Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский

университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра семейной медицины ИПО

На правах рукописи

Нурдина Мария Сергеевна

РОЛЬ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D

В КОНТРОЛЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ВЗРОСЛЫХ

14.01.25 – пульмонология, 14.02.01 - гигиена

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Самара 2018

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Виталий Иванович Купаев доктор медицинских наук, доцент Ольга Викторовна Сазонова

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 4

Глава 1. Обзор литературы 13

1.1. Бронхиальная астма с позиции современной медицины 13

1.2.Этиология, патогенез бронхиальной астмы 14

1.3. Современные представления о фенотипах бронхиальной астмы 17

1.4. «Контроль» бронхиальной астмы – определение, ключевые

проблемы в достижении. Принципы терапии бронхиальной астмы 22

1.5. Анализ пищевого статуса 25

1.6. Влияние фактического питания на течение бронхиальной астмы 26

1.7. Витамина D, его роль при бронхиальной астме и коморбидных

состояниях

31

Глава 2. Материалы и методы 43

2.1. Общая характеристика исследования 43

2.2. Дизайн исследования 43

2.3. Методы исследования 46

2.4. Общая характеристика больных 49

2.5. Анализ уровня IL-10, IL-17 в сыворотке крови 55

2.6. Анализ уровня витамина 25(ОН)D в сыворотке крови 55

2.7. Анализ фактического питания 56

2.8. Статистическая обработка данных 58

Глава 3. Результаты собственных исследований 60

3.1. Особенности клинической картины пациентов с бронхиальной

астмой в исследуемых группах 60

3.2 Оценка уровня IL-17 и IL-10 в исследуемых группах 66

3.3. Влияние фактического питания на течение бронхиальной астмы 73

3.4. Анализ уровня витамина D в сыворотке крови в исследуемых

группах

87

3

Глава 4. Обсуждение результатов 99

Выводы 109

Практические рекомендации 111

Список сокращений 112

Список использованной литературы 114

Приложения 136

4

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Бронхиальная астма (БА) наиболее часто встречающееся хроническое

воспалительное заболевание дыхательных путей [114, 60].

Во всем мире наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости

бронхиальной астмой [2,42,117]. Проведенные эпидемиологические исследования

показали, что в мире насчитывается около 300 миллионов больных БА [114]. К

2025 году данный показатель может увеличиться до 400 миллионов [52, 55].

Частота заболеваемости варьируется от 1% до 18% [158]. По данным

эпидемиологических исследований, распространенность БА в РФ, среди

взрослого населения, составляет 6,9 % [29] и около 10 % среди детей и

подростков [136]. Следует отметить, что в Российской Федерации частота

смертельных исходов на 100 000 больных бронхиальной астмой остается

достаточно высокой, по сравнению с другими странами [114].

Современные достижения в лечении и диагностике БА привели к

значительному снижению смертности и инвалидности вследствие данного

заболевания [58, 71]. Однако, ведение пациентов с тяжелой, неконтролируемой

БА остается трудной задачей и составляет существенную проблему для

практикующих врачей во всем мире [219,61,106]. Пациенты с тяжелой БА

составляют 25% - 30 % от общего числа больных [51]. В данной группе пациентов

отсутствует контроль над заболеванием, что приводит к высокому риску развития

обострений [92].

Несмотря на значительные достижения в современной аллергологии,

патофизиологические процессы, лежащие в основе развития тяжелой,

неконтролируемой БА не вполне ясны [36].

Актуальным направлением клинических и экспериментальных исследований

в начале ХХI века стало изучение роли витамина D в генезе бронхиальной астмы

[186]. Витамин D действует как стероидный гормон, взаимодействуя с

нуклеарными рецепторами к витамину D, изменяя тем самым транскрипцию гена

5

[18]. Вместе с тем, витамин D блокирует путь дифференцирования Т-хелперных

клеток (Th) в субпопуляцию Th-17, тем самым подавляя нейтрофильное

воспаление в слизистой бронхов и уменьшая тяжесть течения бронхиальной

астмы [147].

На ряду с генетическими факторами значительную роль в развитии

бронхиальной астмы играют также и эпигенетические факторы, такие как питание

[225]. Сведения о роли эпигенетических механизмов в развитии

мультифакториальных заболеваний, таких как бронхиальная астма только

начинают появляться [214]. Дифференцировка лимфоцитов находится под

контролем транскрипционных факторов, и в настоящее время все больше интерес

представляет их связь с механизмами эпигенетики [102].

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ

В настоящее время достижение контролируемого течения бронхиальной

астмы является основной целью терапии [43,192,195]. В последние годы

внимание учёных всего мира всё больше привлекает проблема сочетанной

патологии [48, 49]. Наличие полиморбидности у пациентов приводит к

значительным трудностям в лечении бронхиальной астмы. Часто пациенты с

бронхиальной астмой страдают избыточной массой тела, что приводит к более

тяжелому, неконтролируемому течению заболевания [45].

Большое количество пациентов имеют проявления пищевой аллергии, что

заставляет их отказываться от целого ряда продуктов. Нередко продуктами

исключения становятся фрукты и овощи, что ведет к потреблению большего

количества углеводов (добавленного сахара). Зачастую пациенты не могут

самостоятельно справиться с проблемой избыточного веса, сбалансировать диету

[27, 210].

Рядом авторов было доказано влияние витамина D на гуморальный и

клеточный иммунитет [18]. В современной литературе описаны исследования по

изучению отдельных витаминов либо диет в течение бронхиальной астмы [111].

6

Однако ни в одном из исследований не проводился комплексный анализ

фактического питания в сочетании с биохимическим исследованием уровня

витамина D в сыворотке крови среди пациентов с бронхиальной астмой.

Таким образом, представляется актуальным проведение комплексного

анализа влияния недостаточности витамина D на течение бронхиальной астмы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Провести комплексный анализ роли дефицита витамина D в достижении

контроля бронхиальной астмы у взрослых.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинической картины у пациентов с

неконтролируемым течением бронхиальной астмы.

2. Оценить фактическое питание пациентов с бронхиальной астмой с учетом

индивидуального потребления пищи.

3. Определить концентрацию витамина D в сыворотке крови взрослых

пациентов с бронхиальной астмой и установить взаимосвязь уровня

витамина D с контролем заболевания.

4. Изучить взаимосвязь сывороточного уровня цитокинов IL-10 и IL-17 с

течением бронхиальной астмы.

5. Разработать алгоритм ведения пациентов с неконтролируемым течением

бронхиальной астмы с учетом факторов риска (избыточная масса тела,

нерациональное питание, дефицит витамина D).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в Российской Федерации была изучена роль фактического питания в

контроле бронхиальной астмы у взрослых, с учетом фенотипа; установлено

7

влияние витамина D на формирование иммунного ответа у пациентов с

бронхиальной астмой.

Расширены представления о патогенетической роли витамина D в

формировании иммунного ответа у пациентов с бронхиальной астмой.

Впервые показано, что уровень витамина D в сыворотке крови может

служить дополнительным критерием в прогнозировании тяжести течения

бронхиальной астмы.

Полученные данные позволяют разработать дифференцированный подход к

ведению пациентов с бронхиальной астмой с неконтролируемым течением

заболевания, с учетом факторов риска (избыточная масса тела, нерациональное

питание, дефицит витамина D).

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основании комплексной оценки фактического питания и

иммуноферментного метода исследования выявлены прогностически значимые

факторы риска снижения контроля бронхиальной астмы у взрослых. Доказана

необходимость оценки фактического питания пациентов с бронхиальной астмой в

целях профилактики развития неконтролируемого течения заболевания. На

основании полученных данных разработан алгоритм ведения пациентов с

неконтролируемой бронхиальной астмой. Предлагаемый алгоритм может

применяться в офисах врачей общей практики, в центрах здоровья, врачами

терапевтами, врачами пульмонологами.

Показана целесообразность определения уровня витамина D в комплексе с

клинико-функциональными показателями и сывороточным маркером воспаления

(IL-17) среди пациентов с поздно возникшей бронхиальной астмой на фоне

ожирения. Полученные сведения о связи уровня витамина D и фактического

питания с течением бронхиальной астмы могут быть использованы как

терапевтические мишени для достижения контролируемого течения заболевания.

8

На основании полученных результатов разработана и внедрена в учебный

процесс и практическое здравоохранение методика оптимизации питания

взрослых пациентов с бронхиальной астмой «коррекция фактического питания

при бронхиальной астме» (удостоверение на рационализаторское предложение №

345 от 18 февраля 2016 г.). Разработана программа для ЭВМ

(Автоматизированная система достижения контроля бронхиальной астмы на фоне

коррекции фактического питания № 2017660936 от 14.12.2017), для

осуществления контроля течения бронхиальной астмы в динамике и коррекции

фактического питания.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Методология диссертационного исследования построена на изучении и

анализе отечественной и зарубежной литературы, посвященной вопросам влияния

витамина D и фактического питания на течение БА. В соответствии с

поставленной целью и задачами исследования был разработан план выполнения

диссертационной работы, определены исследуемые группы и методы

исследования (клинический метод, функциональный, иммунологический,

статистический). В ходе выполнения научной работы были изучены и научно

обоснованы основные предикторы развития неконтролируемого течения БА

(нерациональное питание, увеличение массы тела, поздний дебют БА, дисбаланс в

системе провоспалительного цитокина (IL-17) и противовоспалительного

цитокина (IL-10), дефицит витамина D). Статистическая обработка данных

проводилась с использованием статистического пакета Statistica 10 (StatSoftinc,

США). Были применены методы дискриптивной статистики, дисперсионного и

корреляционного анализа, позволяющие выявить связи между признаками.

Методы логистической регрессии применялись для прогнозирования событий.

Все обследуемые пациенты были информированы о целях и задачах

исследования. Исследование проводилось согласно международным и

российским этическим принципам и нормам.

9

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Риск развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы выше среди

пациентов с избыточной массой тела и поздним дебютом заболевания.

2. Превышение потребления общего жира (в том числе за счет насыщенных

жирных кислот), увеличивают риск развития неконтролируемого течения

бронхиальной астмы.

3. Дефицит витамина D ассоциируется с более тяжелым течением

бронхиальной астмы, снижением функциональных показателей легких,

уменьшением уровня контроля бронхиальной астмы.

4. Дефицит витамина D приводит к дисбалансу в системе

противовоспалительного цитокина IL-10 и провоспалительного цитокина IL-17,

что лежит в основе развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании полученных данных выдвинуто рационализаторское

предложение «коррекция фактического питания при бронхиальной астме»

(удостоверение на рационализаторское предложение № 345 от 18 февраля 2016

г.). Новые подходы коррекции фактического питания были внедрены в работу

консультативного отделения НИИ гигиены и экологии человека (акт внедрения от

25.02.2016).

Полученные результаты внедрены в учебный процесс и используются при

проведении практических занятий и чтении лекций для врачей, проходящих

обучение по программам дополнительного профессионального образования, на

циклах общего и тематического усовершенствования на кафедре семейной

медицины ИПО федерального государственного бюджетного образовательного

учреждения высшего профессионального образования «Самарский

государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения

Российской Федерации (акт внедрения от 01.02.2018).

10

Алгоритм ведения пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой,

разработанный на основе проведенного исследования, внедрен в практическую

работу врачей пульмонологов и врачей общей практики на базе ГБУЗ СО СГП

№15 (акт внедрения от 09.02.2018), ГБУЗ СО СГП № 3 (акт внедрения от

12.02.2018). Основные положения, сформулированные в диссертационной

исследовании, внедрены в работу НИИ гигиены и экологии человека

федерального государственного бюджетного образовательного учреждения

высшего образования «Самарский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения

15.02.2018).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором самостоятельно изучены отечественные и зарубежные

литературные источники по теме диссертационной работы, самостоятельно

осуществлен набор и обследование пациентов, распределение больных на группы,

проведен анализ полученной информации, произведена статистическая обработка

данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. Доля личного

участия автора в выборе научно-методических подходов и формировании дизайна

исследования – 100 %, в получении первичного материала – 90 %, в

формировании исходных баз данных, статистической обработке, анализе и

интерпретации результатов исследования -100 %.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ

Достоверность полученных данных подтверждена обширным первичным

материалом, определяется использованием достаточного объема клинических,

гигиенических, биохимических методов исследования, однородностью выборки

участников исследования, статистической обработкой полученных данных с

использованием методов дескриптивной статистики, корреляционного,

11

дисперсионного анализа. Комиссия по проверке первичной документации

(председатель – д.м.н., профессор Е.А. Бородулина, члены комиссии: д.м.н.,

профессор И.И. Березин, д.м.н., профессор, А.В. Жестков, д.м.н., доцент О.В.

Фатенков, д.м.н., профессор А.М. Спиридонов) пришла к выводу, что все

материалы диссертационной работы получены лично автором и достоверны.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы диссертационного исследования доложены на Всероссийском

конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2014), XXIV конгрессе по

болезням органов дыхания (Москва, 2014), XXV Национальном конгрессе по

болезням органов дыхания (Москва, 2015), на конгрессе в Амстердаме

(Европейское Респираторное Общества, 2015), на научно-практической

конференции с международным участием «Молодые ученые – от технологии XXI

века к практическому здравоохранению» (Самара, 2016), на XXVII Национальном

конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт- Петербург, 2017), Thirteen

International Conference on Biology and Medical Sciences (Вена, 2017), на

конференции « Исследования молодых ученых XXI века в рамках приоритетных

направлений стратегии научно-технологического развития страны» (Самара,

2017), XII Национальном конгресс терапевтов (Москва,2017).

СООТВЕТСТВИЕ ЗАЯВЛЕННОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ И СВЯЗЬ ТЕМЫ

ДИССЕРТАЦИИ С ПЛАНОМ ОСНОВНЫХ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ

РАБОТ УНИВЕРСИТЕТА

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.25 –

пульмонология, 14.02.01 – гигиена. Исследование выполнено в рамках

комплексной межкафедральной научной темы кафедры семейной медицины ИПО

ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России и НИИ гигиены и экологии человека

12

«Персонализированная система раннего выявления, адекватного лечения и

профилактики хронических неинфекционных заболеваний в условиях общей

врачебной практики» (номер государственной регистрации темы 012.014.62.334).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации было опубликовано 16 научных работ, в том числе 8

статей, из них 6 статей в ведущих рецензируемых научных журналах

рекомендованных ВАК Министерства образования и Науки Российской

Федерации для публикации результатов научных исследований, 8 тезисов

докладов на региональных и международных конференциях.

Получено свидетельство о государственной регистрации программы для

ЭВМ (Автоматизированная системадостижения контроля бронхиальной астмы на

фоне коррекции фактического питания № 2017660936 от 14.12.2017), для

осуществления контроля течения бронхиальной астмы в динамике и коррекции

фактического питания.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация представлена на 141 странице текста, набранного на

компьютере, и состоит из введения, обзора литературы, двух глав, обобщающих

результаты собственного исследования, обсуждения полученных данных, вывода

и практических рекомендаций, приложений и списка литературы, который

включает 64 русскоязычных и 164 иностранных источника. Диссертация

иллюстрирована 42 таблицами и 8 рисунками.

13

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА С ПОЗИЦИИ СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ

Согласно определению, принятому на основании консенсуса экспертов

GINA, БА рассматривается как гетерогенное заболевание, сочетающее в себе

различные фенотипы [5, 6, 114]. БА представляет собой серьезную медицинскую

и социальную проблему. Причины стремительного роста распространенности БА

остаются предметом дискуссии. В исследовании GBD 2015 (Global Burden of

Disease), распространенность БА с 1990 по 2015 во всем мире увеличилась на

12,6% [209]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) затраты

на БА составляют 1% в структуре всемирного ущерба от болезней [114]. В

Российской Федерации ежегодные затраты на оказание медицинской помощи

больным с БА составляют 8,5 млр. Рублей [1].

Высокая смертность среди пациентов с неконтролируемой БА остается

главной проблемой практического здравоохранения [61,62]. Ретроспективные

исследования показывают, что один из 250 летальных исходов в мире приходится

на БА [22]. Необходимо отметить, что неудовлетворительный контроль над

заболеванием ведет к неуклонному прогрессированию тяжести БА. Однако

уровень смертности от БА не всегда зависит от степени тяжести заболевания. В

исследовании M. Masoli было установлено, что главной причиной смертности

среди БА являлась неадекватная базисная терапия [165].

В международном исследовании INSPIRE было установлено, что среди

пациентов в возрасте 16 лет и старше, несмотря на терапию монопрепаратами

иГКС или комбинированными препаратами иГКС /ДДБА, не удается достигнуть

контролируемого течения заболевания согласно критериям ACQ (Asthma Control

Questionnaire) в 51% случаев [189].

Схожие результаты были получены академиком А.Г. Чучалиным (2002 г.) с

соавторами. В ходе широкомасштабного исследования в 20 регионах страны было

выявлено, что степень контроля значительно зависит от тяжести заболевания. Так,

14

контролируемого течения заболевания удавалось достичь в 86,9 % при легкой

персистирующей БА и лишь в 21,6 % среди пациентов с тяжелой БА [59].

Вышеперечисленные факты подтверждают необходимость поиска

возможных причин столь выраженного дисбаланса уровня достигаемого контроля

течения БА и принятыми терапевтическими методами. Применение в

практическом здравоохранении результатов современных исследований,

учитывая все патогенетические особенности течения БА у конкретного пациента

и проводя своевременную коррекцию сопутствующих соматических

заболеваний, позволит достигнуть значительного успеха в достижении

оптимального контроля БА [159].

1.2. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Этиология БА отличается комплексностью и многофакторностью. В

развитии БА играют роль как наследственные факторы, так и факторы

окружающей среды (инфекции, питание, аллергены, курение) [114, 197].

Клинические проявление БА, которые выявляются при физикальном

обследовании – это свистящие хрипы, жалобы на приступы затрудненного

дыхания, кашель, тяжесть в грудной клетке [204]. В основе клинических

проявлений лежат патофизиологические механизмы: отек слизистой бронхов,

гиперсекреция слизи, изменение структуры бронхов, спазм гладкой мускулатуры.

Ключевое звено в развитии бронхиальной астмы – воспаление в бронхах,

вследствие повреждения эпителия и нарушения микроциркуляции, которое в

конечном итоге приводит к ремоделированию дыхательных путей [37,38]. В

зависимости от варианта воспаления меняются особенности формирования и

течения БА [21,155].

Изменения в дыхательных путях происходят под действием медиаторов

воспаления, цитокинов, которые продуцируются иммунными клетками

(макрофаги, Т и В-лимфоциты), тучными клетками, эозинофилами [97,152].

Вовлекаясь в процесс воспаления, эффекторные клетки обуславливают

15

повреждение эпителия, изменение микроциркуляции с последующим

образованием отека [127].

Ключевую роль в инициировании, поддержании и регуляции иммунного

ответа при бронхиальной астме играют Т-хелперные клетки [150]. В 1989 году

была выдвинута концепция о существовании Th- лимфоцитов двух типов,

согласно профилю синтезируемых цитокинов и выполняемой функции: Т-

хелперы первого типа (Th-1) и Т-хелперы второго типа (Th-2) [92].

Th-1 лимфоциты, синтезируя цитокины, ингибирующие В-лимфоциты и

соответственно синтез Ig-E, опосредуют клеточный иммунитет [222]. Th-2

лимфоциты продуцируют IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-16, которые способствуют

развитию воспаления [50,104]. Так, IL-5 приводит к активации эозинофилов, IL-4

стимулирует дифференцирование В-лимфоцитов в плазматические клетки [36].

IL-9, IL -13 играют важную роль в поддержании хронического воспаления,

активируя гиперсекрецию слизи и гиперплазию бокаловидных клеток [144]. В

результате дисбаланса между Th-1 и Th-2 ответом запускается каскад клеточных

реакций, приводящих к формированию БА [3, 135].

Выделяют также Т-киллеры и регуляторные Т-клетки (Т-reg). Т-reg

поддерживают иммунный гомеостаз в дыхательных путях, синтезируют

противовоспалительный цитокин IL-10 [83]. Нарушение активности Т-reg клеток

рассматривается как решающий фактор в иммунной дисрегуляции [9].

Возможность контроля уровеня биомаркеров воспалительного процесса

открывает новые возможности в диагностике и контроле проводимой терапии. В

настоящее время выделяют три фенотипа воспаления в дыхательных путях при

БА: эозинофильное, нейтрофильное, смешанное и агранулоцитарное (при

выделении только резидентных клеток) [8].

Эозинофильный тип воспаления является наиболее изученным и связан с

инфильтрацией эозинофилами слизистой дыхательных путей. Характерен для

аллергической БА. Пациенты с эозинофильным типом воспаления хорошо

поддаются терапии иГКС [28].

16

В настоящее время активный интерес вызывает изучение нейтрофильного

воспаления в патогенезе БА. Выявление повышенного количества нейтрофилов в

мокроте расценивается как маркер проградиентного течения БА и

ремоделирования дыхательных путей. Прогрессирование ремоделирования

дыхательных путей приводит к появлению симптомов стойкой обструкции на

фоне гиперреактивности бронхов, что уменьшает уровень контроля заболевания.

Патогенетической предпосылкой к нейтрофильному воспалению может служить

угнетение нейтрофильного апоптоза [53].

Исследование состава бронхоальвеолярного лаважа среди пациентов с БА

показало, что первыми эффекторными клетками, которые фиксируются в очаге

воспаления, в ответ на контакт с аллергеном, являются нейтрофилы [188]. По

мнению ряда авторов длительно сохраняющаяся активность нейтрофилов

является маркером более тяжелого течения БА [201]. Для пациентов с

нейтрофильным типом воспаления характерны частые обострения БА, из-за

низкой эффективности иГКС, что требует порой назначения системных

глюкокортикостероидов (ГКС) [ 90].

Фундаментальную роль в развитии нейтрафильного воспаления играет

субпопуляция Th-17 лимфоцитов, которые синтезируют цитокины IL-17A, IL-17F,

IL-21, IL-22 [167].

Провоспалительный цитокин IL-17 был описан сравнительно недавно, в 1995

году [227]. В 1996 году была описана провоспалительная функция IL-17, который

стимулирует выработку IL-6 и IL-8 эпителиальными клетками синовиальной

оболочки у больных ревматоидным артритом [108]. Субпопуляция Т-лимфоцитов,

синтезирующих IL-17, была обнаружена в 1999 году. В 2005 году, на основании

многочисленных исследований, Th-17 были выделены в отдельную

субпопуляцию Т-лимфоцитов, отличных от Th1 и Th2 лимфоцитов [76].

IL-17A представляет собой димерный гликопротеин, основу которого

составляют 115 аминокислот. Биологическая функция IL-17 заключается в

обеспечении взаимодействия между приобретенным и врожденным иммунитетом.

В норме IL-17 обеспечивает защиту от внеклеточной бактериальной инфекции и

17

микозов. Однако вырабатываясь в чрезмерном количестве приводит к

хроническим воспалительным реакциям. Стимулируя увеличение синтеза

колониестимулирующего фактора гранулоцитов (КСФ), IL-17 вызывает

гранулоцитопоэз, приводящий к нейтрофилии. КСФ способствует активации

нейтрофилов, а также выживанию палочкоядерных гранулоцитов ( клетки-

предшественники нейтрофилов) [206].

IL-17 действуют на эндотелиальные клетки, макрофаги, вызывая синтез

хемокинов. Ряд авторов связывает высокие титры сывороточного содержания IL-

17 с более тяжелым течением БА и развитием стероид-резистентности [98].

Также, высокие титры IL-17 были обнаружены среди пациентов с БА страдающие

ожирением [134].

1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФЕНОТИПАХ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМЫ

Бронхиальная астма характеризуется совокупностью многих

переплетающихся признаков, которые объясняют гетерогенность и

вариабельность клинических проявлений [35]. Разнообразие клинических

проявлений БА легло в основу представления о фенотипах. Основы данного

представления были заложены Г.Б. Федосеевым, который в 1982 г. представил

клинико-патогенетические варианты БА. На многоликость бронхиальной астмы

влияет множество факторов, такие как возраст, пол, социальный статус, раса,

наследственные предпосылки [53, 146].

Под «фенотипом» подразумевают совокупность видимых характеристик

организма, обуславливающих взаимодействие факторов окружающей среды и

генетической составляющей [160]. Определение фенотипов является требованием

времени, поскольку персонализированная терапия не подразумевает создание

отдельных лекарственных препаратов, методов диагностики или способов

профилактики для каждого пациента. Поскольку пациенты с различными

фенотипами по-разному отвечают на базисную терапию, основной целью

18

является нахождение определенного кластера пациентов, отвечающих на данный

препарат, метод диагностики или профилактики. Определение фенотипических

особенностей заболевания позволяет оптимизировать диагностику, лечение и

профилактику БА. Фенотип БА основан на определении клинико-

физиологических признаков, триггеров и типа воспаления [82].

Согласно этиологической концепции, выделяют аллергический вариант

течения БА и неаллергический. Также в отдельный фенотип выделена БА на

фоне ожирения, стероидозависимая БА и синдром перекреста при сочетании БА и

хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [114]. Основываясь на

эпидемиологических исследованиях, следует отметить, что частота встречаемости

клинико-патогенетических вариантов БА не одинакова. Удельный вес

атопической (Ig-E обусловленной) бронхиальной астмы выше, в сравнении с

другими фенотипами [53].

Аллергическая астма является наиболее распространенным фенотипом БА и

диагностируется более, чем у половины пациентов [199, 200]. Дебют заболевания

с данным фенотипа характерен для детского возраста, нередко сочетание с

аллергическим ринитом, дерматитом. Также характерно формирование

сенсибилизации к неинфекционным аллергенам и более легкое течение в

сравнении с неаллергической БА [178]. Частота аллергических заболеваний среди

кровных родственников пациентов с БА составляет 40-45% [199, 200].

Клеточный состав мокроты при цитологическом исследовании представлен

в основном эозинофилами. Эозинофильное воспаление, повышенная экспрессия

рецепторов к IgE, инфильтрация слизистой бронхов CD4+ лимфоцитами

формируют основу патогенеза данного фенотипа. Пациенты с данным фенотипом,

как правило, хорошо отвечают на терапию иГКС [180].

Объективными методами диагностики аллергической БА являются

положительные кожные пробы с аллергенами, повышение общего уровня IgE, а

также определение связи клинических симптомов с аллергическими триггерами

[82].

19

Воспаление, обусловленное Th-2 ответом, вызывает гиперреактивность

легких на обычные аллергены [174]. Эта реакция в норме подавляется

регулирующими Т клетками (Т – супрессорами), которые обуславливают

толерантность организма к вдыхаемым аллергенам [97]. Биомаркерами Th-2

иммунного ответа являются IL-4,IL-5,IL-9,IL-13,IL-31,IL-33 [64]. Данные

цитокины создают иммунологический паттерн, характерный для аллергического

фенотипа БА [56].

Неаллергический фенотип БА часто сопровождается назальными полипами,

синуситами и непереносимостью НПВС [44]. Биомаркеры данного фенотипа

полностью не изучены. В воспалении принимают активное участие Th1-

лимфоциты, при этом повышена секреция цитокинов IL-2, IFN-γ,IL-8,IL-15.

Клинически неаллергический фенотип проявляется выраженной симптоматикой и

худшим ответом на базисную терапию иГКС [190].

В отдельный фенотип была также выделена БА на фоне ожирения.

Распространенность как ожирения, так и БА продолжает неуклонно расти. По

данным ВОЗ уровень распространенности ожирения и БА приближается к рубежу

пандемии [54]. Согласно эпидемиологическим исследованиям Министерства

Здравоохранения РФ, среди 40 % пациентов с БА диагностируется избыточная

масса тела либо ожирение. Обострения пациентов с БА, страдающих ожирением,

чаще приводят к госпитализации, требуют более длительного стационарного

лечения [20].

Высокий ИМТ неуклонно приводит к ухудшению контроля БА и

формированию стероид-резистентности. Вопрос о влиянии ожирения на течение

БА и особенности сочетанного течения данных нозологических форм

представляет собой актуальную проблему современной медицины [15]. Для

пациентов с БА на фоне ожирения характерно более длительное течение

обострений заболевания по сравнению с пациентами с нормальным ИМТ.

Нарушение физиологии дыхания, гастроэзофагиальнорефлюксная болезнь,

наличие синдрома обструктивного апноэ во сне лежат в основе более тяжелого

течения БА на фоне ожирение [14, 16].

20

Отложение жира вокруг ребер приводит к уменьшению податливости стенок

грудной клетки и затруднению увеличения объема грудной клетки на вдохе.

Уменьшение легочного объема, особенно резервного объема выдоха и

функциональной резервной емкости значительно нарушают механику легких.

Ожирение приводит также к изменениям в дыхательных путях, нарушается

способность хрящевых колец поддерживать достаточный для полноценного

дыхания просвет дыхательных путей. Таким образом, для пациентов с ожирением

характерны как рестриктивные изменения (уменьшение легочного объема), так и

обструктивные (сужение дистальных дыхательных путей) [15].

Немаловажным аспектом также является эндокринная активность

висцеральной жировой ткани. Цитокины и гормоны, синтезируемые

висцеральной жировой тканью, регулируют метаболизм и иммунный ответ.

Запускается процесс синтеза и секреции провосполительных цитокинов (IL-6, IL-

8, TNF- α), а также адипокинов (лептина), что приводит к поддержанию в

организме хронического воспаления [14, 33, 34]. В современных научно-

исследовательских работах показано, что уровень лептина, определяемый в

бронхо-альвеолярном лаваже выше у пациентов с БА на фоне ожирение в

сравнении с больными только с ожирением [33, 34]. Экспрессия рецепторов к

лептину на поверхности дыхательных путей обуславливает развитие и

поддержание гиперреактивности бронхов среди данной группы пациентов [77].

Таким образом, наличие ожирения у больных БА ведет к образованию

сложных патоиммунологических связей, способствующих формированию

феномена взаимоотягощения, что существенно снижает контроль течения БА

[213].

Фенотип БА на фоне ожирения более характерна для женщин, а также для

пациентов с поздним дебютом заболевания [33]. Следует отметить, что ряд

авторов связывает ожирение с повышенным нейтрофилез дыхательных путей,

повышенным синтезом IL-17 [164].

Согласно консенсусу специалистов GINA 2016, поздно возникшая БА также

выделена в отдельный фенотип. Актуальность изучения данного фенотипа

21

обусловлена неуклонным ростом количества людей старшей возрастной группы в

промышленно-развитых странах. По данным Всемирной Организации

Здравоохранения, количество людей старше 65 лет увеличиться с 546 миллионов

до 1,6 миллиарда к 2050 году [133]. Проведенные эпидемиологические

исследования показывают, что доля пожилых пациентов с БА составляет от 6,5 до

17% [75]. Заболевания органов дыхания являются одной из ведущих причин

смертности среди данной группы пациентов. Частота смертельных исходов

различается в зависимости от возрастной группы. Так в возрасте 55-59 лет данный

показатель составляет 2,8 на 100,000 населения, тогда как среди пациентов в

возрасте 60-64 этот показатель увеличивается до 4,2 [157].

Основной принцип геронтологии заключается в том, что старость не является

болезнью. Однако физиологические изменения в органах и тканях приводят к

уменьшению функционального резерва и увеличению восприимчивости к

повреждающим факторам окружающей среды [142]. К развитию поздно-

возникшей БА приводят генетические, эпигенетические и экологические факторы,

обуславливающие формирование патологического иммунного ответа [129,84].

Функция легких традиционно оценивается с помощью спирометрии.

Уменьшение сократительной способности дыхательной мускулатуры, а также

потеря эластичности легких приводит к неуклонному снижению показателей

FEV1 и FVC на 25-30 мл в год после 20 лет [221]. Функциональные изменения

происходят также в иммунной системе. Длительное воздействие антигенов

приводит к уменьшению числа наивных Т-лимфоцитов, активности В-

лимфоцитов, к снижению активности клеточного иммунитета [124].

Данный клинический фенотип характеризуется более высокой вероятностью

формирования неконтролируемой, тяжелой БА, с частыми обострениями.

Зачастую, пациенты с поздним дебютом БА имеют сочетанную патологию

(ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы), что усугубляет течение

заболевания [99].

В настоящее время патогенетические механизмы развития БА с поздним

дебютом до конца не ясны. Изучение экзогенных факторов, влияющих на

22

формирование хронического воспаления в слизистой дыхательный путей, а также

ведение пациентов старшей возрастной группы с БА на фоне сочетанной

патологии, представляет собой значительный интерес для дальнейшего изучения.

1.4. «КОНТРОЛЬ» БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ – ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛЮЧЕВЫЕ

ПРОБЛЕМЫ В ДОСТИЖЕНИИ. ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМЫ

Классификация БА учитывает степень тяжести и контроля заболевания [114].

Степень тяжести отражает особенность течения заболевания до начала базисной

терапии и ответ на проводимое лечение. Согласно определению экспертов GINA,

понятие контроль БА включает в себя текущий контроль симптомов, а также

вероятность неблагоприятных исходов (развитие обострений, прогрессирование

заболевания). Для оценки контроля БА используются опросники ACT®, ASQ-5®.

Неконтролируемая БА ставится при наличии 3 и более следующих критериев:

дневные симптомы чаще, чем два раза в неделю; ночные пробуждения из-за БА;

потребность в препаратах для купирования симптомов чаще, чем два раза в

неделю; любое ограничение физической активности из-за БА. К факторам риска,

увеличивающим риск развития обострений относится: снижение показателей

ОФВ1(<60 % от должного), чрезмерное использование КДБА (>200 доз в месяц),

контакт с триггерами, коморбидные состояния (ожирение, пищевая аллергия,

риносинусит), беременность, психологические или социально-экономические

проблемы, неадекватная терапия иГКС, более одного тяжелого обострения за

последние 12 месяцев [212, 19].

Первые работы по анализу уровня контроля БА среди пациентов были

проведены в Западной Европе и США более пятнадцати лет назад. Было

выявлено, что только пять процентов пациентов имели контролируемое течение

БА [93]. Применение новых подходов в фармакотерапии, позволило увеличить

долю пациентов с контролируемой БА, однако, полностью решить проблему не

удалось [195, 23].

23

В настоящее время выделено три уровня контроля БА: неконтролируемая,

частично контролируемая и контролируемая [5, 6, 114]. Следует отметить, что

уровень контроля не является постоянным значением, и может меняться под

влиянием эндогенных и экзогенных факторов (изменения интенсивности

проводимой терапии, наличие острых инфекционных заболеваний, обострение

сопутствующей соматической патологии, изменение погодных условий,

увеличение ИМТ) [220]. В международных руководствах и позиционных

документах по ведению БА, достижение контролируемого течения заболевания

является ведущей целью терапии [65].

Согласно международным рекомендациям, в практическом здравоохранении

уровень контроля БА оценивается по клиническим и инструментальным данным

[153]. В исследовании A.J. Woolcock (2008), было показано, что достижение

оптимальных клинических и инструментальных показателей требует различных

временных затрат [172]. Так, наиболее чувствительными показателями к

проводимой терапии являются объем форсированного выдоха за первую секунду

(ОФВ1) и ночные приступы удушья, тогда как уменьшение доли применяемых

бронхолитиков короткого действия требовало длительного времени терапии.

Было показано также, что показатели ОФВ1 не всегда имеют прямую

корреляционную зависимость от уровня воспаления [125].

К неконтролируемому течению БА могут привести ошибки в технике

ингаляции, несоблюдение рекомендованной дозы иГКС, длительный контакт с

триггерами [65]. Расширение знаний в современной тактике ведения пациентов с

неконтролируемой БА является актуальной задачей современной медицины.

Зачастую пациенты с неконтролируемым течением БА имеют схожий фенотип.

Как правило, это пациенты с избыточной массой тела и поздним началом

заболевания [203]. Вероятной причиной недостаточной эффективности

фармакологических препаратов в данных группах могут являться экзогенные

факторы (образ жизни, низкая физическая активность, контакт с триггерами)

[208]. Стоит отметить, что в современной литературе представлены

противоречивые данные влияния различных диет, а также витаминов на уровень

24

контроля БА [161]. Пациенты испытывают психологический дискомфорт при

необходимости смены образа жизни ( повышение физической активности,

изменение диеты), что становится значительной проблемой для практикующего

врача [122].

Терапия БА является ключевым элементовм в достижение контроля

заболевания [63]. В настоящее время основными препаратами для лечения

бронхиальной астмы являются иГКС, такое лечение повышает качество жизни

пациентов, уменьшая симптомы, предотвращает ремоделирование дыхательных

путей и улучшает общее самочувствие, но не вылечивает бронхиальную астму.

При отмене иГКС симптомы возвращаются и заболевание прогрессирует [114,

101].

Стратегия ведения БА основывается на выборе и последующей коррекции

базисной терапии, исходя из уровня контроля. Достижение контролируемого

течения БА и профилактика обострений являются основными целями терапии БА

[191]. При подборе терапии учитывается также фенотип БА, предпочтения

пациента, возможность овладения правильной техникой ингаляции [191, 202]. В

настоящее время принят ступенчатый подход терапии БА. Существует пять

терапевтических ступеней, различных по интенсивности медикаментозного

воздействия. При достижении контролируемого течения БА в течение трех

месяцев, становится возможным снизить объем терапии и перейти на

предыдущую степень [91].

Следует отметить, что БА является достаточно затратным сегментом

системы здравоохранения, что обуславливает необходимость разработки и

внедрения экономически эффективных методов профилактики обострений БА и

развития тяжелой, персистируещей формы заболевания [4]. Достижение

контролируемого течения БА является залогом значительного снижения

количества обострений среди пациентов. С экономической точки зрения,

разработка новых путей профилактики обострений БА является наиболее

перспективной, поскольку затраты необходимые при оказании неотложной

25

помощи пациенту во время купирования обострений составляют значительную

долю в структуре затрат лечения пациентов с БА [205].

В последнее время во всем мире разрабатываются и внедряются новые

медицинские технологии [75]. Внедрение в первичное звено здравоохранения

современных и доступных методов лечения и профилактики БА, позволит

снизить число пациентов с неконтролируемым течением заболевания [156].

В последнем пересмотре Глобальной стратегии по борьбе с БА (GINA,

2016), уделяется внимание диетотерапии, как одной из методик профилактики БА

[114]. В настоящее время научно исследовательские работы в области изучения

влияния питания на патогенез БА ведутся в трех направлениях: исследование

роли витаминного статуса, различных диет и ожирения [215].

На современном этапе переосмысление факторов, приводящих к

прогрессированию заболевания, развитию обострений, а также создание

персонифицированной терапии БА с учетом клинических фенотипов БА, является

актуальной задачей современной медицины.

1.5. АНАЛИЗ ПИЩЕВОГО СТАТУСА

Анализ фактического питания осуществляется на основании многоуровневой

системы оценки, которая позволяет проанализировать доступность продуктов для

населения (баланс продовольствия) и семьи (семейные бюджеты).

Эпидемиологический метод позволяет оценивать фактическое питание

коллективов и индивидуумов.

На основании многочисленных исследований была выделена следующая

классификация методов по изучению фактического питания: бюджетный метод

(анализ бюджетов семей), балансовый метод (анализ движения пищевых

продуктов в стране), анкетный (опрос населения), опросно-весовой (основан на

оценке расходов продуктов и взвешивании продуктов во время приготовления

пищи), весовой метод (взвешивание отдельных порций, остатков).

26

Наиболее прост в использовании анкетный способ, который позволяет

проанализировать ассортимент употребляемых продуктов питания, а также

частоту и количество принимаемой пищи. Неоспоримым преимуществом данного

метода является возможность включения в анкету различных групп продуктов в

зависимости от целей исследования. Например, частота и количество

употребляемой соли при обследовании пациентов с сердечно-сосудистой

патологией. В ряде анкет также содержатся объемные или весовые пределы

(потребление хлеба – 40 гр., 60 гр.; жидкости – менее 300 гр, 500 гр, до 1 литра и

т.д.), уточняется частота потребления продуктов питания, что позволяет оценить

потребление пациентами отдельных продуктов питания.

Анкетно-опросный метод позволяет оценить частоту потребления продукта в

определенный промежуток времени. По вопроснику возможно оценить частоту

потребления продуктов питания и отдельных блюд в течение прошедшего месяца.

Анкета-вопросник включает несколько частот потребления: 5 и более раз в день,

3-4 раза в день, 1-2 раза в день, 4-6 раз в неделю, 2-3 раза в неделю, 3-4 раза в

месяц, 1-2 раза в месяц. Достоверность полученных анкетно-опросным методом

результатов сопоставима с данными многодневной записи количества

потребления взвешенной пиши. Качество полученной информации значительно

зависит от объема указанных в списке блюд. Возможные неточности, при

применении данного метода основаны на невозможности охвата в опроснике

полного перечня употребляемых продуктов питания, трудностями пациента дать

точную оценку величины потребляемой порции блюд [32].

1.6. ВЛИЯНИЕ ФАКТИЧЕСКОГО ПИТАНИЯ НА ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМЫ.

В 2010 г. Правительством Российской Федерации были приняты «Доктрина

продовольственной безопасности» и «Основы государственной политики

Российской Федерации в области здорового питания населения на период до 2020

года», рекомендации по нормам потребления продуктов питания. Несмотря на

27

имеющуюся нормативно-правовую поддержку здорового питания, в настоящее

время наблюдается рост алиментарно-зависимых заболеваний в РФ [25].

Динамика заболеваемости в Самарской области также остается

неутешительной. Согласно данным О.В Сазоновой, динамика заболеваемости по

группе алиментарно-зависимых заболеваний на 100 тыс. населения в Самарской

области увеличилась на 30 % в период с 2010 г. по 2015 г [41] (табл.1).

Таблица 1. Динамика заболеваемости по группе алиментарно-зависимых

заболеваний на 100 тыс. населения

Заболевания/год 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Болезни

эндокринной

системы,

расстройства

питания и

нарушения

обмена веществ

1211,5 1168,1 1286,1 1451,9 1792,2 1856,2

В рамках областной целевой программы «Здоровое питание населения

Самарской области» на 2012–2015 годы, было выявлено значительное

превышение потребления общего жира и недостаточное потребление фруктов и

овощей среди населения Самарской области. Полученные результаты не

противоречат данным других регионов РФ. Средний объем потребления овощей

по регионам РФ составляет 92,3 кг, что соответствует 71 % от рациональной

нормы потребления. Средний объем потребления фруктов по регионам РФ

составляет 73,3 кг, что соответствует 77,2 % от рациональной нормы потребления

[10]. Во всех исследованиях респондентами являлись здоровые люди,

трудоспособного возраста.

Эпидемиологические исследования последних лет указывают на связь между

аллергическими заболеваниями и особенностями питания [128]. В рационе

современного человека зачастую преобладают рафинированные углеводы,

28

поваренная соль, консерванты, продукты содержащие скрытые жиры [85].

Особенно остро вопрос питания встает перед пациентами с БА. Среди взрослых

пациентов с аллергической БА, 40 % отмечают реакцию на пищевые аллергены.

Выявить самостоятельно пищевые аллергены могут менее 10 % пациентов с БА

[162]. Распространенное мнение о необходимости соблюдения гипоаллергенной

диеты заставляет отказаться пациентов от целого ряда столь необходимых

организму овощей и фруктов [115]. Следствием этого может стать недостаточное

поступление в организм витаминов, антиоксидантов, микроэлементов. Проблема

нерационального питания заключается не столько в недостаточном поступлении

нутриентов, сколько в нарушении баланса между ними. Например, в системе

оксиданты и антиоксиданты [181].

Физиологическая особенность дыхательной системы обуславливает

непосредственное воздействие агрессивных факторов окружающей среды

(загрязненный воздух, табачный дым), что приводит к формированию

повышенной концентрации активных форм кислорода. Антиоксиданты

предотвращают повреждение клеток свободными радикалами, которые в большом

количестве образуются при хроническом воспалении. Недостаточное поступление

с пищей витамина С, Е, каротиноидов обуславливает нарушение в системе

антиоксидантной защиты [184].

В доступной литературе существуют недостаточные и противоречивые

данные о связи между уровнем витаминов и особенностями клинико-

инструментальных показателей течения БА. Это может свидетельствовать о

сложном взаимодействии питательных веществ, микроэлементов и витаминов

между собой и эндогенными факторами, приводящими к развитию БА [123].

В настоящее время влияние питания на патогенез БА рассматривается с трех

основных позиций: влияние витаминного статуса, различных диет и ожирения. В

исследовании М. Uddenfeldt были обследованы 1850 шведов. Согласно

полученным данным, увеличение показателей ИМТ и снижение потребления

фруктов, овощей и рыбы, было ассоциировано с дебютом БА [214].

29

Патофизиологическим объяснением данной закономерности служит поляризация

иммунного ответа у пациентов с избыточным ИМТ в сторону Th2 [211].

Потенциальная роль диеты в патогенезе БА подтверждается современными

исследованиями [145]. До настоящего времени подход к оценке диеты был

сосредоточен на изучении дефицита какого-то одного элемента питания. В своих

работах рядом авторов было продемонстрирована положительная ассоциация

между уровнем отдельных витаминов и степенью тяжести БА [107, 168]. Однако

данные результаты противоречивы и требуют дальнейшего изучения.

В доступной литературе подчеркивается роль избыточного потребления

общего жира в развитии хронического воспаления при БА. Жиры являются

универсальным источником энергии. Энергетическая ценность 1 грамма жира

превышает калорийность углеводов и белков более чем в два раза. Липиды пищи

под воздействием ферментов расщепляются до жирных кислот. При избыточном

поступлении общего жира, жирные кислоты (ЖК) накапливаются в адипоцитах в

виде триглицеридов [41]. Процесс липолиза и липогенеза в норме сбалансирован,

однако при ожирении происходит нарушение липидного и углеводного обмена,

которое приводит к развитию «липотоксичности». Термин «липотоксичность»

впервые был применен в 2000 году группой ученых, изучавших влияние

сахарного диабета и ожирения на сердечно-сосудистую систему крыс. В

цитоплазме кардиомиоцитов животных с ожирением было обнаружено отложение

липидов, что приводило к клеточной дисфункции [228].

Для пациентов с ожирением характерно увеличение циркулирующих

триглицеридов (ТГ) и длинноцепочечных жирных кислот (ДЦ-ЖК), что приводит

к накоплению липидов в клетках печени, почек и мышечных клетках.

«Липотоксичный» эффект среди пациентов с ожирением приводит к

возникновению окислительного стресса и «постпрандиальному метаболическому

воспалению». В проведенных исследованиях было доказано увеличение

провоспалительных медиаторов (IL-6, СРБ, NF-B ) среди пациентов с БА на фоне

ожирения через час после приема пищи. Максимальная концентрация

30

постпрандиальных провоспалительных медиаторов сохраняется в течении трех

часов [224].

В настоящее время очевидно, что сложные взаимосвязи питания и патогенеза

БА можно изучить лишь сочетанным анализом структуры питания и дефицита

отдельных компонентов питания. Современные исследования сосредоточены на

изучении благоприятных диетических моделей. Очевиден факт, что диетические

предпочтения формируется под влиянием экономических, региональных,

национальных особенностей. Так, среднеземноморская диета (оливковое масло,

бобовые, морепродукты) была ассоциирована с уменьшением риска развития

тяжелой БА [111].

В исследовании Е.А. Жук (2014) был проведен анализ фактического питания

среди женщин среднего и пожилого возраста, с установленным диагнозом БА.

Было выявлено превышение энергетической ценности питания, а также

недостаточность поступления пищевых волокон, витамина В1 и ниацина, в

сравнении с нормами физиологической потребности в энергии и пищевых

веществах от 2008 года [17].

Данные зарубежных авторов свидетельствуют о влиянии дефицита

отдельных витаминов на течение БА. В исследовании E.M.González-Gil (2016)

дефицит витамина С был связан с более выраженной симптоматикой БА,

снижением показателей спирометрии, повышенной реактивностью дыхательных

путей [115]. В исследовании S Moriguchi (1989) фагоцитарная функция

альвеолярных макрофагов, полученных от крыс с искусственно вызванным

дефицитом витамина Е, была в два раза меньше, в сравнении с контролем [182]. В

опытах in vitro, была доказана иммуномодулирующая способность витамина А.

Данные мета-анализа подтверждают, риск развития БА выше среди детей с

дефицитом витамина А [223].

В настоящее время интерес ученых сосредоточен на изучении роли витамина

D в патогенезе БА.

31

1.7. ВИТАМИН D – ЕГО РОЛЬ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И

КОМОРБИДНЫХ СОСТОЯНИЯХ

Витамин D – это стероидный гормон, который синтезируется в коже под

действием ультрафиолетового (УФ) излучения, а также может поступать с пищей.

Оптимальное содержание витамина D в крови, для поддержания нормального

уровня кальция и паратиреоидного гормона, составляет 30нгр/мл. Витамин D

включает в себя несколько витамеров. Среди них две биологические формы

витамина D наиболее активны – это эргокальциферол (витамин D2) и

холекальциферол ( витамин D3) [78].

Витамин D, синтезируемый в коже под действием ультрафиолетового

излучения составляет 90% витамина D в организме. Период полураспада

витамина 25[OH]D в крови 2-3 недели [105, 72].

Ритм жизни современного человека характеризуется преимущественной

работой в помещении, зачастую нерациональным питанием, использованием

солнцезащитных кремов, что служит причиной низкого уровня содержания

витамина D периферической крови [197]. Большинство продуктов содержат

незначительное количество витамина D, исключение составляют только жирные

сорта рыбы [137].

Под воздействием УФ лучей на кожу человека происходит трансформация 7-

дегидрохолестерола в провитамин D3, длина УФ волны при этом составляет 295

нм. Синтез витамина зависит от пигментации кожи и возраста [101]. После этого,

провитамин, поступая в кровяное русло, связывается со специфическим белком

переносчиком, который синтезируется в печени. Состояния, сопровождающиеся

гипопротеинемией, приводят к снижению уровня витамина D крови [175]. Чтобы

стать биологически активной формой, витамин D должен сначала подвергнутся

гидролизу в печени, превращаясь в кальцидиол (25-гидроксивитамин D).

Кальцидиол – это основная циркулирующая форма, но биологически не активная.

Активная форма продуцируется в проксимальных канальцах почек, превращая

32

25-гидроксивитамин D в 1,25-дигидровитамин D (кальцитриол). Процесс

регулируется паратиреоидным гормоном. [119, 138].

В настоящее время особый интерес привлекает изучение неалкогольного

жирового гепатоза печени (НЖГП), как одной из возможных причин дефицита

витамина D [103]. В 1980 году J. Ludwing с соавт. Выделил НЖБП в качестве

самостоятельной нозологической формы. НЖБП выявляется у 58-74 % среди

пациентов с избыточной массой тела, при морбидном ожирении – в 95 % [31].

Одной из основных причин развития НЖБП является нерациональное питание.

Малоподвижный образ жизни в сочетании с высококалорийным питанием

приводит к выраженной постпрандеальной гиперлипидемии и избыточному

образованию свободных жирных кислот (СЖК) у генетически

предрасположенных лиц. Постпрандиальная гиперлипидемия и повышенная

концентрация СКЖ стимулируют гликогенолиз в печени и оказывают

липотоксическое действие на β-клетки поджелудочной железы. Рядом авторов

было показано, что снижение веса среди пациентов с НЖБП ведет к увеличению

уровня витамина D в сыворотке крови [24].

Концентрация витамина D снижается в центральном кровотоке у лиц с

ожирением за счет его депонирования в жировой ткани. В норме, сывороточная

концентрация витамина D достигает максимума в течении 24 часов после УФ-

воздействия, либо перорального приема таблетированной формы витамина. J.

Worthman (2016 г.) с соавторами показали, что время достижения максимальной

концентрации уровня витамина D в сыворотке крови среди пациентов с

ожирением увеличивается, в сравнении с пациентами с нормальным индексом

массы тела [154, 11].

Эффекты витамина D можно разделить на несколько составляющих: влияние

на кальциевый обмен, регуляция секреции гормонов, регуляция иммунной

функции и регуляция клеточной пролиферации и дифференцировки [226].

В 1920 году было установлено действие витамина D на кальциевый обмен.

Витамин D способен регулировать концентрацию ионов кальция и фосфора в

крови, действуя как синергист с паратгормоном и как антагонист с

33

тиреокортикотропным гормоном. Витамин D увеличивает всасывание ионов

фосфора и кальция через эпителий тонкого кишечника. Совместно с

паратгормоном стимулирует мобилизацию кальция из костной ткани. Усиливает

реабсорбция фосфора и кальция в почечных канальцах [39].

Кальцитриол осуществляет свое действие путем взаимодействия с

рецепторами к витамину D, которые найдены в большинстве клеток организма.

Витамин D рецепторы – нуклеарные рецепторы, которые в присутствии витамина

D3 регулируют транскрипцию генов [30].

В тонком кишечнике взаимодействие кальцитриола с рецепторами к

витамину D увеличивает синтез белка переносчика витамина D. Кальцитриол,

взаимодействуя с витамин D рецепторами остеобластов, стимулирует синтез

веществ, которые побуждают переход преостеокластов в остеокласты,

поддерживая кальциевый гомеостаз [186].

Витамин D рецепторы относятся к суперсемейству внутриклеточных

рецепторов [126]. Витамин D, связываясь с белком переносчиком, поступает в

клетку, где сначала связывается с VDR, а затем образует гетеродимер с

ретиноидным Х рецептором (РХР), благодаря чему приобретает способность

связываться с ДНК [179]. Витамин D, связываясь с комплексом VDR-РХР,

взаимодействует с VDRE (определенными последовательностями ДНК витамин-

D элементы ответа), которое затем инициирует транскрипцию генов мишеней,

включенных в иммунный ответ и метаболизм кальция. VDRE может как

активировать, так и подавлять транскрипцию белка [193].

В восьмидесятых годах двадцатого века рецепторы к витамину D были

обнаружены в клетках иммунной системы [69]. Первые работы, показывающие

неклассическое влияние витамина D на клетки, были проведены практически

четверть века назад, когда был установлен антипролиферативный эффект на

раковые клетки [98, 67]. В последующих экспериментах было доказано влияние

витамина D на клетки иммунной системы [148].

В исследовании McGlade, et al. Было показано, что УФ излучение или

добавление витамина D может увеличить регуляторное влияние Т клеток. Так,

34

УФ облучение кожи у больных с БА уменьшало гиперреактивность бронхов на

воздействие метахолина [171].

В эксперименте, в котором приняли участие пациенты с кожными

заболеваниями, была проанализирована иммунная функция и количество Т

клеток в зависимости от уровня витамина D. В Исследование были включены 24

пациента из Северной Шотландии. После четырех недель дозированного

облучения УФ, увеличилось количество CD3 клеток (регуляторные Т клетки),

также увеличился уровень витамина D периферической крови, наблюдалось

уменьшение пролиферативной активности и цитокинового ответа Т клеток [198].

Используя новые ДНК технологии, была создана карта рецепторов к

витамину D вдоль генома, и обнаружили 2776 локусов, которые специфически

связывают витамин D и экспрессируют белки [194]. Много из этих локусов

локализуются около генов, связанных с аутоиммунными заболеваниями и раком

[105].

В настоящее время не вызывает сомнений, что витамин D играет роль не

только в кальциевом обмене, но и имеет много других функций. Витамин D,

предположительно, играет роль в патогенезе рака, аутоиммунных заболеваний,

ожирении, метаболическом синдроме и диабете 1 и 2 типа [226, 81].

Более высокий уровень артериального давления у пациентов с дефицитом

витамина D возможно связан с влиянием витамина D на ренин-ангиотензиновую

систему. Так, мыши с удаленными VDR имели более высокий уровень ренина и

ангиотензина 2 в купе с увеличеснием альдостерона [226].

В исследовании А.Tanupriya et all. Было показано, что уровень витамина D

ниже у пациентов с сахарным диабетом, в сравнении со здоровым контролем.

Прием витамина D, по данным исследования, в детстве может приводить к

уменьшению риска заболевания сахарным диабетом [68].

Метаболический синдром включает в себя увеличение массы висцерального

жира, артериальную гипертензию, снижение чувствительности тканей к

инсулину, дислипидемию, гипергликемию, связанные с повышенным риском

сердечно-сосудистых заболеваний и сахарным диабетом 2 типа [121].

35

Избыточный вес по ряду исследований является фактором риска развития БА

[134]. Проспективные исследования показали положительную корреляцию между

увеличением ИМТ и развитием БА. Была также установлена значительная

корреляционная взаимосвязь между увеличением ИМТ и длительностью

ремиссии БА [122].

NHANES III и NHANES 2003–2004 исследования показали значительную

обратную зависимость уровня витамина D и метаболического синдрома, как

одного из диагностических критериев [163]. Витамин D может играть роль в

глюкозо-индуцированной инсулиновой секреции, действуя непосредственно на β-

клетки через VDR-рецепторы [185].

Любопытны два других исследования, в которых приняли участие 15.088 и

6.810 пациентов. При анализе полученных результатов, была установлена связь

между высокими цифрами триглицеридов и дефицитом витамина D [216, 173].

Прямая корреляция между уровнем витамина D и аполипопротеином А-1 и

обратная корреляция с отношением липопротеидов высокой плотности к низкой

была продемонстрирована на 54 здоровых пациентах [70]. В программе по

снижению веса, в которой приняли участие 63 пациентка с избыточной массой

тела, добавление витамина D позволило достичь лучшей коррекции липидного

профиля. Так, пациенты, принимающие в течении 15 недель добавку к пище в

виде кальция 600 мг и витамин D 200 МЕ/день имели более низкие показатели

общего холестерола, отношения ЛПВП к ЛПНП соответственно с группой

контроля [88]. В другом исследовании добавление витамина D в программу

похудения привело к еще большему снижению уровня триглицеридов, но, как ни

парадоксально, к увеличению уровня ХС, ЛПНП уровней, по сравнению с

контролем [217].

Двадцать лет назад была установлена способность иммунных клеток

локально синтезировать кальцитриол, оказывая тем самым

иммуномодулирующий эффект [206]. Иммунные клетки, которые способны

синтезировать кальцитриол, также обладают рецепторами к витамину D (VDR) и

36

энзимами, которые необходимы для гидроксилирования провитамина D в

витамин D3 (1а-, 25-, and 24-hydroxylases) [147].

Превращение 25-гидроксикальцеферола в 1,25-дигидрокальцеферол

происходит не только в почках, но и в головном мозге, кишечнике и клетках

иммунной системы. При достаточном количестве 25-гидроксивитамина D клетки

иммунной системы могут по паракринному типу синтезировать кальцетриол и

модулировать иммунный ответ [187].

Витамин D регулирует пролиферацию, дифференцирование и функцию

иммунных клеток. Витамин D может накапливаться в микроокружение

лимфатических органов, где осуществляет специфическую аутокринную или

паракринную функцию без индуцирования нежелательных системных эффектов,

таких как гиперкальциемия и увеличения костной резорбции. Активированные Т

клетки могут также участвовать в синтезе витамина D, гидролизуя 25(OH)D3 в

1,25(OH)2D3,т.е при условии достаточного формирования предшественника

25(OH)D3 в печени, тогда, как макрофаги и дентритные клетки, обладая обоими

энзимами, способны самостоятельно синтезировать 1,25(OH)2D3. Паратиреоидный

гормон не влияет на выработку витамина D иммунными клетками,

гидроксилирование регулируется IFN-γ и другими цитокинами [119].

Исследования на клеточных культурах и на животных показали способность

витамина D на прямую или опосредовательно влиять на иммунитет, включая Т

клетки, В клетки, макрофаги, тем самым оказывая свой эффект как на клеточный

так и на гуморальный иммунитет. Иммуномодулирующий эффект витамина D

подтверждается эпидемиологическими исследованиями, где взаимосвязь между

уровнем витамина D и аутоиммунными и хроническими заболеваниями четко

прослеживается (ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника,

диабет 1 типа, сердечно-сосудистые заболевания, онкологические заболевания)

[132].

Низкий уровень витамина D был ассоциирован с более тяжелым течением БА

и аллергическими проявлениями в детском возрасте, увеличением уровня IgЕ,

37

увеличением уровня госпитализации в связи с БА, а также с более высокими

дозами ГКС [196, 66].

Однако в исследовании M.D Griffin et all. Было показано, что взаимодействуя

с VDR, через лигандный белок, витамин D уменьшает транскрипцию гена,

отвечающего за синтез IL-12. Ингибирование синтеза IL- 12 дентритными

клетками приводит к непосредственному ингибированию Тh1 иммунного ответа

[116].

Дети, с плохо поддающейся лечению бронхиальной астмой имеют более

низкий уровень витамина D, в сравнении со здоровым контролем [120]. В

исследовании T. Agrawal et al. Было показано, что добавление витамина D

беременным женщинам уменьшает риск развития астмы на 40% у детей в

возрасте 3-5 лет [68].

Витамин D способствует снижению выработки провоспалительных

цитокинов, таких как TNF-α, путем ингибирования toll-like рецепторов [119].

Витамин D также участвует в адаптативном иммунном ответе, стимулируя синтез

антимикробных пептидов: человеческий антимикробный пептид (кателицид)

(hCAP-18) – единственный белок данного класса, который способен

синтезировать человек. Он был описан в макрофагах, альвеолоцитах,

нейтрофилах, кератиноцитах и эпителиальных клетках [183]. Синтез данного

белка происходит во время взаимодействия витамина D и специального рецептора

к витамину D на гене (VDRE) [119].

Витамин D не увеличивает содержание CD4+ лимфоцитов. Было проведено

исследование с участием ВИЧ инфицированным детей, одна группа пациентов

получала витамин D в дозировке 800 МЕ/день, другая группа – не получала.

Увеличение содержания CD4+ лимфоцитов установлено не было [141].

Оптимальное содержание витамина D3 в периферической крови должно

быть не ниже 30 нг/мл .Витамин D токсичен в дозировке 50 нг/мл .Когда

сывороточное содержание витамина D падает ниже 20 нг/мл, макрофаги и

моноциты не способны к некоторым иммунным ответам [113].

38

В эксперименте доказано, что витамин D способен вызывать синтез особых

поверхностных маркеров на кератиноцитах, которые являются хемокинами для Т

клеток, тем самым способствую циркуляции Т клеток [118].

В опытах in vitro было показано, что витамин D имеет прямое влияние на Т и

В лимфоциты и модифицирует их ответную активность, тем самым играя важную

роль в адаптивном иммунитете. Неактивные СD 4+ Т клетки экспрессируют

витамин D рецепторы на низком уровне, их активация сопровождается

пятикратным увеличением экспрессии рецепторов. Витамин D влияет либо

опосредованно, через дентритные клетки, либо напрямую через ингибирование

пролиферации Т клеток [79].

В настоящий момент найдено 102 гена, которые являются мишенью для

витамина D. Данные гены локализуются в СД 4+ Т клетках [81]. У мышей с

разрушенными витамин D рецепторами Т клеток продуцируется больше IFN-γ и

меньше IL -2,IL-4,IL-5, в сравнении с дикими мышами [110].

В эксперименте in vitro был проанализирован ответ на аллерген при высоком

содержании кальцитриола (1×106 нг/мл) в цельной крови, который показал

снижение продукции IFN-γ и повышение уровня IL-5, IL-13. При низкой

концентрации кальцетриола (1*109 нг/мл) отмечалось снижение уровня

цитокинов, синтезируемых Тh1 и Тh2 лимфоцитами [130].

В другом опыте in vitro Т- лимфоциты были активированы витамином D3, в

результате произошло снижение пролиферативной активности Т- лимфоцитов

(дозозависимый эффект ), уменьшение продукции IFN- γ, ТН [69].

Витамин D оказывает активное влияние на дендритные клетки. Влияя на

дентритные клетки, витамин D способствует увеличению синтеза

противовоспалительных цитокинов (IL-10), уменьшению провоспалительных

цитокинов (IL–2). В опыте in vitro было показано,что под воздействием витамина

D уменьшается пролиферативная активность дентритных клеток, а также

дифференцирование моноцитов в дентритные клетки [148, 166]. В другом

исследовании in vitro показано, что дендритные клетки после инкубации с Т

39

клетками и кальцетриолом индукцируют синтез клеток с супрессивной

активностью [101].

Витамин D стимулирует дифференцирование моноцитов в макрофаги,

стимулирует макрофаги к продукции иммуносупрессивного простогландина Е2 и

уменьшает экспрессию гранулоцитарного-макрофагального

колонистимулирующего фактора, также уменьшает синтез макрофагами

провоспалительных цитокинов и хемокинов. Витамин D уменьшает созревание и

продукцию специфических мембранных антигенов, лизосомальных фосфатаз и

пероксида водорода необходимых для антимикробной активности, увеличивает

хемотаксис, фагоцитоз макрофагов [101]. Добавление 100 нм 1,25(OH)2D3 к

человеческой моноцитарной культуре ингибирует экспрессию иммунных

рецепторов TLR2, TLR4 и TLR9 [100]. Витамин D уменьшает экспрессию

комплекса гистосовместимости 2 класса на поверхности клеток [151].

Предпосылками для предположения взаимосвязи дефицита витамина D и БА

послужили два важных аспекта. Первый из которых – дефицит витамина D во

внутриутробном периоде и в младенчестве ассоциируется с увеличением риска

развития астмы. Второй аспект, связывающий дефицит витамина D и проявления

БА – это прямая корреляция между ответом на терапию, риском развития

обострений и уровнем витамина D. Так, Brehm et al. Выяснили, что содержание

витамина D ниже 30 нг/мл, увеличивают риск тяжелых обострений БА [86]. В

исследовании Brehm et al., в котором приняли участие 616 детей с БА, уровень

витамина D был обратно пропорционален тяжести БА, частоте госпитализаций,

использованию ГКС. В исследовании Brehm et al., в котором принимали участие

1,024 детей из северной Америки в течении 4-х лет, было установлено, что

недостаток витамина D увеличивает риск обострения бронхиальной астмы [87].

Витамин D может оказывать влияние на некоторые генетические факторы,

которые могут приводить к развитию БА, такие как – экспрессия витамин D

рецепторов, Toll-like рецепторов (TLR), синтез матриксной металлопротеиназы

(MMPs) [101].

40

Недавние эпидемиологические исследования показали значительную

корреляцию между низкой концентрацией в сыворотке 25-гидроксисивитамина D

и хроническими заболеваниями легких, такими как БА [81] и хроническая

обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [107]. Низкий уровень витамина D был

также ассоциирован с более быстрым снижением FEV1 [131]. Однако

молекулярное механизмы, лежащие в основе этих явлений, не известны.

Вероятно, дефицит витамина D или повреждения витамин D рецепторов

способны вызвать воспаление в легких и изменять функцию легких через влияние

на баланс протеиназы/антипротеиназы. В исследовании было показано, что

мыши, с удаленными витамин D рецепторами, имели более высокую

инфильтрацию легких клетками воспаления, фосфо-ацетилирование ядерного

фактора каппа-β (фактор транскрипции, вызывающий синтез провосполительных

цитокинов [119]. В исследованиях Robert J Freishtat at all., в котором приняли

участие 92 пациента с БА и 21 пациент без БА, в возрасте от 6 до 20 лет, уровень

витамина D был значительно ниже в первой группе [109]. В исследовании Felicia

Montero-Arias et all. (121 пациент с БА) уровень витамина D был обратно

пропорционален тяжести бронхиальной астмы [177].

В определении бронхиальной астмы отражена высокая значимость

инфекционного компонента. Инфекционные агенты часто выступают в роли

индуцирующих факторов обострения бронхиальной астмы или проявления

первых признаков заболевания [53]. Последние исследования показывают, что

вирусы способны стимулировать избирательную пролиферацию Тh-2

лимфоцитов, провоцируя тем самым аллергическое воспаление в бронхах [96].

Вместе с тем, повреждая эпителий бронхов, вирусы облегчают проникновение

ингаляционных аллергенов через слизистую бронхов. Рядом авторов была

доказана роль респираторных бактерий (хламидии, пневмококк, гемофильная

палочка) в патогенезе БА. Патогенные бактерии способны нарушать Тh-1

иммунный ответ и стимулировать Тh-2 воспалительный ответ [80]. В

исследовании A.A Ginde at all, уровень 25-гидроксихолекальцеферола

периферической крови был обратно пропорционален частоте инфекции верхних

41

дыхательных путей [112]. В исследованиии J. M. Brehm et all., в котором приняли

участие 1024 детей, страдающих БА, было установлено ,что дети с дефицитом

витамина D имеют более частые обострения заболевания [86]. Аналогичные

результаты были получены в другом исследовании, опубликованном в 2012 году

J.M. Brehm et all. В исследование были включены 560 детей в возрасте от 6-14

лет, дефицит витамина D был связан не только с более частым обострениями БА

за последний год, но и с более низким уровнем FEV1/FVC [87]. В исследовании

Stephanie Korn , проведенном на 280 пациентах с БА, низкий уровень витамина D

был более характерен для пациентов с тяжелой формой БА [149].

Витамин D играет важную роль в предотвращении инфекционный болезней,

вирусных респираторных заболеваний. В настоящее время установлен высокий

риск развития туберкулеза при низком уровне содержания витамина D в

периферической крови. Еще в 19 веке в санаториях для лечения туберкулеза

использовалось масло печени трески и солнечные ванны [101]. В опыте in vitro

было доказано влияние витамина D на микобактерии туберкулеза. К культуре из

мононуклеарных клеток, забранных из цельной крови путем центрифугирования,

был добавлен гентамицин и витамин D. Анализ исследования проводился по

содержанию уровня ФНО-α, IL-6, IFN-γ, IL-10. В результате воздействия

витамина D уменьшился цитокиновый ответ на микобактерии туберкулеза,

увеличилась продукция кателецидина [143].

При обследовании жителей Британии была выявлена значительная, но

нелинейная взаимосвязь между уровнем витамина D в периферической крови и

уровнем IgE. Так, при низком (< 25 нмоль/л) или высоком ( > 135 нмоль/л)

уровне витамина D, определялся высокий уровень IgE. Учеными был сделан

вывод, что слишком малое или слишком большое содержание витамина D может

привести к развитию аллергической реакции [69].

Таким образом, очевидно, что витамин D обладает иммуномодулирующей

активностью. Однако роль витамина D в патогенезе БА остается дискутабельной.

Большинство исследований, направленных на изучение влияния витамина D на

цитокиновый профиль пациентов с БА, были проведены in vitro. При этом,

42

витамин D изучался изолированно от других факторов риска. Значительным

недостатком исследований, проведенных in vitro, является невозможность

воспроизведения процессов, происходящих in vivo.

Согласно консенсусу экспертов GINA 2016, БА признана гетерогенным

заболеванием. Очевидно, что изучение влияния витамина D на течение БА

целесообразно проводить в совокупности с другими факторами риска

(нерациональное питание, ожирение, дисбаланс в системе провоспалительных и

противовоспалительных цитокинов.

43

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе ГБУЗ СО СГП № 3 и ГБУЗ СО СГП № 9.

Временные сроки проведения исследования: ноябрь 2016 – апрель 2017. Работа

выполнена на кафедре семейной медицины ИПО, Федерального государственного

бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Самарский

государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения

Российской Федерации.

Набор пациентов проводился в амбулаторных условиях, при обращении к

пульмонологу с целью консультации. Исследование проводилось согласно

международным и российским этическим принципам и нормам (Хельсинкская

декларация Всемирной медицинской ассоциации, 2008 г.; Федеральный закон «Об

основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 N323-

ФЗ.; Этический кодекс Российского врача, утвержденный на первом

национальном съезде врачей Российской Федерации, 2012 г.). На проведение

исследования получено одобрение локального этического комитета ГБОУ ВПО

СамГМУ Минздрава РФ от 2015 года.

2.2. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование являлось открытым, простым, сравнительным, и проводилось с

целью определения влияния дефицита витамина D на течение БА. Дизайн

исследования представлен на рисунке 1.

44

Рисунок 1. Дизайн исследования

Пациенты были включены в исследование согласно указанным ниже

критериям включения и исключения.

Критерии включения:

-взрослые пациенты с бронхиальной астмой в возрасте от 20 до 60 лет;

-наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения:

-тяжелая персистирующая бронхиальная астма, которая требует приема

пероральных глюкокортикостероидов;

- прием поливитаминных препаратов;

-сахарный диабет 1 типа;

-хронический холецистит, панкреатит, гепатит, гастрит, энтерит, целиакея, колит

в стадии обострения;

Пациенты с бронхиальной

астмой

Пациенты без бронхиальной

астмы

Комплекс первичного обследования

Пациенты с

неконтролируемой

бронхиальной астмой

Пациенты с

контролируемой

бронхиальной астмой

Пациенты без

бронхиальной астмы

Оценка структуры питания пациентов

Определение уровня витамина D, IL-17, IL-10 в сыворотке крови

45

- повышение более чем в три раза маркеров повреждения печени (АЛТ, АСТ);

- хроническая болезнь почек, сопровождающаяся снижением скорости

клубочковой фильтрации < 60 мл/ мин;

-состояния мальабсорбции;

-курение;

-применение антибиотиков;

-сопутствующие соматические заболевания в стадии декомпенсации;

-онкологические заболевания;

- беременность и лактация;

- участие в других клинических исследованиях;

-наличие психозов в анамнезе.

С целью решения поставленных задач, в исследование были включены 109

пациентов. Нами было выделено три группы :

I группа – 31 пациент с неконтролируемой БА, сопоставимые по полу и

возрасту;

II группа – 48 пациентов с контролируемой БА, сопоставимых по полу и

возрасту;

III группа – 30 здоровых обследуемых, без бронхиальной астмы,

сопоставимые по полу и возрасту.

Все участники были проанкетированы с помощью опросно-весового

дневника. Во всех группах был определен уровень витамина 25-(ОН)D (25-

гидроксикальциферол), IL-10, IL-17 с помощью иммуноферментного анализа.

Для более детального изучения клинических особенностей пациентов с

неконтролируемой БА, а также влияния дисбаланса провоспалительных и

противовоспалительных цитокинов на течение БА, все пациенты с БА были нами

разделены в зависимости от частоты обострений за предыдущий год:

- не было обострений за предыдущий год,

- не более одного обострения,

- два и более обострений.

46

Количество обострений анализировалось на основании медицинской

документации. Под обострением нами понималось клиническое состояние

пациента, сопровождающееся эпизодами нарастающей одышки, кашля,

свистящего дыхания или заложенности в грудной клетке, требующее изменений

обычного режима терапии.

2.3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе проводимого исследования были выполнены общеклинические

обследования, включающие лабораторные и инструментальные исследования. На

приеме проводился сбор жалоб, анамнестических данных, анализ медицинской

документации, анализ инструментальных и лабораторных данных (общий анализ

крови с подсчетом количества эритроцитов и общего объема эритроцитов;

уровень эозинофилов в крови, общего IgE, общего анализа мочи, ЭКГ,

рентгенографии органов грудной клетки). Физикальное обследование включало

использование методов аускультации и перкуссии грудной клетки.

Верификация диагноза БА, фенотип БА, степень тяжести и степень контроля,

оценивались согласно критериям глобальной инициативы по астме 2016 (GINA).

Критерии для постановки диагноза БА:

жалобы и анамнестические данные (кашель, эпизоды одышки,

затрудненного дыхания, заложенности в грудной клетке, дистантные

свистящие хрипы, появление или усиление симптомов после контакта с

триггерами, отягощенный аллергический анамнез);

клинико-функциональные данные (обратимость бронхиальной

обструкции, свистящие хрипы при аускультации)

данные аллергологического обследования (положительные

скарификационные кожные пробы).

Анализируемая медицинская документация, с данными о проводимом

амбулаторном лечении, позволяла в полной мере оценить объем проводимой

фармакотерапии. На приеме заполнялась карта респондента, с указанием пола,

47

возраста, диагноза (основного и сопутствующих), сферы занятости, анамнеза,

принимаемых препаратов (прил.1).

Согласно консенсусу экспертов российского респираторного общества и

GINA (2016) ,тяжесть течения БА оценивалась нами ретроспективно, исходя из

объема получаемой пациентом терапии.

Дозы препаратов, применяемых для базисной терапии, были разделены на

низкие, средние, высокие, согласно таблице эквипотентных суточных доз иГКС

(табл. 2).

Таблица 2. Таблица эквипотентных суточных доз иГКС

Препарат Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы

Беклометазон ДАИ

неэкстрамелкодисперсный 200-500 >500-1000 >1000

Беклометазон ДАИ

экстрамелкодисперсный 100-200 >200-400 >400

Будесонид, ДПИ 200-400 >400-800 >800

Флутиказона пропианат

ДАИ, ДПИ 100-250 >250-500 >500

Флутиказона фуроат, ДПИ 100 NA 200

Мометазон ДПИ 110-220 >220-440 >440

Циклосенид ДАИ 80-160 >160-320 >320

Степень тяжести БА оценивалась нами по следующим критериям:

Легкая БА – достижение контролируемого течения заболевания на 1 или 2

ступенях терапии (изолированный прием короткодействующих β-агонистов по

потребности или прием низких доз иГКС);

Среднетяжелая БА – достижение контролируемого течения заболевания на 3

степени терапии (низкие дозы иГКС/ДДБА);

Тяжелая БА – применение 4 или 5 ступеней терапии (высокие дозы

иГКС/ДДБА или неконтролируемое течение БА, несмотря на данную терапию).

48

Критериями для отнесения пациента к аллергическому фенотипу БА

служили: наличие отягощенного аллергического анамнеза, положительные

кожные пробы. Критерием для отнесения пациента к фенотипу БА с поздним

дебютом служил возраст дебюта БА старше 40 лет.

Уровень контроля оценивался нами согласно динамике дневных и ночных

симптомов БА, показателям пикфлоуметрии (вариабельность ПСВ), спирометрии,

показателям Asthma Control Test (ACT).

ACT включает в себя пять вопросов и пять вариантов ответа на каждый из

вопросов. Каждый из пяти вариантов ответа соответствует определенному баллу

(прил 2). Интерпретация показателей АСТ проводилась согласно рекомендациям

Российского респираторного общества:

25 баллов – контролируемая БА

20-24 балла – частично контролируемая БА

менее 20 баллов- не контролируемая БА

С целью определения обратимости и выраженности бронхиальной

обструкции, было проведено исследование функции внешнего дыхания методом

компьютерной спирометрии. Нами был использован прибор «Vitalograph In2itive»

фирмы «Spirotrac» (Ирландия). Спирометрия была проведена согласно

рекомендациям Российского респираторного общества. Рассчитывались

дыхательные объемы и определялись скоростные показатели по кривой объем-

поток. Все показатели выражались в абсолютных числах, также указывались

процентные выражения от средних показателей физиологических величин. Перед

началом исследования проводилась калибровка прибора. С помощью маневра

форсированного выдоха, нами были измерены :

объем форсированного выдоха за первую секунду ( ОФВ1 л, %),

форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ л,%),

модифицированный индекс Тиффно ( ОФВ1/ФЖЕЛ %),

максимальная объемная скорость на уровне 25 %, 50 % и 75%

форсированной ЖЕЛ (МОС25, МОС50, МОС75 л/сек).

49

Результаты оценивались согласно границам нормы. Полученные результаты

выражались в процентах от должных величин. Снижение любого из

перечисленных показателей менее 80% от должных величин, расценивалось нами

как нарушение функции внешнего дыхания. Изменение модифицированного

индекса Тиффно расценивалось значимым при снижении менее 70 %.

Спирометрическое исследование было выполнено в утренние часы. Во время

спирометрии пациенты использовали носовой зажим, находились в положении

сидя. Перед исследованием проводился инструктаж о способе выполнения

дыхательного маневра. Пациенты были предупреждены об исключении

выраженных физических нагрузок за тридцать минут до начала исследования.

Всеми пациентами был соблюден временной период отмены антигистаминных

препаратов ( за 72 часа), ингаляции β-агонистов короткого действия (за 8 часов),

прием ДДБА (за 48 часов), прием теофиллина (за 12 часов).

Для оценки обратимости обструкции проводилась проба с

короткодействующим β2-агонистом (сальбутамолом) в разовой дозе 400 мкг.

Повторное спирометрическое исследование проводилось через 20 минут после

ингаляции β2-агониста. Бронходилатационный тест считался положительным,

если после ингаляции бронходилататора показатель ОФВ1 увеличивался на 12%

(>200 мл).

2.4. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

С ноября 2016 по апрель 2017 нами были обследованы 79 пациентов с БА :

мужчин 22 (27,8 %) и женщин 57 (72,2 %) в возрасте от 20 до 69. Из них в

возрасте от 20 до 29 – 4 (5 %) человека, от 30 до 39 – 3 (3,8 %) человека, от 40 до

49 – 12 (15,2 %) человек, от 50 до 59- 30 (38 %) человек, от 60 до 69 – 30 (38 %)

человек. Медиана возраста составляла 57 (50-63) лет. Характеристика пациентов с

БА представлена в таблице 3.

50

Таблица 3

Общая характеристика групп

Признак Пациенты с БА

n-79

Пациенты без

БА

n-30

Достоверность

пол мужчины 22 (27,8 %) 13 (43,3 %) χ2=2.39, p>0.05

женщины 57 (72,2 %) 17 (56,7 %)

возраст,

лет

от 20 до

29

4 (5 %) 6 (20 %) χ2=9.28, p>0.05

от 30 до

39

3 (3,8 %) 3 (10 %)

от 40 до

49

12 (15,2 %) 6 (20 %)

от 50 до

59

30 (38 %) 8 (26,7 %)

от 60 до

69

30 (38 %) 7 (23,3 %)

ИМТ, кг/м2 27 (23.5-30.2) 23 (20.1-24,2) U=588.5,Z=-0.4,p<0.001

ОФВ1, % 92 (80-105) 102 (98-105) U=737,Z=3.03,p=0.002

ФЖЕЛ, % 87 (79-92) 98,5 (94-103) U=321,Z=5.85,p<0.001

ПСВ 84 (80-92) 91 (86-98) U=660,Z=3.56,p<0.001

ОФВ1/ФЖЕЛ, % 83 (80-89) 97,5 (94-103) U=209.5,Z=6.6,p<0.001

МОС25, % 87 (72-93) 92,5 (87-96) U=702,Z=3.3,p=0.001

МОС50, % 75 (69-80) 92 (84-94) U=115,Z=7.26,p<0.001

МОС75, % 77 (65-83) 86,5 (79-90) U=525.5,Z=4.47,p<0.001

БА легкой степени тяжести была диагностирована у 22 (27,8 %) пациентов,

средней степени тяжести - у 45 (57 %) пациентов, тяжелой степени тяжести – у 12

(15,2 %) пациентов. Анализируя медицинскую документацию, возраст дебюта БА

старше 40 лет был выявлен среди 29 пациентов (36,7 %), моложе 40 лет – среди 50

(63,3 %) пациентов.

Пациенты с диагнозом БА получали базисную терапию согласно тяжести

заболевания. Анализ фармакотерапии БА до включения в исследование показал,

что монопрепараты иГКС получали 47 (59,5 %) пациентов, комбинированную

противовоспалительную терапию иГКС+ДДБА в низких дозах получали 20

(25,3%) пациентов, средние дозы иГКС/ДДБА получали

2. (3,8 %) пациентов, высокие дозы иГКС/ДДБА получали 6 (7,6 %)

пациентов, высокие дозы иГКС+ДДБА+Тиотропий получали 3 (3,8 %)

пациента. Данные представлены в таблице 4.

51

Таблица 4

Базисная терапия БА в исследуемой группе

Терапия Пациенты с БА

n-79

Монопрепараты иГКС 47 (59,5 %)

Низкие дозы иГКС+ДДБА 20 (25,3%)

Средние дозы иГКС+ДДБА 3 (3,8 %)

Высокие дозы иГКС+ДДБА 6 (7,6 %)

Высокие дозы иГКС+ДДБА+Тиотропий 3 (3,8 %)

Аллергические проявления на один или несколько продуктов питания,

пыльцу растений, шерсть животных отмечали у 49 (62%) пациентов. Среди

данных пациентов были положительные кожные пробы и высокий уровень

общего IgE. Непереносимость аспирина была выявлена у 1 человека (1,3 %).

Поздний дебют БА, в сочетании с отрицательными кожными пробами был

выявлен у 29 (36,7 %) пациентов.

При распределении пациентов по ИМТ, было выявлено 24 (30,3%) пациента с

ожирением, 28 (35,4 %) пациентов с избыточной массой тела, 27 (34,3 %)

пациентов с нормальным ИМТ (рис. 2).

Рисунок 2. Показатель ИМТ пациентов с БА

52

Пациенты с БА (n=79), в соответствии с критериями включения и

исключения, были распределены на две группы, в зависимости от уровня

контроля заболевания.

В первую группу (n=31) были включены пациенты с неконтролируемой БА:

12 (38,7 %) мужчин, 19 (61,2 %) женщин. Из них в возрасте от 40 до 49 – 4 (12,9

%) человека, от 50 до 59- 13 (41,9 %) человек, от 60 до 69 – 14 (45,2 %) человек.

Медиана возраста 58 лет (54-65). В этой группе было диагностировано 14 (45,2 %)

пациентов с аллергической БА, 17 (54,8 %) пациентов с поздно возникшей БА.

Степень тяжести у больных с БА была преимущественно средней тяжести. Так,

БА среднетяжелого течения была диагностирована у 19 (61,3 %) пациентов,

тяжелого течения- у 12 (38,7 %) пациентов (табл.3). Пациенты получали

монопрепараты иГКС в средних и высоких дозах, комбинированную терапию

иГКС+ДДБА в низких,средних и высоких дозах, а также комбинацию

иГКС+ДДБА+Тиотропий. В данной группе 19 (61,3 %) пациентов находились на

третьей степени терапии, 9 (29 %) пациентов на четвертой и 3 (9,7 %) пациента на

пятой ступени.

Во вторую группу были включены 48 пациентов с контролируемой БА: 10

(20,8 %) мужчин, 38 (79,2 %) женщин. Из них в возрасте от 20 до 29 – 4 (8,3 %)

человека, от 30 до 39 – 3(6,3 %) человека, от 40 до 49 – 8 (16,7 %) человек, от 50

до 59- 17 (35,4 %) человек, от 60 до 69 -16 ( 33,3%) человек. Медиана возраста

56.5 лет (42-62). Среди пациентов группы сравнения было диагностировано 35

(72,9 %) пациентов с аллергической БА, 12 (25 %) пациентов с поздно возникшей

БА, 1 (2,1%) пациент с аспирининдуцированной БА. БА легкой степени тяжести

была диагностирована у 22 (45,8 %) пациентов, средней степени тяжести- у 26

(54,2 %) пациентов (табл.2). Согласно тяжести течения БА, 22 (45,8 %) пациента

получали низкие дозы иГКС, средние дозы иГКС – 11 (22,9%) пациентов, высокие

дозы иГКС- 4 (8,4%).

В отношении возраста, пола и сопутствующих соматических заболеваний,

пациенты статистически не отличались. Статистически достоверные различия

были выявлены при анализе ИМТ. Так, среди пациентов с контролируемой БА

53

медиана ИМТ составляла 25,4(22,4-28,6) кг/м2 , во второй группе медиана ИМТ

составила 29,1(26,8-33,6) кг/м2 (p<0.05). Статистически достоверные отличия

также наблюдались при сравнении фенотипа, степени тяжести и АСТ (p<0.05)

(табл.5).

Таблица 5

Сравнительный анализ показателей пациентов с БА

Признак

Неконтролиру

емая БА

n-31

Контролируемая

БА

n-48

Достоверность

полученных

результатов

Возраст, лет 58(54-65) 56,5(42-62) U=577,р=0,09

Мужчины, чел (%) 12 (38,7) 10 (20,8) χ2=2,9,p>0.05

Женщины, чел (%) 19 (61,2) 38 (79,2)

ИМТ, кг/м2 29,1(26,8-33,6) 25,4(22,4-28,6) Z= 3,5, U=395

p<0.01

АСТ, балл 12 (10-17) 24,5 (23-25) Z= 7.2,

U=31,p<0.001

Дебют БА, лет 40 (14-51) 14 (5-37) Z= -2,6, U=480

p=0.008

Длительность

болезни , лет

17 (5-43) 33 (12-48) Z= 1,9, U=549

p=0.05 Аллергический

фенотип,чел ( %)

14 (45,2) 35 (72,9)

χ2=7,56, p<0.05 БА с поздним

началом, чел ( %)

17 (54,8 ) 12 ( 25 )

Аспирининдуци

рованная БА

0 1 (2,1)

БА легкой степени

тяжести, чел (%)

0 22 (45,8)

χ2 =31,59 ,

p<0.01

БА средней степени

тяжести, чел (%)

20 (64,5) 26 (54,2)

Тяжелое течение

БА, чел (%)

11 (35,5) 0

Для более детального сравнения, пациенты с БА были разделены по ИМТ,

согласно рекомендации ВОЗ. Внимание на себя обращает более высокий процент

54

пациентов с ожирением среди пациентов с неконтролируемым течением

заболевания. Так, среди пациентов с неконтролируемым течением заболевания

нами было выявлено 15 (48,4 %) пациентов с ожирением, 11 (35,5 %) пациентов с

избыточной массой тела и 5 пациентов с нормальным ИМТ. В группе сравнения

количество пациентов с ожирением составляло 9 (18,75 %), 17 (35,1 %) пациентов

с избыточной массой тела, 22 (48,5 %) пациента с нормальным ИМТ (табл.6).

Таблица 6

Значения ИМТ среди пациентов с БА

χ2 =10.31, p<0.05

Группа контроля состояла из 30 пациентов без БА: женщин 17 (56,7 %),

мужчин 13 (43,3 %), в возрасте от 20 до 65. Медиана возраста составляла 52 (30-

58) лет. Из них в возрасте от 20 до 29 – 6 (20 %) человека, от 30 до 39 – 3 (10 %)

человека, от 40 до 49 – 6 (20 %) человек, от 50 до 59- 8 (26,7 %) человек, от 60 до

69 – 7 (23,3 %) человек. Медиана ИМТ составляла 23 (20.1-24.2) кг/м2 . Все

пациенты были с нормальным индексом массы тела ((18,5-24,9) кг/м2).

Показатели функции внешнего дыхания были статистически выше в данной

группе, в сравнении с группой пациентов с БА (табл.1). Группа контроля была

сопоставима по полу (χ2=5.15, p=0.08) и возрасту с I и II группами (табл.7).

Таблица 7

Сравнение исследуемых групп по возрасту

Группа Возраст p Z

Неконтролируемая БА vs группа контроля 1 0,02

Контролируемая БА vs группа контроля 0,35 1,56

Признак Неконтролируемая

БА

Контролируемая

БА

Нормальный ИМТ n-27

5 (16.1 %) 22 (48.5%)

Избыточный ИМТ n-28 11 (35.5 %) 17 (35.1 %)

Ожирение n-24 15 (48.4 %) 9 (18.75 %)

55

2.5. АНАЛИЗ УРОВНЯ IL-10, IL-17 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Определение содержания сывороточного IL-10 и IL-17 было проведено с

помощью коммерческих наборов для проведения твердофазного

иммуноферментного анализа (ТФИФА) фирмы «Цитокин» (Россия), в

соответствии с инструкциями производителя. Исследование проводилось на

автоматическом анализаторе «Multiskan» фирмы «Thermo Fisher Scientific»,

производство «США». В работе также была использована центрифуга

охлаждаемая настольная «Labofuge». В наборах ИФА IL-10 и IL-17 использовался

«сэндвич»-вариант ТФИФА. Для реализации данной методики были

использованы моноклональные антитела (АТ) с различной эпитопной

специфичностью к IL-10 и IL-17. АТ были иммобилизованы на внутренней

поверхности лунок (твердая фаза) и конъюгированы с биотином. Методика

предполагала проведение исследования в три этапа. Первый этап – IL-10 и IL-17,

содержащиеся в исследуемых и калибровочных пробах, были связаны с АТ,

иммобилизованными на твердой фазе. Второй этап – иммобилизованные IL-10 и

IL-17 были связаны с АТ, конъюгированным с биотином. На последнем этапе

анализа в лунку добавлялась авидин-пероксидаза. Во время инкубации с

субстратной смесью происходило окрашивание раствора в лунках. Концентрация

IL-10 и IL-17 оценивалась нами по степени оптической плотности раствора.

Биохимические исследования выполнены в институте экспериментальной

медицины и биотехнологий (ЦНИЛ) СамГМУ (Зав.-д.м.н. Л.Т. Волова)

2.6. АНАЛИЗ УРОВНЯ ВИТАМИНА 25(ОН)D В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Определение содержания сывороточного витамина 25(ОН)D (25-

гидроксикальциферол) было проведено с помощью коммерческих наборов для

проведения ИФА, фирмы БиоХимМак (Россия), производство DIAsource

(Бельгия). В наборах ИФА- витамина 25(ОН)D, использовался «сэндвич»-вариант

ТФИФА.

56

Согласно рекомендациям Института медицины США и Европейского

общества клинических и экономических аспектов остеопороза и остеоартрита

(ESCEO) при поддержке Международного фонда остеопороза (IOF) (2013 год),

дефицит витамина D определялся нами, как концентрация 25(ОН)D ≤10 нг/мл,

недостаточность – концентрация 25(ОН)D 11–20 нг/мл, достаточный уровень –

более 20 нг/мл.

Биохимические исследования выполнены в институте экспериментальной

медицины и биотехнологий (ЦНИЛ) СамГМУ (Зав.-д.м.н. Л.Т. Волова)

2.7. АНАЛИЗ ФАКТИЧЕСКОГО ПИТАНИЯ

С целью изучения структуры питания пациентов с БА, был использован

метод 24-часового воспроизведения. Перед началом исследования все

респонденты получили унифицированную форму дневника для заполнения и

прошли подробный инструктаж по ведению пищевого дневника, а также

взвешиванию продуктов и блюд. В течение 21 дня все участники вели пищевые

дневники, на основе которых в последующем проводился анализ суточного

рациона. В данном дневнике записывались все приёмы пищи в течение дня,

включая основные приёмы и перекусы и отражались следующие показатели:

время приёма пищи, наименование блюда или продукта, вес порции, состав

блюда, вес компонентов блюда, в примечаниях указывались макронутриентный

состав и калорийность готовых продуктов. Нами учитывался способ кулинарной

обработки блюда и размер съеденной порции. Расчет калорийности и

химического состава продуктов проводился согласно данным справочника по

диетологии В.А. Тутельяна (2002 г.) [47].

Интервьюирование проводилось в утренние часы. Интервью проводилось в

открытой форме (вопросник не содержал фиксированного списка продуктов,

которые могли быть перечислены опрашиваемому с просьбой отметить, что из

этого списка он ел накануне).

57

Оценка полученных результатов проводилась в соответствии с требованиями

МР 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в пищевых веществах и

энергии для различных групп населения РФ». В качестве иллюстрированного

материала используется специальный атлас пищевых продуктов. Во время опроса,

пациентам демонстрировались фотографии блюд в натуральную величину, что

позволило провести точную оценку количества потребляемой пищи (приложение

3).

Процентная доля пищевых веществ в калорийности рациона рассчитывалась

по следующим формулам: углеводы = углеводы(г) ×4/калорийность рациона

(ккал)×100; Белок = белок(г)×4/калорийность рациона (ккал)×100; жир =

жир(г)×9/ калорийность рациона (ккал)×100. Оптимальная формула питания, для

обеспечения рациона основными пищевыми веществами, представлена в качестве

соотношения: белки -10-15 %, жиры – не более 30 %, углеводы – 55-60%.

Антропометрические данные включали измерение роста с помощью

ростомера с точностью до 0,1 см, взвешивание на электронных весах с точностью

до 0,2 кг, измерение окружности талии и бедер с точностью до 0,1 см.

Окружность талии измерялась на уровне естественной талии (область между

гребнем подвздошной кости и краем реберной дуги). Обхват бедер измерялся в

области максимального выступа ягодиц.

ИМТ рассчитывался по формуле – масса тела (кг)/рост (в метрах)2 . Согласно

критериям ВОЗ анализ ИМТ проводился в соответствии со следующими

критериями:

40 кг/м2 и более – ожирение III степени (морбидное).

35—39.99 кг/м2 – ожирение II степени;

30—34.99 кг/м2 – ожирение I степени;

25,0 – 29,9 кг/м2 – избыточная масса тела;

18,5 – 24,9 кг/м2 – нормальная масса тела;

<18,5 кг/м2 – недостаточная масса тела.

Оценка уровня потребности в энергии проводилась согласно физической

активности. Основываясь на рекомендациях ВОЗ, пациенты были разделены на

58

пять групп для мужчин и на четыре группы для женщин, по уровню физической

активности. Коэффициент физической активности для первой группы составлял

1,4; для второй – 1,6; для третьей – 1,9; для четвертой – 2,2; для пятой – 2,5.

2.8. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью

пакета прикладных программ «Statistica 10.0». Статистический анализ

полученных данных включал корреляционный анализ, моделирование

логистической регрессии, анализ таблиц сопряженности.

Для проверки нормальности распределения нами были графически

проанализированы гистограммы распределения. Рассчитывались показатели

ассиметрии и эксцесса, критерии нормальности Колмогорова-Смирнова, тест

нормальности W Шапиро-Уилка.

После проверки нормальности распределения применены методы

непараметрической статистики. U-критерий Манна-Уитни применялся нами с

целью выявления существенных различий по признакам в независимых группах.

Сравнение трёх несвязанных между собой групп, имеющих распределение

отличное от нормального по количественному признаку, выполнялось с помощью

критерия Краскела-Уоллиса.

Для выявление связей между признаками, нами был использован

корреляционный анализ Спирмена. Коэффициент корреляции использовался

согласно следующим критериям: r 0,20 – очень слабая корреляция; 0,2< r<0,5-

слабая корреляция; 0,5 < r < 0,7- средняя (умеренная) корреляция; 0,7 < r < 0,9 –

сильная корреляция; 0,9 < r 1,0 - очень сильная корреляция. Данные

представлены в виде медианы (Me) и квартилей (P25%; P75%).

Распределения дискретных признаков в различных группах проводилось с

помощью стандартного метода анализа таблиц сопряженности (χ2 по Пирсону).

Логистическая регрессия применялась нами с целью определения

нелинейных связей бинарных признаков с качественными и /или

59

количественными признаками. Проводился расчет отношения шансов (ОШ) —

наступления неблагоприятного события и 95% доверительного интервала (ДИ).

Для всех факторов риска были определены пороговые значения – величина

оптимального сочетания чувствительности и специфичности.

Чувствительность (Se) – вероятность положительного результата

диагностического теста при наличии болезни (доля истинно положительных

результатов теста).

Специфичность (Sp) – вероятность отрицательного результата

диагностического теста в отсутствие болезни (доля истинно отрицательных

результатов).

Отношение шансов (OR) – отношение шансов события в одной группе к

шансам этого же события в другой группе.

Для оценки влияния витамина D и фактического питания на течение БА,

применялся анализ ROC кривой (Reseiver Operator Characteristic). Для получения

численного значения клинической значимости влияния витамина D и

фактического питания на течение БА, нами оценивалась площадь под кривой

AUC (Area Under Curve) [26]. Качество модели определялось по экспертной шкале

значений AUC (табл.8)

Таблица 8

Экспертная шкала значений AUC

Интервал AUC Качество модели

0,9-1,0 Отличное

0,8-0,9 Очень хорошее

0,7-0,8 Хорошее

0,6-0,7 Среднее

0,5-0,6 Неудовлетворительное

Для всех методов анализа критическое значение достигнутого уровня

значимости принимали равным 0,05. Применялась следующая терминология

соотнесения с достигнутым уровнем значимости р≤0,05 — значимая, р≤0,01 —

очень значимая, р≤0,001 — максимально значимая.

60

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ПАЦИЕНТОВ С

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ

В исследование были включены 79 пациентов с БА, отвечающие критериям

включения. На основании анамнестических данных, данных медицинской

документации, а также физикального и инструментального методов

обследования, пациенты были разделены на две группы:

I группа (n-31) – пациенты с неконтролируемой БА;

II группа (n-48) – пациенты с контролируемой БА.

Группа контроля состояла из 30 обследуемых без БА.

С целью определения особенностей клинической картины пациентов с БА,

нами был проведен анализ антропометрических данных, возраста дебюта

заболевания, фенотипа, количества обострений за год, показателей АСТ, степени

тяжести БА.

Медиана возраста пациентов с контролируемой БА составляла 56,5 (42-62)

лет, с неконтролируемой БА – 58(54-65) лет. Статистически значимых различий в

возрасте среди исследуемых групп установлено не было (U=577, р=0,09). Доля

женщин в первой и во второй группах была выше, чем мужчин. Так, среди

пациентов с контролируемой БА было 38 (79,2 %) женщин и 10 (20,8 %) мужчин,

в группе пациентов с неконтролируемой БА -19 (61,2 5) женщин и 12 (38,7 %)

мужчин (χ2=2,9, p > 0,05).

Клинические проявления БА были выше среди пациентов с

неконтролируемым течением БА. Так, показатели АСТ статистически значимо

были выше среди пациентов с контролируемой БА (24,5 (23-25) баллов), в

сравнении с пациентами с неконтролируемой БА (12 (10-17) баллов) (U=31,

z=7.15, p< 0,001).

ИМТ среди пациентов с неконтролируемым течением БА был статистически

выше и составлял 29,1 (26,8-33,6) кг/м2, в сравнении с пациентами с

контролируемым течением БА (25,4(22,4-28,6) кг/м2) (U=395, Z=-3.5, p<0,001).

61

Среди пациентов с контролируемой БА преобладал аллергический фенотип

заболевания. Так, доля пациентов с аллергическим фенотипом составила в первой

группе 72,9 % (35 чел.), доля пациентов с поздно возникшей БА (возраст дебюта

заболевания старше 40 лет) составляла 25% (12 чел), и лишь у 1 пациента (2,1 %)

была диагносностирована неаллергическая (аспирининдуцированная) БА.

В группе с неконтролируемым течением БА, напротив преобладали

пациенты с поздно возникшей БА. Данный фенотип в этой группе был выявлен у

17 (54,8 %) пациентов. Доля пациентов с аллергической БА составила 45,2 % (14

человек). Пациентов с аспиринундуцированной БА во второй группе

диагностировано не было.

Отношение шансов развития неконтролируемого течения БА среди

пациентов с дебютом заболевания позднее 40 лет составило 0,6 (95 % ДИ: 0,41 –

0,94, p=0,02).

Нами были отмечены статистически значимые различия в тяжести течения

БА в исследуемых группах. Среди пациентов с неконтролируемым течением БА,

заболевание имело более тяжелый характер. В первой группе доля пациентов со

средней степенью тяжести составляла 20 (64,5 %) пациентов, с тяжелой степенью

тяжести -11 (35,5 %) пациентов. Пациентов с легкой степенью тяжести БА в

первой группе диагностировано не было. Во второй группе было диагностировано

22 (45,8 %) пациента с БА легкой степени тяжести, 26 (54,2 %) пациентов со

средней степенью тяжести. Пациентов с тяжелым течением БА во второй группе

выявлено не было. (χ2 =31,59 , p<0,01).

Функциональные показатели легких статистически значимо зависили от

уровня контроля БА. Пациенты с неконтролируемым течением заболевания имели

статистически достоверно более низкие показатели спирометрии (табл.9).

Выявлены также более высокие показатели спирометрии среди пациентов без БА,

в сравнении с I и II группами. Сравнительный анализ результатов спирометрии

представлен в таблице 10.

62

Таблица 9

Функциональные показатели легких в исследуемых группах

Показатель Неконтролируемая

БА

n-31

Контролируемая

БА

n-48

Группа

контроля

n-30

ОФВ1 (%) 81(60-97) 97,5 (88,5-108) 102 (98-105)

ФЖЕЛ, % 83 (73-89) 89 (84-96) 98,5 (94-103)

ПСВ, % 83 (78-87) 89,5 (82-95) 91 (86-98)

ОФВ1/ФЖЕЛ, % 81 (78-87) 86 (81.5-92.5) 97,5 (94-103)

МОС25, % 79 (71-89) 89 (76-93.5) 92,5 (87-96)

МОС50, % 75 (68-84) 75 (71-80) 92 (84-94)

МОС75, % 71 (62-80) 80 (70.5-84) 86,5 (79-90)

Таблица 10

Сравнение исследуемых групп по показателям спирометрии (критерий Краскела-

Уоллиса)

Показатель

Неконтролируемая

БА vs

Контролируемая

БА

Неконтролируемая

БА vs

группа контроля

Контролируемая

БА vs

группа контроля

p z p z p z

ОФВ1 (%) <0.001 3,68 <0.001 4,56 0.5 1,37

ФЖЕЛ, % 0.004 3.18 <0.001 6.65 <0.001 4.17

ПСВ, % 0.001 3.4 <0.001 4.85 0.15 1.95

ОФВ1/ФЖЕЛ,

%

0.001 2.93 <0.001 7.14 <0.001 4.96

МОС25, % 0.29 1.65 <0.001 3.64 0.05 2.38

МОС50, % 1 0.31 <0.001 5.9 <0.001 6.8

МОС75, % 0.04 2.4 <0.001 5.07 0.004 3.18

63

Нами также была отмечена отрицательная корреляционная связь между

возрастом дебюта и значениями ПСВ (r=-0,3, p<0,05). Отрицательная

корреляционная связь также была выявлена между возрастом дебюта и

значениями ОФВ1/ФЖЕЛ (%) (r=-0.28, p<0,05). Полученные результаты могут

быть объяснены более легким течением заболевания пациентов с ранним дебютом

БА, менее выраженным воспалительным процессом в слизистой бронхов и как

следствие менее выраженными процессами ремоделирования.

Общая длительность заболевания среди пациентов с неконтролируемой БА,

составляла 17 (5-43) лет, медиана возраста дебюта – 40 (14-51) лет. Общая

длительность заболевания среди пациентов с контролируемой БА- 33 (12,5-48,5)

года, медиана возраста дебюта – 14,5 (5-37) лет.

Все пациенты с БА были нами разделены на группы в зависимости от

частоты обострений за предыдущий год. I группа- не было обострений за

предыдущий год, II группа- не более одного обострения, III группа- два и более

обострения. Количество обострений анализировалось на основании медицинской

документации. Под обострением нами понималось клиническое состояние

пациента, сопровождающееся эпизодами нарастающей одышки, кашля,

свистящего дыхания, или заложенности в грудной клетке, требующее изменений

обычного режима терапии [114].

Среди пациентов с контролируемой БА 22 (45,8 %) пациента не имели

обострений за предшествующий исследованию год, 22 (45,8 %) имели одно

обострение и 4 (8,4 %) пациента имели два и более обострений в год. Среди

пациентов с неконтролируемой БА, 13 (42%) имели два и более обострения, 18

(58 %) одно обострение (χ2=24,6, p<0,01)(табл. 11).

64

Таблица 11

Частота обострений в исследуемых группах за предшествующий исследованию

год

Группа Неконтролируемая БА,

чел (%)

Контролируемая БА,

чел (%)

0 обострений 0 22 (45,8 %)

0-1 обострений 18 (58 %) 22 (45,8 %)

≥ 2 обострений 13 (42%) 4 (8,4 %)

χ2=24,6, p<0,01

Основываясь на современной концепции ведения БА, все пациенты получали

базисную терапию иГКС, соответственно тяжести течения заболевания. В

исследуемых группах были выявлены статистически достоверно значимые

различия базисной терапии. Пациенты с неконтролируемым течением БА

находились на более высоких ступенях терапии, в сравнении с пациентами с

контролируемой БА (Χ2 = 32.9, р<0,01).

Среди пациентов с контролируемой БА 22 (45,8 %) пациента находились на

первой ступени терапии и принимали низкие дозы иГКС, 26 (54,2 %) пациентов

получали терапию согласно третьей ступени. Из них 11 (22,9%) пациентов

получали средние дозы иГКС, 4 (8,4%) пациента получали высокие дозы иГКС,

11 (22,9%) пациентов получали низкие дозы иГКС+ДДБА. Пациенты с

неконтролируемой БА получали терапию соответственно третьей, четвертой и

пятой ступеням. Средние дозы иГКС получали 2 пациента (6,5 %), высокие дозы

иГКС – 8 (25,7 %), низкие дозы иГКС+ДДБА – 9 (29 %) пациентов, средние дозы

иГКС+ДДБА – 3 (9,7 %) пациента, высокие дозы иГКС+ДДБА – 6 (19,4 %)

пациентов, высокие дозы иГКС+ДДБА+Тиотропий -3 пациента (9,7 %) (χ2 = 32.9,

p<0,01) (табл.12).

65

Таблица 12

Уровень терапии в исследуемых группах

Ступень

терапии

Группа Неконтролируемая

БА

n-31

Контролируемая

БА

n-48

II

низкие дозы иГКС - 22 (45,8 %)

III

средние дозы иГКС 2(6,5 %) 11 (22,9%)

высокие дозы иГКС 8 (25,7 %) 4 (8,4%)

низкие дозы иГКС+ДДБА 9 (29 %) 11 (22,9%)

IV средние дозы иГКС+ДДБА 3 (9,7 %) -

высокие дозы иГКС+ДДБА 6 (19,4 %) -

V высокие дозы иГКС+ДДБА

+ Тиотропий

3(9,7 %) -

Χ2 = 32.9, Р<0,01

Таким образом, исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что

особенность клинической картины течения неконтролируемой БА складывается

из нескольких факторов: поздний дебют заболевания, частые обострения, более

тяжелое течение заболевания и наличие избыточной массы тела.

Полученные данные, свидетельствующие о преобладании БА с поздним

дебютом среди пациентов с неконтролируемой БА, не противоречат современным

представлениям. Так, согласно исследованию Baptist A.P et al. (2017), пациенты с

дебютом БА старше 40 лет имеют более тяжелое течение заболевания и менее

склонны к аллергическим реакциям.

Наши данные также не противоречат эпидемиологическим исследованиям

распространённости клинико-патогенетических вариантов БА. Согласно данным

Федосеева Г.Б. (2011) удельный вес атопической (Ig-E обусловленной)

бронхиальной астмы выше, в сравнении с другими фенотипами.

66

Закономерным является также прием монопрепаратов содержащих более

высокие дозы иГКС, либо комбинированных с ДДБА препаратов, для пациентов с

неконтролируемой БА.

Положительная корреляционная связь между степенью тяжести и

количеством обострений за предшествующий исследованию год (r=0.75, p<0.05),

свидетельствует о большем риске развития обострений среди пациентов с

тяжелым течением БА.

Необходимость применения более высоких доз иГКС среди пациентов с

неконтролируемой БА, можно объяснить преобладанием пациентов с поздно

возникшей БА в данной группе. В литературе подробно описан аллергический

фенотип БА. Пациенты с данным фенотипом, как правило, хорошо отвечают на

базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС) [180].

Тогда как фенотип БА с поздним началом проявляется выраженной тяжестью

симптоматики и худшим ответом на базисную терапию иГКС [190].

3.2. ОЦЕНКА УРОВНЯ IL-17 И IL-10 СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ В ИССЛЕДУЕМЫХ

ГРУППАХ

Оценка уровня IL-10 и IL-17 в исследуемых группах выявила статистически

значимые различия. Уровень IL-10 был выше среди пациентов с контролируемой

БА (16,5 (11,9-26,6) пг/мл) и ниже среди пациентов с неконтролируемой БА (10,5

(8,5-14,7) пг/мл) (p<0,001, z=3.71). Пациенты с неконтролируемым течением БА

имели значительно более высокий уровень провоспалительного цитокина IL-17

(83,7 (66,9-104,5) пг/мл ), в сравнении с пациентами с контролируемой БА (83,7

(66,9-104,5) пг/мл) (p=0,05, z=2.36). В группе контроля уровень IL-17

статистически достоверно был ниже, в сравнении с I и II группами (табл.13,

табл.14).

67

Таблица 13

Уровень IL-17, IL-10 в исследуемых группах

Признак

Неконтролируемая

БА

n=31

Контролируемая

БА

n=48

Группа

контроля

n-30

Me (IQR) Me (IQR) Me (IQR)

IL-17 пг/мл 98,6

(90,5-113,5)

83,7

(66,9-104,5)

43,8

(34,3-52,8)

IL-10 пг/мл 10,5 (8,5-14,7) 16,5 (11,9-26,6) 17,5 (13,4-30,5)

Таблица 14

Сравнение исследуемых групп по уровню IL-17 и IL-10 (критерий Краскела-

Уоллиса)

Показатель

Неконтролируемая

БА vs

Контролируемая

БА

Неконтролируемая

БА vs

группа контроля

Контролируемая

БА vs

группа контроля

p z p z p z

IL-17 пг/мл 0,05 2,36 <0.001 7.6 <0.001 5.98

IL-10 пг/мл <0.001 3.71 <0.001 3.98 1 0.7

С целью изучения влияния цитокинового профиля на формирование

фенотипа, пациенты в исследуемых группах были разделены на четыре

подгруппы: аллергическая БА, контролируемая; аллергическая БА,

неконтролируемая; БА с поздним началом, контролируемая; БА с поздним

началом, неконтролируемая. Среди пациентов с аллергической, контролируемой

БА, уровень IL-17 составлял 80.5 (64.3-102.1) пг/мл, уровень IL-10 -16.5 (11.7-

26.1) пг/мл. Уровень IL-17 среди пациентов с контролируемой, поздно возникшей

БА составлял 86.7 (78.3-110.7) пг/мл, уровень IL-10 -17 (13.2-56.1) пг/мл. (табл.

15).

68

Таблица 15

Уровень цитокинов IL-10,IL-17 в зависимости от фенотипа БА

Признак

Контролируемая БА,

аллергическая

n=35

Неконтролируемая БА,

аллергическая

n=14

Me (IQR) Me (IQR)

IL-17 пг/мл 80.5 (64.3-102.1) 93.6 (84.1-105.8)

IL-10 пг/мл 16.5 (11.7-26.1) 9.7 (8.54-14.7)

Признак

Контролируемая БА,

поздно возникшая

n=12

Неконтролируемая БА,

поздно возникшая

n=17

Me (IQR) Me (IQR)

IL-17 пг/мл 86.7 (78.3-110.7) 110.2 (94.8-115.2)

IL-10 пг/мл 17 (13.2-56.1) 13.5 (9.25-14.8)

Статистический анализ полученных результатов показал отсутствие

взаимосвязи между уровнем IL-10 и фенотипом пациентов. При сравнении уровня

IL-10 среди пациентов с контролируемой, аллергической БА и контролируемой,

поздно возникшей БА, коэффициент достоверности был равен 1. Аналогичные

результаты были получены для пациентов с неконтролируемым течением

заболевания. При сравнении уровня IL-10 среди пациентов с неконтролируемой,

аллергической БА и неконтролируемой, поздно возникшей БА коэффициент

достоверности также был равен 1 (табл.16).

69

Таблица 16

Сравнение уровня цитокинов IL-10,IL-17 в зависимости от фенотипа БА

Сравниваемые группы Достоверность

IL-10 IL-17

Контролируемая БА, аллергическая/

Неконтролируемая БА, аллергическая

Z=3.02 p=0.01 Z=1.64 p=0.6

Контролируемая БА, аллергическая/

Контролируемая БА, поздно возникшая

Z=0.8 p=1 Z=0.01 p=1

Контролируемая БА, аллергическая/

Неконтролируемая БА, поздно возникшая

Z=2.27 p=0.13 Z=3.6

p=0.001

Неконтролируемая БА, аллергическая/

Контролируемая БА, поздно возникшая

Z=3.18

p=0.008

Z=0.45 p=1

Неконтролируемая БА, аллергическая/

Неконтролируемая БА, поздно возникшая

Z=0.78 p=1 Z=1.5 p=0.7

Контролируемая БА, поздно возникшая/

Неконтролируемая БА, поздно возникшая

Z=2.57 p=0.06 Z=1.9 p=0.3

Оценка уровня IL -17 у пациентов с БА выявила статистически значимые

различия между пациентами с нормальным ИМТ и ожирением. Уровень IL -17

был значительно выше среди пациентов с ожирением (110(93.6-114.9) пг/мл) в

сравнении с пациентами с нормальным индексом массы тела (80.4(64.2-98.6)

пг/мл) (р<0.001). При сравнении пациентов с нормальным ИМТ и избыточным

ИМТ, статистически достоверных различий уровня IL -17 обнаружено не было

(р>0.05). Уровень IL -17 статистически достоверно был выше среди пациентов с

БА вне зависимости от массы тела, в сравнении с группой контроля (табл.17,

табл.18).

70

Таблица 17

Взаимосвязь уровня цитокинов и ИМТ

Признак

Пациенты с БА

n-79

Пациенты без

БА

n-30

ИМТ

(18,5-24,9)кг/м2

n-27

(I)

ИМТ

(25-30) кг/м2

n-28

(II)

ИМТ

(≥30) кг/м2

n-24

(III)

ИМТ

(18,5-24,9)кг/м2

n-30

(IV)

Me (IQR) Me (IQR) Me (IQR) Me (IQR)

IL-17

пг/мл

80.4

(64.2-98.6)*

93.5

(77.1-104)

110

(93.6-114.9)

43,8

(34,3-52,8)

IL-10

пг/мл

17.4

(10.4-26.6)*

13.58

(10.77-18.01)

13.08

(8.9-16.5)

17,5

(13,4-30,5)

Таблица 18

Сравнение исследуемых групп по уровню цитокинов (критерий Краскела-

Уоллиса)

Группа

IL-17, пг/мл IL-10, пг/мл

p z p z

I vs II 1 0,3 1 0,9

I vs III 0,01 3,03 0,5 1,7

I vs IV <0.001 4,59 1 1

II vs III 0.5 1,8 1 0,8

II vs IV <0.001 6,01 0,3 1,9

III vs IV <0.001 7,56 0,03 2,7

Нами была обнаружена статистически достоверная отрицательная

корреляционная зависимость между уровнем IL-17 и функциональными

показателями легких. Коэффициент корреляции при сравнении уровня цитокина

IL-17 с показателем ОФВ1 (%) был равен -0,43, с ФЖЕЛ (r=-0.55, p<0,05), с ПСВ

71

(r=-0.62, p<0,05), с ОФВ1/ФЖЕЛ (r=-0.37, p<0,05), с МОС25 (r=-0.36, p<0,05), с

МОС75 (r=-0.38, p<0,05). Также отрицательная корреляционная зависимость

наблюдалась между уровнем IL-17 и общим стажем заболевания (r=-0,31, p<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о меньшей вероятности развития Th-17

пути иммунного ответа среди пациентов с ранним дебютом БА.

При корреляционном анализе частоты обострений с уровнем IL-17, нами

была установлена высокая прямая связь (r=0,69, p<0,05). Частота обострений

также находилась в обратной корреляционной связи с уровнем IL-10 (r=-0.29,

p<0,05). Нами было установлено статистически достоверно более высокое

содержание противовоспалительного цитокина IL-10 и более низкое содержание

провоспалительного цитокина IL-17 среди пациентов не переносивших

обострений за предшествующий дню исследования год (табл.19, табл.20).

Таблица 19

Уровень цитокинов в зависимости от количества обострений

Группа IL-10, пг/мл IL-17, пг/мл

0 обострений 17 (11,3-26,1) 66,7 (61,8-80,5)

1 обострение 14,3 (11,4-19,1) 94,5 (84,4-109,7)

≥ 2 обострений 10,2 (8,5-13,6) 114,6 (109,5-128,1)

Таблица 20

Сравнение исследуемых групп по цитокиновому профилю в зависимости от

количества обострений (критерий Краскела-Уоллиса)

Группа

IL-17, пг/мл IL-10, пг/мл

p z p z

0 обострений vs 1

обострение

<0.01 4,3 1 0,89

0 обострений vs ≥ 2

обострений

<0.001 6,05 0,02 2,65

1 обострение vs ≥ 2

обострений

0.017 2,76 0,09 2,14

72

Частота обострений БА имела статистически достоверно отрицательную

корреляционную связь с функциональными показателями легких. Коэффициент

корреляции с показателем ОФВ1 (%) составил -0,44 (p<0.05), с ФЖЕЛ (%) данный

коэффициент был равен – 0,53, с ПСВ (%) r = - 0,67, с ОФВ1/ФЖЕЛ (%) r= -0,33, с

МОС25 (%) r= -0.37, с МОС 75 (%) r=-0.36.

При корреляционном анализе уровня IL-10 и функциональными

показателями легких статистически достоверно значимых связей выявлено не

было. Однако наблюдалась тенденция к более высоким показателям ОФВ1 при

увеличении уровня IL-10. Коэффициент корреляции при сравнении уровня IL-10

и ОФВ1 (%) составил 0,2 (p>0,05).

Нами также была отмечена тенденция к уменьшению уровня IL-10 с

увеличением возраста пациента (r= -0,08, p>0,05) и длительности болезни (r= -

0,07, p>0,05)

Анализ корреляционной связи между уровнем сывороточного IL-10 и степенью

тяжести БА в исследуемых группах выявил отрицательную корреляционную

связь (r=-0,35, p<0,05). Также нами была прямая корреляционная связь между

уровнем IL-10 и показателями АСТ (r=0,4, p<0,05). Корреляционный анализ

между уровнем сывороточного IL-17 и степенью тяжести БА выявил

положительную корреляционную связь(r=-0,67, p<0,05).

С целью определения риска развития неконтролируемого течения БА при

увеличении показателей уровня IL -17, нами был проведен логистический анализ.

Пороговое значение для IL -17 составило 83,5 пг/мл (чувствительность- 50 %

,специфичность-80 %). Отношение шансов развития неконтролируемого течения

БА при уровне IL -17 > 83,5 пг/мл составило 5,2 (95 % ДИ:1,71-15,8; р=0,003)

Таким образом, для пациентов с неконтролируемым течением БА с поздним

дебютом, характерно формирование Th-17 пути иммунного ответа, что приводит

к формированию нейтрофильного воспаления, уменьшению ответа на терапию

иГКС и снижению функциональных показателей легких, за счет ремоделирования

дыхательных путей. При распределении пациентов по степени контроля,

функциональные показатели легких были статистически достоверно выше среди

73

пациентов с контролируемой БА. В работах G. Branganza (2004) подчеркивается

роль хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях, как

предиктора прогрессирующего ремоделирования бронхов.

Следует отметить, что уровень провоспалительного цитокина IL-17 зависел

также от ИМТ. Увеличение уровня провоспалительного цитокина IL-17 среди

пациентов с БА на фоне ожирения является частью системного воспаления.

3.3. ВЛИЯНИЕ ФАКТИЧЕСКОГО ПИТАНИЯ НА ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМЫ.

С целью установления влияния фактического питания на течение БА, нами

были обследованы 79 пациентов с установленным диагнозом БА. Группа

контроля состояла из 30 пациентов без БА. Всем пациентам был проведен

комплекс физикальных и инструментальных обследований. Фактическое питание

определялось методом 24-часового воспроизведения в течение месяца.

Все пациенты относились к группе с очень низкой физической активностью.

Коэффициент физической активности не превышал 1,4. Группы были

сопоставимы по полу и возрасту. Значения ИМТ было ниже в группе контроля

(U=752, Z=2,9, p=0,003). Медиана ИМТ среди пациентов с БА -27 (23,5-30) кг/м2,

среди пациентов без БА -24,2 (22,7-25)кг/м2. В исследуемой и контрольной

группах преобладали женщины. В исследуемой группе доля женщин составляла

57 (72,2%) пациентов, мужчин- 22(27,8%). В группе контроля -16 (53,3%)

женщин, 14 (46,7 %) мужчин (χ2= 3.48, р>0,05).

На основании физикальных и инструментальных методов исследования,

контролируемая БА была выявлена у 22 (45,8%) пациентов с нормальным ИМТ,

17 (35,1 %) пациентов с избыточной массой тела, 9 (18,75 %) пациентов с

ожирением. Неконтролируемая БА была выявлена у 5 (16,1%) пациентов с

нормальным уровнем ИМТ, с избыточной массой тела у 11 (35,5 %) пациентов, у

15 (48,8%) пациентов с ожирением (табл.21).

74

Таблица 21

Контроль БА в зависимости от ИМТ

Признак

Неконтролируемая

БА

n-31

Контролируемая

БА

n-48

Нормальный ИМТ, n-27

5 (16.1 %) 22 (45.8%)

Избыточный ИМТ , n-28 11 (35.5 %)

17 (35.1 %)

Ожирение , n-24 15 (48.4 %) 9 (18.75 %)

χ2 =10.31, p<0.05

Сравнение групп с помощью критерия Краскела-Уоллиса позволило

установить статистически значимые различия АСТ между пациентами с

нормальным ИМТ и ожирением. Наилучшие показатели АСТ были

зафиксированы среди пациентов с нормальным ИМТ – 25 (25-23) баллов.

Медиана показателей АСТ среди пациентов с избыточной массой тела составила

23 (17-25) балла, с ожирением – 15 (10-23) баллов (табл.22, табл.23).

Таблица 22

Показатели АСТ в зависимости от ИМТ

Группа АСТ, балл

Нормальный ИМТ, n-27

25 (25-23)

Избыточный ИМТ, n-28 23 (17-25)

Ожирение , n-24 15 (10-23)

Таблица 23

Сравнение показателей АСТ среди пациентов с БА, разделенных по ИМТ

(критерий Краскела-Уоллиса)

Группа АСТ

Ожирение/

Избыточный

ИМТ

АСТ

Избыточный

ИМТ/

Нормальный

ИМТ

АСТ

Ожирение/

Нормальный

ИМТ

Достоверность Z=2.1, p=0,1 Z=1.6, p=0,3 Z=3,64, p<0,001

75

Статистический анализ показал положительную корреляционную связь

между показателями ИМТ и частотой обострения (r=0.46, p<0,05). Также ИМТ

имел статистически значимую отрицательную корреляционную связь с

показателями ОФВ1 (%) (r=-0,3, p<0,05). Также нами была выявлена

положительная корреляционная связь между ИМТ и уровнем потребления общего

жира (r=0,7, p<0,05) и общих углеводов (r=0,5, p<0,05).

С целью определения риска развития неконтролируемого течения среди

пациентов с избыточной массой тела, нами был проведен логистический анализ.

Пороговое значение для ИМТ составило 26,7 кг/м2 (чувствительность- 64 %

,специфичность-77 %). Отношение шансов развития неконтролируемого течения

БА при ИМТ >26,7 кг/м2 составило 5,7 (95 % ДИ:2,05-15,92; p<0,001) (табл.9).

Согласно полученным результатам, можно утверждать, что риск развития БА

выше среди пациентов с избыточной массой тела.

Анализ фактического питания показал несбалансированность рациона во

всех исследуемых группах пациентов с неблагоприятным соотношением белков,

жиров и углеводов. Для оценки возможного влияния питания на течение БА,

пациенты были разделены по ИМТ.

Среди пациентов с ожирением (n=24) было выявлено повышенное

потребление общего жира (в том числе за счет полиненасыщенных жирных

кислот) и недостаточное потребление белка. Суточное потребление энергии

составляла 3479 (2655-3701) Ккал/сут. Медиана потребления углеводов

составляла 369 (272,8-434,6) г/сут, жиров -178,1 (125,1-226 ) г/сут, белка -59 (46,7-

68,8) г/сут. Потребление белка составляло 7%, в расчете от суточной

калорийности рациона пациентов с ожирением, потребление жиров – 48%,

углеводов -45 %.

Пациенты с БА на фоне ожирения потребляют больше НЖК, холестерина,

добавленного сахара. Суточное потребление НЖК составило 56,2 (45,6-80,8)

мг/сут, холестерина – 312,4 (244,7-509,4) мг/сут, добавленного сахара – 72,2 (

63,9-98,5) г/сут. Важно отметить, что пациенты с ожирением потребляли

76

значительно большее количество Na, в сравнении с пациентами с нормальным

индексом массы тела. Потребление Na в группе пациентов с ожирением составило

5,1 (4,38-6,6) г/сут, в группе пациентов с нормальным индексом массы тела – 2,8

(2,3-3,4) г/сут.

Аналогичная тенденция чрезмерного употребления общего жира

наблюдалась также среди пациентов с избыточной массой тела (n=28). Суточное

потребление энергии составляло 2991 (2660-3262) Ккал/сут. Медиана потребления

углеводов составляла 367,2 (320,6-421) г/сут, жиров -121,4 (103,7-155,7 ) г/сут,

белка -79,6 (64,5-97) г/сут. Потребление белка составляло 11%, в расчете от

суточной калорийности рациона пациентов с избыточной массой тела,

потребление жиров – 38%, углеводов -51 %. Суточный уровень поступления НЖК

в данной группе был равен 40,4 (36,1-49,4) мг/сут, холестерина- 253,8(189,3-341,5)

мг/сут, добавленного сахара-57,2 (36,8-74,7) г/сут.

Среди пациентов с нормальным индексом массы тела (n=27) также

наблюдалась тенденция к чрезмерному потреблению общего жира. Суточное

потребление энергии составляло 1708,8 (1477,3-1944) Ккал/сут. Медиана

потребления углеводов составляла 221,2 (180-257,3), жиров -63,9 (56,7-77,8) г/сут,

белка -57,8 (48,5-67,9) г/сут. Потребление белка составляло 13%, в расчете от

суточной калорийности рациона пациентов с нормальным индексом массы тела,

потребление жиров – 34%, углеводов -52 %. Суточный уровень поступления НЖК

в данной группе был равен 25,7 (21-31,2) мг/сут, медиана уровня поступления

холестерина -158,3 (135-234) мг/сут, добавленного сахара- 20,4(11,9-36,1) г/сут.

(табл.24, табл.25).

77

Таблица 24

Суточное потребление макро- микронутриентов среди пациентов с бронхиальной

астмой

Группа

Пациенты с БА

n-79 Группа

контроля

n=30 Нормальный

ИМТ

n=27

Избыточный

ИМТ

n=28

Ожирение

n=24

Суточное

потребление

энергии,

Ккал/сут

1708,8

(1477,3-1944)

2991

(2660-3262)

3479

(2655-3701)

1706.1

(1317.9-1923.5)

Белки, г/сут 57,8

(48,5-67,9)

79,6

(64,5-97)

59

(46,7-68,8)

51.5

(461-64.5)

Жиры,г/сут 63,9

(56,7-77,8)

121,4

(103,7-155,7 )

178,1

(125,1-226 )

61.3

(54.3-75.3)

Углеводы,

г/сут

221,2

(180-257,3)

367,2

(320,6-421)

369

(272,8-434,6)

226

(180-257.3)

НЖК, мг/сут 25,7

(21-31,2)

40,4

(36,1-49,4)

56,2

(45,6-80,8)

25.1

(18.8-28.5)

Холестерин,

мг/сут

158,3

(135-234)

253,8

(189,3-341,5)

312,4

(244,7-509,4)

151.8

(124.6-223.7)

Добавленный

сахар,г/сут

20,4

(11,9-36,1)

57,2

(36,8-74,7)

72,2

( 63,9-98,5)

21.1

(11-36.1)

Na, г/сут 2,8

(2,3-3,4)

4,2

(3,5-4,9)

5,1

(4,38-6,6)

2.6(2-3.1)

В группе контроля, также как и в исследуемых группах, наблюдалось

чрезмерное потребление общего жира. Потребление белка составляло 12%, в

расчете от суточной калорийности рациона, потребление жиров – 33,5 %,

углеводов -54,5 %.

78

Таблица 25

Сравнение суточного поступления макро- и микронутриентов среди пациентов с

БА (критерий Краскела-Уоллиса)

Группа Нормаль

ный

ИМТ/

Избыточ

ный

ИМТ

Нормаль

ный ИМТ/

Ожирение

Избыточн

ый ИМТ/

Ожирение

Нормаль

ный

ИМТ/

Контроль

Избыточ

ный

ИМТ/

Контро

ль

Ожирен

ие/

Контро

ль

Суточное

потребле

ние

энергии,

Ккал/сут

Z=5.69

p<0.001

Z=6.45

p<0.001

Z=0.9

p=0.9

Z=0,38

p=1

Z=6,23

p<0.001

Z=6.63

p<0.001

Белки ,

г/сут

Z=3.94

p<0.001

Z=0.18 p=1 Z=3.6

p<0.001

Z=0,8

p=1

Z=4,8

p<0.001

Z=0.9

p=1

Жиры,

г/сут

Z=5.19

p<0.001

Z=6.65

p<0.001

Z=1.67

p=0.3

Z=0,4

p=1

Z=5,7

p<0.001

Z=6.8

p<0.001

Углеводы,

г/сут

Z=5.75

p<0.001

Z=5.01

p<0.001

Z=0.5

p=1

Z= 0,01

p=1

Z= 5,98

p<0.001

Z= 5.05

p<0.001

НЖК,

мг/сут

Z=4.49

p<0.001

Z=6.77

p<0.001

Z=2.47

p=0.03

Z=0,64

p=1

Z=5,21

p<0.001

Z=7.05

p<0.001

Холестери

н, мг/сут

Z=3.01

p=0.007

Z=4.51

p<0.001

Z=1.6

p=0.3

Z=0,6

p=1

Z=3,63

p=0.002

Z=5.01

p=

Добавлен

ный сахар,

г/сут

Z=3.82

p<0.001

Z=5.34

p<0.001

Z=1.67

p=0.2

Z=0,13

p=1

Z=3,58

p<0.001

Z=5.18

p<0.001

Na, г/сут Z=4.03

p<0.001

Z=5.97

p<0.001

Z=2.12

p=0.1

Z=0,7

p=1

Z=4,88

p<0.001

Z=6.48

p<0.001

Как видно из таблицы 23, пациенты с БА с избыточной массой тела

потребляли больше общего жира (в том числе за счет НЖК), углеводов,

холестерина, добавленного сахара, натрия, в сравнении с группой контроля.

Обращает на себя внимание значительное снижение потребления пациентами

с БА пищевых волокон и витамина С, в сравнении с группой контроля (p<0.05). В

группе пациентов с БА на фоне ожирения наблюдалась тенденция к более

низкому потреблению пищевых волокон и витамина С, в сравнении с пациентами

79

с нормальным и избыточным ИМТ (p>0,05) (табл.26, табл. 27).Однако

корреляционной связи между уровнем поступления витамина С и степенью

тяжести БА (r=0,1), ИМТ (r=-0,17), частотой обострений (r=0,07), показателями

ОФВ1 (%)(r=-0,04) нами установлено не было. Также нами не было обнаружено

статистически достоверной корреляционной связи между уровнем пищевых

волокон со степенью тяжести (r=0,06), частотой обострений (r=0,11),

показателями ОФВ1 (%)(r=0,01).Стоит отметить отрицательную корреляционную

связь между уровнем потребляемых пищевых волокон и ИМТ (r=-0,2, p>0.05).

Нами была обнаружена положительная корреляционная связь между уровнем

поступления общего жира (r=0,33, p<0.05), НЖК (r=0,3. P<0.05), Na (r=0,46,

p<0.05) и степенью тяжести БА.

Таблица 26

Потребление пищевых волокон и витаминов в исследуемых группах

Группа

Призник

Нормальный

ИМТ

n=27

Избыточный

ИМТ

n=28

Ожирение

n=24

Группа

контроля

n=30

Me (IQR) Me (IQR) Me (IQR) Me (IQR)

Пищевые

волокна,

г/сут

6,34

(4,6-8,1)

5,4

(4,3-6,4)

4,9

(3,9-6,9)

8,27

(7,35-10,9)

Витамин С,

мг/сут

70,92

(44,59-95,55)

60,745

(53,9-121,5)

47,6

(21,66-

104,8)

116,7,4

(98,4-147,5)

Витамин В1,

мг/сут

0,64

(0,54-0,8)

1,19

(0,8-1,34)

1,25

(1,12-1,64)

0,91

(0,69-1,38)

Витамин В2,

мг/сут

1

(0,73-1,08)

1,2

(1,015-1,37)

1,57

(1,18-1,95)

1,08

(0,66-1,58)

Ниацин,

мг/сут

16,37

(12,7-19,1)

14,8

(12,2-18,7)

9,36

(7,8-12,08)

16,26

(8,5-22,3)

80

Таблица 27

Сравнения уровня потребления витаминов и пищевых волокон в исследуемых

группах (критерий Краскела-Уоллиса)

Признак

Нормальный

ИМТ/

Контроль

Избыточный

ИМТ/

Контроль

Ожирение/

Контроль

Витамин С, мг/сут Z=3,6

p=0,01

Z=2,7

p=0,04

Z=4,6

p<0.001

Витамин В1, мг/сут Z= 2.92

p=0.02

Z= 1.89

p=0.34

Z= 3.28

p=0.006

Витамин В2, мг/сут Z= 1.25

p=1

Z= 1.49

p=0.8

Z= 2.54

p=0.06

Ниацин, мг/сут Z= 0.62

p=1

Z= 1.92

p=0.32

Z= 2.6

p=0.05

Пищевые волокна, г/сут Z=3.42

p=0.004

Z=4.7

p<0.001

Z=4.9

p<0.001

При детальном изучении фактического питания в исследуемых группах,

было установлено, что пациенты с неконтролируемой БА придерживаются более

калорийного меню, с большим содержанием общего жира ( в том числе за счет

НЖК), углеводов, холестерина, добавленного сахара. Среди пациентов с

неконтролируемой БА была отмечена тенденция к меньшему потреблению белка,

в сравнении с пациентами с контролируемой БА (табл.28).

81

Таблица 28

Фактическое питание среди пациентов с контролируемой и неконтролируемой БА

Группа Контролируемая

БА

Me (IQR)

Неконтролируемая

БА

Me (IQR)

Достоверность

Суточное

потребление

энергии,

Ккал/сут

2234.4

(1755.7-3024)

3072.7

(2324-3707)

Z=-3.04 U=440

p=0.002

Белки , г/сут 64,9(55,5-77,5) 62(48,5-79,3) Z=0,3 U=710

p=0,7

Жиры, г/сут 89(61,8-127,2) 161 (101,3-214,7) Z=-3,7 U=370

p<0.001

Углеводы, г/сут 294(219,1-370,1) 336(242,3-413,6) Z=-1.4 U=597

p=0.1

НЖК, мг/сут 35,9(25,6-45,6) 45,6(31,2-69,6) Z=-2,9

U=450p=0,003

Холестерин,

мг/сут

223,8(154,2-280,8) 294,8(183,2-418) Z=-2,37 U=507

p=0,02

Добавленнвый

сахар, г/сут

38,2(19,3-71,8) 65,2 (39,2-80,5) Z=-1,9 U=549

p=0,05

Анализ фактического питания пациентов с аллергической БА, в сравнении с

пациентами с поздним дебютом БА, не выявил существенных отличий в питании.

Отмечалось более низкое потребление микроэлементов (Fe, P, Mg, K, Na) и

витамина В1 среди пациентов с аллергической БА в сравнении с пациентами с

поздно возникшей БА (табл.29). Среди пациентов с аллергической БА суточный

уровень потребления Na составлял 3,5 (2,7-4,5) г/сут, K-2384 (1958,2-3192,3)

мг/сут, Ca -736,6 (546,8-981,8) мг/сут, Mg-259,9 (211-335) мг/сут, P-1107,9 (938,4-

1484,8) мг/сут, Fe-13 (11,5-17,5) мг/сут, витамина А-754,5 (515 -1016,9) мг/сут,

витамина В1 – 0,82 (0,67-1,22) мг/сут, витамина В2 -1,09 (0,96-1,38) мг/сут,

ниацина-13,6 (11,3-16,94) мг/сут. Среди пациентов с БА с поздним дебютом

уровень потребления Na составлял 4,65 (4,1-5,62) г/сут, K -2940,38 (2448,8-3533,1)

мг/сут, Ca-767,1 (586,4-1039,6) мг/сут, Mg- 329,9 (290,5-377) мг/сут, P-1426,9

(1189,9-1696) мг/сут, Fe- 20,1 (17,2-22,2), витамина А -874,7 (669,9-1049,8) мг/сут,

82

витамина В1 -1,2 (1,01-1,38) мг/сут, витамина В2 -1,3 (1,02-1,63), ниацина- 11,76

(8,57-18,3) мг/сут (табл.30).

Таблица 29

Фактическое питание пациентов с аллергической и поздно возникшей БА

Показатель Аллергическая

БА

n=49

БА с поздним

началом

n=29

Группа

контроля

n=30

Суточное

потребление

энергии, Ккал/сут

2323,1

(1735,2-3095,1)

3001

(2384,2-3567,6)

1706.1

(1317.9-1923.5)

Белки , г/сут 63,4(50,9-81) 67,5(56,1-71,9) 51.5(461-64.5)

Жиры, г/сут 94,1(61,5-143,7) 135,6(105,4-190,9) 61.3(54.3-75.3)

Углеводы, г/сут 292,9(221,2-365,7) 368,5(262,7-425,3) 226(180-257.3)

Na, г/сут 3,5(2,7-4,5) 4,65(4,1-5,62) 2,6(2,04-3,14)

K, мг/сут 2384

(1958,2-3192,3)

2940,38

(2448,8-3533,1)

2168,8

(1725,4-2575,1)

Ca, мг/сут 736,6

(546,8-981,8)

767,1

(586,4-1039,6)

602,2(393,5-790,8)

Mg, мг/сут 259,9

(211-335)

329,9

(290,5-377)

210,8(184,3-254,7)

P, мг/сут 1107,9

(938,4-1484,8)

1426,9

(1189,9-1696)

908,5

(764,5-1085,9)

Fe, мг/сут 13(11,5-17,5) 20,1(17,2-22,2) 11,7(9,7-13)

Витамин А,

мг/сут

754,5

(515 -1016,9)

874,7

(669,9-1049,8)

745,6(519,9-893)

Витамин В1,

мг/сут

0,82 (0,67-1,22) 1,2 (1,01-1,38) 0,9(0,6-1,3)

Витамин В2,

мг/сут

1,09 (0,96-1,38) 1,3 (1,02-1,63) 1,08(0,6-1,58)

Ниацин, мг/сут 13,6 (11,3-16,94) 11,76 (8,57-18,3) 16,3(12,3-17,9)

Пищевые

волокна, г/сут

4,9(4,5-7,2)

5,6(4,2-7,6)

8,2(7,3-10,9)

83

Таблица 30

Сравнение уровня потребления микро- и макронутриентов среди пациентов с БА

в зависимости от фенотипа (критерий Краскела-Уоллиса)

Группа Аллергичекая

БА/

БА с поздним

началом

Аллергическая

БА/ Контроль

БА с поздним

началом/

Контроль

Суточное

потребление

энергии, Ккал/сут

Z= 2,49

p=0,03

Z= 4,11

p<0.001

Z= 5.9

p<0.001

Белки , г/сут Z=0,08

p=1

Z= 2.65

p=0.02

Z= 2.42

p=0.04

Жиры, г/сут Z= 2,86

p=0,01

Z=3.87

p<0.001

Z= 6.03

p<0.001

Углеводы, г/сут Z= 2,1

p=0,001

Z= 3.4

p<0.001

Z= 4.9

p<0.001

Na, г/сут Z= 3,99

p<0,001

Z=3.15

p=0.004

Z= 6.4

p<0.001

K, мг/сут Z=1,9

p=0,1

Z=2.1

p=0.1

Z=3.6

p<0.001

Ca, мг/сут Z=0,7

p=1

Z=2.1

p=0.1

Z=2.5

p=0.03

Mg, мг/сут Z=2,8

p=0,01

Z= 2.8

p=0.01

Z= 5.15

p<0.001

P, мг/сут Z= 2,3

p=0,06

Z= 3.05

p=0.006

Z= 4.7

p<0.001

Fe, мг/сут Z= 3,47

p=0,001

Z=2.62

p=0.02

Z= 5.46

p<0.001

Витамин А, мг/сут Z= 0,9

p=0,9

Z= 0.5

p=1

Z= 1.3

p=0.5

Витамин В1, мг/сут Z= 2,7

p=0,01

Z= 0.1

p=1

Z= 2.4

p=0.05

Витамин В2, мг/сут Z= 1,65

p=0,29

Z=0.43

p=1

Z=1.87

p=0.18

Ниацин, мг/сут Z=0,9

p=0,9

Z=1.2

p=0.7

Z=1.9

p=0.14

Пищевые волокна,

г/сут

Z=0,4

p=1

Z=4.8

p<0.001 Z=4.6

p<0.001

84

Анализ фактического питания пациентов с БА показал недостаточное

потребление витамина С (62,4 (44,5-98,8) мг/сут.), витамина В1 (1,04(0,69-1,33)

мг/сут.), витамина В2 (1,16 (0,99-1,5) мг/сут.), витамина А (810,7(515-1036,6) мкг

рет. Экв./сутки), ниацина (13,3 (10,1-17,7) мг/сут.) и магния (290,5(221,7-356,6)

мг/сут.), в сравнении с нормой потребления продуктов питания (табл.31).

Здоровые пациенты также потребляли меньше витаминов и микроэлементов, в

сравнении с нормами физиологической потребности в пищевых веществах.

Суточный уровень потребления белка среди пациентов без БА составлял 51,4

(46,1-64,5) г/сут, общего жира – 61,3 (54,3-75,3) г/сут., общих углеводов- 226 (180-

257,3) г/сут., витамина С -116,78 ( 98,46-147,48) мг/сут., витамина В1 -0,91 (0,63-

1,32) мг/сут., витамина В2 -1,085 (0,66-1,58) мг/сут., ниацина -16,26 (12,34-17,95)

мг/сут., витамина А- 748,6 (519,9-893) мкг рет. Экв./сутки, кальция- 602,2 (393,5-

790,9) мг/сут., фосфора- 908,5(764,5-1085,9) мг/сут., магния- 210,8 (184,3-254,7)

мг/сут., калия – 2168,8 (1725,4-2575,1) мг/сут., натрия – 2600 (2040-3140) мг/сут.,

железа – 11,8 (9,7- 13) мг/сут.

85

Таблица 31

Сравнение фактического питания пациентов с БА и группой контроля

Показатель Пациенты с БА

n-79

Группа контроля

n-30

Норма

Достоверность

Энерг.цен.,

Ккал/сут 2619,4

(1901,9-3420,4)

1706,1

(1317,9-1923,5) 2100-4200

z=5.44,p<0.001

Белки, г/сут 63,9 (50,9-79,3) 51,4(46,1-64,5) 58 – 117 z=2.78, p=0.005

Жиры, г/сут 105,5

(69,2-173,3)

61,3(54,3-75,3) 60-154 z=5.32,p<0.001

НЖК, мг/сут 37,9(26,2-51,8) 25,1(18,8-28,5) - z=5.26,p<0.001

Холестерин,

мг/сут

235,4

(164,2-320,4)

151,8

(124,6-223,7) - z=3.76, p<0.001

Углево

ды, г/сут

308,8

(240,7-388,2)

226(180-257,3) 257 до

586 z=4.54,p<0.001

Добавленный

сахар, г/сут

53,5(24,3-72,2) 21(11-36,1) - z=3.6, p<0.001

Пищевые

волокна, г/сут

5,4(4,3-7,5) 8,2 (7,3-10,9) 20 z=-5.4,p<0.001

Витамин С,

мг/сутки

62,4

(44,5-98,8)

116.8

(98.5-147.5)

90 z=-4.46,p<0.001

Витамин В1,

мг/сутки

1,04

(0,69-1,33)

0,9 (0,6-1,32) 1,5 z=0.85,p=0.39

Витамин В2,

мг/сутки

1,16

(0,99-1,5)

1,08 (0,66-1,58) 1,8 z=1.1, p=0.26

Ниацин,

мг/сутки

13,3

(10,1-17,7)

16,2 (12,3-17,9) 20 z=-1.58, p=0.11

Витамин А,

мкг рет.

Экв./сутки

810,7

(515-1036,6)

748,6

(519,9-893)

900 z=0.95, p=0.34

Кальций,

мг/сутки,

739,6

(580,2-1039,6)

602,2

(393,5-790,9)

1000 z=2.5, p=0.012

Фосфор,

мг/сутки

1229,9

(984,1-1602,4)

908,5

(764,5-1085,9)

800 z=4.12, p<0.001

Магний,

мг/сутки

290,5

(221,7-356,6)

210,8

(184,3-254,7)

400 z=4.18, p<0.001

Калий,

мг/сутки

2699,1

(2132,4-3376,9)

2168,8

(1725,4-2575,1)

2500 z=3.05, p=0.002

Натрий,

мг/сут

3860

(3060-5070)

2600

(2040-3140)

1300-

1600

z=4.9, p<0.001

Железо,

мг/сутки

16,8(12,2-21,1) 11,8(9,7-13) 10-18 z=4.19,p<0.001

86

В одномерной логистической модели течения БА предикторами к развитию

неконтролируемого течения заболевания являлось увеличение потребления

общего жира, НЖК, холестерина, повышение энергетической ценности пищи

(табл. 32).

В многомерной логистической модели течения БА единственный предиктор

развития неконтролируемого течения БА оказался связан с уровнем потребления

общего жира. Все ОШ рассчитаны на увеличение в 50 г/мг .

Таблица 32

Влияние фактического питание на риск развития неконтролируемого течения БА

Признак ОШ (95% ДИ) p

Энерг. Ценность 1,04 (1,02–1,07) 0,002

Общий жир 1,87 (1,28–2,72) 0,001

НЖК 5,68 (1,68–19,24) 0,005

Холестерин 1,19 (1,03–1,37) 0,021

Добавл. Сахар 1,26 (0,86–1,85) 0,230

Проведенный статистический анализ выявил прямую корреляционную связь

между уровнем провоспалительного цитокина IL-17 с количеством потребляемого

добавленного сахара (r=0,28), общим жиром (r=0,3), НЖК(r=0,3), общими

углеводами (r=0,2). Статистически достоверной корреляции между уровнем

противовоспалительного цитокина IL-10 с количеством потребляемого

добавленного сахара (r=-0,1), общим жиром (r=-0,2), НЖК (r=-0,13), общими

углеводами (r=-0,09) выявлено не было.

Таким образом, все пациенты с БА потребляли чрезмерное количество

общего жира (в том числе за счет полиненасыщенных жирных кислот). Как

известно, жиры превышают по калорийности белки и углеводы более, чем в два

раза. Превышения индивидуальной нормы энергопотребления приводит к

увеличению ИМТ и риску развития неконтролируемой БА.

Среди пациентов с БА на фоне ожирения было выявлено недостаточная доля

потребления белка от суточной калорийности пищи. Однако нами не было

выявлено корреляционной связи между уровнем белка, количеством обострений

(r=0.07,p>0.05) и степенью тяжести БА (r=0,03,p>0.05). Корреляционная связь

87

также отсутствовала между уровнем белка и уровнем IL-10 (r=0,03,p>0.05) , IL-17

(r=-0,01,p>0.05).

Пациенты с БА потребляли меньше витамина С и пищевых волокон в

сравнении с группой контроля. Полученные данные подтверждают

предположение, что приверженность гипоаллергенной диете на протяжении

длительного времени может приводить к витаминной недостаточности. Большое

количество пациентов с аллергической БА имеют проявления пищевой аллергии,

что заставляет их отказываться от целого ряда продуктов. Нередко продуктами

исключения становятся фрукты и овощи.

Среди пациентов с БА и в группе контроля наблюдалось меньшее

потребление витаминов и пищевых волокон, в сравнении с нормами

физиологической потребности в пищевых веществах (МР 2.3.1.2432-08. Нормы

физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных

групп населения Российской Федерации то 18.12.2008). Витаминную

недостаточность в исследуемой группе и группе контроля можно объяснить

зимним периодом проведения анкетирования (ноябрь-апрель), что обуславливает

меньшую доступность свежих фруктов и овощей.

По данным Г.Б.Федосеева (2006), ключевым фактором в формировании БА

является наследственная предрасположенность. В этом аспекте, рацион питания

может являться провоцирующим фактором в реализации генетической

информации среди пациентов с отягощенным анамнезом.

3.4. АНАЛИЗ УРОВНЯ ВИТАМИНА D В СЫВОРОТКЕ КРОВИ В

ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ

Уровень витамина D был определен у 109 пациентов. Пациенты с БА были

разделены на две группы, в зависимости от степени контроля заболевания :

I группа (n-31) – пациенты с неконтролируемым течением БА;

II группа (n-48) – пациенты с контролируемым течением БА.

Группа контроля состояла из 30 обследуемых без БА.

88

В группе с контролируемой БА было выявлено 44 (91,6 %) пациента с

нормальным уровнем витамина D, 4 (8,4 %) пациента с недостаточностью

витамина D. В группе с неконтролируемой БА – 12 (38,7 %) пациентов с

нормальным уровнем витамина D, 17 (54,8 %) пациентов с недостаточным

содержанием витамина D и 2 пациента (6,5 %) с дефицитом витамина D. В группе

контроля было выявлено 28 (93,3 %) пациентов с нормальным уровнем витамина

D, 2 (6,7 %) пациента с недостаточностью витамина D. Пациентов с дефицитом

витамина D в данной группе не было. (χ2 = 36.7, p<0,001)( Рис.3).

Рисунок 3. Распространенность дефицита витамина D в исследуемых группах

Среди пациентов с контролируемой БА уровня витамина D был

статистически выше и составлял 29,9 (23,1-34,3) нг/ мл, тогда как среди пациентов

с неконтролируемой БА, данный показатель составлял 17,8 (14,7- 24,4) нг/мл

(p<0.01) (табл.33, табл.34).

6.50%

38.70%

8.40% 6.70%

54.80%

91.60% 93.30%

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

80.00%

90.00%

100.00%

Неконтролируемая БА( I группа)

Контролируемая БА( II группа)

Группа контроля( III группа )

Дефицит витамина D Недостаточность витамина D Нормальный уровень витамина D

89

Таблица 33

Уровень витамина D в исследуемых группах

Признак

Неконтролируемая

БА

n=31

Контролируемая

БА

n=48

Группа

контроля

n-30

Me (IQR) Me (IQR) Me (IQR)

витамин

25(ОН)D,

нг/мл

17,8 (14,7-24,4) 29,9 (23,1-34,3) 31 (25,5-32,7)

Таблица 34

Сравнения уровня витамина D среди пациентов с БА и группой контроля

(критерий Краскела-Уоллиса)

Признак

Неконтролируемая

БА/

Контролируемая

БА

Неконтролируемая

БА/

Контроль

Контролируемая

БА/

Контроль

Витамин

25(ОН)D,

нг/мл

Z=5,13

p<0.001

Z=5,01

p<0.001

Z=0,43

p=1

Уровень витамина D значительно зависел от тяжести бронхиальной астмы.

Так, в группе с контролируемой БА, при БА легкой степени тяжести уровень

витамина D составлял 33,7 (31,4-37,9) нг/мл, при средней степени тяжести БА –

23,71(20,8-27,52) нг/мл (U=47,5, Z=4,92, p<0,01).В группе с неконтролируемой

БА, при БА средней степени тяжести уровень витамина D составлял 21,25 (17,68-

27,53) нг/мл; тяжелой БА – 13,2 (12,3-15,54) нг/мл (U=17,5, Z=3,79, p<0,01)

(рис.4).

90

Рисунок 4. Распределение уровня витамина D в зависимости от тяжести

бронхиальной астмы

При распределении пациентов с контролируемой БА по ИМТ согласно

классификации ВОЗ, уровень витамина D был выше у пациентов с нормальным

ИМТ, в сравнении с пациентами с ожирением (U=30.5, Z=2.96, p=0.03).

Статистически значимых различий уровня витамина D в группе пациентов с

неконтролируемой БА при распределении по ИМТ обнаружено не было (U=31,

Z=0.5, p=0.6). Медиана уровня витамина D представлена в таблице 23 (табл.35).

Результаты сравнительного анализа уровня витамина D в зависимости от ИМТ

представлены на рисунке 5 (рис.5).

БА легкой степени тяжести

БА средней степени тяжести

БА средней степени тяжести

БА тяжелой степени тяжести

Контролируемая БА Неконтролируемая БА

Series1 33.7 23.71 21.25 13.2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Уровен

ь в

ита

ми

на

D,н

г/м

л

P<0.01

P<0.01

91

Таблица 35

Уровень витамина D в исследуемых группах в зависимости от ИМТ

Группа

Уровень

витамина D

(Контролируемая

БА

n=48)

Уровень витамина D

(Неконтролируемая

БА

n=31)

Группа

контроля

n-30

n Me (IQR),

нг/мл

n Me (IQR),

нг/мл

n Me (IQR),

нг/мл

Нормальный

ИМТ

22 31,6

(29,9-36,6) 5

18,1

(15,8-21,9) 30

31

(25,5-32,7)

Избыточный

ИМТ

17 27,5

(23,6-33,8) 11

20,6

(15,5-27,9)

- -

Ожирение

9

22,4

(18,9-24,5) 15

17,5

(13,3-22,7) - -

Рисунок 5.Сравнительный анализ уровня витамина D в зависимости от ИМТ

*p<0.05

При дальнейшем сравнительном анализе исследуемых групп, были выделены

пациенты с поздним дебютом бронхиальной астмы. Нами установлено, что

уровень витамина D в группе пациентов с контролируемой БА был меньше среди

31.6

18.1

31

27.5

20.622.4

17.5

0

5

10

15

20

25

30

35

Контролируемая БА Неконтролируемая БА Группа контроля

Нормальный ИМТ Избыточный ИМТ Ожирение

p>0.05

*

Уровен

ь в

ита

ми

на

D, н

г/м

л

*

92

пациентов с поздно возникшей БА (U=123, Z=-19, p=0,03), такая же

закономерность наблюдалась среди пациентов с неконтролируемой БА (U=30,5,

Z=3,49, p<0.01). Так, уровень витамина D среди пациентов с поздно возникшей,

контролируемой БА составлял 23 (16,2-29,4) нг/мл. Среди пациентов с

контролируемой БА, дебют которой приходился на возраст моложе 40 лет,

уровень витамина D был равен 31,2 (25,1-34,8) нг/мл. Уровень витамина D среди

пациентов с поздно возникшей, неконтролируемой БА составлял 14,9 (13,1 -18,2)

нг/мл, среди пациентов с дебютом в возрасте моложе 40 лет – 24,33 (17,8-28,69)

нг/мл. (табл.36).

Таблица 36

Уровень витамина D среди пациентов с поздно возникшей БА

Признак Контролируемая БА

n=48

Неконтролируемая БА

n=31

Возраст

начала

БА>40 лет

n-12

Возраст

начала

БА<40 лет

n-36

Возраст

начала

БА>40 лет

n-17

Возраст

начала БА<40

лет

n-14

Витамин

25(ОН)D, нг/мл

23

(16,2-29,4)

31,2

(25,1-34,8)

14.9

(13.1-18.2)

24.33

(17.8-28.69)

Сравнение групп с помощью критерия Краскела-Уоллиса позволило

установить более высокий уровень витамина D среди пациентов с

контролируемой БА, вне зависимости от пола. Медиана уровня витамина D среди

женщин с контролируемой БА составляла 31,2 (22,6-35,1) нг/мл, среди мужчин –

27,4 (25,2-30,1) нг/мл. (табл. 37).

93

Таблица 37

Распределение уровня витамина D в зависимости от пола

Группа

Уровень витамина D

(Контролируемая

БА)

n=48

Уровень витамина D

(Неконтролируемая

БА)

n=31

Уровень витамина

D

(Группа контроля)

n-30

n Me (IQR), нг/мл n Me (IQR), нг/мл n Me (IQR),

нг/мл

Женщины 38 31,2(22,6-35,1) 19 17,6(14,9-22,7) 13 32.1(27-32.6)

Мужчины 10 27,4(25,2-30,1) 12 19,9(12,3-25,8) 17 30.8

(24.8-32.7)

При сравнении уровня витамина D в сыворотки крови пациентов внутри

исследуемой группы и группы контроля в зависимости от пола, статистически

значимых различий не выявлено (табл.38).

Таблица 38

Сравнение уровня витамина D в зависимости от пола (критерий Краскела-

Уоллиса)

Группа Достоверность

Контролируемая БА, женщины/

Контролируемая БА, мужчины

Z=0.36 p=1

Неконтролируемая БА, женщины/

Неконтролируемая БА, мужчины

Z=0.11 p=1

Группа контроля, женщины/ Группа контроля,

мужчины

Z=-0.54, p=0.6

Однако наблюдалась тенденция к более низкому уровню витамина D среди

женщин с неконтролируемой БА. Медиана уровня витамина D в сыворотке крови

женщин с неконтролируемой БА составляла 17,6 (14,9-22,7) нг/мл, тогда как

среди мужчин с неконтролируемым течением БА данный показатель составил

19,9 (12,3-25,6) нг/мл (U=150, Z=0,6, p=0,5).

Анализируя зависимость между функциональными показателями легких и

уровнем витамина D, нами была выявлена положительная корреляционная связь

между уровнем витамина D и значениями ОФВ1(%) (r=0,37, p<0.05), ФЖЕЛ (%)

94

(r=0,49, p<0.05), ПСВ (r=0,0.7, p<0.05), ОФВ1 /ФЖЕЛ (%) (r=0,37, p<0.05), МОС25

(%) (r=0,46, p<0.05), МОС75 (%) (r=0,38, p<0.05).

В группе пациентов с БА с уровнем витамина D менее 20 нг/мл, показатели

ОФВ1 и ПСВ были достоверно ниже, в сравнении с пациентами с уровнем

витамина D более 20 нг/мл. Показатели спирометрии среди пациентов с БА с

уровнем витамина D менее 20 нг/мл статистически достоверно были ниже, в

сравнении с группой контроля (табл.39, табл. 40).

Таблица 39

Показатели спирометрии в зависимости от уровня витамина D

Группа Пациенты с БА

n-79 Группа

контроля

n-30 Уровень витамина

D<20 нг/мл

Уровень витамина

D >20 нг/мл

ОФВ1, % 81 (62-97) 95 (84,5-106,5) 102 (98-105)

ФЖЕЛ, % 83 (75-90) 88 (81-93,5) 98,5 (94-103)

ПСВ 82 (73-84) 87,5 (82-94) 91 (86-98)

ОФВ1/ФЖЕЛ, % 82 (78-88) 85 (80-89) 97,5 (94-103)

МОС25, % 79 (70-90) 88 (76-93,5) 92,5 (87-96)

МОС50, % 75 (68-84) 75 (71-80) 92 (84-94)

МОС75, % 72 (62-81) 79 (67,5-83,5) 86,5 (79-90)

95

Таблица 40

Сравнение показателей спирометрии в зависимости от уровня витамина D

(критерий Краскела-Уоллиса)

Группа Уровень

витамина D<20

нг/мл/ Уровень

витамина D >20

нг/мл

Уровень витамина

D<20 нг/мл/

Группа контроля

Уровень витамина

D >20 нг/мл/

Группа контроля

ОФВ1, % p=0.02 ; Z=2.69 P<0.001; Z=4.05 p=0,1; Z=2,01

ФЖЕЛ, % p=0.12; Z=2.02 p<0.001;Z=5.8 p<0.001; Z=4,9

ПСВ p=0.001; Z=3.51 p<0.001; Z=4.98 p=0.07; Z=2.25

ОФВ1/ФЖЕЛ, % p=0.6; Z=1.24 p<0.001; Z=5.9 p<0.001; Z=5.87

МОС25, % p=0.8; Z=1.1 p=0.03; Z=3.22 p=0.02; Z=2.8

МОС50, % p=1; Z=0.36 P<0.001; Z=5.39 p<0.001; Z=6.9

МОС75, % p=0.5; Z=1.3 P<0.001; Z=4.3 p<0.001; Z=3.8

Среди пациентов с контролируемой и неконтролируемой БА, а также в

группе контроля, наблюдалась статистически значимая отрицательная корреляция

между уровнем витамина D и IL-17, корреляционной зависимости между

уровнем витамина D и IL-10 обнаружено не было (табл.41).

Таблица 41

Корреляция между уровнем витамина D, IL-17 и IL-10

Признак

Контролируемая

БА

n=48

Неконтролируемая

БА

n=31

Группа контроля

n=30

IL-17

IL-10

IL-17

IL-10

IL-17

IL-10

25(ОН)D,

нг/мл

R=-0.79* R=-0.09 R=-0.74* R=0.08 R=-0.49* R=0.06

*p<0.05

96

В группе пациентов с уровнем витамина D менее 20 нг/мл, уровень IL-17

составлял 112,1 (100,6-128,1) пг/мл, что статистически достоверно выше в

сравнении с группой пациентов с уровнем витамина D более 20 нг/мл (IL-17 –

84,2(68,8-96) пк/мл.) ( z=3,84, p<0.001) и группой контроля (z=8.26, р<0.001).

Напротив, уровень IL-10, в группе пациентов с уровнем витамина D менее 20

нг/мл, был ниже в сравнении с группой пациентов с уровнем витамина D более

20 нг/мл (z=2.14, p=0.09) и группой контроля (z=3.22, p=0.003) (табл.42).

Таблица 42

Влияние уровня витамина D на цитокиновый профиль

Группа

Пациенты с БА

n-79 Группа

контроля

n-30

Уровень витамина

D<20 нг/мл

Уровень витамина

D >20 нг/мл

IL-17,

пг/мл

112,1

(100,6-128,1)

84,2

(68,8-96)

43,8

(34,3-52,8)

IL-10

пг/мл

12

(8,54-16,7)

14,7

(11,2-23,4)

17,5

(13,4-30,5)

С целью определения вероятности развития неконтролируемого течения БА

на фоне дефицита витамина D, нами был проведен ROC-анализ. AUC для

витамина D составила 0,844 (95 % доверительный интервал (ДИ): 0,760-0,928; p

<0.001). Для витамина D , как предиктора неконтролируемого течения БА, было

определено оптимальное пороговое значение: 24,5 нг/мл (чувствительность –

77%, специфичность – 70%). Отношение шансов развития неконтролируемого

течения БА при уровне витамина D ≤ 24,5 нг/мл составило 8,32 (95 % ДИ: 2,9 –

23,72, p<0.001) (рис.6).

97

Рисунок 6. ROC-кривая прогнозирования неконтролируемого течения БА при

различных значениях витамина D

При дальнейшем исследовании, нами был проведен логистический анализ

влияния витамина D и фактического питания (калорийность пищи, количество

потребляемого общего жира, НЖК, общих углеводов) на прогнозирование

неконтролируемого течения БА. В итоговую бинарную регрессионную модель

риска оказались включены 2 статистически значимых предиктора развития

неконтролируемого течения БА: витамин D и общий жир. AUC для модели

составила 0,87(95 % доверительный интервал (ДИ): 0,779 – 0,937; р=0,03).

Статистически достоверных отличий между ROC- кривой прогнозирования

неконтролируемого течения БА при различных значениях витамина D и

логистической регрессионной моделью, выявлено не было (разность площадей-

0,0289; 95 % доверительный интервал (ДИ): -0,0209- 0,0787; р=0,25) (рис.7)

98

Рисунок 7. ROC-кривые для витамина D и логистической регрессионной модели

для прогнозирования неконтролируемого течения БА.

Таким образом, витамин D можно рассматривать как независимый фактор

риска развития неконтролируемого течения БА. Основываясь на полученных

данных, можно также утверждать, что витамин D обладает универсальной

противовоспалительной активность, способствуя подавлению формирования Th-

17 иммунного ответа. Учитывая положительную корреляционную связь между

уровнем витамин D и показателями ОФВ1, можно сделать вывод о влиянии

витамина D на процесс ремоделирования дыхательных путей. Высокую

распространенность дефицита витамина D среди пациентов с тяжелой БА можно

объяснить приемом более высоких доз иГКС. Следует отметить, также, что

выраженная симптоматика пациентов с тяжелой, неконтролируемой БА зачастую

вынуждает их проводить больше времени в закрытых помещениях, что может

также служить причиной дефицита витамина D.

99

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В настоящее время бронхиальная астма остается существенной медико-

социальной проблемой. Ведение пациентов с тяжелой, неконтролируемой БА

представляет собой трудную задачу для практикующих врачей во всем мире [61].

Неоднократно было отмечено, что наличие полиморбидности у пациентов

приводит к более тяжелому течению БА [45]. Однако, несмотря на значительные

достижения в современной аллергологии, патофизиологические процессы,

лежащие в основе развития тяжелой, неконтролируемой БА не вполне ясны [36].

Актуальным направлением клинических и экспериментальных исследований в

начале ХХI века стало изучение роли витамина D в генезе бронхиальной астмы

[186]. Однако большинство исследований, направленных на изучение влияния

витамина D на патогенез БА, были проведены in vitro. При этом витамин D

изучался изолированно от других факторов риска.

В связи с этим, изучение факторов риска, приводящих к неконтролируемому

течению БА, является актуальным направлением современной медицины. Более

глубокое изучение клинической картины, фактического питания, фенотипических

особенностей пациентов с БА, на ряду с лабораторными методами исследования,

позволит выявить прогностически значимые факторы риска снижения контроля

бронхиальной астмы у взрослых.

Поэтому целью нашего исследования стало комплексное изучение роли дефицита

витамина D в достижении контроля БА.

Для достижения поставленной цели были выполнены общеклинические

обследования, включающие лабораторные (определение уровня витамина 25-

(ОН)D (25-гидроксикальциферол), IL-10, IL-17 с помощью иммуноферментного

анализа) и инструментальные исследования, проведена диагностика фактического

питания с использованием опросно-весового дневника.

При анализе жалоб и инструментальных методов исследования, нами были

отмечены особенности клинической картины пациентов с неконтролируемым

течением БА. Было установлено, что развитие неконтролируемого течения БА

100

более характерно для пациентов с избыточной массой тела и поздним дебютом

БА. Так, ИМТ среди пациентов с неконтролируемым течением БА был

статистически выше и составлял 29,1 (26,8-33,6) кг/м2, в сравнении с пациентами

с контролируемым течением БА (25,4(22,4-28,6) кг/м2) (U=395, Z=-3.5, p<0,001).

Отношение шансов развития неконтролируемого течения БА при ИМТ более 26,7

кг/м2 составило 5,7 (95 % ДИ: 2,05-15,92; p<0,001). Отношение шансов развития

неконтролируемого течения БА среди пациентов с дебютом заболевания позднее

40 лет составило 0,6 (95 % ДИ: 0,41 – 0,94, p=0,02).

Особенность клинической картины среди пациентов с неконтролируемой БА

проявляется выраженной тяжестью симптоматики и худшим ответом на базисную

терапию иГКС. Так, в первой группе доля пациентов со средней степенью

тяжести составляла 20 (64,5 %) пациентов, с тяжелой степенью тяжести -11 (35,5

%) пациентов. Пациентов с легкой степенью тяжести БА в первой группе

диагностировано не было. Во второй группе было диагностировано 22 (45,8 %)

пациента с БА легкой степени тяжести, 26 (54,2 %) пациентов со средней

степенью тяжести. Пациентов с тяжелым течением БА во второй группе выявлено

не было. (χ2 =31,59 , p<0,01). Показатели АСТ также были выше среди пациентов

первой группы (U=31, z=7.15, p<0,001)

На основании полученных данных, нами было выявлено пять предикторов

неконтролируемого течения БА: увеличение ИМТ более 26.7 кг/м2, чрезмерное

потребление общего жира (в том числе за счет НЖК), поздний дебют БА, уровень

витамина D менее 24,5 нг/мл, уровень IL -17 более 83,5 пг/мл.

Пациенты с неконтролируемым течением БА имели статистически

достоверно более высокие показатели ИМТ, в сравнении с группой сравнения.

Более низкий уровень контроля заболевания среди пациентов с БА на фоне

ожирения обусловлен эндокринной активностью и механическим воздействием

жировой ткани на грудную клетку. Жировая ткань способна к синтезу и секреции

провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8,IL-17, TNF- α), а также адипокинов

(лептина), что приводит к поддержанию в организме хронического воспаления

[14, 16]. Экспрессия рецепторов к лептину на поверхности дыхательных путей

101

обуславливает развитие и поддержание гиперреактивности бронхов среди данной

группы пациентов [77]. Отложение жира вокруг ребер приводит к уменьшению

податливости стенок грудной клетки и затруднению увеличения объема грудной

клетки на вдохе.

Энергетическая ценность питания среди пациентов с БА на фоне ожирения и

избыточной массы тела превышала индивидуальную потребность в энергии.

Нами была выявлена положительная корреляционная связь между ИМТ и

уровнем потребления общего жира (r=0,7, p<0,05) и общих углеводов (r=0,5,

p<0,05). В группе пациентов с БА на фоне ожирения наблюдалась тенденция к

более низкому потреблению пищевых волокон и витамина С, в сравнении с

пациентами с нормальным и избыточным ИМТ (p>0,05). Обращает на себя

внимание значительное снижение потребления пищевых волокон и витамина С

пациентами с БА, в сравнении с группой контроля (p<0,05). В исследовании E.M.

González-Gil (2016), дефицит витамина С был связан с более выраженной

симптоматикой БА, снижением показателей спирометрии, повышенной

реактивностью дыхательных путей. Однако проведенный нами корреляционный

анализ между уровнем витамина С и степенью тяжести БА, частотой обострений

БА и показателями ОФВ1, статистически достоверных связей не выявил.

Полученный нами отрицательный результат, возможно, связан с

непродолжительным временным интервалом анализа фактического питания.

Также обращало на себя внимание уменьшение уровня контроля согласно

показателям АСТ-тесту, уменьшение функциональных показателей легких

(ОФВ1) и увеличение количества обострений и степени тяжести с увеличением

ИМТ. Полученные данные можно объяснить «липотоксичностью» чрезмерного

поступления общего жира с продуктами питания. Процесс липолиза и липогенеза

в норме сбалансирован, однако, при ожирении происходят нарушения липидного

и углеводного обмена, которые приводят к развитию «липотоксичности» [228].

«Липотоксичный» эффект среди пациентов с ожирением приводит к

возникновению окислительного стресса и «постпрандиальному метаболическому

воспалению». В проведенных исследованиях было доказано увеличение

102

провоспалительных медиаторов (IL-6, СРБ, NF-B ) среди пациентов с БА на фоне

ожирения через час после приема пищи. Максимальная концентрация

постпрандиальных провоспалительных медиаторов сохраняется в течение трех

часов [224]. Диета с избыточным потреблением общего жира приводит к срыву

адаптивных способностей организма и развитию системного воспаления.

В одномерной логистической модели нами было доказано, что увеличение

потребления углеводов, общего жира, добавленного сахара увеличивает риск

развития неконтролируемой БА. В многомерной логистической модели риск

развития неконтролируемой течения БА увеличивался только при увеличении

потребления общего жира. Полученные результаты не противоречат имеющимся

в литературе данным. Согласно исследованию K. Ström (1996), увеличение

потребления общего жира на 10 % приводит к увеличению развития БА среди

мужчин на 70 %. В исследовании N.L. Misso (2005) была показана прямая связь

между увеличением количества потребляемого общего жира и степенью тяжести

БА.

Анализ фактического питания пациентов с аллергической БА в сравнении с

пациентами с поздним дебютом БА не выявил существенных отличий в питании.

Отмечалось более низкое потребление микроэлементов (Fe, P, Mg, K, Na) и

витамина В1 среди пациентов с аллергической БА в сравнении с пациентами с

поздно возникшей БА.

Наше исследование показало, что уровень витамина D статистически

достоверно выше среди пациентов с нормальным ИМТ, в сравнении с пациентами

с ожирением [74]. Возможной причиной более низкого уровня витамина D среди

пациентов с ожирением является развитие НЖБП. Согласно данным Е.А.

Макарова (2012), НЖБП выявляется у 58-74 % пациентов с избыточной массой

тела, и в 95 % при морбидном ожирении [31]. Одной из основных причин

развития НЖБП является нерациональное питание. Малоподвижный образ жизни

в сочетании с высококалорийным питанием приводят к выраженной

постпрандеальной гиперлипидемии и избыточному образованию свободных

жирных кислот (СЖК) у генетически предрасположенных лиц. Постпрандиальная

103

гиперлипидемия и повышенная концентрация СКЖ стимулируют гликогенолиз в

печени и оказывают липотоксическое действие на β-клетки поджелудочной

железы. Рядом авторов было показано, что снижение веса среди пациентов с

НЖБП ведет к увеличению уровня витамина D в сыворотке крови [24].

Согласно данным современной литературы, до 92% пациентов с

хроническими заболеваниями печени имеют низкий уровень витамина D [74].

Поэтому неудивительно, что среди пациентов с НЖБП выявляется низкий

уровень витамина D. Несколько эпидемиологических исследований

продемонстрировали, что витамина D выступает в качестве независимого фактора

риска развития НЖБП [218, 103].

В 2017 году, группой ученых был проведен метаанализ шести исследований,

в которых приняли участие 974 пациента с НЖБП. Всем пациентам был проведен

анализ сывороточного содержания витамина D и биопсия печени. Согласно

полученным данным, корреляционной зависимости между уровнем витамина D и

результатами гистологического исследования (шкала NAS) выявлено не было

[140].

Инсулинорезистентность (ИР) является ключевым фактором риска развития

НЖБП. ИР связывают с развитием окислительного стресса и липотоксичностью

[73]. Согласно данным литературы, дефицит витамина D ассоциируется с

резистентностью к инсулину [139], а дополнительный прием витамина D

повышает чувствительность к инсулину [169]. За счет уменьшения воспаления и

ингибирования адипогенеза, витамин D имеет прямое влияние на жировую ткань

[170]. Кроме того, в опытах in vitro, было показано, что витамин D способен

подавлять воспаление и фиброз печени [72]

В нашем исследовании было продемонстрировано, что уровень

провоспалительного цитокина IL-17 имеет прямую корреляционную связь с

уровнем потребляемого добавленного сахара (r=0.28, p<0,05), общим жиром (в

том числе с НЖК) (r=0.36, p<0,05), общими углеводами (r=0.24, p<0,05), ИМТ

(r=0.4, p<0,05). Нами была также отмечена незначительная отрицательная связь

между уровнем противовоспалительного цитокина IL-10 и уровнем

104

потребляемого добавленного сахара, общим жиром (в том числе с НЖК), общими

углеводами найдено не было (p>0,05). Среди пациентов с контролируемой и

неконтролируемой БА наблюдалась статистически значимая отрицательная

корреляция между уровнем витамина D и IL-17, корреляционной зависимости

между уровнем витамина D и IL-10 обнаружено не было.

В нашем исследовании было также показано преобладание БА с поздним

дебютом среди пациентов с неконтролируемой течением заболевания. Обращает

на себя внимание отрицательная корреляционная зависимость между уровнем IL-

17 и длительностью заболевания (r=-0.31, p<0,05). Полученные данные

свидетельствуют о меньшей вероятности развития Th-17 пути иммунного ответа

среди пациентов с ранним дебютом БА.

Для пациентов с неконтролируемым течением БА с поздним дебютом

характерно формирование Th-17 пути иммунного ответа. Согласно данным

современной литературы, Th-17 иммунный ответ более характерен для

нейтрофильной БА. Под воздействием IL-17 происходит активация нейтрофилов с

последующей инфильтрацией слизистой бронхов и формированием хронического

воспаления. Для данного фенотипа характерна резистентность к стероидам и

более тяжелое течение БА [62]. Полученные в нашем исследовании результаты не

противоречат существующим данным. Нами была выявлена положительная

корреляционная связь между уровнем IL-17 и интенсивностью проводимой

терапии (r=0,67). Нами также была отмечена тенденция к уменьшению уровня IL-

10 с увеличением возраста пациентов, что может объяснять более тяжелое

течение БА в старшей возрастной группе, однако коэффициент корреляции был

статистически не достоверен.

Согласно данным GINA 2016, пациенты с обострениями заболевания более

двух раз в год относятся к фенотипу БА с частыми обострениями. С увеличением

частоты обострений, наблюдается прогрессирующее снижение легочной функции.

В нашем исследовании были получены аналогичные результаты. Нами была

обнаружена отрицательная корреляционная зависимость между уровнем уровня

IL-17 и функциональными показателями легких (p<0,05). При корреляционном

105

анализе уровня IL-10 и функциональных показателей легких не было выявлено

статистически достоверно значимых связей, однако наблюдалась тенденция к

более высоким показателям ОФВ1 при увеличении уровня IL-10 (p>0,05).

Полученные данные могут свидетельствовать о менее выраженных процессах

ремоделирования среди пациентов с контролируемым течением БА.

Причиной частых обострений также может служить дисбаланс в системе

провоспалительного цитокина IL-17 и противовоспалительного цитокина IL-10, а

также дефицит витамина D.

В группе пациентов с контролируемой БА уровень противовоспалительного

цитокина IL-10 был статистически достоверно выше, в сравнении с пациентами с

неконтролируемой БА. Полученные данные не противоречат выполняемой

функции IL-10 в иммунном ответе. Согласно современным данным, IL-10

подавляет активность макрофагов, дентритных и тучных клеток, тем самым

оказывая супрессивное воздействие на развитие аллергического воспаления [46].

В исследовании D. Gruenberg (2010) подчеркивается инверсивное

взаимоотношение между уровнем IL-10 и тяжестью клинических проявлений БА.

В нашем исследовании была подтверждена данная закономерность. Коэффициент

корреляции между показателями АСТ и уровнем сывороточного IL-10 составлял

0,4. Анализ корреляционной связи между уровнем сывороточного IL-10 и

степенью тяжести БА в исследуемых группах выявил отрицательную

корреляционную связь. Данные результаты подтверждают

противовоспалительную активность IL-10.

Наше исследование выявило, что количество пациентов с недостаточностью

или дефицитом витамина D было больше в группе с неконтролируемой БА.

Также, уровень витамина D значительно зависел от тяжести бронхиальной астмы.

Максимальные значения витамина D были среди пациентов с БА легкой степени

тяжести, минимальные – среди пациентов с БА тяжелой степени тяжести. Наше

исследование не противоречит данным зарубежной литературы. В исследовании

S. Korn et al. (2013), было продемонстрировано более тяжелое течение БА среди

пациентов с дефицитом витамина D. Среди пациентов с контролируемой и

106

неконтролируемой БА наблюдалась статистически значимая отрицательная

корреляция между уровнем витамина D и IL-17, что может служить объяснением

более тяжелого течения БА на фоне дефицита витамина D.

Нами установлено, что уровень витамина D в группе пациентов с

контролируемой БА был меньше среди пациентов с поздно возникшей БА, такая

же закономерность наблюдалась среди пациентов с неконтролируемой БА.

Полученные данные объясняются снижением с возрастом синтеза витамина D в

коже под действием УФ-лучей.

При корреляционном анализе уровня витамина D и функциональными

показателями легких, нами была выявлена положительная корреляционная связь

(ОФВ1 (%) (r=0,39, p<0,05), ФЖЕЛ (%) (r=0,49, p<0,05), ПСВ (r=0,07, p<0,05),

ОФВ1 /ФЖЕЛ (%) (r=0,37, p<0,05), МОС25 (%) (r=0,46, p<0,05), МОС75 (%) (r=0,38,

p<0,05)). Полученные результаты не противоречат данным современной

литературы. Согласно исследованию H. Huang (2013), низкий уровень витамина D

был ассоциирован с более низкими значениями ОФВ1. Вероятно, дефицит

витамина D или повреждения витамин D рецепторов способны вызвать влияние

на баланс протеиназы/антипротеиназы. В исследовании было показано, что мыши

с удаленными витамин D рецепторами имели более высокую инфильтрацию

легких клетками воспаления, фосфо-ацетилирование ядерного фактора каппа-β

(фактор транскрипции, вызывающий синтез провосполительных цитокинов)

[119].

В нашем исследовании было показано, что уменьшение уровня витамина D в

сыворотке крови менее 24,5 нг/мл, увеличивает шанс развития

неконтролируемого течения БА в 8 раз. Увеличение потребления общего жира с

продуктами питания также являлось статистически значимым предиктором

развития неконтролируемого течения БА. Однако статистически значимых

отличий между витамином D и логистической регрессионной моделью выявлено

не было. Исходя из полученных результатов, витамин D можно рассматривать как

независимый от фактического питания предиктор развития неконтролируемого

течения БА.

107

Полученное в нашем исследовании пороговое значение для витамина D не

противоречит имеющимся литературным данным. В исследовании M.J. Glade

(2013) было доказано, что уменьшение сывороточного содержания витамина D

менее 20 нг/мл приводит к подавлению активности макрофагов и моноцитов. В

исследовании J.M. Brehm (2010) концентрация витамина D менее 30 нг/мл была

ассоциирована с увеличением риска обострений БА.

На основании полученных данных, нами был создан алгоритм ведения

пациентов с неконтролируемым течением БА (рис.8). При неконтролируемом

течение заболевания на фоне избыточной массы тела или ожирения,

рекомендуется оценить фактическое питание пациента. В случае превышения

суточной калорийности пищи и чрезмерного потребления общего жира (в том

числе за счет НЖК), необходимо сбалансировать рацион питания. Для более

эффективного контроля заболевания и ИМТ, нами была создана программа для

ЭВМ («Автоматизированная система достижения контроля бронхиальной астмы

на фоне коррекции фактического питания № 2017660936 от 14.12.2017 »). Такие

показатели как пол, возраст, вес, рост пациента, частота приступов удушья,

принимаемые препараты, возраст дебюта бронхиальной астмы, аллергические

реакции, подвергаются программной обработке с последующим определением

степени тяжести, фенотипа и уровня контроля бронхиальной астмы. Программа

позволяет в динамике отслеживать уровень контроля бронхиальной астмы и

показателей ИМТ. Программа также отображает рекомендации по коррекции

фактического питания.

В случае выявления неконтролируемого течения БА среди пациентов с

нормальной массой тела, целесообразно провести анализ уровня IL-17 и витамина

D. При дефиците или недостаточности уровня витамина D в сыворотке крови,

рекомендуется дополнительный прием витамина D в стандартной дозировке (600-

800 МЕ).

108

Рисунок 8. Алгоритм ведения пациентов с неконтролируемым течением БА

Комплекс первичного обследования

Пациенты с контролируемой бронхиальной астмой

Увеличение ИМТ более 26.7 кг/м2, чрезмерное

потребление общего жира (в том числе за счет НЖК),

поздний дебют БА, уровень витамина D ≤ 24,5 нг/мл,

уровень IL -17 > 83,5 пг/мл.

Группа риска развития неконтролируемого

течения БА

Пациенты с неконтролируемой бронхиальной астмой

Избыточный

ИМТ/

Ожирение

Нормальный

ИМТ

Коррекция

фактического

питания

Достижение

контролируе

мого течения

БА

Да Нет

Анализ уровня

IL-17,IL-10

Анализ

уровня

витамина D

Недостаточность/

Дефицит витамина D

Дополнительный прием

витамина D

109

ВЫВОДЫ

1. Для пациентов с избыточной массой тела и поздним дебютом БА более

характерно развитие неконтролируемого течения бронхиальной астмы.

Особенность клинической картины среди данных пациентов проявляется

выраженной тяжестью симптоматики и худшим ответом на базисную

терапию иГКС. Для пациентов с избыточной массой тела характерно также

уменьшение показателей ОФВ1 и увеличение количества обострений в

сравнении с пациентами с нормальным ИМТ. Риск развития

неконтролируемого течения БА среди пациентов с дебютом заболевания в

возрасте старше 40 лет увеличивается в 0,6 раз (р=0,02).

2. Увеличение энергетической ценности рациона питания, потребления

общего жира (в том числе за счет НЖК), добавленного сахара, холестерина

увеличивает риск развития неконтролируемого течения БА. Риск развития

неконтролируемого течения БА среди пациентов с ИМТ более 26.7 кг/м2

увеличивается в 5,7 раз (p<0,001). Анализ фактического питания

пациентов с аллергической БА, в сравнении с пациентами с поздним

дебютом БА, не выявил существенных отличий в поступлении витаминов.

Отмечалось более низкое потребление микроэлементов (Fe, P, Mg, K, Na) и

витамина В1 среди пациентов с аллергической БА, в сравнении с

пациентами с поздно возникшей БА.

3. Уменьшение уровня витамина D в сыворотке крови менее 24,5 нг/мл,

увеличивает риск развития неконтролируемого течения БА в 8 раз

(p<0,001). Витамин D можно рассматривать как независимый предиктор

развития неконтролируемого течения БА.

4. Формирование Th-17 иммунного ответа более характерно для пациентов с

избыточной массой тела и поздним дебютом БА. Провоспалительный

цитокин IL-17 играет роль в ремоделировании дыхательных путей, тем

самым усугубляя клиническое течение БА. Высокий титр цитокина IL-17

110

является предиктором менее выраженного ответа на базисную терапию

иГКС. Риск развития неконтролируемого течения БА среди пациентов с

уровень IL -17 более 83,5 пг/мл увеличивается в 5,2 раза (р=0,003).

5. Недостаточность или дефицит витамина D (уровень витамина D менее 20

нг/мл) приводит к дисбалансу в системе противовоспалительного цитокина

IL-10 и провоспалительного цитокина IL-17, что обуславливает

неконтролируемое течение бронхиальной астмы.

111

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Определение уровня провоспалительного цитокина IL-17 оправдан среди

пациентов с БА в качестве дополнительного маркера тяжести течения БА и

фенотипирования пациента.

4. Учитывая более высокий риск развития неконтролируемого течения БА при

избыточном потреблении общего жира (в том числе за счет НЖК),

рекомендовано соблюдение нормокалорийной диеты, с максимальной долей

потребления общего жира 30 % от общей калорийности рациона.

5. Определение уровня витамина D оправдано для пациентов с

неконтролируемым течением БА, а также для пациентов в группе риска

(пациенты на фоне избыточной массы тела и ожирения, пациенты старшей

возрастной группы, пациенты с частыми обострениями БА). При дефиците

или недостаточности уровня витамина D в сыворотке крови, рекомендуется

дополнительный прием витамина D в стандартной дозировке (600-800 МЕ).

Длительность приема витамина D должна определяться индивидуально,

согласно динамике уровня витамина D в сыворотке крови.

6. Целесообразно применять предложенный нами алгоритм при ведении

пациентов с БА, страдающих избыточной массой тела и имеющих

неконтролируемое течение заболевания.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективным представляется проведение углубленного исследования,

посвященного изучению роли полиморфизма витамин D рецепторов в риске

развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы, анализ и

сопоставление иммуномодулирующей активности витамина D с клиническими,

функциональными и иммунологическими особенностями течения бронхиальной

астмы.

112

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. БА - бронхиальная астма

2. ВОЗ — всемирная организация здравоохранения

3. ГКС – глюкокортикостероиды

4. иГКС- ингаляционные глюкокортикостероиды

5. ДДБА- длительно действующий β2 агонист

6. ИНФγ — интерферон-γ

7. Th2 – Т-хелперы второго типа

8. Th1- Т-хелперы первого типа

9. IgE – иммуноглобулин Е

10. IL-17- интерлейкин 17

11. IL-10- интерлейкин 10

12. ИФА – иммуноферментный анализ

13. ФВД — функция внешнего дыхания

14. ПСВ – пиковая скорость выдоха

15. FEV1- объем форсированного выдоха за первую секунду(ОФВ1)

16. FVC - форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ)

17. АСТ- Asthma Control Test

18. ИМТ- индекс массы тела

19. GINA — Global Initiative for Asthma

20. 25(OH)D - 25-гидроксивитамин D (кальцидиол)

21. МЕ – международная единица

22. УФ – ультрафиолет

23. ТГ- триглицериды

24. ХС-холестерин

25. ДЦ-ЖК - длинноцепочечные жирные кислоты

26. НЖК- насыщенные жирные кислоты

27. НЖГП - неалкогольный жировой гепатоз печени

28. НЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

113

29. СРБ – С-реактивный белок

30. Me (IQR)- медиана (нижний/ верхний квартили)

31. AUC - площадь под ROC-кривой

114

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.Н. Клинические и фармакоэкономические аспекты терапии

среднетяжелой и тяжелой астмы в России [Текст]/ С.Н. Авдеев, Е.В.Григорьева//

Качественная медицинская практика.-2011.-№3.-С.2-7

2. Авдеев, С.Н. Принципы выбора терапии для больных легкой астмой

согласованные рекомендациями РААКИ И РРО [Текст]/ С.Н. Авдеев, З.Р.

Айсанов, В.В. Архипов, А.С. Белевский, А.А. Визель, И.В. Демко, А.В.

Емельянов, Н.И. Ильина, О.М. Курбачева, И.В. Лещенко, Н.М. Ненашева, С.И.

Овчаренко, Р.С. Фассахов // Российский аллергологический журнал.-2017.-Т.14.-

№3.С.55-63

3. Баур, К., Прейссер А.Б. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная

болезнь легких / К. Баур, А. Прейссер ; пер. с нем. под ред. И. В. Лещенко. — М. :

ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 192 с.

4. Безрукова, Д.А. Возможности применения немедикаментозных методов

профилактики и лечения бронхиальной астмы у детей [Текст]/ Д.А. Безрукова,

Е.А. Вишнева, А.А. Алексеева // В практику педиатра.-2007.-№3.- С. 47–50.

5. Бродская О.Н. Бронхиальная астма с частыми обострениями: факторы риска

и меры профилактики [Текст]/ О.Н. Бродская //Практическая пульмонология.-

2016.- №3.- С. 11–18.

6. Бродская, О.Н. Факторы достижения контроля бронхиальной астмы:

глобальный и персонифицированный подход [Текст]/ О.Н. Бродская, А.С.

Белевский // Практическая пульмонология.-2016.-№ 4.- С. 3–8.

7. Боталенкова, О.С. Оценка эффективности терапии бронхиальной астмы на

терапевтическом участке [Текст]/ О.С. Боталенкова, Н.А. Курашина //

Смоленский медицинский альманах.-2017.-№.2.С.2-5

8. Геренг, Е.А. Молекулярные маркеры воспаления в бронхиальном содержи-

мом при различных фенотипах тяжелой бронхиальной астмы [Текст]/ Е.А. Геренг,

И.В. Суходоло, Р.И. Плешко и др. // Бюллетень Сибирской медицины. – 2011. –

№ 3. – С.24-29.

115

9. Гречанина, Е.Я. Иммуногенетические характеристики бронхиальной астмы

[Текст]/ Е.Я. Гречанина, А.И. Безродная, Э.М. Ходош // Астма и аллергия. – 2011.

– № 3. – С. 23-26.

10. Грешонков, А.М. Анализ потребления основных продуктов питания по

регионам РФ [Текст]/ А.М. Грешонков, Е.Ю. Меркулова // Социально-

экономические явления и процессы.-2014.-Т.9.№.11.-С.54-62

11. Дедов, И.И., Мазурина Н.В., Огнева Н.А. и др. Нарушения метаболизма

витамина D при ожирении [Текст]/ И.И. Дедов, Н.В. Мазурина, Н.А. Огнева и др.

//Ожирение и метаболизм.-2011.-№2.-С.3-10

12. Древаль, А.В. Внекостные эффекты витамина D (обзор литературы)[Текст]/

А.В. Древаль, И.В. Крюкова, И.А. Барсуков и др. // Русский медицинский

журнал.- 2017.- № 1. С. 53–56

13. Дроздов, В.Н. Рациональное возмещение дефицита витаминов и

микроэлементов [Тест]/ В.Н. Дроздов // Лечебное дело.- 2009.-№3.- С. 34–40.

14. Ермолова, А.В. Особенности достижения контроля у больных бронхиальной

астмой с метаболическим синдромом [Текст]/ А.В. Ермолова, А.В Будневский. //

Системный анализ и управление в биомедицинских системах.- 2013.-№ 4.-С.

1124—7.

15. Ермолова, А.В. Клинико-функиональные особенности бронхиальной астмы

у больных с метаболическим синдромом [Текст]/ А.В. Ермолова, А.В Будневский,

Е.Ю. Малыш и др. //Клиническая медицина .-2015.- 93 (6).- С. 44–49.

16. Ермолова, А.В. Комплексная лечебно-профилактическая программа у

больных бронхиальной астмой с метаболическим синдромом [Текст]/ А.В.

Ермолова, А.В Будневский, А.В. Чернов, В.Т. Бурлачук, Л.В. Трибунцева//

Медицина и качество жизни. 2013; 4: 4—8.

17. Жук, Е.А. Особенности питания и пищевого поведения больных

бронхиальной астмой [Текст]/ Е.А. Жук, С.Е. Мясоедова // Вестник ивановской

медицинской академии.-2014.- Т. 19, № 4.- С. 41–45.

116

18. Захарова, И.Н., Боровик Т.Э., Творогова Т.М., Дмитриева Ю.А., Васильева

С.В., Звонкова Н.Г. Витамин D: новый взгляд на роль в организме: уч. пос. М.:

РМАПО. 2014. С. 96.

19. Захарова, Ю.В. Методы анкетирования в оценке уровня контроля

бронхиальной астмы [Текст]/ Ю.В. Захарова, А.А. Пунин // Вестник смоленской

медицинской академии.-2011.-№1.-С. 121–124.

20. Игнатова, Г.Л. Бронхиальная астма и ожирение: клинико-патогенетические

аспекты выделения нового фенотипа заболевания [Текст]/ Г.Л. Игнатова,

Е.А.Макарова // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 4.C.88-

90

21. Ильина, Н.И. Иммуноопосредованные воспалительные заболевания.

Объединяющая концепция [Текст]/ Н.И. Ильина, Г.О. Гудима // Российский

аллергологический журнал. – 2005. – №1. – C.10-16.

22. Караулов, А.В. Цитокины: участие в патогенезе и перспективы лечебного

применения при бронхиальной астме [Текст]/ А.В. Караулов, Т.В. Борисова, С.И.

Сокуренко // Клиническая практика.-2010.-№2.-V.-2.- P. 81–87.

23. Княжеская, Н.П. Принципы подбора базисной терапии бронхиальной астмы

[Текст]/ Н.П. Княжеская // Пульмонология и аллергия.-2013.-№3.-С.14-17.

24. Кособян, Е.П. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой

болезни печени [Текст]/ Е.П. Кособян, О.М. Смирнова // Сахарный диабет.- 2010.-

№1.- С. 55–65.

25. Котельников, Г.П. Обоснование программы реализации основ

государственной политики здорового питания населения Самарской области на

период до 2020 года [Текст]/ Г.П. Котельников, Н.Н. Крюков, Г.Н. Гридасов, А.К.

Батурин, Ф.Н. Гильмиярова, И.И. Березин, О.В. Сазонова // Вопросы питания. –

2011. - № 2 – С. 52-57.

26. Котельников, Г.П. Доказательная медицина. Научно обоснованная

медицинская практика. Доказательная медицина. Научно обоснованная

медицинская практика: монография. Изд. 2-е, перераб. и доп./ Г. П. Котельников,

А. С. Шпигель. М.: издательская группа «ГЭОТАР — Медиа», 2012. 242 с.

117

27. Купаев, В.И. Нужна ли астматику диета ? [Текст]/ В.И. Купаев // астма и

аллергия.-2015.-№.4.-С.21-22

28. Курбачева, О.М. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза

и клинической картины к выбору терапии [Текст]/ О.М. Курбачева, К.С. Павлова

// Российский Аллергологический Журнал. -2013.- № 1. — С. 15-24.

29. Лусс, Л.В. Распространенность симптомов бронхиальной астмы (результаты

программы ISAAC)[Текст]/ Л.В. Лусс, Т.У. Арипова, Н.И. Ильина, И.В.

Лысикова // Астма. – 2000. – Т. 1, № 1. – С. 52-59.

30. Малявская, С.И., Уровень витамина D у представителей различных групп

населения города Архангельска[Текст] /С.И. Малявская, Г.Н. Кострова, А.В.

Лебедев, Е.В. Голышева, В.Г. Кармян//Экология человека.-2018.-№1.-С.60-64

31. Макаров, И.О. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени

у беременных с ожирением [Текст]/ И.О. Макаров, Е.И. Боровкова, Р.Д. Казаков

// Акушерство, гинекология и репродукция.-2012.- №4.- Т.6.-С.18-21

32. Мартинчик, А. Н. Разработка метода исследования фактического питания

по анализу частоты потребления пищевых продуктов: создание вопросника и

оценки достоверности метода [Текст] / А. Н. Мартинчик, А.К. Батурин, В.С. Баева

// Вопросы питания. – 1998. - № 3. – С. 8 – 13.

33. Минеев, В.Н. Бронхиальная астма и ожирение: общие механизмы/В.Н.

Минеев, Т.М. Лалаева, В.И. Трофимов// Клиническая медицина.-2012.-№.-4.-С.4-

10

34. Минеев, В.Н. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением/В.Н. Минеев,

Т.М. Лалаева, Т.С. Васильева, В.И. Трофимов//Пульмонология.-2012.-№.-2.С.102-

107

35. Ненашева, Н.М. Бронхиальная астма Фенотипы бронхиальной астмы и

выбор терапии [Текст]/ Н.М. Ненашева // Практическая пульмонология.- 2014.-№

2.-С.11-16

36. Ненашева, Н.М. Персонализированная терапия бронхиальной астмы: реалии

и перспективы [Текст]/ Н.М. Ненашева // Пульмонология и аллергия.-2013.-№4.-

С. 12–17.

118

37. Олейников, В.Э., Бондаренко Л.А., Герасимова А.С. Бронхиальная астма:

учебно-методические рекомендации – Пенза. – 2003. – 59 с.

38. Ройт, А., Брострофф Дж., Мейл Д. Иммунология ; пер. с английского./ Под.

ред. В.И. Кандрора, А.Н. Маца, Л.А. Певницкого, М.А. Серовой. – М.:Изд. МИР,

2000.– 582с.

39. Савченко, А.А. Витамины как основа иммунометаболической терапии /

А.А. Савченко, Е.Н. Анисимова, А.Г. Борисов, А.Е. Кондаков. – Красноярск:

Издательство КрасГМУ, 2011. – 213 с.

40. Сазонова, О.В. Оценка питания населения крупного промышленного

региона (на примере Самарской области)[Текст]/ О.В. Сазонова, Д.О. Горбачев,

Л.М. Бородина //Мир науки, культуры, образования.-2014.-1(44).-С.338-339

41. Скальный, А.В. Основы здорового питания [Текст]: пособие по общей

нутрициологии / А.В. Скальный, И.А. Рудаков, С.В. Нотова, Т.И. Бурцева, В.В.

Скальный, О.В. Баранова. - Оренбург: ГОУ ОГУ, 2005. – 117 с.

42. Смирнова, О.В. Фармакоэкономические аспекты бронхиальной астмы

[Текст]/ О.В. Смирнова // Вестник ВГМУ.-2004.-Т.3,№3.-С.40-46.

43. Собко, Е.А. Факторы риска развития неконтролируемого течения

бронхиальной астмы у жителей красноярского края [Текст]/ Е.А. Собко // Вестник

новых медицинских технологий .-2013.- №1.-С.4-8.

44. Суздальцева, Т.В. Аспирин-индуцированная бронхиальная астма:

цитокиновый профиль сыворотки крови [Текст]/ Т.В. Суздальцева // Медицинская

иммунология.-2000.-Т.2.№.1.-Ст.89-92

45. Сысоева, М.С. Влияние наличия метаболического синдрома на клиническое

течение бронхиальной астмы [Текст]/ М.С. Сысоева, А.В. Соловьева, А.А.

Никифоров, Д.Р. Ракита // Российский медико-биологический вестник имени

академика И.П. Павлова.-2011.-№ 4.-93-97

46. Трофимов, В.И. Циклесонид (альвеско) в лечении больных бронхиальной

астмой [Текст]/ В.И. Трофимов // Астма и аллергия.-2013.- № 3.-С.-1-4

47. Тутельян, А.В., Самсонова М.А. Справочник по диетологии. ─ М.:

Медицина, 2002 - 544 с.

119

48. Урясьев, О.М. Бронхиальная астма и коморбидная кардиальная патология:

частота и клинико-функциональные особенности [Текст]/ О.М. Урясьев //

Земский врач. -2013. - № 3. -С. 22-27

49. Урясьев, О.М. Бронхиальная астма и коморбидные состояния: частота,

клинические взаимодействия и оптимизация лечения: дис. … д-ра мед. наук

[Текст] / О.М. Урясьев. — Рязань, 2013.

50. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению

бронхиальной астмы [Текст] / А.Г. Чучалин [и др.]. — Москва: Российское

респираторное общество, 2016. — 64 с.

51. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма [Текст]/ Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов.

– СПб.: Нордмед-Издат, 2006.-308 с.

52. Фассахов, Р.С. Терапия бронхиальной астмы в режиме SMART:

исследования в реальной клинической практике [Текст]/ Р.С. Фассахов //

Медицинский совет.-2016.-№15.С.23-26

53. Федосеев, Г.Б. Многоликая бронхиальная астма [Текст]/ Г.Б. Федосеев, В.И.

Трофимов В.И., М.А. Петров . – СПб.: Нормедиздат, 2011.- 344 с.

54. Фомина, Д.С. Бронхиальная астма и ожирение: поиск терапевтических

моделей [Текст]/ Д.С. Фомина и др. //Пульмонология.- 2014.-№6.-С. 94-102

55. Чернышева, О.Е. Современные представления о патогенезе бронхиальной

астмы у детей [Текст]/ О.Е. Чернышева // Клинические лекции.-2014.-№5(56).-

С.84-90

56. Чикина, С.Ю. Новый взгляд на фенотипы бронхиальной астмы ( обзор

литературы )[Текст]/ С.Ю. Чикина // Пульмонология и аллергология.-2012.-№2.-

С. 2–5.

57. Чучалин А.Г. Пульмонология: национальное руководство [Текст]/ А.Г.

Чучалин.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 960 с. — (Серия «Национальные

руководства»).

58. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма : новые перспективы терапии [Текст]/

А.Г. Чучалин // Казанский медицинский журнал.- 2011.-№5.-Т.-92.-С.676-683

120

59. Чучалин, А.Г. Диагностика и лечение аспириновой астмы. Клинические

рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых [Текст]/ А.Г. Чучалин, Н.Г.

Астафьева, Н.А. Геппе, и др. //Пульмонология.-2002.-№ 13.-С.209-229.

60. Чучалин, А.Г. Болезни органов дыхания в структуре общей заболеваемости

населения Амурской области [Текст]/ А.Г. Чучалин , Е.В. Иванова, Т.Н.Биличенко

// Проблемы особо опасных инфекций. -2014. - № 1. - С. 87-89.

61. Шапорова, Н.Л. Оценка эффективности и безопасности лечения больных

бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в реальной

клинической практике пульмонологов Санкт Петербурга [Текст]/ Н.Л. Шапорова,

Г.Н. Кокорина и др. // Пульмонология и аллергология.-2012.-№1.- С. 40–43.

62. Шапорова, Н.Л. Бронхиальная астма тяжелого течения [Текст]/ Н.Л.

Шапорова, В.И. Трофимов, В.Н. Марченко //Пульмонология и аллергология.-

2013.-№4.- С. 3–6.

63. Яковлева, О.А. Гетерогенность и фармакотерапия бронхиальной астмы : По

материалам Европейского респираторного общества [Текст]/ О.А. Яковлева, А.О.

Жамба // Рациональная фармакотерапия. -2010.- № 2 (15). -С. 34-36.

64. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник [Текст]/ А.А. Ярилин.— М.:

ГЭОТАР-Медиа,2010. – 749 с.

65. Aalbers, R. Achieving asthma control with ICS/LABA: a review of strategies for

asthma management and prevention/ R. Aalbers, C. Vogelmeier, P. Kuna // Respiratory

Medicine.- 2016.-111.-Р. 1–7.

66. Abd El Aaty, H.E. Assessment of Serum Vitamin D in Patients with Bronchial

Asthma/ H.E. Abd El Aaty [et al.] // Egyptian Journal of Chest Diseases and

Tuberculosis. 2015. V. 64. № 1. P. 1–5.

67. Abe, E. Differentiation of mouse myeloid leukemia cells induced by 1 alpha,25-

dihydroxyvitamin D3/ E. Abe, C. Miyaura, H. Sakagami, M. Takeda, K. Konno, T.

Yamazaki, S. Yoshiki, T. Suda// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1981.-V. 78.-P. 4990–

4994.

121

68. Agrawal, T. Vitamin D deficiency decreases the expression of VDR and

prohibitin in the lungs of mice with allergic airway inflammation/ T. Agrawal, G.K.

Gupta, D.K. Agrawal // Experimental and Molecular Pathology. 2012. V. 93. № 1. P.

74–81.

69. Almerighi, C. Vitamin D3 modulates T lymphocyte responses in hepatitis C virus-

infected liver transplant recipients/ C. Almerighi [et al.] // Digestive and Liver Disease.

2012. V. 44. № 1. P. 67–73.

70. Asemi, Z. Calcium plus vitamin D supplementation affects glucose metabolism

and lipid concentrations in overweight and obese vitamin D deficient women with

polycystic ovary syndrome/ Z. Asemi [et al.] // Clinical Nutrition. 2015. V. 34. № 4. P.

586–592.

71. Asher, S.P. Global Asthma Network survey suggests more national asthma

strategies could reduce burden of asthma/ S.P. Asher// Allergologia et

Immunopathologia. 2017. Т. 45. № 2. P. 105–114.

72. Abramovitch, S. Vitamin D inhibits proliferation and profibrotic marker

expression in hepatic stellate cells and decreases thioacetamide-induced liver fibrosis in

rats/ S. Abramovitch [et al] // Gut.-2011.-№60.-Р.1728-37.

73. Albano, E. Review article: role of oxidative stress in the progression of non-

alcoholic steatosis/ E. Albano [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics.-

2005.-№22.- Р.71-73.

74. Arteh, J. Prevalence of vitamin D deficiency in chronic liver disease/ J. Arteh, S.

Narra, S. Nair // Dig Dis Sci.-2010.-№.55.-Р.2624-8.

75. Baptist, A.P. Distinct Asthma Phenotypes among Older Adults with Asthma/ A.P.

Baptist [et al.] // The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2018.

V. 6. № 1. P. 224–249.

76. Beringer, A.IL-17 in Chronic Inflammation: From Discovery to Targeting/ A.

Beringer, M. Noack, P. Miossec // Trends in Molecular Medicine. 2016. V. 22. № 3. P.

230–241.

122

77. Bianco, AThe burden of obesity in asthma and COPD: Role of adiponectin/ A.

Bianco [et al.] // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2017. V. 43. P. 20–25.

78. Bikle, D. Vitamin D metabolites in captivity? Should we measure free or total

25(OH)D to assess vitamin D status?/ D. Bikle [et al.] // Journal of Steroid

Biochemistry and Molecular Biology. 2017. V. 173. P. 105–116.

79. Bikle, D.D. Vitamin D: Newly discovered actions require reconsideration of

physiologic requirements/ D.D. Bikle // Trends in Endocrinology and Metabolism.

2010. V. 21. № 6. P. 375–384.

80. Bjerregaard, A. Characteristics associated with clinical severity and inflammatory

phenotype of naturally occurring virus-induced exacerbations of asthma in adults/ A.

Bjerregaard [et al.] // Respiratory Medicine. 2017. V. 123. P. 34–41.

81. Borges, M.C. Current perspectives on vitamin D, immune system, and chronic

diseases/ M.C. Borges, L.A. Martini, M.M. Rogero // Nutrition. 2011. V. 27. № 4. P.

399–404.

82. Borish, L. The immunology of asthma: Asthma phenotypes and their implications

for personalized treatment/ L. Borish // Annals of Allergy, Asthma and Immunology.

2016. Т. 117. № 2. Р. 108–114.

83. Botturi, K. Preventing asthma exacerbations: What are the targets?/ K. Botturi [et

al.] // Pharmacology & Therapeutic.-2011.-V.131.-P.114–129

84. Branganza, G. Acute severe asthma in adults/ G. Branganza, N. Thomson // Der

Internist. 2004. V. 45. № 5. P. 518–26.

85. Bray, G.A. The Role of Macronutrient Content in the Diet for Weight

Management/ G.A. Bray, P.W. Siri-Tarino // Endocrinology and Metabolism Clinics of

North America. 2016. V. 45. № 3. P. 581–604.

86. Brehm, J.M. Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations in the

Childhood Asthma Management Program study/ J.M. Brehm [et al.]// Journal of

Allergy and Clinical Immunology. 2010. V. 126. № 1. P. 52–58

87. Brehm, J.M. Vitamin D insufficiency and severe asthma exacerbations in Puerto

Rican children/ J.M. Brehm [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care

Medicine. 2012. V. 186. № 2. P. 140–146.

123

88. Breslavsky, A. Effect of high doses of vitamin D on arterial properties,

adiponectin, leptin and glucose homeostasis in type 2 diabetic patients/ A. Breslavsky

[et al.] // Clinical Nutrition. 2013. V. 32. № 6. P. 970–975.

89. Broughton, D.E. Obesity and female infertility: potential mediators of obesity’s

impact/ D.E. Broughton, K.H. Moley // Fertility and Sterility. 2017. V. 107. № 4. P.

840–847.

90. Bruijnzeel, P.L. Targeting neutrophilic inflammation in severe neutrophilic

asthma: can we target the disease-relevant neutrophil phenotype?/ P.L. Bruijnzeel, M.

Uddin, L. Koenderman // Journal of Leukocyte Biology.-2015.-98(4).-P.549–56

91. Carr, T.F.Management of Severe Asthma before Referral to the Severe Asthma

Specialist/ T.F. Carr, M. Kraft// Journal of Allergy and Clinical Immunology: In

Practice. 2017. V. 5. № 4. P. 877–886.

92. Castillo, J.R. Asthma Exacerbations: Pathogenesis, Prevention, and Treatment/

J.R. Castillo [et al.] // The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice.

2017. Т. 5. № 4. Р. 918–927.

93. Cavkaytar, O. Baseline management of asthma control/ O. Cavkaytar, B.E.

Sekerel // Allergologia et Immunopathologia. 2014. V. 42. № 2. P. 162–168.

94. Chen, J.H. IL-17 protein levels in both induced sputum and plasma are increased

in stable but not acute asthma individuals with obesity/ J.H. Chen [et al.] // Respiratory

Medicine. 2016. V. 121. P. 48–58.

95. Christoph, G.Human immunity in vitro—Solving immunogenicity and more/ G.

Christoph, M. Uwe // Advanced Drug Delivery Reviews.-2014.-V.5.- P 1-20.

96. Cisneros, C. S. Guidelines for severe uncontrolled asthma/ C. S. Cisneros [et al. ]

// Archivos de Bronconeumología. - 2015. -V. 51( 5). -P. 235-246.

97. Clare, M. Regulatory T Cells in Asthma/ M. Clare [et al.]// Cell Press.- 2009.-

№5.-P. 438-449

98. Colston, K. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and malignant melanoma: the presence of

receptors and inhibition of cell growth in culture/ K. Colston [et al.] // Endocrinology.-

1981.-V. 108.P.-1083–1086.

124

99. Diaz, J. Clinical implications of the obese-asthma phenotypes/ J. Diaz, S. Farzan

// Immunology and Allergy Clinics of North America.- 2014.- V. 34 (4).- P. 739–751.

100. Dickie, L.J. Vitamin D3 down-regulates intra-cellular Toll-like receptor 9-induced

IL-6 production in human monocytes/ L.J. Dickie [et al.] //Rheumatology (Oxford).-

2010.-V.-49.-P.1466–71.

101. Dimeloe, S. Regulatory T cells, inflammation and the allergic response-The role

of glucocorticoids and Vitamin D/ S. Dimeloe [et al.] // Journal of Steroid Biochemistry

and Molecular Biology. 2010. V. 120. № 2–3. P. 86–95.

102. Durham, A.L.Epigenetics of asthma/ A.L. Durham [et al.]// Biochimica et

Biophysica Acta - General Subjects. 2011. V. 1810. № 11. P. 1103–1109.

103. Eliades, M. Meta-analysis: vitamin D and non-alcoholic fatty liver disease/ M.

Eliades[et al.]// Alimentary pharmacology & therapeutics.- 2013.-№38.-Р.246-54

104. Fauci, A.S. et al. HARRISON’S Pulmonary and Critical Care Medicine. Editor

Joseph Loscalzo. -2010.- P.580

105. Faustino, R. Vitamin D and aging: Beyond calcium and bone metabolism/ R.

Faustino [et al.]// Maturitas.-2011.-V.69.-P. 27–36.

106. Firszt, R. Pharmacotherapy of severe asthma/ R. Firszt, M. Kraft // Current

Opinion in Pharmacology. 2010. V. 10. № 3. P. 266–271.

107. Foong, R.E. Vitamin D deficiency and the lung: disease initiator or disease

modifier?/ R.E. Foong, G.R. Zosky //Nutrients.-2013.-5.-P.2880-2900

108. Fossiez, F. T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce

proinflammatory and hematopoietic cytokines/ F. Fossiez [et al.] // J. Exp. Med.- 1996.-

V.183.-P.2593–2603.

109. Freishtat, R. J. High Prevalence of Vitamin D Deficiency among Inner-City

African American Youth with Asthma in Washington/ R. J. Freishtat [et al.] // DC.

Pediatr.- 2010.- V.156.№.6.-P.948–952.

110. Froicu, M. A crucial role for the vitamin D recep-tor in experimental

inflammatory bowel diseases/ M. Froicu [et al.] // Endocrinology.- 2003.-V.17.-P.2386–

92

125

111. Garcia-Marcos, L. Mediterranean diet as a protection against asthma: still another

brick in building a causative association/ L. Garcia-Marcos//Allergology and

Immunopathology (Madr).- 2016.-44.-P.97-98.

112. Ginde, A.A., Sutherland E.R. Vitamin D in asthma: Panacea or true promise?/

A.A. Ginde // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010. V. 126. № 1. P. 59–

60.

113. Glade, M.J. Vitamin D: Health panacea or false prophet?/ M.J. Glade // Nutrition.

2013. V. 29. № 1. P. 37–41.

114. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2016 update)

[Electronic resource] — URL: http://ginasthma.org/2016-gina-report-global-strategy-

for-asthma-management-and-prevention

115. González-Gil, E.M. Food intake and inflammation in European children: the

IDEFICS study/ E.M. González-Gil [et al.] // European Journal of Nutrition. 2016. V.

55. № 8. P. 2459–2468.

116. Griffin, M.D. Dendritic cell modulation by 1- alpha,25 dihydroxyvitamin D3 and

its analogs: a vitamin Dreceptor-dependant pathway that promotes a persistent state of

immaturity in vitro and in vivo/ M.D. Griffin [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci.USA.-

2001.-V.-98.-P.-6800–6805

117. Gruenberg, D. Biological therapies for asthma/ D. Gruenberg, W.W. Busse //

Curr. Opin Pulm. Med. — 2010. — Vol. 16. — P. 19 — 24

118. Gueli, N. Vitamin D: Drug of the future. A new therapeutic approach/ N. Gueli

[et al.] // Archives of Gerontology and Geriatrics. 2012. V. 54. № 1. P. 222–227.

119. Guillot, X. Vitamin D and inflammation/ X. Guillot [et al.]// Joint Bone Spine.-

2010.- V.77.- P. 552–557

120. Gupta, A. G. Serum vitamin D levels and severe therapy resistant asthma in

children/ A. G. Gupta [et al.] // Archives of Disease in Childhood. 2011. V. 96. P. A13.

121. Gupta, A.K. Low vitamin D levels, prediabetes and prehypertension in healthy

African American adults/ A.K. Gupta [et al.]// Nutrition, Metabolism and

Cardiovascular Diseases. 2012. V. 22. № 10. P. 877–882.

126

122. Hall, C. Nonpharmacologic Therapy for Severe Persistent Asthma/ C. Hall [et al.]

// The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2017. V. 5. № 4. P.

928–935.

123. Han, Y.Y. Diet and asthma: Vitamins and methyl donors/ Y.Y. Han [et al.] // The

Lancet Respiratory Medicine. 2013. V. 1. № 10.P. 813–822.

124. Hanania, N.A. Asthma in the elderly: Current understanding and future research

needs - A report of a National Institute on Aging (NIA) workshop/ N.A. Hanania [et.al.]

// Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011. V. 128(3).-P.4–24.

125. Hancox, R.J. Asthma phenotypes: Consistency of classification using induced

sputum/ R.J. Hancox [et al.] // Respirology.- 2012.- 17 (3).-P. 461–466.

126. Hansdottir, S. Vitamin D Effects on Lung Immunity and Respiratory Diseases/ S.

Hansdottir, M.M. Monick // Elsevier .-2011.-V. 1.P.- 217-237 с.

127. Hasenberg, M.Cellular immune reactions in the lung/ M. Hasenberg [et al.]//

Immunol. Rev.- 2013.-V.215.-P.189–214.

128. Hayley, A. Dietary Interventions in Asthma/ A. Hayley, E. Wood// Current

Pharmaceutical Design.- 2014.- V. 20.- No. 6.-P.1003-1010

129. Hekking, P.P. Comorbidities in Difficult-to-Control Asthma/ P.P. Hekking [et al.]

// Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2017.P . 14–16.

130. Hewison, M. Vitamin D and the intracrinology of innate immunity/ M. Hewison

// Molecular and Cellular Endocrinology. 2010. V. 321. № 2. P. 103–111.

131. Huang, H. Vitamin D in asthma and future perspectives/ H. Huang [et al.] // Drug

Design, Development and Therapy. 2013. V. 7. P. 1003–1013.

132. Ibrahim, Z.M. Role of 1,25-dihydroxyvitamin D (vitamin D3) as

immunomodulator in recurrent missed miscarriage/Z.M. Ibrahim [et al.]// Middle East

Fertility Society Journal. 2013. V. 18. № 3. P. 171–176.

133. Inoue, H. Pathophysiological characteristics of asthma in the elderly: A

comprehensive study/ H. Inoue [et al.] // Annals of Allergy, Asthma and Immunology.

2014. V. 113. № 5. P. 527–533.

127

134. Jeong, A. Heterogeneity of obesity-asthma association disentangled by latent

class analysis, the SAPALDIA cohort/ A. Jeong [et al.] // Respiratory Medicine. 2017.

V. 125. P. 25–32.

135. Jiamin, L. Apigenin protects ovalbumin-induced asthma through the regulation of

Th17 cells/ L. Jiamin, Z. Bingfeng // Fitoterapia.-2013.-V 91.-P.298–304

136. Johanson, S.G. A revised nomenclature for allergy – a condensed version of the

EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force/ S.G. Johanson//

Allergy аnd Clinical Immunology Intern. – 2002. – vol. 14 (6). – P. 279-287.

137. Jot, H. O. Vitamin D regulation of immune function in the gut: Why do T cells/

H. O. Jot, C. Jing // Molecular Aspects of Medicine.-2012.-V. 33.-P.77–82.

138. Jot, H.O. Murine CD8+ T cells but not macrophages express the vitamin D 1α-

hydroxylase/ H.O. Jot [et al.] // Journal of Nutritional Biochemistry.-2014.-V. 25.P.-58–

65.

139. Jackson, J.L. Associations of 25-hydroxyvitamin D with markers of

inflammation, insulin resistance and obesity in black and white community-dwelling

adults/ J.L. Jackson [et al.]// Journal of clinical & translational endocrinology.- 2016.-

№5.-Р.21-25.

140. Jaruvongvanich, V. Vitamin D and histologic severity of nonalcoholic fatty liver

disease: A systematic review and meta-analysis/ V. Jaruvongvanich [et al.] // Digestive

and Liver Disease. 2017. V. 49. № 6. P. 618–622.

141. Kakalia, S. Vitamin D supplementation and CD4 count in children infected with

human immunodeficiency virus/ S. Kakalia [et al.]// Journal of Pediatrics. 2011. V. 159.

№ 6. P. 951–957.

142. Katz, S. Thinking of age: Personal reflections on critical gerontology/ S. Katz //

Journal of Aging Studies. 2008. V. 22. № 2. P. 140–146.

143. Khoo, A.L. Vitamin D3 down-regulates proinflammatory cytokine response to

Mycobacterium tuberculosis through pattern recognition receptors while inducing

protective cathelicidin production/ A.L. Khoo [et al.] // Cytokine. 2011. V. 55. № 2. P.

294–300.

128

144. Kihyuk, S. Macelignan attenuated allergic lung inflammation and airway hyper-

responsiveness in murine experimental asthma/ S. Kihyuk [et al.]// Life Sciences.-

2013.-V 92.-P.-1093–1099

145. Kim, О.Н. Diet and asthma: looking back, moving forward/ О.Н. Kim//

Respiratory Research. ― 2009. ― P. 1-7. V. 4. № 1. P. 9–13.

146. Koczulla, A.R. New concepts in asthma: clinical phenotypes and

pathophysiological mechanisms/ A.R. Koczulla [et al.] // Drug Discovery Today. 2017.

V. 22. № 2. P. 388–396.

147. Konstantinopoulou, S. Vitamin D and the lung/ S. Konstantinopoulou// Paediatric

Respiratory Reviews. 2017. V. 24. P. 39–43.

148. Korf, H. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 curtails the inflammatory and T cell

stimulatory capacity of macrophages through an IL-10-dependent mechanism/ H. Korf

[et al.] // Immunobiology. 2012. V. 217. № 12. P. 1292–1300.

149. Korn, S. Severe and uncontrolled adult asthma is associated with vitamin d

insufficiency and deficiency/ S. Korn [et al.] // Respiratory Research. 2013. P. 14–25.

150. Ko-Wei, L. Emerging pathways in asthma: Innate and adaptive interactions/ L.

Ko-Wei [et al.]// Biochimica et Biophysica.-2011.- V18(10).-P. 1052–1058.

151. Lagishetty, V. Vitamin D metabolism and innate immunity/ V. Lagishetty [et

al.]// Molecular and Cellular Endocrinology. 2011. V. 347. № 1–2. P. 97–105.

152. Larche, M. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma/ M. Larche

[et al.]// J. Allergy Clin. Immunol.-2003.-V. 111(3) .-P.450–463.

153. Latorre, M. A valid option for asthma control: Clinical evidence on efficacy and

safety of fluticasone propionate/formoterol combination in a single inhaler/ M. Latorre

[et al.] // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2015. V. 34. P. 31–36.

154. Lee, S.M. Vitamin D deficiency in non-alcoholic fatty liver disease: The chicken

or the egg?/ S.M. Lee [et al.]// Clinical Nutrition. 2017. V. 36. № 1. P. 191–197.

155. Lemanske, R. F.Asthma: Clinical expression and molecular mechanisms/ R. F.

Lemanske [et al.]// The Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2009.-V.50.№.3.-

P.95-102

129

156. Levy, M.L. Management of asthma in primary care/ M.L. Levy// The Foundation

Years. 2008. V. 4. № 1. P. 9–13.

157. Lindner, K. Asthma in the elderly/ K. Lindner [et al.]// Polskie Archiwum

Medycyny Wewnętrznej. 2007. V. 117. № 8. P. 350–354.

158. Liyan, S. TH17 functional study in severe asthma using agent based model/ S.

Liyan [et al.]// Journal of Theoretical Biology. -2012.-№ 15 (4).-Р. 29–33.

159. Lockey, R.F. Asthma phenotypes: an approach to the diagnosis and treatment of

asthma/ R.F. Lockey// Journal of Allergy and clinical immunology.-2014.-№2(6).-

Р.682-685

160. Lötvall, J. Asthma endotypes: A new approach to classification of disease entities

within the asthma syndrome/ J. Lötvall [et al.] // Journal of Allergy and Clinical

Immunology. 2011. 127. № 2. P. 355–360.

161. Lv, N. Dietary pattern and asthma: a systematic review and meta-analysis/ N. Lv

[et al.]// Journal of asthma and allergy. 2014. V. 7. P. 105–21.

162. Macia, L.The impact of diet on asthma and allergic diseases/ L. Macia [et al.]//

Nature Reviews Immunology. 2015. V. 15. № 5. P. 308–322.

163. Maki, K.C. Serum 25-hydroxyvitamin D is independently associated with high-

density lipoprotein cholesterol and the metabolic syndrome in men and women/ K.C.

Maki [et al.]// Journal of Clinical Lipidology. 2009. V. 3. № 4. P. 289–296.

164. Maniscalco, M. et al. Coexistence of obesity and asthma determines a distinct

respiratory metabolic phenotype/ M. Maniscalco [et al.]// Journal of Allergy and

Clinical Immunology. 2017. V. 139. № 5. P. 1536–1547.

165. Masoli, M. The global burden of asthma: executive summary of the GINA disse-

mination committee report / M. Masoli, D. Fabian, S. Holt, R. Beasley // Allergy. –

2004. – vol. 59. – p. 469-478.

166. Matilainen, J.M.Primary effect of 1α,25(OH)2D3 on IL-10 expression in

monocytes is short-term down-regulation/ J.M. Matilainen [et al.]// Biochimica et

Biophysica Acta - Molecular Cell Research. 2010. V. 1803. № 11. P. 1276–1286.

130

167. Matsushima, H. Neutrophil differentiation into a unique hybrid population

exhibiting dual phenotype and functionality of neutrophils and dendritic cells/ H.

Matsushima [et al.] // Blood.-2013.-121(10).-P.1677–89

168. Mcevoy, C.T. Vitamin C supplementation for pregnant smoking women and

pulmonary function in their newborn infants: a randomized clinical trial/ C.T. Mcevoy

[et al.]// The Journal of the American Medical Association.- 2014.-311.-P.2074-2082.

169. Mohammadi, S.M. The effects of vitamin D supplementation on adiponectin level

and insulin resistance in first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes: a

randomized double-blinded controlled trial/ S.M. Mohammadi [et al.] // Diabetes &

metabolism journal.- 2016.-№8.-Р.2849-54

170. Mutt, S.J. Vitamin D and adipose tissue-more than storage/ S.J. Mutt [et al.]//

Frontiers in physiology.- 2014.-№5.-Р.228-233.

171. McGlade, J.P. Effect of both ultraviolet B irradiation and histamine receptor

function on allergic responses to an inhaled antigen/ J.P. McGlade [et al.]// J. Immunol.-

2007.-V. 178 (5).-P.-2794–2802

172. Menezes, M.B. Inflammatory and functional effects of increasing asthma

treatment with formoterol or double dose budesonide/ M.B. Menezes [et al.]//

Respiratory Medicine. 2008. V. 102. № 10. P. 1385–1391.

173. Meredith, A.J. Vitamin D in heart failure/ A.J. Meredith [et al.]// Journal of

Cardiac Failure. 2013. V. 19. № 10. P. 692–711.

174. Mirko, I. Involvement of fibrocytes in allergen-induced T cell responses and

rhinovirus infections in asthma/ I. Mirko [et al.]// Biochemical and Biophysical

Research Communications.-2013.- V. 437 .-P.446–451

175. Misiorowski, W. A potential influence of vitamin D on HIV infection and bone

disease in HIV-positive patients/ W. Misiorowski// HIV & AIDS Review.-2013.- V.12.-

P. 83–88.

176. Misso, N.L. Plasma concentrations of dietary and nondietary antioxidants are low

in severe asthma/ N.L. Misso [et al.]// Eur Respiratory J.- 2005.- 26.-Р. 257-264.

131

177. Montero-Arias, F. Vitamin D Insufficiency and Asthma Severity in Adults From

Costa Rica/ F. Montero-Arias [et al.] // Allergy Asthma Immunol.-2013.-5.№5.-P.283-

288

178. Moore, W.C. Identifi cation of asthma phenotypes using cluster analysis in the

Severe Asthma Research Program/ W.C. Moore [et al.]// American Journal of

Respiratory and Critical Care Medicine .-2010.-181.-P.315-23.

179. Morán-Auth, Y. Vitamin D status and gene transcription in immune cells/ Y.

Morán-Auth [et al.] // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology Journal of

Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2013. V. 136. P. 83–85.

180. Moreira, A.P. Macrophages in Allergic Asthma: Fine-Tuning Their Pro- and

Anti-Inflammatory Actions for Disease Resolution/ A.P. Moreira [et al.] // Journal of

Interferon & Cytokine Research. 2012. V. 31. № 6. P. 485–491.

181. Moreno-Macias, H. Effect of antioxidants and nutrients in patients with allergy

and asthma/ H. Moreno-Macias [et al.] //Journal of Allergy and Clinical Immunology.-

2014.-V. 134(3).- P. 763-768

182. Moriguchi, S. Effects of vitamin E deficiency on the functions of splenic

lymphocytes and alveolar macrophages/ S. Moriguchi [et al.]// J. Nutr.Sci. Vitaminol.

― 1989. ― P. 419-430.

183. Muehleisen, B. Vitamin D in allergic disease: Shedding light on a complex

problem/ B. Muehleisen [et al.]// Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2013. V.

131. № 2. P. 324–329.

184. Nadeem, A. Airway and systemic oxidant-antioxidant dysregulation in asthma: A

possible scenario of oxidants spill over from lung into blood/ A. Nadeem [et al.]

//Pulmonary Pharmacology & Therapeutics.-2014.-V.29(1).-P.31-40

185. Nazarian, S. Vitamin D3 supplementation improves insulin sensitivity in subjects

with impaired fasting glucose/ S. Nazarian [et al.] // Translational Research. 2011. V.

158. № 5. P. 276–281.

186. Norman, A.W. From vitamin D to hormone D - Fundamentals of the vitamin D

system/ A.W. Norman // Am J Clin Nutr. 2008. V. 88. № 2. P.- 491–499.

132

187. O’Brien, M.A. Vitamin D and the immune system: Beyond rickets/ M.A. O’Brien

[et al.] // Veterinary Journal. 2012. V. 194. № 1. P. 27–33.

188. Panettieri, R.A. Neutrophilic and Pauci-immune Phenotypes in Severe Asthma/

R.A. Panettieri // Immunology and Allergy Clinics of North America. 2016. V. 36. № 3.

P. 569–579.

189. Partridge, M.R. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintance

therapy: the INSPIRE studt/ M.R. Partridge [et al.]//BMS Pulm Med..-2006.-№6.-P.13-

22

190. Peters, S.P. Asthma Phenotypes: Nonallergic (Intrinsic) Asthma/ S.P. Peters //

Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2014. V. 2. № 6. P. 650–652.

191. Peters, S.P. New and Anticipated Therapies for Severe Asthma/ S.P. Peters [et

al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2017. V. 5. № 5. P.

S15–S24.

192. Peters, S.P. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled

asthma/ S.P. Peters [et al.]// The New England Journal of Medicine .-2010.-363.-

Р.1715–1726.

193. Pludowski, P. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity,

autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and

mortality-A review of recent evidence/ P. Pludowski [et al.]// Autoimmunity Reviews.

2013. V. 12. № 10. P. 976–989.

194. Ramagopalan, S.V. A ChIP-seq defined genome-wide map of vitamin D receptor

binding: associations with disease and evolution/ S.V. Ramagopalan [et al.]// Genome

Res.- 2010.-V.20.-P.1352–60.

195. Rance, K. Management of Acute Loss of Asthma Control: The Yellow Zone/ K.

Rance // Journal for Nurse Practitioners. 2016. V. 12. № 9. P. 613–621.

196. Samaha, H.M. Vitamin D and markers of airway inflammation in asthma/ H.M.

Samaha [et al.]// Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis. 2015. V. 64. №

4. P. 779–783.

133

197. Sarah, D. Regulatory T cells, inflammation and the allergic response—The role of

glucocorticoids and Vitamin D/ D. Sarah [et al.]// The Journal of Steroid Biochemistry

and Molecular Biology .-2010.-№120(2).-Р.86-95.

198. Sarah, V. I. Effects of ultraviolet light on human serum 25-hydroxyvitamin D and

systemic immune function/ V. I. Sarah [et al.] // the Division of Applied Medicine.-

2012.-V.12.-P. 1554-1561.

199. Schatz, M. Phenotypes determined by cluster analysis in severe or difficult-to-

treat asthma/ M. Schatz [et al.]// Journal of Allergy and Clinical Immunology .-2014.-

133(15).-P.49-56.

200. Schatz, M. The Allergic Asthma Phenotype/ M. Schatz [et al.]// Journal of

Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2014. V. 2. № 6. P. 645–648.

201. Schleich, F.N. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort:

predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation/ F.N. Schleich [et al.]//

BMS Pulm Med.-2013.-V.13.-P.11-23

202. Scichilone, N. Diagnosis and management of asthma in the elderly/ N. Scichilone

[et al.]// European Journal of Internal Medicine. 2014. V. 25. № 4.P. 336–342.

203. Serrano, C.C. Guidelines for Severe Uncontrolled Asthma/ C.C. Serrano [et al.] //

Archivos De Bronconeumologia. 2015. V. 51. № 5. P. 235–246.

204. Shafiuddin, S. Broncho-alveolar macrophages express chemokines associated

with leukocyte migration in a mouse model of asthma/ S. Shafiuddin [et al.]// Cellular

Immunology .-2013.-№12(1).Р. 159–169

205. Shemesh, E. Asthma: The past, future, environment, and costs/ E. Shemesh [et

al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2017. V. 140. № 3. P. 688–689.

206. Shi, H. IL-17A induces autophagy and promotes microglial neuroinflammation

through ATG5 and ATG7 in intracerebral hemorrhage/ H. Shi [et al.]// Journal of

Neuroimmunology.- 2017.- V. 36. № 1. P. 191–197.

207. Sigmundsdottir, H. Metabolize sunlight-induced vitamin D3 to‘program’ T cell

attraction to the epidermal chemokine CCL27/ H. Sigmundsdottir [et al.]// Nat

Immunol.- 2007.-V.8.-P.-285–93

134

208. Siroux, V. Phenotypic determinants of uncontrolled asthma/ V. Siroux [et al.] //

Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2009. V. 124. № 4.P.681-687

209. Soriano, J.B. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted

life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and

asthma, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015/

J.B. Soriano [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine. 2017. V. 5. № 9. P. 691–706.

210. Ström, K. Asthma but not smoking-related airflow limitation is associated with a

high fat diet in men: results from the population study "Men born in 1914"/ K. Ström [et

al.]// Malmö, Sweden. Monaldi Archives Chest Disease.- 1996.- 51.-Р. 16-21.

211. Sutherland, R. Obesity and Asthma/ R. Sutherland [et al.]//Immunology and

Allergy Clinics of North America.-2008.- V. 28( 3).- P. 589-602

212. Tanno, L.K. Implementation gaps for asthma prevention and control/ L.K. Tanno

[et al.] // Respiratory Medicine. 2017. V. 130. P. 13–19.

213. Tay, T.R. Comorbidities in difficult asthma are independent risk factors for

frequent exacerbations, poor control and diminished quality of life/ T.R. Tay [et al.]

//Respirology.- 2016 .- Vol. 5, № 6. — P. 264-73

214. Uddenfeldt, M. High BMI is related to higher in cadence of asthma, while a fish

and fruit diet is related to a lowere Results from along-term follow-up study of three age

groups in Sweden/ M. Uddenfeldt [et al.] // Respiratory Medicine. - 2010. -104.-P. 972-

980.

215. Verduci, E. Nutrition in the first 1000 days and respiratory health: A descriptive

review of the last five years’ literature/ E. Verduci // Allergologia et Immunopathologia.

2017. V. 45. № 4. P. 405–413.

216. Vimaleswaran, K.S. APOA5 genotype influences the association between 25-

hydroxyvitamin D and high density lipoprotein cholesterol/ K.S. Vimaleswaran [et al.]

// Atherosclerosis. 2013. V. 228. № 1. P. 188–192.

217. Wamberg, L. Effects of vitamin D supplementation on body fat accumulation,

inflammation, and metabolic risk factors in obese adults with low vitamin D levels -

Results from a randomized trial/ L. Wamberg [et al.]// European Journal of Internal

Medicine. 2013. V. 24. № 7. P. 644–649.

135

218. Wang, X. Association between vitamin D and non-alcoholic fatty liver

disease/non-alcoholic steatohepatitis: results from a meta-analysis/ X. Wang [et al.]// Int

J Clin Exp Med. -2015.-№.8.-Р.17221-34

219. Wang, E. Traditional Therapies for Severe Asthma/ E. Wang [et al.]//

Immunology and Allergy Clinics of North America. 2016. V. 36. № 3. P. 581–608.

220. Wechsler, M.E. Getting control of uncontrolled asthma/ M.E. Wechsler [et al.]//

American Journal of Medicine. 2014. V. 127. № 11. P. 1049–1059.

221. Westerhof, G.A. Clinical predictors of remission and persistence of adult-onset

asthma/ G.A. Westerhof [et al.]// Journal of Allergy and Clinical Immunology.- 2016.-

Т. 5. № 9. С. 691–706.

222. Whitsett, J.A. Respiratory epithelial cells orchestrate pulmonary innate immunity/

J.A. Whitsett [et al.]// Nature Immunology.-2015.- Vol. 16, № 5.- P. 27-35

223. Wong, G.K. Factors associated with difference in prevalence of asthma in

children from three cities in China: Multicentre epidemiological survey/ G.K. Wong [et

al.] // B.M.J. ― 2004. ― P. 486-489.

224. Wood, L.G. A high-fat challenge increases airway inflammation and impairs

bronchodilator recovery in asthma/ L.G. Wood [et al.]// J. Allergy Clin Immunol.-

2011.- 127.-Р. 1133-1140.

225. Yang, I. V. The environment, epigenome, and asthma/ I. V. Yang [et al.]// Journal

of Allergy and Clinical Immunology. 2017. V. 140. № 1. P. 14–23.

226. Yang, L. Protective role of the vitamin D receptor/ L. Yang [et al.]//Cell

Immunol.-2012.-V.279(2).-P.160-166.

227. Yao, Z. Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells/ Z. Yao [et al.] // J.

Immunol.- 1995.-V.155.-P.5483–5486.

228. Zhou, Y.T. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity/

Y.T. Zhou [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. —2000. — Vol. 97. — P. 1784–1789.

136

Приложение 1

Карта пациента

Ф. И. О.

Пол

Дата рождения

Дата заполнения вопросника

Адрес пациента и номер телефона:

Nп/

п

Вопрос Ответ

1 Имеются ли у Вас следующие проявления:

• Свистящее дыхание

• Периодический кашель

• Приступы удушья

• Одышка при физических нагрузках

• Одышка в покое

• Нарушение сна из-за затруднения дыхания

Кратнос

ть

Сут./нед.

/мес.

2 Курите ли Вы?(Если да, то указать количество

выкуриваемых сигарет в день)

3 Имеются или имелись ли у Вас установленные

заболевания легких, бронхов?

• Нет

• Бронхиальная астма

• ХОБЛ

• Пневмония

• Острый бронхит

• Хронический бронхит

• Другие заболевания легких (укажите)

Если «да», то дата

постановки

диагноза

4 Приступы затрудненного дыхания, “удушья”, проходят

самостоятельно или в результате оказания

медицинской помощи ?

5 Имеются ли рекомендации врача по приему

лекарственных препаратов? Если да, то укажите каких

именно.

6 Как давно появились приступы затрудненного

дыхания?

• До 20 лет

• 20-40 лет

• 40-60 лет

137

• После 60 лет

7 Как часто возникают приступы?

• В день

• В неделю

• В месяц

• Ночные приступы

8 Имеются ли аллергические проявления?

• кожные проявления (крапивница, экзема,

нейродермит)

• пищевая аллергия

• аллергический ринит (насморк)

• медикаментозная непереносимость

• другое____________________

9 Имеются ли заболевания верхних отделов

дыхательных путей?

• дефекты носовой перегородки

• полипоз носа

• гайморит, синусит

10 Аллергические заболевания у родителей

11 Имеются ли у Вас сопутствующие заболевания?

• ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда)

• ГБ

• Сахарный диабет

• Другое__________________”

12 Укажите постоянно принимаемы Вами препараты по

сопутствующим з-ям

13 В какой сезон года (месяц) отмечаете ухудшение

течения заболевания?

14 Как часто в год бывают обострения заболевания?

15 Как часто болеете простудными заболеваниями?

16 Употребляете ли биоактивные добавки к пище?

17 Чем себя ограничиваете в еде?

18 Контактируете ли вы с пылью, парами агрессивных

веществ на рабочем месте?

19 Часто ли вы бываете на свежем воздухе?

20 Уровень контроля БА по АСТ тесту

23 Уровень витамина Д3 в крови

24 эритроциты Абс.ч Окружность талии для

138

ило женщин > 89

25 гемоглобин

Окружность талии для

мужчин >102

26 лейкоциты и/или диастолическое АД

> 85мм рт.ст.

27 моноциты ИМТ (кг/м2)

норма 18.5-24.9

28 п/я нейтрофилы АД в момент осмотра

29 с/я нейтрофилы

Спирометрия До и после пробы

с бронхолитиком

30 эозинофилы

(Абс.чило.)

FEV1, FVC, PEF, FEV1/

FVC

31 прием бронхолитиков короткого действия

32 прием бронхолитиков длительного действия

33 ИГКС

34 комбинированные ИГКС и бронхолитики

139

Приложение 2. Asthma Control Test (ACT)

140

Приложение 3

Вопросник частоты потребления продуктов питания

Время

принятия

пищи

Перечень

продуктов

Вес,

количество

грамм

Физическая

нагрузка

Примечание

Завтрак

Перекус

Обед

Перекус

Ужин

141

Приложение 4

Демонстрационный материал

142