malaričnih bolesnika i odlučio je da ga isproba na sebi. Počeo je svakodnevno da uzima manje doze hinina i primetio je da je dobio iste simptome koje su imali i bolesnici od malarije. Poznajući istoriju medicine, samim tim i različite stavove i principe, uvideo je da je princip „slično se sličnim leči“ najverovatnije ispravan, ali da se o tome ne može olako doneti sud, sve dok se lekovi ne provere eksperimentalno na zdravim osobama.Takav način provere je nazvao «potvrđivanje». Kasnijim «potvrđivanjima» na sebi, svojoj porodici i prijateljima Haneman je utvrdio da se bolest može izlečiti onom supstancom koja kod zdravog izaziva iste simptome bolesti, čime je bio postavljen prvi i osnovni zakon homeopatije „Similia similibus curentur“. Haneman je ponovo počeo da se bavi lekarskom praksom, ali prema opisanim principima i sa rezultatima lečenja, znatno boljim u odnosu na rezultate tadašnje zvanične medicine.

U kasnijem radu sa pacijentima primetio je da mnogi lekovi imaju neželjena dejstva. Želeći da ih izbegne, Haneman je počeo da razblažuje lekove ali, nakon značajnijeg razblaženja leka terapijski efekat bi se smanjio ili izostao. Tada je došao na ideju da prilikom procesa razblaživanja lek protrese (a ne meša - što je radio do tada). Lek razblažen na ovaj način nije više imao neželjena dejstva a bio je efikasan, čak efikasniji od bazične koncentracije. Ovu pojavu Haneman je objašnjavao «prenošenjem energije sa leka na podlogu-rastvarač» a takav pripravak je nazvao «potenciranim lekom». Počeo je da vrši razblaženja u pravilnim odnosima (1:100) i ista je obeležavo slovom C; npr. 1C je razblaženje 1:100, 6C je šest uzastopnih razblaženja 1:100... U daljem radu Haneman je ispitao oko stotinu lekova, pisao knjige i lečio mnoge pacijente. Godine 1810. svoje stavove i svoja iskustva objavio je u delu «Organon racionalnog lečenja» a 1811. godine objavljena je «Medicinska materija», delo u kojem je detaljno opisao principe homeopatskog lečenja, kao i potvrđene homeopatske lekove i njihovo dejstvo.

hoMeopaTIja u SveTu

Svetska Zdravstvena organizacija je homeopatiju priznala za komplementarnu terapijsku disciplinu, a Evropska Unija je 1997. g. posebnim parlamentarnim aktom definisala pojam homeopatskog leka i odredila propise o standardizaciji proizvodnje homeopatskih lekova i načinu njihovog propisivanja.

simpozijum 11

Homeopatski metod lečenja je vrlo popularan u srednje-azijskim zemljama, posebno u Indiji, gde je ova grana medicine službeno priznata kao posebna struka, sa 40 homeopatskih bolnica i 70.000 lekara registrovanih u državnoj službi. Obuka na ovim školama traje od 3 do 6 godina, i uključuje najpre klasično medicinsko obrazovanje, a zatim poseban homeopatski deo.

Homeopatija je opšte prihvaćena u Evropi. U Nemačkoj je vrlo popularna i osnovna informacija se stiče na medicinskim fakultetima, a može se izabrati i kao specijalizacija. Homeopatski sistem lečenja je prihvaćen od strane službe Zdravstvenog osiguranja. U Rusiji postoji odsek pri Akademiji Nauka. U SAD je homeopatija regulisana zakonima država članica Unije, a svi homeopatski lekovi su standardizovani prema propisima FDA. Za standarde obuke, lečenja i farmaceutske industrije se stara Američki institut za homeopatiju. U Engleskoj postoji pet homeopatskih bolnica i šest koledža, od kojih je najznačajniji Homeopatski fakultet sa trogodišnjim nastavnim programom. Od 1946. godine, homeopatski sistem lečenja je uključen u Nacionalnu zdravstvenu službu. Homeopatija se izučava u poslediplomskoj nastavi na Farmaceutskom fakultetu u Beogradu.

hoMeopaTSkI aSpekTI ShvaTaNja BoLeSTI

Konvencionalna medicina određeni skup simptoma definiše kao bolest i leči te simptome, smatrajući da je bolest izlečena onda kada se simptomi (najčešće se radi o telesnim simptomima) povuku. Homeopatija smatra da je uvek bolestan ceo čovek pa terapijom «leči bolesnika a ne bolest, jer će se simptomi bolesti sami povući onda kada izlečimo bolesnika». Prema Hanemanu, suština bolesti sastoji se u poremećaju «vitalne sile», kojom se danas definiše psiho-neuro-endokrino-imunološka osovina, odnosno svesni i autonomni regulacioni mehanizmi organizma. Osovina, kada je u stanju ravnoteže, održava organizam u harmoničnom delovanju i osećanjima – u punom zdravlju. Svi sistemi su čvrsto povezani i u međusobnom dinamičkom sadejstvu. Oni direktno kontrolišu i regulišu ostale telesne podsisteme i tako utiču na stanje celog organizma. Koji će sistem biti poremećen zavisi od onog dela tela koji je «najslabiji», odnosno koji je (genetski) predisponiran time što je najslabije adaptabilan na uticaje kojima je izložen. Homeopatija uvažava nedeljivost organizma, ona shvata da se organizam uvek ponaša kao celina bez obzira kakva je trenutna simptomatologija, te se homeopatski lek određuje uvek u odnosu na celokupni aspekt svih telesnih sistema. Cilj homeopatskog lečenja je da pomogne regulacionim mehanizmima organizma da obnove svoju energiju i tako vrate normalno funkcionisanje celog organizma.

54

o hoMeopaTSkIM LekovIMa

Homeopatski lekovi su biljnog, mineralnog i životinjskog porekla; uključujući sekrete ili ekskreta bolesnih (nozode) ili zdravih (sarkode) živih organizama. To su supstance koje u svom bazičnom, koncentrovanom obliku uglavom nemaju lekovito dejstvo, a mogu biti čak i toksične. Međutim, posebnom farmaceutskom procedurom od njih nastaju lekoviti pripravci. Osnovni proces prilikom spravljanja homeopatskih lekova je tzv. potenciranje.Ono podrazumeva posebnu preradu potencijalne homeopatske lekovite supstance (razblaženje i protresanje) koja tek nakon tog postupka ispoljava svoje dinamičko lekovito dejstvo. Ako je razblaženje bilo u razmeri 1:10 obeležavanje potencije je sa X ili D, razblaženje 1:100, obeležava se sa C, a 1:50.000 je potencija Q ili LM. Broj napisan ispred tih slova obeležava broj uzastopnih razblaženja. Homeopatski lekovi su najčešće u obliku granula, globula i tableta, a postoje i preparati za spoljašnju (kreme, losion), kao i za parenteralnu primenu. U svakoj državi sa postojećom farmaceutskom industrijom homeopatskih lekova postoje strogi propisi koji sadrže pravila o njihovoj proizvodnji, ispitivanju kvaliteta i distribuciji. U svetlu novih naučnih saznanja, posebno nanotehnologije, homeopatski lek možemo smatrati granom nanofarmakologije i to će, najverovatnije, doprineti objašnjenju mehanizma njihovog dejstva.

hoMeopaTSkI preGLeD I oDreĐIvaNje Leka aNkSIozNIM I DepreSIvNIM paCIjeNTIMa

Anksioznost je emocionalno stanje u kojem se ljudi osećaju nelagodno i prestrašeno; telesni simtomi anksioznosti su najčešće po tipu „hronične spremnosti na opasnost koja dolazi“. Pacijenti se žale na nervozu, strahove, nesanicu, glavobolju, može se javiti mišićna napetost, ubrzan rad srca, znojenje , povišen krvni pritisak, mučnina i vrtoglavica. Psihijatrija razlikuje tri glavne manifestacije anksioznosti: opštu anksioznost (strepnja, teskoba), fobije i panične poremećaje. Ukoliko su simptomi izraženi i ometaju normalano funkcionisanje organizma, onda je indikovano lečenje.

Depresija je, po medicinskoj definiciji, psihotični poremećaj koji karakterišu smetnje pamćenja i ostalih kognitivnih funkcija, sniženo raspoloženje, telesne promene i promene ponašanja. Laički, depresija označava privremeno razdoblje sniženog nivoa raspoloženja nakon loše provedenog dana ili jednostavno - neraspoloženje.

simpozijum 11

Homeopatskim terapeutima se veoma često obraćaju pacijenti sa anksioznim i depresivnim simptomima. S obzirom da je anksioznost bolest današnjice i da se smatra da oko 80% današnje populacije ima, ili je imalo, neki od simptoma koji su u sklopu iste, veoma je važno postavljanje pravilne indikacije za homeopatski tretman.

Kada govorimo o depresivnim pacijentima, onda je neophodno da kvalifikovan lekar ustanovi pravu dijagnozu (klinički), te ako se radi o klasičnoj psihozi koja je veoma ozbiljno stanje, neophodno je da homeopatskoj terapiji pristupi homeopata -lekar sa znanjem psihijatrije da bi pravilno uspostavio odnos homeopatskih i klasičnih lekova, uz redovno praćenje pacijenta.

Pri postavljanju indikacije za homeopatsko lečenje veoma je važno proceniti stepen bolesti pacijenta, njegovu zavisnost o standardnim psihofarmacima, kao i njegovu motivisanost da se pridržava svih preporučenih principa i saveta uz spremnost na veliko strpljenje i dobru saradnju sa homeopatom. Dugotrajno uzimanje klasične terapije, pogotovo u većim dozama, značajno umanjuje dejstvo homeopatskih lekova.

Homeopatski pregled (pod ovim podrazumevamo kompletnu homeopatsku proceduru koju lekar obavlja sa pacijentom) obuhvata razgovor sa pacijentom i fizički pregled, kao i uvid u medicinsku dokumentaciju koju pacijent poseduje. Cilj je utvrđivanje kojem homeopatskom leku odgovara slika aktuelnog stanja pacijenta.

Homeopatska anamneza ili razgovor sa pacijentom često se u homeopatskom žargonu naziva «uzimanje slučaja«. Anamneza je veoma detaljna sa insistiranjem na anamnestičkim sitnicama bitnim za opšti utisak i individualnost pacijenta. S obzirom da svaki čovek, tako i pacijent, poseduje individualnost vezanu za psihički status, detaljno se traga za njegovom „slikom sveta“ i vanjskog i unutrašnjeg, što je homeopati veoma bitno za kasnije određivanje leka koji će prepisati pacijentu. Sve vreme se traži ono što individualizuje, tj. po čemu se dotični bolesnik razlikuje od ostalih pacijenata sa istom dijagnozom. Na osnovu ovih podataka dobija se slika sveukupnosti ili totaliteta simtoma.

56

Osim anamnestički dobijenih, važni su simptomi i znaci dobijeni posmatranjem i pregledom, kao i heteroanamnezom.

1.POSMATRANJE: način ulaska, stisak ruke, izgled (zapušten, doteran...), pogled (direktan, gleda pored...),kako daje odgovore (jasno, precizno, konfuzno, neodlučno, pričljivost, užurbanost, sporost...).

2. PITANJA VEZANA ZA OSNOVNE TEGOBE: Kakvo vam je raspoloženje? Kakav vam je elan? Da li ste bezvoljni? Šta vas čini nervoznim? Kako se budite ujutro? Da li je napetost uzraženija više ujutro, preko dana ili uveče? Da li vam napetost ili depresivnost ometa normalno funkcionisanje i na koji način? Da li ste u stanju da obavljate svoje redovne radne aktivnosti? Da li imate strahove i kakve (od mraka, visine, zatvorenog prostora, grmljavine, pasa, velikog skupa ljudi, noža, ludila...). Da li lako zaplačete? Kada plačete, da li se povučete u osamu ili Vam je svejedno ako je neko prisutan? Da li vam prija tešenje? Da li imate bilo kakve fizičke ili druge tegobe koje možete povezati sa osnovnim tegobama? Ako ste bezvoljni, u kojim situacijama i u koje doba dana se bezvoljnost pojačava ili smanjuje? Da li ste društveni? Da li lako ili teško ostvarujete međusobne kontakte? Da li ste otvoreni ili zatvoreni? Kako vam prija samoća? Da li imate neke radnje koje prisilno ponavljate? Da li imate tremu? Kakva vam je koncentracija? Kakvo imate pamćenje? Kakvi ste u besu? Da li ste agresivni ili je agresivan neko iz vašeg okruženja? Kakvi su odnosi u porodici i okruženju? Da li postoje traume u vezi gubitka (smrti) člana porodice, svađe, prekidanja odnosa...? Kakav vam je seksualni život? Da li ste zadovoljni emocionalnim vezama?..

3. OSTALA PITANJA: navike, zimogrožljivost, apetit, hrana, spavanje, snovi, ustajanje, podnošenje napora, podnošenje, buke, hobi, fizički simptomi vezani za neki deo tela...

4. LIČNA I PORODIČNA ANAMNEZA: ranija oboljenja, oboljenja u užoj i široj porodici, vakcinacije.

5. UVID U MEDICINSKU DOKUMENTACIJU UKOLIKO JE PACIJENT POSEDUJE istorija bolesti, dosadašnja i sadašnja terapija.

Nakon homeopatskog razgovora i pregleda, homeopata određuje lek koji će dati pacijentu, što nekada može da traje duže i od samog vremena provedenog sa pacijentom. Sve što je homeopata saznao o

simpozijum 11

pacijentu i u vezi sa njegovim tegobama mora da sabere i da na osnovu tzv. ključnih simptoma (važni, pouzdani, jasni i individualni simptomi), a uz pomoć homeopatskih knjiga (Repertorijum i Materia medica) odredi lek koji će za pacijenta biti najpovoljniji. Postupak određivanja leka naziva se repertorizacija.

S obzirom da je homeopatija individualna, pacijenti sa istim tegobama će najverovatnije dobiti različit lek, jer se pri repertorizaciji uvažava mentalna, emotivna i fizička osobenost pacijenta, tj. njegov lični “pečat“ u sklopu slike simptoma.

Ukoliko je stanje blago, a pacijent nije na klasičnoj terapiji, može se propisati samo homeopatska terapija uz kontrole čija se dinamika takođe određuje individualno. Kod pacijenata koji su na lekovima čija doza, prema proceni homeopate, ne može značajno da antidotira homeopatski lek, terapija, bar u početku, ide kombinovano, i kako se stanje bude poboljšavalo, tako će pacijent imati sve manju potrebu za uzimanjem klasične terapije.

Mnogi homeopatski lekovi „pokrivaju“ psihičke simptome vezane za anksioznost i depresiju, a njihov odabir je uvek u sklopu sveobuhvatne kliničke slike pacijenta. Najčešće prepisivani lekovi za navedena stanja su: Aconitum napellus, Argentum nitricum, Arsenicum album, Calcarea carbonica, Phosphor, Platinum, Aurum, Cocculus, Ignatia, Natrium muriaticum, Phosphor, Rhus toxicodendron, Zincum...

Uspeh homeopatskog lečenja u navedenim stanjima je značajan; veliki broj pacijenata obraća se homeopati zbog anksiozno-depresivne simptomatologije. Iz literature je poznato da je homeopatsko lečenje vrlo uspešno kod psihosomatskih oboljenja, a ona su uvek posledica pokušaja organizma da psihičke tegobe „premesti“ na periferiju. U blažim slučajevima efikanost psihofarmaka ne prevazilazi placebo, a često je dovoljna psihoterapija.

zakLjuČak

Homeopatija je komplementarna medicinska terapeutska grana koja ima značajan uspeh u lečenju anksiozno-depresivnog poremećaja. Pri postavljanju indikacije za homeopatsko lečenje veoma je važna procena stepena oboljenja. Kod ozbiljnih depresivnih stanja pacijenta može lečiti samo obučeni lekar homeopata-psihijatar. Kod anksioznih i lakših depresivnih simptoma obavlja se klasičan homeopatski

58

pregled sa određivanjem leka na osnovu sveukupnosti simptoma. Obavezno je praćenje pacijenata koji su, prema potrebi, istovremeno i na klasičnoj terapiji sa kojom se prekida onda kada se stanje stabilizuje u onoj meri da nema više potrebe za istom. Homeopatska terapija ne stvara zavisnost, nije toksična, nema neželjena dejstva i ne umanjuje profesionalnu aktivnost.

LITeraTura:

1. Bellavite P (1997) Diseases as information disorder. Advances – Journal of Body-Mind Health 13, 4-72. Bellavite P, Signorini A (2002) The Emerginig Science of Homeopathy: Complexity, Biodynamics and

Nanopharmacology. North Atlantic Books, Berkeley3. Chappell P (1999) Emocionalno lečenje homeopatijom. Prometej, Novi Sad4. Chappell P (1999) Skripta za homeopatiju Škole za homeopatiju u Novom Sadu (1998–1999).

Udruženje za homeopatiju Hahnemann, Novi Sad5. Hahnemann S (1982) Organon of Medicine. Tarcher JP Inc, Los Angeles6. Lorius C (2001) Homeopthy for the Soul. Thorsons, London 7. Popović M (1995) Prvi homeopatski priručnik. Savremena administracija, Beograd8. Rose B (1997) The Family Health Guide to Homoeopathy. Collins and Brown, London9. Sankaran R (1997) The soul of Remedies. HMP, Mumbai10. Steinbrecher EC (1988) Psychoimmunity and the Healing Process. 3rd ed, Celestial Arts, Berkeley11. Todorović B (2005) Naučne osnove homeopatije - bioinformatika i nanofarmakologija. Prometej,

Novi Sad 12. Tyler LM (1998) Homoeopathic Drug Pictures. Jain B Pub Ltd, New Delhi13. Vithoulkas G (1999) Science of Homeopathy. Grove Press Inc., New York14. Wayne BJ, Jacobs J (1996) Healing with Homeopathy. Warner Books, New York 15. Webb, P (1980) The Family Encyclopedia of Homoeopathic remedies. Robinson, London

simpozijum 11

TIjaNa SpaSojevIć, jeLeNa MILakovIć-vukovIćagencija za lijekove i medicinska sredstva Bosne i hercegovine

uvoD I Svrha

Poslednjih godina depresija je jedna od izrazito zastupljenih bolesti savremenog čovjeka, koja veoma često ide ruku pod ruku sa anksioznošću. Cilj ovog rada je da se utvrdi koji je obim potrošnje anksiolitika, hipnotika i sedativa i antidepresiva, da li raste ili opada i koji su trendovi u propisivanju ovih lijekova u Bosni i Hercegovini.

MeToD

Podaci o potrošnji anksiolitika i antidepresiva u četverogodišnjem periodu 2009. - 2012. god. dobijeni su primjenom ATC (eng. Anatomic Therapeutic Chemical)/DDD (eng. Defined Daily Doses) metodologije koju je razvio Kolaborativni centar SZO za metodologiju statistike o lijekovima i izraženi su u DDD/1000 stanovnika/dan (DID); DDD – predstavlja prosječnu dnevnu dozu održavanja za lijek upotrijebljen u glavnoj indikaciji kod odraslih. Za analizu ukupne potrošnje pomenutih lijekova u BiH korišteni su podaci iz izvještaja uvoznika o realizovanom uvozu lijekova inostranih proizvođača i izvještaja domaćih proizvođača o lijekovima koje su proizveli i stavili u promet na tržište Bosne i Hercegovine. Domaći proizvođači i uvoznici su dostavljali podatke o proizvodnji/uvozu izražene u broju pakovanja (5. nivo ATC klasifikacije), na godišnjem nivou, i to u prvom kvartalu tekuće godine za prethodnu godinu.

rezuLTaTI raDa I DISkuSIja

Ukupna upotreba anksiolitika (N05B) i hipnotika i sedativa (N05C) je u porastu u posmatranom četverogodišnjem periodu (2009-2012.god.). Upotreba anksiolitika (N05B) u posmatranom periodu je bila: 26,1 DID u 2009, 24,8 DID u 2010, 26,9 DID u 2011 i 33,5 DID u 2012, a upotreba hipnotika i sedativa (N05C) je bila: 3,0 DID u 2009, 2,7 DID u 2010, 2,6 DID u 2011 i 4 ,0 DID u 2012. god. Posmatrajući po INN-u

POTROŠNJA ANKSIOLITIKA I ANTIDEPRESIVA U BOSNI I HERCEGOVINI

60

najviše su u upotrebi diazepam (9,0 DID u 2009. god, 9,9 DID 2010. god, 10,7 DID u 2011. god. i 14 DID u 2012. god.) i bromazepam (10,9 DID u 2009. god, 9,6 DID 2010. god, 10,4 DID u 2011. god. i 11,3 DID u 2012. god.), gdje svaki od ovih lijekova učestvuje sa preko 30% ukupne potrošnje anksiolitika i hipnotika i sedativa. Na trećem mjestu je alprazolam (3,3 DID u 2009. i 2010, 3,5 DID u 2011. god. i 5,6 DID u 2012. god.), čija potrošnja predstavlja 11-15% ukupne potrošnje anksiolitika i hipnotika i sedativa. Upotreba nitrazepama se smanjuje od 4,67 DID u 2009. do 3,79 DID u 2012, dok upotreba zolpidema raste od 5,42 DID u 2009. do 6,37 DID u 2012. god. Od novijih lijekova u 2011. godini pojavljuje se u upotrebi i zaleplon.

Upotreba antidepresiva (N06A) u posmatranom periodu je iznosila: 8,5 DID u 2009, 10,5 DID u 2010, 11,1 DID u 2011 i 14,8 DID u 2012. god. Najveća je potrošnja antidepresiva iz grupe selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (N06AB), od 7,5 DID u 2009. do 13,1 DID u 2012. god. U 2012. god. upotreba selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina je iznosila 89% ukupne potrošnje antidepresiva. Najviše je u

upotrebi paroksetin (31,5%-37,1% ukupne potrošnje antidepresiva u posmatranom periodu), zatim slijedi sertralin (25,8%-33,2% ukupne potrošnje antidepresiva u posmatranom periodu). Na trećem mjestu po potrošnji je fluoksetin (24,4%-18,65% ukupne potrošnje antidepresiva u posmatranom periodu). Od 2010. na našem tržištu zastupljen je i escitalopram čija potrošnja je 2010. godine iznosila 0,02 DID (0,2% ukupne potrošnje antidepresiva), 0,1 DID u 2011. (1,2% ukupne potrošnje antidepresiva), i 0,8 DID u 2012 god. (5,5% ukupne potrošnje antidepresiva).

Slika 1. anksiolitici (N05B) + hipnotici i sedativi (N05C) - ukupni volumen upotrebe na 3. nivou ATC-klasifikacije izražen u DDD/1000 stanovnika/dan

Slika 2. N05B+N05C - ukupni volumen upotrebe na 5. nivou ATC-klasifikacije izražen u DDD/1000 stanovnika/dan u %

simpozijum 11

0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00

2009

2010

2011

2012

DDD / 1000 stanovnika/ dan (DID)

N05C N05B

11,3

5

12,1

2

11,7

3 15,0

3

37,4

5

34,8

6

35,3

1

30,0

9

30,9

6

36,1

1

36,2

8

37,2

9

8,26

5,36

6,37

5,70

0,00

0,35

0,34

0,35

0,72

0,63

0,46

0,47

0,85

0,65

0,75

0,47

0,18

0,00

0,00

0,00

0,14

0,37

0,38

0,32

4,67

4,81

4,00

3,79

5,42

4,75

4,24

6,37

0,00

0,00

0,13

0,11

2 0 0 9 2 0 1 0 2 0 1 1 2 0 1 2

N05BA12 (alprazolam) N05BA08 (bromazepam) N05BA01 (diazepam)

N05CD01 (flurazepam) N05BA06 (lorazepam) N05BA03 (medazepam)

N05CD08 (midazolam) N05CD02 (nitrazepam) N05BA04 (oksazepam)

N05BA11 (prazepam) N05CF02 (zolpidem) N05CF03 (zaleplon)

0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00

2009

2010

2011

2012

DDD / 1000 stanovnika/ dan (DID)

N05C N05B

11,3

5

12,1

2

11,7

3 15,0

3

37,4

5

34,8

6

35,3

1

30,0

9

30,9

6

36,1

1

36,2

8

37,2

9

8,26

5,36

6,37

5,70

0,00

0,35

0,34

0,35

0,72

0,63

0,46

0,47

0,85

0,65

0,75

0,47

0,18

0,00

0,00

0,00

0,14

0,37

0,38

0,32

4,67

4,81

4,00

3,79

5,42

4,75

4,24

6,37

0,00

0,00

0,13

0,11

2 0 0 9 2 0 1 0 2 0 1 1 2 0 1 2

N05BA12 (alprazolam) N05BA08 (bromazepam) N05BA01 (diazepam)

N05CD01 (flurazepam) N05BA06 (lorazepam) N05BA03 (medazepam)

N05CD08 (midazolam) N05CD02 (nitrazepam) N05BA04 (oksazepam)

N05BA11 (prazepam) N05CF02 (zolpidem) N05CF03 (zaleplon)

62

simpozijum 11

0,82 0,97 1,03 1,20

7,49

9,32 9,75

13,13

0,23 0,25 0,34 0,43 0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

2009 2010 2011 2012

N06AA N06AB N06AX

7,32

5,77

5,36

4,82

0,81

0,40

0,00

0,00

1,41

3,06

3,89

3,34

24,4

4

22,8

6

22,7

7

18,6

5

1,42

0,69

0,86

0,68

35,7

8

31,5

1

37,1

4

34,9

5

26,0

8

33,2

2

25,8

0 29,1

6

0,00

0,16

1,16

5,49

0,00

0,00

0,10

0,15

0,67

0,58

0,71

0,87

0,03

0,04

0,08

0,06

2,03

1,71

2,13

1,79

0,00

0,00

0,00

0,04

2 0 0 9 2 0 1 0 2 0 1 1 2 0 1 2

N06AA09 (amitriptilin) N06AA04 (klomipramin) N06AA21 (maprotilin) N06AB03 (fluoksetin) N06AB04 (citalopram)

N06AB05 (paroksetin) N06AB06 (sertralin) N06AB10 (escitalopram) N06AX05 (trazodon) N06AX11 (mirtazapin)

N06AX12 (bupropion) N06AX16 (venlafaksin) N06AX21 (duloksetin)

0,82 0,97 1,03 1,20

7,49

9,32 9,75

13,13

0,23 0,25 0,34 0,43 0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

2009 2010 2011 2012

N06AA N06AB N06AX

7,32

5,77

5,36

4,82

0,81

0,40

0,00

0,00

1,41

3,06

3,89

3,34

24,4

4

22,8

6

22,7

7

18,6

5

1,42

0,69

0,86

0,68

35,7

8

31,5

1

37,1

4

34,9

5

26,0

8

33,2

2

25,8

0 29,1

6

0,00

0,16

1,16

5,49

0,00

0,00

0,10

0,15

0,67

0,58

0,71

0,87

0,03

0,04

0,08

0,06

2,03

1,71

2,13

1,79

0,00

0,00

0,00

0,04

2 0 0 9 2 0 1 0 2 0 1 1 2 0 1 2

N06AA09 (amitriptilin) N06AA04 (klomipramin) N06AA21 (maprotilin) N06AB03 (fluoksetin) N06AB04 (citalopram)

N06AB05 (paroksetin) N06AB06 (sertralin) N06AB10 (escitalopram) N06AX05 (trazodon) N06AX11 (mirtazapin)

N06AX12 (bupropion) N06AX16 (venlafaksin) N06AX21 (duloksetin)

Slika 3. Antidepresivi (N06A) – ukupni volumen upotrebe na 4. nivou ATC klasifikacije izražen u DDD/1000 stanovnika/dan (N06AA-neselektivni inhibitori preuzimanja monoamina, N06AB-selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, N06AX-ostali antidpresivi)

Slika 4. Antidepresivi (N06A) - ukupni volumen upotrebe na 5. nivou ATC-klasifikacije izražen u DDD/1000 stanovnika/dan u %

zakLjuČak

Primjenom ATC/DDD metodologije na podatke uvoznika o realizovanom uvozu lijekova inostranih proizvođača i na podatke proizvođača o proizvodnji i prometu lijekova na domaćem tržištu, došlo se do zaključka da se u Bosni i Hercegovini iz godine u godinu povećava upotreba anksiolitika i hipnotika i sedativa, kao i upotreba antidepresiva. Nove molekule pojavljuju se i na našem tržištu i postepeno zauzimaju svoje mjesto u terapiji. Podaci takođe ukazuju i na neophodnost boljeg nadzora nad propisivanjem i izdavanjem benzodiazepina.

64

LITeraTura:

1. Izvještaj o prometu lijekova koji imaju dozvolu za promet u BiH u 2009. godini (realizovani uvoz lijekova inostranih proizvođača + promet lijekova domaćih proizvođača), Agencija za lijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine, juli 2010.

2. Izvještaj o prometu lijekova koji imaju dozvolu za promet u BiH u 2010. godini (realizovani uvoz lijekova inostranih proizvođača + promet lijekova domaćih proizvođača), Agencija za lijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine, juni 2011.

3. Izvještaj o prometu lijekova koji imaju dozvolu za promet u BiH u 2011. godini (realizovani uvoz lijekova inostranih proizvođača + promet lijekova domaćih proizvođača), Agencija za lijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine, juni 2012.

4. Izvještaj o prometu lijekova koji imaju dozvolu za promet u BiH u 2012. godini (realizovani uvoz lijekova inostranih proizvođača + promet lijekova domaćih proizvođača), Agencija za lijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine, juli 2013.

5. http://www.whocc.no/atc_ddd_index/, pristupljeno 26.04.2014.

simpozijum 11

SLoBoDaN STaNIć, MIrjaNa ĐerMaNovIć, LjuBICa BojaNIćInstitut za javno zdravstvo, republika Srpska

uvoD

Farmakoepidemiologija se definiše kao disciplina koja se bavi proučavanjem efikasnosti i bezbjednosti, kao i drugim aspektima primjene lijekova u velikim populacijama (potrošnja lijekova, komplijansa, kvalitet života, ekonomski faktori), koristeći metodu epidemioloških studija u kombinaciji sa principima kliničke farmakologije, a u cilju podrške racionalne i troškovno isplative upotrebe lijekova i poboljšanja zdravstvenih ishoda.

Farmakoepidemiologija može biti orjentisana na izučavanje upotrebe lijekova sa aspekta bezbjednosti i efikasnosti pojedinačnih lijekova ili grupa lijekova, te na upotrebu lijekova sa ciljem poboljšanja kvaliteta terapije lijekovima.

Istraživanje upotrebe lijekova je esencijalni dio farmakoepidemiologije, jer opisuje trajanje, prirodu i determinante izloženosti lijekovima. Zajedno, istraživanje upotrebe lijekova i farmakoepidemiologija, mogu obezbijediti uvid u sljedeće aspekte upotrebe i propisivanja lijekova:

· Model upotrebe lijekova - predstavlja dužinu i način upotrebe lijeka, kao i trend i troškove upotrebe lijeka tokom vremena.· Kvalitet upotrebe lijekova - predstavlja poređenje aktuelne upotrebe lijekova u odnosu na preporuke za propisivanje ili lokalne smjernice za upotrebu lijekova. Pokazatelji kvaliteta upotrebe lijekova mogu se odnositi na izbor lijeka (komplijansa sa preporučenim asortimanom), cijenu lijeka (komplijansa sa raspoloživim budžetom), doziranje lijeka (svijest o interindividualnim razlikama u pogledu zahtjeva za različitim dozama kao i o zavisnosti doze od godina starosti pacijenta), svijest o interakcijama lijekova i neželjenim efektima lijekova, kao i na udio pacijenata koji su svjesni troškova i koristi od terapije.

FARMAKOEPIDEMIOLOŠKA ANALIZAVANBOLNIČKE POTROŠNJE ANTIDEPRESIVA I ANKSIOLITIKA U REPUBLICI SRPSKOJ U 2009, 2010, 2011. I 2012. GODINI

66

simpozijum 11

· Determinante upotrebe lijekova - predstavlja karakteristike korisnika lijeka (npr. sociodemografske parametre i stavove o lijekovima), zatim karakteristike propisivača (npr. specijalnost, obrazovanje i faktore koji utiču na odluke pri odabiru terapije), kao i karakteristike samog lijeka (npr. terapijske katakteristike i pristupačnost).· Ishodi upotrebe lijekova – odnosi se na zdravstvene ishode (npr. koristi od terapije i neželjeni efekti terapije) kao i ekonomske konsekvence.Istraživanja upotrebe lijekova mogu da budu: kvantitativna (analiziraju trenutne situacije i trendove) i kvalitatativna (procjenjuju racionalnost upotrebe lijekova, zasnovanu na vezi između propisivanja i razloga za konkretne zdravstvene probleme).Praćenjem prometa lijekova, možemo doći do podataka o bolestima koje najviše, direktno ili indirektno, finansijski opterećuju građane (ekonomski aspekt upotrebe lijekova). Ova analiza je korisna za evaluaciju i poređenje troškova.

MeToDoLoGIja

Prikupljanje i analiza podataka o potrošnji lijekova se vrši ATC/DDD metodologijom koja je usvojena od strane SZO Kolaborativnog centra za metodologiju statistike u području lijekova, koji je osnovan 1982. godine sa sjedištem u Oslu. ATC/DDD sistem obuhvata anatomsko-terapijsko-hemijsku klasifikaciju lijekova (ATC) i sistem definisanih dnevnih doza (DDD) kao mjernih jedinica za praćenje upotrebe lijekova u određenoj populaciji ili zdravstvenoj ustanovi.

ATC klasifikacija podrazumijeva klasifikaciju aktivnih supstanci u različite grupe u zavisnosti od organa ili sistema na koji djeluju i njihovih terapijskih, farmakoloških i hemijskih osobina.Svi lijekovi su grupisani prema međunarodnoj anatomsko-terapijsko-hemijskoj klasifikaciji (ATC) u 14 grupa na 5 različitih nivoa:

• prvi nivo je anatomski nivo i označava se velikim slovom koje označava organ ili sistem na koji lijek djeluje (označavaju se slovima A, B, C, D, G, H, J, L, M, N, P, R, S, V)

• drugi nivo podrazumijeva farmakološko-terapijsku podgrupu (označava se brojevima)• treći i četvrti nivo podrazumijevaju hemijsko-farmakološko-terapijsku podgrupu (označavaju se

slovima)peti nivo je hemijski nivo i podrazumijeva INN (internacionalni nezaštićeni naziv) lijeka ( označava se brojevima)

DDD se definiše kao statistička jedinica upotrebe dogovorno utvrđene količine lijeka, koja se najčešće koristi za najčešću indikaciju i koja omogućava mjerenje izloženosti date populacije određenim lijekovima ili grupama lijekova.DDD se najčešće izražava u težinskim jedinicama, a ukoliko je to nemoguće iz različitih

simpozijum 11

razloga (npr. kombinovani preparati, varijabilno doziranje itd) za jedinicu praćenja upotrebe se uzima jedinica datog farmaceutskog oblika (tablete, kapsula, ampula ) sa oznakom UD (unit dose).Metodologija DDD je nezavisna od cijene i broja stanovnika, tako da je pogodna za opisivanje i poređenje upotrebe lijekova, poređenje propisivanja između različitih geografskih područja i zdravstvenih ustanova. Samim tim je ova metoda pogodna za praćenje farmakoterapije i racionalizacije terapije.

Potrošnja lijekova se izražava kao broj DDD na 1000 stanovnika propisanih za jedan dan ( DDD/1000 stanovnika/1 dan ), a u bolničkim uslovima se prikazuje kao broj definisanih dnevnih doza (DDD) u odnosu na 100 bolesničkih dana (DDD/100 bolesničkih dana).

Vrijednosti DDD/1000 stanovnika/1 dan izračunavaju se na osnovu formule:

Praćenje potrošnje i prometa lijekova u Republici Srpskoj je regulisano važećom zakonskom regulativom, i to Zakonom o apotekarskoj djelatnosti (Službeni glasnik Republike Srpske 119/08), Zakonom o evidencijama i statističkim istraživanjima u oblasti zdravstvene zaštite (Službeni glasnik Republike Srpske 53/07) i Pravilnikom o sadržaju i načinu vođenja izvještaja o prometu i potrošnji lijekova (Službeni glasnik Republike Srpske, br. 65/11), po kojoj JZU Institut za javno zdravstvo Republike Srpske izrađuje godišnji Izvještaj o potrošnji i prometu gotovih lijekova na teritoriji Republike Srpske. Institut je do danas izradio izvještaje o potrošnji i prometu lijekova u Republici Srpskoj za 2009., 2010., 2011. i 2012. godinu, a u toku je izrada izvještaja za 2013. godinu. Podaci uključuju bolničku i vanbolničku potrošnju svih registrovanih lijekova i lijekova uvezenih interventnim putem, izraženu u DDD i KM.

Kao vodič za izradu izvještaja i primjenu INN i ATC korišten je „Guidelines for ATC classification and DDD assignment“ (www.whocc.no/ atc_ddd_publications /guidelines), a vrijednosti za DDD su preuzete iz ATC Index with DDDs (www.whocc.no/atc_ddd_index). Registar apoteka Republike Srpske preuzet je sa zvanične internet stranice Ministarstva zdravlja i socijalne zaštite Republike Srpske. Podaci o broju stanovnika Republike Srpske dobijeni su od Republičkog zavoda za statistiku za godinu za koju se radi izvještaj. Registar lijekova je dobijen od Agencije za lijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine.


stanovnikabr.3651000

);;.;();;.;(Kol.

EDmlJIgDDDEDmlJIg

Godina

Broj apoteka koje su dostavile izvještaj o

potrošnji lijekova

Broj registrovanih apoteka u Republici

Srpskoj

Procenat apoteka koje su dostavile

izvještaj

2009.

281

311

90,35

2010.

287 311 92,28

2011.

309 324 95,37

2012.

332 348 95,40

Tabela 2 prikazuje ukupnu potrošnju lijekova u Republici Srpskoj u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini.

Tabele 3, 4 i 5 prikazuju potrošnju antidepresiva po podgrupama i svim nivoima ATC klasifikacije u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini.

Tabela 6 prikazuje potrošnju anksiolitika po svim nivoima ATC klasifikacije u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini.

Tabela 2. Ukupna potrošnja lijekova u Republici Srpskoj

Vrsta zdravstvene

ustanove

DDD/1000 stanovnika/dan

2009. 2010. 2011. 2012.

Apoteka

504,24

536,40

660,28

710,28

Potrošnja lijekova iz grupe N u odnosu na ukupnu potrošnju lijekova čini 15,3%, 13,3%, 13,5% i 15,5% za 2009., 2010., 2011. i 2012. godinu, respektivno.

Od toga, potrošnja psihoanaleptika u odnosu na ukupnu potrošnju lijekova iz grupe N iznosi 9,0%, 10,4%, 11,8%, 10,4%, u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini, respektivno, dok potrošnja psiholeptika iznosi 35,3%, 38,6%, 35,6% i 25,5 % u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini, redom.

Tabela 3. Potrošnja antidepresiva po svim nivoima ATC klasifikacije izražena u broju DDD/1000 stanovnika/dan u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini - neselektivni inhibitori preuzimanja monoamina (N06AA)

68

simpozijum 11

rezuLTaTI

Izvještaj o potrošnji lijekova temelji se na dostavljenim podacima iz apoteka otvorenog tipa registrovanih na području Republike Srpske u toku 2009., 2010., 2011. i 2012. godine.Podaci koji su prikazani u tabelama su stvarni rezultati preuzeti iz Izvještaja o potrošnji i prometu lijekova u Republici Srpskoj koji izrađuje Institut za javno zdravstvo na osnovu podataka iz izvještaja koje dostavljaju apoteke. U toku analizirane 4 godine zabilježen je porast broja registrovanih apoteka na području Republike Srpske, te je stoga zabilježen i porast broja apoteka koje su izvjestile o potrošnji lijekova za proteklu godinu, što se može vidjeti iz Tabele 1.

Tabela 1. Apoteke koje su izvijestile o potrošnji lijekova za proteklu godinu u odnosu na ukupan broj registrovanih apoteka u Republici Srpskoj



Potrošnja lijekova iz grupe N u odnosu na ukupnu potrošnju lijekova čini 15,3%, 13,3%, 13,5% i 15,5% za 2009., 2010., 2011. i 2012. godinu, respektivno. Od toga, potrošnja psihoanaleptika u odnosu na ukupnu potrošnju lijekova iz grupe N iznosi 9,0%, 10,4%, 11,8%, 10,4%, u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini, respektivno, dok potrošnja psiholeptika iznosi 35,3%, 38,6%, 35,6% i 25,5 % u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini, redom.

Tabela 2 prikazuje ukupnu potrošnju lijekova u Republici Srpskoj u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini.Tabele 3, 4 i 5 prikazuju potrošnju antidepresiva po podgrupama i svim nivoima ATC klasifikacije u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini.Tabela 6 prikazuje potrošnju anksiolitika po svim nivoima ATC klasifikacije u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini.

simpozijum 11



);;.;();;.;(Kol.

EDmlJIgDDDEDmlJIg

Godina


potrošnji lijekova


Srpskoj


izvještaj

2009.

281

311

90,35

2010.

287 311 92,28

2011.

309 324 95,37

2012.

332 348 95,40





Vrsta zdravstvene

ustanove


2009. 2010. 2011. 2012.

Apoteka

504,24

536,40

660,28

710,28






);;.;();;.;(Kol.

EDmlJIgDDDEDmlJIg

Godina


potrošnji lijekova


Srpskoj


izvještaj

2009.

281

311

90,35

2010.

287 311 92,28

2011.

309 324 95,37

2012.

332 348 95,40





Vrsta zdravstvene

ustanove


2009. 2010. 2011. 2012.

Apoteka

504,24

536,40

660,28

710,28




ATC

Anatomska grupa/podgrupa/IN

N

Definisana dnevna doza

(DDD)*


2009 2010 2011 2012

N

Nervni sistem

77,2

71,48

88,91

109,89

N06 Psihoanaleptici 6,96 7,46 10,48 11,39

N06A Antidepresivi

5,56 6,24 8,25 8,81

N06AA Neselektivni inhibitori preuzimanja monoamina

0,61

0,69

1,40

1,28

N06AA04 Klomipramin

100 mg - - 0,02 0,01

N06AA09 Amitriptilin

75 mg 0,56 0,62 0,71 0,64

N06AA21 Maprotilin

100 mg 0,04 0,07 0,51 0,50

*WHO ATC/DDD Index

Tabela 4. Potrošnja antidepresiva po svim nivoima ATC klasifikacije izražena u broju DDD/1000 stanovnika/dan u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini - selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (N06AB)

ATC

Anatomska

grupa/podgrupa/INN


(DDD)*


2009 2010 2011 2012

N

Nervni sistem

77,25

71,48

88,91

109,89

N06 Psihoanaleptici

6,96 7,46 10,48 11,39

N06A Antidepresivi

5,56 6,24 8,25 8,81

N06AB

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina

4,84

5,42

6,65

7,28

N06AB03 Fluoksetin

20 mg 0,42 0,44 0,58 0,62

N06AB04 Citalopram

20 mg 0,04 0,05 0,06 0,05

N06AB05 Paroksetin

20 mg 1,14 1,47 1,69 1,82

N06AB06 Sertralin

50 mg 3,25 3,46 4,26 4,59

N06AB10 Escitalopram

10 mg - - 0,07 0,20

*WHO ATC/DDD Index


potrošnji lijekova izvještaj

70

simpozijum 11


Potrošnja antidepresiva (N06A) u odnosu na ukupnu potrošnju psihoanaleptika iznosi 79,9 %, 83,6%, 78,7% i 77,3% za svaku analiziranu godinu. Udio potrošnje antidepresiva, u odnosu na ukupnu potrošnju psihoanaleptika, je nešto veći u 2010. godini, a zatim bilježi konstantan pad svake naredne godine. Ako posmatramo potrošnju antidepresiva u DDD/1000 stanovnika/dan, potrošnja se povećava svake godine i u 2012. godini iznosi 8,8 DDD/1000 stanovnika/dan ako se uzmu u obzir apoteke koje su dostavile izvještaj, odnosno 9,2 DDD/1000/stanovnika/dan ako se rezultat aproksimira na sve registrovane apoteke.

Najveća potrošnja iz grupe antidepresiva je iz podgrupe selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (N06AB) i to 87,0%, 86,8%, 80,6% i 82,6% u odnosu na ukupnu potrošnju antidepresiva 2009., 2010., 2011. i 2012. godine. Od toga je najveća potrošnja sertralina, a potom paroksetina, fluoksetina, escitaloprama i citaloprama, što se vidi iz Tabele 4. Iza selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (N06AB) slijedi potrošnja neselektivnih inhibitora preuzimanja monoamina (N06AA), od kojih je najveća potrošnja amitriptilina, a najmanja potrošnja je u grupi ostalih antidepresiva (N06AX) od kojih najveću potrošnju ima venlafaksin.

Tabela 5. Potrošnja antidepresiva po svim nivoima ATC klasifikacije izražena u broju DDD/1000 stanovnika/dan u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini - ostali antidepresivi (N06AX)

simpozijum 11

ATC

Anatomska

grupa/podgrupa/INN


(DDD)*


2009 2010 2011 2012

N

Nervni sistem

77,2

71,48

88,91

109,89

N06 Psihoanaleptici 6,96 7,46 10,48 11,39

N06A Antidepresivi

5,56 6,24 8,25 8,81

N06AA Neselektivni inhibitori preuzimanja monoamina

0,61

0,69

1,40

1,28

N06AA04 Klomipramin

100 mg - - 0,02 0,01

N06AA09 Amitriptilin

75 mg 0,56 0,62 0,71 0,64

N06AA21 Maprotilin

100 mg 0,04 0,07 0,51 0,50

*WHO ATC/DDD Index


ATC

Anatomska

grupa/podgrupa/INN


(DDD)*


2009 2010 2011 2012

N

Nervni sistem

77,25

71,48

88,91

109,89

N06 Psihoanaleptici

6,96 7,46 10,48 11,39

N06A Antidepresivi

5,56 6,24 8,25 8,81

N06AB

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina

4,84

5,42

6,65

7,28

N06AB03 Fluoksetin

20 mg 0,42 0,44 0,58 0,62

N06AB04 Citalopram

20 mg 0,04 0,05 0,06 0,05

N06AB05 Paroksetin

20 mg 1,14 1,47 1,69 1,82

N06AB06 Sertralin

50 mg 3,25 3,46 4,26 4,59

N06AB10 Escitalopram

10 mg - - 0,07 0,20

*WHO ATC/DDD Index

ATC

Anatomska

grupa/podgrupa/INN


(DDD)*


2009 2010 2011 2012

N

Nervni sistem

77,25

71,48

88,91

109,89

N06 Psihoanaleptici

6,96 7,46 10,48 11,39

N06A Antidepresivi

5,56 6,24 8,25 8,81

N06AX Ostali antidepresivi

0,11 0,13 0,203 0,254

N06AX Hipericin

- - - - 0,043

N06AX05 Trazodon

300 mg - - 0,006 0,021

N06AX11 Mirtazapin

30 mg 0,05 0,05 0,043 0,055

N06AX12 Bupropion hidrohlorid

300 mg - - 0,010 0,008

N06AX16 Venlafaksin

100 mg 0,07 0,08 0,111 0,112

*WHO ATC/DDD Index

ATC

Anatomska

grupa/podgrupa/INN


(DDD)*


2009 2010 2011 2012

N

Nervni sistem

77,25

71,48

88,91

109,89

N05 Psiholeptici

27,25 27,56 31,66 27,98

N05B Anksiolitici

24,07 23,63 27,45 24,31

N05BA Derivati benzodiazepina

24,07 23,63 27,45 24,31

N05BA01 Diazepam

10 mg 10,40 9,57 10,36 8,50

N05BA03 Medazepam

20 mg - - 0,09 0,06

N05BA04 Oksazepam

50 mg - - 0,10 0,05

N05BA06 Lorazepam

2,5 mg 2,00 1,86 2,21 2,33

N05BA08 Bromazepam

10 mg 7,48 7,58 9,05 8,19

N05BA11

Prazepam 30 mg 0,24 0,26 0,22 0,19

N05BA12

Alprazolam 1 mg 3,96 4,35 5,42 5,00

72

simpozijum 11

Iz Tabele 6 se vidi da potrošnja anksiolitika, u odnosu na ukupnu potrošnju psiholeptika iznosi 88,3%, 85,7%, 86,7% i 86,9%, po analiziranim godinama, respektivno. Iz grupe anksiolitika u terapiji su korišteni isključivo lijekovi iz grupe benzodiazepina. Među njima najzastupljeniji su dijazepam i bromazepam, a zatim slijede alprazolam i lorazepam, a znatno manja potrošnja je prazepama, oksazepama i medazepama.

Ukupna potrošnja derivata benzodiazepina u 2012. godini iznosi 24,3 DDD/1000 stanovnika/dan, odnosno 25,5 DDD/1000 stanovnika/dan ukoliko se uzmu u obzir sve registrovane apoteke, a smanjena je u odnosu na prethodne godine. Potrošnja diazepama je smanjena u 2012. godini u odnosu na prethodne godine, dok je potrošnja bromazepama u 2012. godini smanjena u odnosu na 2011. godinu.

Tabela 6. Potrošnja anksiolitika po svim nivoima ATC klasifikacije izražena u broju DDD/1000 stanovnika/dan u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini - benzodiazepini (N05BA)

zakLjuČak

Analizom podataka o potrošnji antidepresiva i anksiolitika dobijenih iz izvještaja o potrošnji lijekova u apotekama u Republici Srpskoj utvrđeno je da se potrošnja antidepresiva povećava svake godine, ali da se potrošnja anksiolitika, odnosno derivata benzodiazepina smanjuje. Potrošnja anksiolitika je u prosjeku 3,5 puta veća u odnosu na potrošnju antidepresiva. Diazepam je najviše primjenjivan lijek tokom cijelog perioda i iznosi u prosjeku oko 40 % potrošnje u odnosu na ukupnu potrošnju derivata benzodiazepina. Takođe, možemo primijetiti da se u grupi aksiolitika u terapiji koriste isključivo derivati benzodiazepina, što bi se između ostalog moglo pripisati i trenutnoj socioekonomskoj situaciji u zemlji. Podaci izloženi u ovom radu predstavljaju kvantitativnu analizu potrošnje lijekova i daju uvid u vanbolničku potrošnju antidepresiva i anksiolitika u Republici Srpskoj, a mogu poslužiti kao osnov za dodatne statističke obrade podataka da se sagleda potrošnja lijekova vezana za indikacije i druga obilježja (pol, starost, komorbiditet), te uticaj socioekonomskih i drugih faktora na njihovu potrošnju, što bi dalo jasniji uvid u terapijsku praksu.

Ključne riječi: vanbolnička potrošnja lijekova, antidepresivi, anksiolitici

LITeraTura

1. Agencija za lijekove Bosne i Hercegovine, Registar lijekova, 2009., 2010., 2011. i 2012 2. Divac N i sar. Farmakoepidemiološka analiza primene psihofarmaka u kliničkoj praksi u 1998. i 1999.

godini, Psihijatrija danas, 2000, 32, 55-673. Institut za javno zdravstvo Republike Srpske, Izvješaj o potrošnji i prometu gotovih lijekova u Republici

Srpskoj u 2009., 2010., 2011. i 2012. godini, Banja Luka, 20134. Jakovljević V i sar. ATC klasifikacija lekova sa definisanim dnevnim dozama za lekove u prometu, Novi

Sad, 20075. Republički zavod za statistiku Republike Srpske, Statistički godišnjak, 2009, 2010, 2011. i 2012, Banja

Luka 2013 6. Škrbić R i sar. ATC klasifikacija lijekova i praćenje njihove upotrebe metodologijom sa DDD jedinicama

za lijekove registrovane u Republici Srpskoj, Medicinski fakultet, Banja Luka, 2001 7. Tomić Z i sar. Farmakoepidemiologija, Proučavanje upotrebe lekova sa ATC klasifikacijom. Monografija

SLD, Podružnica Priština, 19958. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Norwegian Institute of Public Health,

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2009, 2010, 2011 and 2012 (www.whocc.no/atc_ddd_publications/guidelines)

simpozijum 11

ATC

Anatomska

grupa/podgrupa/INN


(DDD)*


2009 2010 2011 2012

N

Nervni sistem

77,25

71,48

88,91

109,89

N06 Psihoanaleptici

6,96 7,46 10,48 11,39

N06A Antidepresivi

5,56 6,24 8,25 8,81


0,11 0,13 0,203 0,254

N06AX Hipericin

- - - - 0,043

N06AX05 Trazodon

300 mg - - 0,006 0,021

N06AX11 Mirtazapin

30 mg 0,05 0,05 0,043 0,055


300 mg - - 0,010 0,008

N06AX16 Venlafaksin

100 mg 0,07 0,08 0,111 0,112

*WHO ATC/DDD Index

ATC

Anatomska

grupa/podgrupa/INN


(DDD)*


2009 2010 2011 2012

N

Nervni sistem

77,25

71,48

88,91

109,89

N05 Psiholeptici

27,25 27,56 31,66 27,98

N05B Anksiolitici

24,07 23,63 27,45 24,31


24,07 23,63 27,45 24,31

N05BA01 Diazepam

10 mg 10,40 9,57 10,36 8,50

N05BA03 Medazepam

20 mg - - 0,09 0,06

N05BA04 Oksazepam

50 mg - - 0,10 0,05

N05BA06 Lorazepam

2,5 mg 2,00 1,86 2,21 2,33

N05BA08 Bromazepam

10 mg 7,48 7,58 9,05 8,19

N05BA11

Prazepam 30 mg 0,24 0,26 0,22 0,19

N05BA12

Alprazolam 1 mg 3,96 4,35 5,42 5,00

ATC

Anatomska

grupa/podgrupa/INN


(DDD)*


2009 2010 2011 2012

N

Nervni sistem

77,25

71,48

88,91

109,89

N06 Psihoanaleptici

6,96 7,46 10,48 11,39

N06A Antidepresivi

5,56 6,24 8,25 8,81


0,11 0,13 0,203 0,254

N06AX Hipericin

- - - - 0,043

N06AX05 Trazodon

300 mg - - 0,006 0,021

N06AX11 Mirtazapin

30 mg 0,05 0,05 0,043 0,055


300 mg - - 0,010 0,008

N06AX16 Venlafaksin

100 mg 0,07 0,08 0,111 0,112

*WHO ATC/DDD Index

ATC

Anatomska

grupa/podgrupa/INN


(DDD)*


2009 2010 2011 2012

N

Nervni sistem

77,25

71,48

88,91

109,89

N05 Psiholeptici

27,25 27,56 31,66 27,98

N05B Anksiolitici

24,07 23,63 27,45 24,31


24,07 23,63 27,45 24,31

N05BA01 Diazepam

10 mg 10,40 9,57 10,36 8,50

N05BA03 Medazepam

20 mg - - 0,09 0,06

N05BA04 Oksazepam

50 mg - - 0,10 0,05

N05BA06 Lorazepam

2,5 mg 2,00 1,86 2,21 2,33

N05BA08 Bromazepam

10 mg 7,48 7,58 9,05 8,19

N05BA11

Prazepam 30 mg 0,24 0,26 0,22 0,19

N05BA12

Alprazolam 1 mg 3,96 4,35 5,42 5,00

74

simpozijum 11

9. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Norwegian Institute of Public Health, ATC/DDD Index (www.whocc.no/atc_ddd_index).

10. Gilbody S et all. – Collaborative care for depression (A Cumulative Meta-analysis and Review of Longer-term Outcomes), Arch Intern Med. 2006;166(21):2314-2321, dostupno na http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=411326&quizId=1821&atab=7 , [pristup 27.4.2014.]

11. Haynes RB et all. – Interventions for enhancing medication adherence (review), Cochrane collaboration, 2008, dostupno na http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD000011.pub3/pdf/standard , [pristup 27.4.2014.]

12. Lin EH et all. – The role of the primary care physician in patients’ adherence to antidepressant therapy (abstract), Med Care. 1995 Jan;33(1):67-74, dostupno na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7823648 , [pristup 27.4.2014.]

13. Melfie CA et all. - The effects of adherence to antidepressant treatment guidelines on relapse and recurrence of depression, Arch Gen Psychiatry. 1998 Dec;55(12):1128-32, dostupno na http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=204538 , [pristup 27.4.2014.]

simpozijum 11

ŽeNjka vujIČIćhemofarm d.o.o. Banja Luka

SaŽeTak

Shizofrenija je uporna i skupa bolest koja zahteva kontinuirano lečenje antipsihoticima. U lečenju shizofrenije razlike među antipsihoticima po pitanju efikasnosti, podnošljivosti, pojave neželjenih dejstava, relapsa bolesti i cene imaju implikacije u isplativosti. Ovaj rad poredi isplativost risperidona i olanzapina,

ANALIZA ODNOSA TROŠKOVA I EFIKASNOSTI TERAPIJE SHIZOFRENIJE HALOPERIDOLOM, OLANZAPINOM I RISPERIDONOM U REPUBLICI SRPSKOJ PRIMENOM MARKOVLJEVOG MODELA

76

sa primarnim komparatorom haloperidolom u lečenju pacijenata sa shizofrenijom iz perspektive Fonda zdravstvenog osiguranja (FZO) u Republici Srpskoj (RS), Bosna i Hercegovina.

MoDeL:

Analitički Markovljev model razrađen je u cilju ispitivanja odnosa troškova i efikasnosti tri antipsihotika-haloperidol, olanzapin i risperidon tokom desetogodišnjeg perioda tretmana obolelih od shizofrenije u RS, BiH. Tranzicione verovatnoće su preuzete iz meta analize izvršene od strane National Institute for Health & Clinical Excellence (NICE). Kohorte pacijenata su činili odrasli pacijenti starosti između 25 i 45 godina, sa dijagnozom shizofrenije na terapiji sa tri različite strategije oralnim antipsihotikom, u remisiji sa već prethodnom istorijom komplikacija izazvanih delovanjem leka, kao i istorijom relapsa.

Model je korišten da bi se utvrdio odnos troškova tretmana i efikasnosti, kod pacijenata lečenih od shizofrenije, tokom perioda od 10 godina. Tranzicione verovatnoće za procenjivane terapije su zasnovane na podacima iz kliničkih studija i objavljene medicinske literature. Prema modelu, tri kohorte pacijenata sa shizofrenijom u remisiji bile su uključeni na po jedan oralni antipsihotik od tri moguća. Pacijenti koji su bili u remisiji, bilo na prvoj ili drugoj liniji antipsihotika, mogli su biti u remisiji bez neželjenih dejstava ili u remisiji sa neželjenim dejstvom – EPS (ekstrapiramidalni sindrom) ili u remisiji sa neželjenim dejstvom značajnog povećanja telesne težine (povećanje telesne težine >7%). U modelu je isključena mogućnost da pacijent u remisiji ima oba neželjena dejstva.

Pacijenti su iz sva tri opisana stanja remisije mogli da napuste prvu liniju antipsihotika zbog pojave neželjenih dejstava i pređu na drugu liniju antipsihotika. Pacijenti koji su iz bilo kojeg drugog razloga prekinuli lečenje prvom linijom antipsihotika prebačeni su u posebnu grupu i tretirani su kao pacijenti bez tretmana, te su ostajali bez tretmana sve dok ne dožive relaps. Pacijenti koji su bili u remisiji na drugoj liniji antipsihotika, takođe su mogli biti u remisiji bez neželjenih dejstava leka ili u remisiji sa neželjenim dejstvom leka-EPS ili u remisiji sa neželjenim dejstvom značajnog povećanja telesne težine (povećanje telesne težine >7%).

Pacijenti koji prekinu terapiju i drugom linijom antipsihotika zbog neželjenog dejstva leka mogli su da budu prebačeni na treću liniju antipsihotika i u tom stanju i ostaju. U modelu je pretpostavljeno, da su pacijenti koji su imali iskustvo relapsa nakon tretiranja intervencijom za

akutne epizode, nastavili terapiju prvom linijom antipsihotika (45%), drugom linijom antipsihotika (45%) i trećom linijom antipsihotika (10%). Stopa suicida među pacijentima sa shizofrenijom je dokazana, međutim potvrđeno je da ne utiče na ekonomske rezultate zbog svoje relativno niske incidence, te da je većina troškova vezanih za suicid proistekla iz troškova hospitalizovanog relapsa, a troškovi nakon počinjenog suicida su društveni i kao takvi ne utiču na model, pa stanje siucida nije uvršteno u model (30).

Prva linija antipsihotika opisana u strukturi modela bila je jedna od tri strategije. S obzirom da se haloperidol i risperidon nalaze na listi lekova koji se propisuju na teret zdravstvenog osiguranja RS, druga linija antipisihotika u modelu za strategiju haloperidola bila je risperidon, dok je za strategije risperidona i olanzapina druga linija antipsihotika bio haloperidol. Treća strategija antipsihotika za sve tri ispitivane strategije bila je klozapin. Ovakvo opredeljenje bilo je i preporučeno od strane stručnjaka.

Model je izvršio procenu relativne efektivnosti i troškova isključivo između antipsihotika prve linije. Svrha uključivanja promene leka u strukturu modela i uvođenje druge i treće linije antipsihotika bila je da se predstavi jedan realni sled događaja tretmana pacijenata sa shizofrenijom koji dobijaju terapiju antipsihoticima.

Perspektiva ovog modela bila je Fond zdravstvenog osiguranja Republike Srpske (FZO RS), tako da su u obzir uzeti samo direktni medicinski troškovi koji opterećuju budžet FZO RS.

S obzirom da je shizofrenija hronična bolest vremenski period za koji je postavljen model je 10 godina, tj. deset ciklusa, odnosno dostizanje starosti pacijenta od 35-55 godina.

Zbog dužeg vremenskog trajanja predviđeno je i diskontovanje troškova i efekata pojedinih strategija, i to primenom stope od 5% na godišnjem nivou.

Na slici 1 dat je izgled upotrebljenog modela.

simpozijum 11simpozijum 11

78

S obzirom da je shizofrenija hronična bolest vremenski period za koji je postavljen model je 10 godina, tj. deset ciklusa, odnosno dostizanje starosti pacijenta od 35-55 godina.

Zbog dužeg vremenskog trajanja predviđeno je i diskontovanje troškova i efekata pojedinih strategija, i to primenom stope od 5% na godišnjem nivou.

Na slici 1 dat je izgled upotrebljenog modela.


Slika 1. Shematski prikaz korišćenog Markovljevog modela. AP – antipsihotik, ND – neželjeno dejstvo, EPS – ekstrapiramidalni sindrom; TT – telesna težina

Slika 2. Grafički prikaz nediskontovanih rezultata osnovne analize isplativosti

Računanja, modelovanje i analize osetljivosti izvršene su pomoću Microsoft Office Exel 2009.

rezuLTaTI:

U ovom radu predstavljene su tri grupe rezultata:

1. Nediskontovani rezultati osnovne analize isplativosti2. Diskontovani rezultati osnovne analize isplativosti3. Diskontovani rezultati nakon što je isključena poredbena strategija



Rezultati:


1. Nediskontovani rezultati osnovne analize isplativosti 2. Diskontovani rezultati osnovne analize isplativosti 3. Diskontovani rezultati nakon što je isključena poredbena strategija


Tabela 4 . Rezultati jednofaktorske analize osetljivosti

analiza osetljivosti na tranzicionu verovatnoću za relaps više 10% relapsa risperidon 2.093 ICUR

0,3 5.006 ICUR 0,4 10.599 ICUR 0,5 211.926 ICUR 0,5 211.926 ICUR

haloperidol

olanzapin

risperidon

17.500

18.000

18.500

19.000

19.500

20.000

20.500

21.000

21.500

18.500 19.000 19.500 20.000 20.500 21.000 21.500 22.000u 000

troškovi (EUR)

efek

ti (Q

ALY)

80


Slika 3. Grafički prikaz diskontovanih rezultata osnovne analize isplativosti

Tabela 1. Diskontovani rezultati osnovne analize isplativosti kad se izbaci haloperidol



Tabela 4 . Rezultati jednofaktorske analize osetljivostiTabela 1 prikazuje rezultat poređenja međusobnih troškova i efektivnosti strategija olanzapin i risperidon, uzimajući risperidon-troškovno isplativiju strategiju kao poredbenu, a olanzapin kao alternativnu strategiju.

U ovom slučaju ICUR za olanzapin je 48 EUR/QALY-ju i u poređenju sa pragom za ICUR u vrednosti jednog BDP-a na godišnjem nivou (3200 EUR) svakako predstavlja troškovno isplativu strategiju za obolele od shizofrenije u RS.


strategija trošak (EUR) trošak (EUR)

efektivnost (QALY)

efektivnost (QALY) ICUR (EUR/QALY)

RISPERIDON 16.592.133 15.467

OLANZAPIN 16.638.936 46.802 16.446 980 48


strategija tranziciona verovatnoća za relaps ICUR (EUR/QALY) vs haloperidol

olanzapin 0.2996 1.045 risperidon 0,3761 2.094


analiza osetljivosti na tranzicionu verovatnoću za relaps više 10% relapsa olanzapin

1.045 ICUR 0,3 1.482 ICUR 0,4 1.774 ICUR 0,5 2.139 ICUR 0,6 2.602 ICUR

haloperidol

risperidon

olanzapin

14.000

14.500

15.000

15.500

16.000

16.500

17.000

14.500 15.000 15.500 16.000 16.500 17.000u 000

troškovi (EUR)

efek

ti (Q

ALY)



efektivnost (QALY)


RISPERIDON 16.592.133 15.467

OLANZAPIN 16.638.936 46.802 16.446 980 48







haloperidol

risperidon

olanzapin

14.000

14.500

15.000

15.500

16.000

16.500

17.000

14.500 15.000 15.500 16.000 16.500 17.000u 000

troškovi (EUR)

efek

ti (Q

ALY)



efektivnost (QALY)


RISPERIDON 16.592.133 15.467

OLANZAPIN 16.638.936 46.802 16.446 980 48







haloperidol

risperidon

olanzapin

14.000

14.500

15.000

15.500

16.000

16.500

17.000

14.500 15.000 15.500 16.000 16.500 17.000u 000

troškovi (EUR)

efek

ti (Q

ALY)



efektivnost (QALY)


RISPERIDON 16.592.133 15.467

OLANZAPIN 16.638.936 46.802 16.446 980 48







haloperidol

risperidon

olanzapin

14.000

14.500

15.000

15.500

16.000

16.500

17.000

14.500 15.000 15.500 16.000 16.500 17.000u 000

troškovi (EUR)

efek

ti (Q

ALY)



Rezultati:


1. Nediskontovani rezultati osnovne analize isplativosti 2. Diskontovani rezultati osnovne analize isplativosti 3. Diskontovani rezultati nakon što je isključena poredbena strategija



analiza osetljivosti na tranzicionu verovatnoću za relaps više 10% relapsa risperidon 2.093 ICUR

0,3 5.006 ICUR 0,4 10.599 ICUR 0,5 211.926 ICUR 0,5 211.926 ICUR

haloperidol

olanzapin

risperidon

17.500

18.000

18.500

19.000

19.500

20.000

20.500

21.000

21.500

18.500 19.000 19.500 20.000 20.500 21.000 21.500 22.000u 000

troškovi (EUR)

efek

ti (Q

ALY)

82

Analiza osetljivosti je pokazala da u slučaju povećanja tranzicione verovatnoće za relaps za 10% olanzapin ostaje troškovno isplativa strategija, dok risperidon sa ICUR-om 5000 EUR/QALY postaje troškovno neisplativa strategija. Takođe, analiza osetljivosti je pokazala stabilnost rezultata osnovne analize u smislu poređenja olanzapina i risperidona u odnosu na haloperidol ( tabela 2 ).

zakLjuČak:

Prema rezultatima jednofaktorske analize osetljivosti, ovaj se model čini prilično stabilan, ali i probabilističke analize osetljivosti bi pružile dodatne informacije koje bi eventualno mogle potvrditi ovo razmišljanje. Uzimajući u obzir sve navedeno, ova analiza je i pokazala da su veće nabavne cene novijih antipsihotika ipak izbalansirane sa dobrobitima antipsihotika druge generacije(duže vreme u remisiji, manja pojava recidiva i generalno manje neželjenih dejstava) i da je prevencija i manja učestalost recidiva ključni pokretač za troškovnu efikasnost antipsihotika u RS, BiH. Ipak, u siromašnim zdravstvenim sistemima, kao što je naš, veliku ulogu u uvođenju novijih antipsihotika u terapiju igra i pojavljivanje generičkih antipsihotika sa marketinškom autorizacijom na tržištu sa mnogo nižom cenom u odnosu na cene originatorskih antipsihotika.Na osnovu rezultata farmakoekonomske studije poređenjem alternativnih strategija olanzapin i risperidon zaključili smo da je isplativija strategija olanzapin od risperidona i troškovno isplativa za FZO, te je preporuka zbog smanjenja troškova i veće efektivnosti da se olanzapin uvrsti na pozitivnu listu lekova FZO RS.

LITeraTura

1. Lehman AF, Thompson JW, Dixon LB, et. al. Shizophrenia: Treatment outcomes research. Shizophr Bull 1995;21:561-566.

2. http://www.nimh.nih.gov/health/topics/schizophrenia/index.shtml, datum pristupa: 30.05.2013.

3. Toševski DL i saradnici. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse za dijagnostifikovanje i lečenje shizofrenije 2011; 8-9.

4. Folnegovic Šmalc V, Folnegovic Z. Epidemiologija duševnih bolesti. Medicus 1998; 7: 15-19.5. Zavod za javno zdravstvo FBiH. Zdravstveno stanje stanovništva i zdravstvena zaštita u FBiH;

2010: 22.

6. JZU Instutut za javno zdravstvo RS, Zdravstveno stanje stanovništva u 2011. godini. Instutut za javno zdravstvo RS 2012: 156-172.

7. Wasylenki DA, The cost of shizophrenia, Can J Psychiatry 199; 39(9 Suppl 2): S65-98. http://www.phi.rs.ba/documents, Izvjestaj o prometovanju lijekova 2012., datum pristupa:

01.08.2013.9. Gold MR, Siegal JE, Russel LB et al. Cost-effectivness in health and medicine. Oxford

University Press, New York 2006; 51-120.10. NICE. National Institute for Health and Clinical Excellence. Schizophrenia. Core interventions

in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) 2009. http://www.nice.org.uk/ National Clinical Practice Guideline Number 82. datum pristupa: 01.08.2013.

11. Lenert LA, Sturley AP, Rapaport MH, Chavez S, Mohr PE, Rupnow M. Public preferences for health states with schizophrenia and a mapping function to estimate utilities from positive and negative symptom scale scores. Schizophr Res. 2004; 71(1): 155–165.


84

vIToMIr MrGuD1, zDravko ČuGaLj2

1. republička uprava za inspekcijske poslove republike Srpske, Banja Luka, Bih, e:mail: [email protected];

2. zu apoteka „rp“ pale, Bih, e-mail: [email protected];

SaŽeTak

Ciljevi svake organizacije, pa tako i apoteke, kao zdravstvene ustanove, proizilaze iz vizije, misije i Zakonom definisane djelatnosti. Oni se preciziraju kroz planiranje i organizaciju apoteke, zatim delegiranje odgovorajućeg kadra, vođenje i kontrolu kao najznačajniju menadžment funkciju. Ciljevi apoteke mogu biti opšti, specifični i strateški, zatim kratkoročni i dugoročni, što govori o njihovoj raznovrsnosti, multipliciranosti i međusobnoj zavisnosti. Oni moraju biti usklađeni sa vizijom, misijom i djelatnošću apoteke. Takođe, moraju biti usklađeni sa uticajem okruženja, kako unutrašnjeg, tako i spoljašnjeg, koje ima značajan uticaj na poslovanje, a samim tim i na postavljene ciljeve i dugoročne perspektive razvoja apoteke. Raznovrsnost i uzajamna zavisnost postavljenih ciljeva apoteke ukazuje na neophodnost upravljanja ciljevima i to, svakako, na efikasan način u cilju ostvarenja postavljenih ciljeva.

1. uvoD

Termin upravljanje ciljevima danas se, uglavnom, odnosi na strateško upravljanje [1], gdje su postavljeni strateški ciljevi, koji su proizašli iz vizije, koja je iskazana kroz misiju apoteke, ili uopšte posmatrano kroz misiju neke organizacije, preduzeća, ustanove, institucije i td.

Ciljevi apoteke, kao zdravstvene ustanove, svakako, proizilaze iz vizije, misije i njene osnovne djelatnosti. Oni se precizno definišu kroz plan i organizaciju rada apoteke, delegiranjem odgovorajućeg stručnog kadra, vođenjem, i kroz kontrolu kao osnovnu menadžment funkciju [2], [5].

Poznato je da, ciljevi mogu biti opšti, specifični i strateški, zatim kratkoročni i dugoročni, ali svakako, usklađeni sa vizijom i misijom apoteke kao zdravstvene ustanove i njenom djelatnošću [2]. Takođe, ciljevi

UPRAVLJANJE CILJEVIMA APOTEKEAnaliza osetljivosti je pokazala da u slučaju povećanja tranzicione verovatnoće za relaps za 10% olanzapin ostaje troškovno isplativa strategija, dok risperidon sa ICUR-om 5000 EUR/QALY postaje troškovno neisplativa strategija. Takođe, analiza osetljivosti je pokazala stabilnost rezultata osnovne analize u smislu poređenja olanzapina i risperidona u odnosu na haloperidol ( tabela 2 ).

zakLjuČak:

Prema rezultatima jednofaktorske analize osetljivosti, ovaj se model čini prilično stabilan, ali i probabilističke analize osetljivosti bi pružile dodatne informacije koje bi eventualno mogle potvrditi ovo razmišljanje. Uzimajući u obzir sve navedeno, ova analiza je i pokazala da su veće nabavne cene novijih antipsihotika ipak izbalansirane sa dobrobitima antipsihotika druge generacije(duže vreme u remisiji, manja pojava recidiva i generalno manje neželjenih dejstava) i da je prevencija i manja učestalost recidiva ključni pokretač za troškovnu efikasnost antipsihotika u RS, BiH. Ipak, u siromašnim zdravstvenim sistemima, kao što je naš, veliku ulogu u uvođenju novijih antipsihotika u terapiju igra i pojavljivanje generičkih antipsihotika sa marketinškom autorizacijom na tržištu sa mnogo nižom cenom u odnosu na cene originatorskih antipsihotika.Na osnovu rezultata farmakoekonomske studije poređenjem alternativnih strategija olanzapin i risperidon zaključili smo da je isplativija strategija olanzapin od risperidona i troškovno isplativa za FZO, te je preporuka zbog smanjenja troškova i veće efektivnosti da se olanzapin uvrsti na pozitivnu listu lekova FZO RS.

LITeraTura

1. Lehman AF, Thompson JW, Dixon LB, et. al. Shizophrenia: Treatment outcomes research. Shizophr Bull 1995;21:561-566.

2. http://www.nimh.nih.gov/health/topics/schizophrenia/index.shtml, datum pristupa: 30.05.2013.

3. Toševski DL i saradnici. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse za dijagnostifikovanje i lečenje shizofrenije 2011; 8-9.

4. Folnegovic Šmalc V, Folnegovic Z. Epidemiologija duševnih bolesti. Medicus 1998; 7: 15-19.5. Zavod za javno zdravstvo FBiH. Zdravstveno stanje stanovništva i zdravstvena zaštita u FBiH;

2010: 22.

simpozijum 11

86

moraju biti usklađeni sa uticajem okruženja, kako unutrašnjeg, tako i spoljašnjeg. Okruženje, nesporno, ima ogroman uticaj na ciljeve, odnosno poslovanje i dugoročne perspektive apoteke.

Cilj ovog rada jeste, da se ukratko prikaže, kako se i na koji način može upravljati ciljevima apoteke?

2. MISIja I vIzIja apoTeke

Ako posmatramo apoteku, kao zdravstvenu ustanovu, koja snabdijeva stanovništvo sa kvalitetnim, sigurnim i efikasnim lijekovima i medicinskim sredstvima, svakako, da vizija, misija i ciljevi moraju biti usklađeni sa djelatnošću i uticajem okruženja, kako unutrašnjeg, tako i spoljašnjeg, te uticajem patologije određenog geografskog područja, regiona ili određenog mjesta.

Misija apoteke, kao zdravstvene ustanove, jeste pravovremeno, kvalitetno i efikasno snabdjevanje stanovništva kvalitetnim, sigurnim i efikasnim lijekovima ��i medicinskim sredstvima. Ona se može definisati kao, kvalitetna i efikasna farmaceutska zdravstvena zaštita stanovništva. U ostvarenju misije apoteke neophodno je sve poslove posmatrati kroz regulativu zdravstvene zaštite i regulativu proizvodnje i prometa lijekova i medicinskih sredstava, uz uzajamnu povezanost sa uticajima okruženja, kako unutrašnjeg, tako i spoljnjeg, te sa uticajima određenih specifičnosti.

Kako apoteku razviti u profesionalnu, efikasnu, stručnu, nezavisnu i društveno priznatu i korisnu zdravstvenu ustanovu u službi korisnika predstavlja viziju apoteke.

Veoma je bitno uskladiti misiju i viziju sa postavljenim ciljevima apoteke.

Početkom druge polovine XX vijeka, upravljanje ciljevima mnogi su posmatrali i svrstavali u tradicionalnu menadžment aktivnost planiranja [2].

3. CILj upravLjaNja poSTavLjeNIM CILjevIMa apoTeke

Ciljevi apoteke mogu biti opšti, specifični i strateški, zatim kratkoročni i dugoročni. Oni moraju biti usklađeni sa vizijom i misijom apoteke kao zdravstvene ustanove, njenom djelatnošću, kao i sa uticajem okruženja, unutrašnjeg i spoljašnjeg, koje, svakako, ima značajan uticaj na poslovanje apoteke kao i ostvarenje postavljenih ciljeva. Osim toga, što postavljeni ciljevi apoteke moraju biti usklađeni sa misijom

i vizijom, moraju biti usklađeni sa materijalnim, finansijskim i ljudskim resursima, koji nemaju ništa manji uticaj na poslovanje apoteke i kvalitet farmaceutske zdravstvene zaštite, kao i konzumenti apotekarskih usluga. Ciljeve apoteke, u pravilu, karakteriše različitost, višestrukost i multipliciranost, jer su u direktnoj zavisnosti od brojnih i različitih faktora i uticaja. Oni su, svakako, u uzajamnoj korelaciji i zavisnosti od resursa apoteke, zatim unutrašnjeg i spoljnjeg okruženja.

Ciljevi upravljanja ciljevima apoteke jesu efikasno i kvalitetno izvršenje postavljenih ciljeva apoteke, odnosno podizanje efikasnosti i odgovarajućeg nivoa kvaliteta farmaceutske zdravstvene zaštite, a time i podizanje zadovoljstva korisnika.

4. apoTeka kao zDravSTveNa uSTaNova

Apoteka kao zdravstvena ustanova, da bi obavljala svoju Zakonom definisanu djelatnost, mora ispunjavati propisane uslove kadra, prostora i opreme, te imati odobrenje za rad od nadležnog organa. Pored toga, apoteka mora imati jasno definisane i postavljene ciljeve. U cilju efikasnosti i kvaliteta farmaceutske zdravstvene zaštite, postavljeni ciljevi apoteke moraju biti usklađeni sa organizacijom i resursima apoteke, zatim tipom apoteke i lokacijom, te uticajima okruženja, kako unutrašnjeg, tako i spoljašnjeg. Pored organizacije i resursa apoteke, značajan uticaj na poslovanje i ostvarenje postavljenih ciljeva, svakako, ima uticaj okruženja, koje se ogleda kroz unutrašnje i spoljašnje.

Ako posmatramo apoteku otvorenog tipa u gradskom ili naseljenom dijelu imamo sasvim drugačije uticaje, odnose i pretpostavke u odnosu na apoteku u okviru tržnog ili sportskog centra, kao i apoteku zatvorenog tipa, u okviru stacionarne zdravstevne ustanove. Djelatnost pomenutih apoteka, kao i ciljevi istih, se umnogome razlikuju. Naime, njihovi ciljevi, vizija i misija moraju biti usklađeni sa njenom djelatnošću, uz poštovanje uticaja okruženja i resursa.

Moramo istaći, da tip apoteke, lokacija i okruženje imaju značajan uticaj na poslovanje apoteke, a time i na ostvarenje postavljenih ciljeva. Ako imamo apoteku u okviru sportskog centra, logično je pretpostaviti, da će se, pored osnovne djelatnosti, češće i mnogo više javljati potreba za lijekovima i medicinskim sredstvima za liječenje i zbrinjavanje akutnih i hroničnih, kao i profilaksu sportskih povreda.

Okruženje, zainteresovane strane apoteke, zatim fond zdravstvenog osiguranja, organizacije i druge institucije i udruženja, imaju značajan uticaj na snabdjevanje apoteke sa lijekovima i medicinskim sredstvima, što se, nesporno je, odražava na dostupnost lijekova i medicinskih sredstava, a time i na kvalitet farmaceutske usluge.


88

Takođe, značajan uticaj na dostupnost lijekova i medicinskih sredstava imaju finansije kao najznačajniji resurs, odnosno „krvotok“ [3],[5] apoteke, kao i interni procesi u apoteci. Ove dvije funkcije menadžmenta apoteke, kao i prethodno pomenuto okruženje, imaju najznačajniji uticaj na poslovanje apoteke, dostupnost kvalitetnih i sigurnih lijekova i medicinskih sredstava, što u značajnoj mjeri određuje kontinuirano napredovanje [3] i podizanje kvaliteta usluge, odnosno farmaceutske zdravstvene zaštite [4]. Sve ovo govori da postavljeni ciljevi apoteke, kao zdravstvene ustanove, moraju biti usklađeni sa materijalnim, finansijskim i ljudskim resursima, kao i uticajima lokacije, okruženja i konzumenata.

5. upravLjaNje CILjevIMa apoTeke

Poslovno okruženje apoteke, zainteresovane strane, proizvođači i dobavljači lijekova i medicinskih sredstava, fond zdravstvenog osiguranja, druge organizacije, institucije i udruženja imaju značajan uticaj na snabdjevanje apoteke sa lijekovima i medicinskim sredstvima. Ti uticaji, nesporno je, odražavaju se na dostupnost lijekova i medicinskih sredstava, a što se, svakako, odražava na zadovoljstvo korisnika farmaceutske zdravstvene zaštite i drugih usluga apoteke.

Finansije, kao najznačajniji resurs apoteke, kao i okruženje, bilo unutrašnje ili spoljašnje imaju značajne implikacije na poslovanje apoteke pa tako i ostvarenje postavljenih ciljeva.

Svakako, da ciljevi apoteke moraju biti usklađeni sa misijom i vizijom apoteke, što ih čini multipliciranim, višestrukim i raznoličnim. Ova činjenica nesporno, upućuje na neophodnost potrebe upravljanja ciljevima ili management by objectives MBO [3] apoteke, a pogotovu, posmatrano kroz tip i lokaciju iste.

Upravljanje ciljevima apoteke mora, i svakako, odvija se kroz:

• realno planiranje poslova apoteke sa najvišeg nivoa, uz uvažavanje nižih nivoa i izvršioca specifičnih zadataka u skladu sa njihovim odgovornostima;

• izrada i usvajanje jasne i kvalitetne planske dokumentacije;• usmjeravanje organizacije apoteke postavljanjem ciljeva (teorija P. Drucker-a) [2], [7];• efikasan plan ljudskih, materijalnih i finansijskih resursa;• efikasno vođenje organizacije i ljudskog kapitala; • redovnu kontrolu ostvarenja postavljenih ciljeva, a ne kontrolu posla [4], [7].

Upravljanje ciljevima polazi od najvišeg do najnižeg nivoa unutar apoteke ili apotekarske ustanove (organizacije), s tim što rukovodilac i njegovi podređeni moraju imati jasno definisane postavljene i misijom i vizijom usaglašene ciljeve koje treba ostvariti, a u skladu sa njihovim odgovornostima.Kontrola, pored efikasnog plana, organizacije, ljudskog potencijala i drugih resursa, predstavlja najvažniju menadžment funkciju [4], [5], [7].

6. SISTeM upravLjaNja CILjevIMa

U cilju efikasnog ostvarenja i izvršenja postavljenih ciljeva apoteke neophodno je uspostaviti efikasan sistem upravljanja ciljevima apoteke. Efikasan sistem upravljanja ciljevima apoteke, uspostavlja se kroz:

• realno i efikasno postavljanje ciljeva apoteke u okviru njenog tipa i lokacije;• planiranje sa najvišeg hijerarhijskog nivoa, uz konsultacije i uvažavanje nižih nivoa, do izvršioca

specifičnih zadataka, jer je poznato da: „loše planirane aktivnosti unaprijed su osuđene na propast“ [5];

• predviđanje mogućih zapreka i osporavanja i definisanje efikasnog rješavanja [5],• postavljanje efikasne organizacije apoteke i jasne odgovornosti za takav pristup;• vođenje apoteke uz definisanje odgovornosti na svim nivoima (poželjno zajedničko postavljanje

ciljeva) [4], [5];• analiza učestalosti kontrola i pregleda rokova izvršenja postavljenih ciljeva,• efikasno rješavanje kritičnih tačaka i sukoba [6];• definisanje stepena slobode u kreiranju i razvoju inovacija za dostizanje postavljenih ciljeva [4], [7];• definisanje mogućih perfomansi za podizanje kvaliteta usluga [8].

7. zakLjuČak

Postavljeni ciljevi apoteke, kao zdravstvene ustanove, svakako, moraju biti usklađeni sa tipom apoteke, materijalnim, finansijskim i ljudskim resursima, uticajima lokacije i konzumenata, odnosno unutrašnjeg i spoljnjeg okruženja.

U cilju efikasnog i efektivnog izvršenja, misije, vizije i postavljenih ciljeva apoteke kao zdravstvene ustanove, neophodno je upravljati ciljevima apoteke, a koje se odvija kroz uspostavljanje efikasnog sistema upravljanja ciljevima.


90

Samo realno postavljeni ciljevi apoteke kroz efikasan plan, organizacionu strukturu, ljudske, finasijske i materijne resurse, te doro poznavanje i osluškivanje potreba okruženja i zainteresovanih strana, apoteka, kao zdravstvena ustanova, može postići odgovarajuće rezultate, kontinuirano napredovati i podizati kvalitet farmaceutske zdravstvene zaštite, a time i zadovoljstvo korisnika.

8. LITeraTura

1. Tasić, Lj.,:Farmaceutski menadžment i marketing, Farmaceutski fakultet, Univerziteta u Beogradu, drugo izdanje, 2007;

2. Marinković, V.,:Osnove farmaceutske delatnosti, Farmaceutski fakultet, Univerziteta u Beogradu, Katedra za socijalnu farmaciju i farmaceutsko zakonodavstvo, predavanja Banja Luka, 2014;

3. Mrgud, V.,:Sistem funkcionisanja elektronskog recepta, I naučna konferencija „Pravno-politički i ekonomski sistem BiH“, Internacionalni univerzitet Travnik, urednik: D. Golijan, April 2013.Travnik;

4. Marinković, V., :Menadžment kvaliteta u farmaciji, Farmaceutski fakultet, Univerziteta u Beogradu, Katedra za socijalnu farmaciju i farmaceutsko zakonodavstvo, predavanja Banja Luka, 2014;

5. Radosavljević, Ž., Tomić, R.: Menadžment u modernom biznisu. Novi Sad: Privredna akademija, 2006. pp. 445. ISBN 86-84613-47-3;

6. Malešević, Đ., :Menadžment u zdravstvu, Pančevo, 2008; 7. Mrgud, V.,:Elektronsko poslovanje u zdravstvu, prednosti i nedostaci, X Međunarodna naučno-

stručna konferencija „INFOTEH“ Jahorina, Vol.10. Ref. E-IV-10, p.697-701, Mart 2011;8. Ministarstvo zdravlja i socijalne zaštite Republike Srpske, Strategija razvoja farmaceutskog sektora,

2008.


PROMET LIJEKA

MILa jaNkovIć

republička uprava za inspekcijske poslove republike Srpske, Banja Luka, Bih,

Apotekarska djelatnost obezbjeđuje snabdijevanje građana lijekovima i medicinskim sredstvima kontrolisanog kvaliteta. Da bi lakše sagledali sve obaveze koje se stavljaju pred magistre farmacije zaposlene u apoteci, a u pogledu obezbjeđenja kvalitetnih i sigurnih lijekova za pacijente, izdvojićemo iz Zakona i Pravilnika osnovne definicije i pojmove vezane za lijek i promet lijeka.

Lijek je svaka supstanca ili kombinacija supstanci, namjenjena za liječenje ili spriječavanje bolesti kod ljudi. U lijek se ubraja svaka supstanca ili kombinacija supstanci koje se mogu primjeniti na ljudima radi postavljanja dijagnoze, obnavljanja ili modifikovanja fizioloških funkcija, te radi postizanja drugih medicinski opravdanih ciljeva.

Lijekovi se stavljaju u promet u BiH samo na osnovu dozvole za stavljanje u promet izdate u skladu sa zakonom o lijekovima i medicinskim sredstvima i propisima donesenim na osnovu njega.

Zahtjev za izdavanje dozvole za stavljanje lijeka u promet može podnijeti proizvođač sa sjedištem u BiH ili pravno lice koje zastupa inostranog proizvođača i ima sjedište u BiH.

92

Dozvola za stavljanje lijeka u promet je isprava kojom ovlašćeno tijelo utvrđuje kvalitet, djelotvornost i bezbjednost gotovog lijeka, tj. potvrđuje da su zahtjevi za stavljanje lijeka u promet ispunjeni i da lijek može biti u prometu.

Dozvola za stavljanje lijeka u promet izdaje se na period od 5 godina. Sastavni dio dozvole za stavljanje lijeka u promet je odobreni sažetak glavnih karakteristika lijeka, uputstvo za pacijenta i nacrt odnosno već izrađeno pakovanje lijeka.

Nosilac dozvole za stavljanje lijeka u promet je pravno lice koje može biti proizvođač sa sjedištem u BiH ili zastupnik stranog proizvođača koji ima sjedište u BiH. Nosilac dozvole za stavljanje lijeka u promet dužan je da najmanje šest mjeseci prije isteka važenja dozvole za stavljanje lijeka u promet podnese zahtjev za njenu obnovu. Lijek kojem je dozvola za stavljanje u promet istekla i nije bila obnovljena na način predviđen Zakonom o lijekovima, može biti u prometu do 12 mjeseci po isteku dozvole.

U slučaju novoregistrovanog lijeka, nosilac dozvole za stavljanje lijeka u promet dužan je da uskladi vanjsko i unutrašnje pakovanje lijeka, kao i uputstvo za pacijenta i rezime karakteristika lijeka sa podacima na dozvoli za stavljanje lijeka u promet, u roku od godinu dana od dana preuzimanja rješenja.

Nosilac dozvole za stavljanje lijeka u promet dužan je da uskladi vanjsko i unutrašnje pakovanje lijeka, kao i uputstvo za pacijenta i rezime karakteristika lijeka sa podacima na obnovljenoj dozvoli za stavljanje lijeka u promet, u roku od šest mjeseci od dana preuzimanja rješenja.

Dozvola za stavljanje lijeka u promet nije potrebna za:

• Magistralne proizvode,

• Galenske proizvode,

• Lijekove namjenjene za kliničko ispitivanje koji za to imaju dozvolu, odnosno potvrdu, o prijavi kliničkog isitivanja koju je izdala ALMS BiH,

• Proizvode koji su namjenjeni daljoj preradi,

• Lijekove namjenjene za pretklinička ispitivanja i naučni razvoj,

• Lijekove humanitarnog porijekla,

• Radionukleide zatvorenog izvora zračenja,

• Punu krv, plazmu ili ćelije krvi humanog porijekla, osim plazme koja je pripremljena na način koji uključuje industrijski proces.

Osim gore navedenih lijekova dozvola nije potrebna ni za lijekove koji se na osnovu medicinske opravdanosti, hitno uvoze za potrebe pojedinačnog liječenja, kao i za neophodne lijekove za zaštitu zdravlja stanovništva čiji uvoz zatraži zdravstvena ustanova.

proMeT LIjekovaPromet lijekova obuhvata promet na veliko i na malo.

Promet na veliko je nabavka, skladištenje, transport i prodaja lijekova, uključujući uvoz i izvoz lijekova.

Promet na veliko lijekova mogu obavljati samo pravna lica koja su od Agencije pribavila dozvolu za promet lijekova.Pravna lica koja obavljaju promet lijekova na veliko smiju prodavati lijekove samo pravnim i fizičkim licima koja imaju dozvolu za promet lijekova na veliko i malo.

Nosilac dozvole za promet je pravno lice koje je pribavilo dozvolu za promet na veliko u skladu sa odredbama Zakona o lijekovima i medicinskim sredstvima BiH. Dozvola za promet lijekova na veliko izdaje se na 5 godina.

Promet lijekova na malo obavlja se u apoteci. Pravno ili fizičko lice koje obavlja promet lijekova na malo može nabavljati lijekove samo od proizvođača odnosno od veletrgovca lijekovima koji ima dozvolu za proizvodnju, odnosno promet, izdatu od Agencije za lijekove.

uSLovI za proMeT LIjekaLijekovi mogu biti u prometu pod uslovom da:

• imaju dozvolu za stavljane u promet u BiH koju je izdala ALMS BiH,• je svaka serija lijeka proizvedena u skladu sa dokumentacijom na osnovu koje je izdata važeća dozvola

za stavljanje u promet i ako je urađena kontrola kvaliteta svake serije u skladu sa odredbama Zakona o lijekovima.

Kvalitet lijeka je skup karakteristika lijeka koji omogućava zadovoljenje deklarisanih ili očekivanih farmaceutsko-hemijsko-bioloških i mikrobioloških rezultata ispitivanja lijeka, odnosno skup karakteristika koje se utvrđuju kvalitativnom analizom svih aktivnih supstanci lijeka, kao i svih ostalih ispitivanja potrebnih za obezbjeđenje kvaliteta lijeka, u skladu sa zahtjevima dozvole za stavljanje lijeka u promet.

Za uvoz lijeka koji ima dozvolu Agencije za stavljanje u promet nije potrebno imati posebnu dozvolu za uvoz (izuzev rizičnih lijekova za koje Agencija daje dozvolu ).

Za uvoz lijeka koji nema dozvolu za stavljanje u promet od Agencije, uvoz mogu odobriti entitetska ministarstva, odnosno Odjel za zdravstvo Brčko distrikt. Odobrenja za uvoz gotovog lijeka izdaje se za:


94

potrebe određenog pacijenta ili uvoza ograničenih količina lijekova neophodnih za zaštitu zdravlja stanovništva, na predlog zdravstvene ustanove,

• izdavanje lijeka na teret institucije nadležne za zdravstveno osiguranje,• hitnog uvoza lijekova humanitarnog porijekla,• uvoz lijekova potrebnih za naučnoistraživački rad.

Odobrenje se odnosi na jednokratan uvoz; nadležna entitetska ministarstva i odbor Brčko distrikta dužna su u roku od 24 sata obavjestiti Agenciju, uvoznik je obavezan Agenciji dostaviti izvještaj o realizaciji uvoza svaka tri mjeseca.

Kontrolu kvaliteta lijeka provodi Kontrolni laboratorij agencije za lijekove i medicinska sredstva BiH. Kontrolna laboratorija agencije jeste laboratorija nadležna za ispitivanje i kontrolu kvaliteta lijekova i ocjenu dokumentacije o kvalitetu lijeka (farmaceutsko-hemijsko-biološki-mikrobiološki).

Proizvođač gotovog lijeka sa sjedištem u BiH koji ima dozvolu za stavljanje lijeka u promet, obavezan je obavljati kontrolu kvaliteta svake serije proizvedenog lijeka i supstance, prije puštanja u promet, na način kako je to propisano pravilnikom o dobroj proizvođačkoj praksi za lijekove.

Zahtjev za kontrolu kvaliteta svake serije uvezenog lijeka, koji ima dozvolu za stavljanje u promet, Agenciji podnosi uvoznik/veleprometnik lijeka.

U cilju izbjegavanja neracionalnog višestrukog uzorkovanja i kontrole iste serije, nakon izvršene kontrole kvaliteta uvezene serije lijeka, jedan primjerak nalaza o ispitivanju se dostavlja i nosiocu odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Isti je dužan proslijediti ga odgovornoj osobi za stavljanje serije lijeka u promet veleprometnika kao dokaz o sprovedenoj kontroli serije lijeka iz nalaza.

ozNaČavaNje SpoLjašNjeG I uNuTrašNjeG pakovaNja LIjeka

Spoljašnje pakovanje lijeka je ambalaža u kojoj se nalazi unutrašnje pakovanje lijeka.

Na spoljašnjem pakovanju lijeka moraju biti sljedeći podaci:

a) ime lijeka i internacionalni nezaštićeni naziv svake aktivne supstance,b) aktivne supstance, izražene kvalitativno i kvantitativno po jedinici doziranja,c) farmaceutski oblik, jačina i pakovanje,d) spisak onih pomoćnih supstanci koje imaju potvrđeno dejstvo,e) način primjene i režim izdavanja lijeka,f) upozorenje da se lijek mora čuvati van domašaja djece, kao i druga potrebna upozorenja,

g) datum isteka upotrebe lijeka (mjesec i godina),h) način čuvanja lijeka, ako postoje posebni uslovi čuvanja,i) posebne mjere predostrožnosti kod odlaganja i uništavanja lijekova,j) naziv proizvođača, kao i nosioca dozvole za stavljanje u promet,k) broj i datum dozvole za stavljanje lijek u promet,l) broj serije lijeka i EAN-kod,m) način korištenja lijeka čiji je režim izdavanja bez recepta, ako veličina pakovanja to dozvoljava.

Spoljašnje pakovanje može biti dodatno označeno i drugim podacima u skladu sa Pravilnikom ili drugim zakonom.

Deklaracija je podatak, oznaka, proizvođački ili trgovački žig, slika (ilustracija), znak na proizvodu ili njegovom omotu, pisani dodatak, pločica, karika, kopča i slično, što je smješteno na proizvodu i/ili omotu proizvoda, te prati proizvod ili se na njega odnosi.

Deklaracija je obavezna za svaki proizvod i treba da sadrži između ostalih podataka i naziv (poslovno ime) i adresu proizvođača, a za uvezene proizvode naziv (poslovno ime) i sjedište uvoznika.

Za lijek koji ima dozvolu za stavljanje u promet u BiH, a čija je potrošnja u toku kalendarske godine manja od 3000 pakovanja, može se odobriti pakovanje na stranom jeziku, pod uslovom da lijek pripada grupi rizičnih lijekova, citostatika, lijekova koji se koriste se za rijetka oboljenja, a na tržištu nije prisutan lijek prilagođenog pakovanja.

NeISpravNoST u kvaLITeTu LIjekaZdravstveni radnik, koji je opazio neispravnost u kvalitetu lijeka, prije nego što je lijek izdat korisniku, ili na upozorenje korisnika, obavezan je pismenim putem obavijestiti Agenciju za lijekove o zapaženoj neispravnosti. Obavještenje se šalje na obrascu prijave koja je kao prilog sastavni dio pravilnika o načinu praćenja neispravnosti u kvalitetu lijeka.

Magistri u apoteci pobrinuće se da isti lijek ne bude više korišćen i sačuvati ga za potrebe farmaceutske inspekcije.

Magistri u apoteci su dužni da u roku od 24 sata od zapažene neispravnosti proslijede Agenciji za lijekove popunjen obrazac o neispravnosti u kvalitetu lijeka.


96

Prijave o neispravnosti ili sumnji u kvalitet lijeka svrstavaju se, s obzirom na stepen hitnosti, u sljedeće kategorije:

a) u klasu I svrstavaju se prijave opasne po život ili sa ozbiljnim posljedicama za zdravlje, b) u klasu II svrstavaju se prijave koje mogu izazvati oboljenja ili pogrešno liječenje, a ne pripadaju

klasi I,c) u klasu III svrstavaju se prijave o neispravnosti koje ne mogu izazvati ozbiljne posledice po

zdravlje, ali se lijek može povući iz prometa zbog drugih razloga.

LITeraTura1. Odluka o načinu i obimu provođenja parametara za kontrolu kvaliteta svake serije uvezenog lijeka

(2010) Službeni glasnik BiH 60/102. Pravilnik o načinu kontrole kvaliteta lijeka (2009) Službeni glasnik BiH 97/093. Pravilnik o načinu praćenja neispravnosti u kvalitetu lijeka (2009) Službeni glasnik BiH 97/094. Pravilnik o sadržaju i načinu označavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja lijeka (2010) Službeni

glasnik BiH 40/10 5. Pravilnik o uslovima za uvoz lijekova koji nemaju dozvolu za stavljanje u promet u Bosni i Hercegovini

(2011) Službeni glasnik BiH 23/116. Pravilnik o uslovima za uvoz lijekova koji nemaju dozvolu za stavljanje u promet u Bosni i Hercegovini

(2011) Službeni glasnik BiH 23/117. Pravilnik o sadržaju i načinu označavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja lijeka (2013) Službeni

glasnik BiH 36/138. Zakon o lijekovima i medicinskim sredstvima (2008) Službeni glasnik BiH 58/089. Zakon o zaštiti potrošača u Republici Srpskoj (2012) Službeni glasnik Republike Srpske 6/12

simpozijum 11simpozijum 11simpozijum 11

Documents

11. simpozijum magistara farmacije i - farmaceutska-komora.org · delom zasnovana na podacima koji govore da anksioznost, specifične fobije i separaciona anksioznost u detinjstvu