На правах рукописи 

СЕМЕНОВ  2  О А В Г  2000 Александр Валерьевич  t u u J 

ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО  ПОЛИМОРФИЗМА ТРАНСПОРТЕРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА 

ФАРМАКОКИНЕТИКХЛФАРМАКОДИНАМИКУ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С 

ГИПЕРЛИПИДЕМИЯМИ ПА И ИБ ТИПА 

14.00.25 Фармакология, клиническая  фармакология 

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 

Москва 2009 

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова 

Научный руководитель: 

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор  Кукес Владимир Григорьевич 

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор  Леонова Марина Васильевна 

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор  Петров Владимир Иванович 

Ведущая  организация:  ГОУ  ВПО  Московский  государственный медико­стоматологический университет 

Защита состоится  «  »  сЈ.ьткф\  2009 г. в  ft:&0 часов  на  заседании  Диссертационного  Совета  Д  208.040.13  при ГОУ ВПО Московская медицинская  академия им. И.М. Сеченова (119991 г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2) 

С  диссертацией  можно  ознакомиться  в  библиотеке  Московской медицинской  академии  им.  И.М.  Сеченова  (117198,  г.  Москва, Нахимовский проспект, д. 49). 

Автореферат разослан « Of  »  ^ ^ ^ o < .  2009 г. 

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, доцент  Владимир Владимирович Архипов 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА  РАБОТЫ 

Актуальность темы 

Сердечнососудистые  события,  включая  инфаркт  миокарда, 

внезапную  сердечную  смерть  и  нарушение  мозгового 

кровообращения,  являются  ведущей  причиной  заболеваемости, 

инвалидности  и  смертности  в  РФ  и  во  всем  мире.  Связь 

сердечнососудистых  событий  с  уровнем  общего  холестерина  и 

холестерина  ЛПНП  хорошо  известна  и  на  сегодняшний  день  не 

вызывает  сомнений.  Для  фармакотерапии  гиперхолестеринемии,  а 

также  для  снижения  вероятности  сердечнососудистых  осложнений  у 

лиц  с  повышенным  риском  (ИБС,  сахарный  диабет,  заболевания 

периферических  артерий  и  проч.)  чаще  всего  применяются 

ингибиторы  ГМГ­КоА­редуктазы  ­  статины.  Влияние  статинов  на 

общую  и  сердечнососудистую  смертность  доказано  во  многих 

крупномасштабных  клинических  испытаниях:  WOSCOPS,  PROSPER, 

CARE,  LIPID, 4S, HPS, ASCOT,  CARDS, PROVE  IT, TNT,  JUPITER. 

Аторвастатин,  обладая  самой  обширной  доказательной  базой  среди 

статинов  (исследования  ASCOT,  CARDS, PROVE  IT, TNT),  является 

наиболее часто назначаемым лекарственным  средством в мире. 

Клинические  исследования  и  медицинский  опыт  применения 

аторвастатина  показывают  высокую  эффективность  и  хорошую 

переносимость  этого  препарата.  Однако  известно,  что  снижение 

уровня  холестерина  в  ответ  на  лечение  носит  индивидуальный 

характер,  а  у  некоторых  пациентов  аторвастатин,  как  и  другие 

статины,  может  вызывать  нежелательные  лекарственные  реакции,  в 

т.ч.  тяжелые  ­  гепатит,  рабдомиолиз.  К  настоящему  времени  не 

существует  клинических  или  лабораторных  предикторов  ответа  на 

терапию  аторвастатином,  однако  известно,  что  изменения 

метаболизма  препарата  могут  изменять  ответ  на  лечение  как  в 

сторону  снижения  эффективности,  так  и  в  сторону  повышения 

токсичности.  Так,  хорошо  известна  судьба  препарата  церивастатина, 

который  был  запрещен  FDA  в  2002  году  из­за  повышенного  риска 

развития  рабдомиолиза,  связанного  с  фармакокинетическим 

лекарственным  взаимодействием.  В  этой  связи  особый  интерес 

вызывает  возможность  обнаружения  генетических  факторов, 

предрасполагающих  пациента  к  неэффективности  или 

небезопасности лечения. 

Аторвастатин,  обладающий  кислотными  свойствами,  полностью 

всасывается  при  пероральном  приеме,  однако  биодоступность 

составляет  14%  из­за  интенсивного  метаболизма  в  печени.  Объем 

распределения  аторвастатина  381  л.  Связь  с  белками  плазмы 

превышает  98%.  Аторвастатин,  будучи  изначально  активным 

соединением,  попадает  в  гепатоциты  из  крови  портальной  вены  с 

помощью  транспортера  ОАТР­С  (ОАТР­1В1),  в  печени  активно 

метаболизируется  под действием CYP3A4 и CYP3A5  с образованием 

лактонового  метаболита  и  п­гидроксиаторвастатина.  Часть 

аторвастатина  и  его  метаболитов  подвергается  глюкуронированию 

UGT1A1  и  UGT1A2.  Функция  гликопротеина  Р  заключается  в 

выведении  аторвастатина  из  энтероцитов  в  просвет  кишечника  и  из 

гепатоцитов в желчь. 

Доказано, что носительство  определенных  аллельных  вариантов 

гена  ОАТР­С,  кодирующего  полипептид  С,  транспортирующего 

органические  анионы  (ОАТР­С  или  SLC01B1),  приводит  к  его 

сниженной  активности,  что  проявляется  увеличением  периода 

полувыведения,  AUC  и  снижением  клиренса  ряда  статинов 

(питавастатина,  правастатина,  розувастатина),  перорального 

гипогликемического  ЛС  репаглинида,  а  также  нового 

гиполипидемического  ЛС  эзетимиба  и  его  глюкуронида  (активный 

метаболит). 

Было  показано,  что  полиморфизм  гена,  кодирующего 

гликопротеин  Р,  влияет  на  эффективность  и  безопасность 

симвастатина  у  пациентов  с  гиперхолестеринемией  [Fiegenbaum,  da 

Silveira, Van der Sand, Van der Sand, Ferreira, Pires Hutz, 2005]. Данные 

некоторых работ подтверждают влияние полиморфизмов  гена MDR1, 

кодирующего  гликопротеин  Р,  и  гена  SLC01B1,  кодирующего 

транспортер  органических  анионов  ОАТР­С,  на  эффективность  и 

безопасность  аторвастатина  [Kajinami,  Brousseau,  Ordovas,  Schaefer, 

2004;  Nishizato,  Ieiri,  Suzuki,  Kimura,  Kawabata,  Hirota,  Takane,  Irie, 

Kusuhara,  Urasaki,  Urae,  Higuchi,  Otsubo,  Sugiyama,  2003;  Zineh, 

Langaee,  Wessel,  Arant,  Schofeld,  2006].  В  других  исследованиях  эта 

связь  не  подтверждается  [Rodrigues,  Rebecchi,  Bertolami,  Faludi, 

Hirata, Hirata, 2005]. 

4 

Цель исследования 

Изучить  фармакокинетику  и  фармакодинамику  аторвастатина  у больных  с  гиперлипидемиями  ПА  и  ІІБ  типов  в  зависимости  от носительства  аллельных  вариантов  генов  гликопротеина  Р  и транспортера органических анионов С. 

Задачи исследования 

1.  Сопоставить  частоты  генотипов  по  полиморфным  маркерам Т521С  гена  ОАТР­С  и  С3435Т  гена  MDR1  у  больных  с гиперлипидемиями ПА и  ПБ типа и здоровых лиц. 2.  Изучить  фармакокинетику  аторвастатина  при  его  одноразовом применении  у  больных  с  гиперлипидемиями  ПА  и  ПБ  типов  в зависимости  от носительства  генотипов  по  полиморфным  маркерам Т521С гена ОАТР­С и С3435Т гена MDR1. 3.  Изучить  динамику  уровней  общего  холестерина,  холестерина ЛПНП,  холестерина  ЛПВП,  триглицеридов  на  фоне  терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ в зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР­С и С3435Т гена MDR1. 

4.  Изучить  динамику  уровней  ACT,  АЛТ,  ЛДГ  и  КФК  на  фоне терапии  аторвастатином  в  течение  3  месяцев  у  больных  с гиперлипидемиями  ПА  и  ПБ  типов  от  носительства  генотипов  по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР­С и С3435Т гена MDR1. 

Научная новизна 

Впервые  изучено  влияние  полиморфизмов  генов,  кодирующих гликопротеин  Р  и  транспортер  органических  анионов  С,  на эффективность  и  безопасность  аторвастатина  у  пациентов  с гиперлипидемией II типа. 

Практическая значимость 

Разработаны  критерии  отбора  пациентов  для  проведения фармакогенетических  исследований  системы  биотрансформации: 

5 

фармакогенетическое  исследование  ОАТР­С  рекомендовано 

использовать для персонализированного  подхода к выбору статинов у 

больных с гиперлипидемией ПА и ПБ типов. 

Внедрение в практику 

Отбор  пациентов  для  проведения  фармакогенетических 

исследований  ОАТР­С  внедрен  в  Филиале  «Клиническая 

фармакология»  ГУ  НЦ  БМТ  РАМН,  Поликлинике  Института 

клинической  фармакологии  ФГУ  «НЦ  ЭСМП»  Росздравнадзора, 

ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы. 

Результаты  исследования  используются  в учебном процессе  кафедры 

клинической  фармакологии  и  пропедевтики  внутренних  болезней 

ММА им. И.М. Сеченова. 

Положения, выносимые на защиту 

1.  Генотипы по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР­С и 

С3435Т  гена  MDR1  не  ассоциированы  с развитием  гиперлипидемии 

ПА и ПБ типов. 

2.  Носительство  генотипов  по полиморфному  маркеру  Т521С 

гена  ОАТР­С  влияет  на  фармакокинетику  и  фармакодинамику 

аторвастатина у больных с гиперлипидемии ПА и ПБ типов. 

3.  Носительство  генотипов  по  полиморфному  маркеру 

С3435Т  гена  MDR1  не  влияет  на  фармакокинетику  и 

фармакодинамику  аторвастатина  у  больных  с гиперлипидемии  ПА и 

ПБ типов. 

Апробация  работы 

Основные  результаты  доложены  и  обсуждены  на  научно­

практической  конференции  кафедры  клинической  фармакологии  и 

пропедевтики  внутренних  болезней  ММА  им.  И.М.  Сеченова  (06 

апреля 2009 г.). 

6 

Связь задач исследований с проблемным  планом 

Диссертационная  работа  выполнена  в  соответствии  с  научным 

направлением  кафедры  клинической  фармакологии  и  пропедевтики 

внутренних  болезней  ММА  им.  И.М.  Сеченова  по  открытому  плану 

«Оптимизация  фармакотерапии  заболеваний  внутренних  органов 

посредством разработки рациональных  методов контроля  клинически 

значимых  параметров  фармакокинетики  лекарственных  средств» 

(номер  гос.  регистрации  01.206.110468)  на  базе  ГКБ№23  им. 

«Медсантруд» г. Москвы. 

Публикации  по работе 

По  результатам  выполнения  исследований  опубликовано  7 

печатных работ. 

Структура и объем диссертации 

Диссертационная  работа  состоит  из  введения,  обзора 

литературы,  материалов  и  методов,  результатов  собственных 

исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических 

рекомендаций. 

Работа  изложена  на  102  страницах  машинописного  текста, 

содержит  8  таблиц,  8  рисунков.  Список  литературы  включает  15 

источников отечественной и 139 источников зарубежной литературы. 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 

Исследование  проведено на кафедре клинической  фармакологии 

и  пропедевтики  внутренних  болезней  Московской  медицинской 

академии  имени  И.М.  Сеченова,  клиническая  база  ­  Городская 

клиническая  больница  №23  имени  Медсантруд  в  период  с  2005  по 

2008 г. 

Изучение  влияния  генетического  полиморфизма  транспортеров 

лекарственных  средств  на  фармакокинетику  и  фармакодинамику 

аторвастатина  у  больных  с  гиперлипидемиями  НА  и  ПБ  типа 

проводилось по следующей схеме: 

7 

Изучение  частоты  генотипов  по  полиморфным  маркерам С521Т  гена  ОАТР­С  и  С3435Т  гена  MDR1  у  больных  с гиперлипидемией II типа и здоровых добровольцев. 

•  Изучение  фармакокинетики  аторвастатина  при  его одноразовом  применении  у  больных  с  гиперлипидемией  II  типа  в зависимости  от  носительства  аллельных  вариантов  генов гликопротеина Р и  транспортера органических анионов С. 

•  Изучить  динамику  уровней  общего  холестерина, холестерина  ЛПНП,  холестерина  ЛПВП,  триглицеридов  на  фоне терапии  аторвастатином  в  течение  3  месяцев  у  больных  с гиперлипидемиями  ПА  и  ПБ  типов  в  зависимости  от  носительства аллельных  вариантов  генов  гликопротеина  Р  и  транспортера органических анионов С. 

•  Изучить  динамику  уровней  ACT,  АЛТ  и  КФК  на  фоне терапии  аторвастатином  в  течение  3  месяцев  у  больных  с гиперлипидемиями  ПА  и  ПБ типов  в  зависимости  от  носительства аллельных  вариантов  генов  гликопротеина  Р  и  транспортера органических анионов С. 

Клиническая характеристика участников и ход исследований 

В исследование вошло 82 пациента с гиперлипидемией II типа в возрасте  от  45  до  70  лет,  страдающие  также  следующими заболеваниями:  ишемической  болезнью  сердца  (ИБС),  артериальной гипертензией  (АГ)  1  и  2  степени.  Все  пациенты  принимали аторвастатин (Тулип, Lek, Словения) в дозе 20 мг в сутки в течение 3 и  более  месяцев  на  фоне  гиполипидемической  диеты.  Всем пациентам  определяли  носительство  полиморфизма  генов  SLC01B1 и  MDR1,  при  этом  в  качестве  биологического  материала использовалась  цельная  кровь  из  кубитальной  вены. Всем  больным также  проводили  исследование  фармакокинетики  аторвастатина после однократного приема его в максимальной дозе 80 мг в первый день лечения. У всех больных проводилась оценка динамики уровней общего  холестерина,  холестерина  ЛПНП,  холестерина  ЛПВП  и триглицеридов на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев, а  также  оценка  уровней  ACT,  АЛТ  и  КФК  на  фоне  терапии аторвастатином  через  2  недели  и  через  3  месяца  после  начала лечения. 

8 

Диагноз  ИБС  устанавливался  на  основании  клинических  и анамнестических  данных  (перенесенный  инфаркт  миокарда, госпитализации  по  поводу  острого  коронарного  синдрома, стенокардия). Диагноз артериальной гипертензии устанавливался  на основании  рекомендаций  по  диагностике  и  лечению  артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов. В исследование не включали  пациентов  со  следующими  заболеваниями:  гипотиреоз, сахарный  диабет  1 и 2 типов, нефротический  синдром, хронические заболевания  печени, другие тяжелые  сопутствующие  заболевания, а также  пациентов,  злоупотребляющих  спиртными  напитками. Демографическая,  антропометрическая  и  клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в таблице 1. 

Таблица 1. Демографическая,  антропометрическая  и  клиническая 

характеристика пациентов с гиперлипидемией II типа, включенных в исследование  влияния  носительства  полиморфизма  SLC01B1  и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина. 

Показатель 

Число включенных  больных 

•  мужчины 

•  женщины 

Рост, м 

Вес, м 

Возраст 

Гиперлипидемия  II типа 

Артериальная  гипертензия 

•  1 степень 

•  2 степень 

ИБС 

•  стенокардия  напряжения 

•  перенесенный инфаркт миокарда 

Значение 82 

61 

21 

1,68±0,14 

81,2±8,2 

59,6±6,9 

82 

67 

23 

44 

54 

46 

8 

Клиническая  оценка  пациентов  проводилась  во  время  их визитов к врачу­исследователю. Первый визит проводился максимум за  2  недели  до  начала  лечения  аторвастатином  для  определения возможности  включения  пациента  в  исследование  влияния 

9 

носительства  полиморфизма  SLC01B1  и MDR1  на  фармакокинетику 

и  фармакодинамику  аторвастатина,  для  определения  исходного 

уровня общего холестерина,  холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, 

триглицеридов, ACT, АЛТ и КФК. Также на первом визите изучались 

антропометрические данные пациента, сопутствующие  заболевания и 

прием  других  лекарственных  средств,  давались  диетические 

рекомендации. На втором визите пациенту назначался аторвастатин в 

дозе  80  мг  однократно,  проводился  забор  образцов  крови  для 

изучения  фармакокинетики  аторвастатина  исходно  и через  20 минут, 

40 минут,  1 час,  1,5  часа, 2 часа, 3 часа, 4 часа,  6 часов, 8 часов и  12 

часов  после  приема  препарата.  На  этом  же  визите  проводился  забор 

образца  крови  для  проведения  генетического  исследования. 

Следующий  визит  проводился  через  14 дней  (±  2 дня)  после  начала 

лечения для клинической  оценки переносимости лечения по наличию 

симптомов поражения печени  (желтуха, увеличение размеров  печени) 

и  скелетных  мышц  (боли  в  мышцах,  мышечная  слабость)  и  для 

лабораторной  оценки  безопасности  лечения  по  уровню  ACT, АЛТ  и 

КФК. Завершающий  визит назначался  на 90­й день лечения  (± 4 дня) 

для  исследования  эффективности  терапии  по  динамике  уровней 

общего  холестерина,  холестерина  ЛПНП,  холестерина  ЛПВП  и 

триглицеридов,  а  также  для  повторной  оценки  безопасности 

аторвастатина по уровню ACT, АЛТ и КФК. 

Методы  исследования 

Определение  носительства  генотипов  по  полиморфным  маркерам 

С3435Т  гена MDR1  и Т521С  гена  ОАТР­С  проводили  методом  ПЦР­

ПДРФ  (полимеразной  цепной  реакции  с  последующим  изучением 

полиморфизма  длин  рестрикционных  фрагментов),  предварительно 

выделив ДНК из лейкоцитов крови. 

Определение  концентрации  аторвастатина  проводили  методом 

высокоэффективной  жидкостной  хроматографии  (ВЭЖХ)  с  УФ­

спектрофотометрическим  детектированием. 

Исследования  концентрации  общего  холестерина,  триглицеридов, 

холестерина  ЛПВП,  холестерина  ЛПНП  проводили  с  помощью 

ферментативного  колориметрического  теста  с  антилипидным 

фактором. 

ю 

Активность ACT, АЛТ и КФК  определяли  с помощью  кинетического 

метода  согласно  рекомендациям  Международной  Федерации  по 

Клинической Химии (IFCC). 

Статистическую  обработку  выполняли  методами  непараметрической 

статистики  (метод  Манна­Уитни,  точный  критерий  Фишера)  с 

помощью  пакетов  статистически  программ  Biostat,  Statistica  6.0. 

Различия  считали статистическая значимыми при р<0,05. 

РЕЗУЛЬТАТЫ  СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ  И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ 

Изучение генотипа по полиморфным маркерам С521Т гена ОАТР­С и С3435Т гена MDR1 среди больных с 

гиперлипидемией II типа и здоровых добровольцев. 

Генотип  SLC01B1  .с521СС  выявлен  у  14,6%  пациентов  (п=12), 

.C521TT  у  47,6%  (п=39),  .с521ТС  у  37,8%  (п=31).  При  сравнении 

полученных  данных  с  распределением  генотипа  среди  здоровых 

добровольцев достоверных  различий  не получено: генотип  SLC01B1 

.с521СС  был  выявлен  у  12% (п=6),  .с521ТТ  у  52% (п=26),  .с521ТС у 

36%  (п=18)  здоровых  добровольцев.  Для  полиморфизма  MDR1 

частота выявления  аллели  3435СС  составила  28,0% (n=23), 3435TT  ­

18,3%  (п=15)  и  3435СТ  ­  53,7%  (п=44).  При  сравнении  полученных 

данных  с  распределением  генотипа  среди  здоровых  добровольцев 

достоверных  различий  не  получено:  частота  выявления  аллели 

3435СС  составила  26%  (п=13),  3435ТТ  16%  (п=8)  и  3435СТ  ­  58% 

(п=29). 

Таким  образом,  не  было  выявлено  ассоциации  между 

полиморфизмами  ОАТР­С  и  MDR­1  и  гиперлипидемией,  что 

объясняется тем, что транспортеры лекарственных  средств ОАТР­С и 

MDR­1  участвуют  в транспорте  ксенобиотиков,  но  не  холестерина  и 

его продуктов. 

Данные представлены на диаграммах  1­4. 

Диаграмма  1.  Распределение  генотипа  по  полиморфному  маркеру 

С521Т гена ОАТР­С среди пациентов с гиперлипидемией II типа. 

11 

Q.521CC 

И.521ТТ 

П.521ТС 

Диаграмма  2.  Распределение  генотипа  по  полиморфному  маркеру 

С521Т гена ОАТР­С среди здоровых  добровольцев. 

D3435CC 

•  3435ТТ 

D3435CT 

Диаграмма  3.  Распределение  генотипа  по  полиморфному  маркеру 

С3435Т гена MDR1 среди пациентов  с гиперлипидемией  II типа. 

12 

•  3435CC 

•  3435TT 

D3435CT 

Диаграмма  4.  Распределение  генотипа  по  полиморфному  маркеру 

С3435Т гена MDR1 среди здоровых добровольцев. 

Q3435CC 

•  3435ТТ 

•  3435СТ 

Фармакокинетика  аторвастатина  при его одноразовом применении в дозе 80 мг у больных  с гиперлипидемией  II типа в 

зависимости  от носительства  аллельных вариантов  генов гликопротеина Р и  транспортера  органических  анионов С. 

Нами  было  изучено  влияние  полиморфизма  SLC01B1  и  MDR1 

на  фармакокинетику  аторвастатина.  Для  оценки  фармакокинетики  в 

первый день лечения пациентам назначался аторвастатин  в дозе 80 мг 

с забором проб крови до приема препарата  (0), через  0,3, 0,6,  1,  1,5, 2, 

3,  4,  6,  8  и  12,  16  и  24  часов  после  приема.  Площадь  под  кривой 

концентрация­время  (AUC)  у  носителей  генотипа  .с521СС  была  на 

13 

144%  (р=0,048)  больше  по  сравнению  с  носителями  генотипов .с521ТТ  и  С521ТС.  Стах  в  двух  группах  существенно  не различались.  Изучаемые  показатели  фармакокинетики  существенно не  различались  между  носителями  различных  генотипов  по MDR1. Однако в группе носителей генотипа 3435СС выявлено статистически недостоверное  повышение  концентрации  аторвастатина  в  плазме крови. 

О  0,30  0,6  1  1,5  2  8  12  16  24 

Диаграмма  1.  «Фармакокинетические  кривые»  (график отношения  концентрация­время,  нг/мл  и часы)  аторвастатина  после однократного приема в дозе 80 мг у носителей различных генотипов SLC01B1. 

Динамика уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов на фоне терапии 

аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями ПА и ІІБ типов в зависимости от 

носительства аллельных вариантов генов транспортера органических анионов С и гликопротеина Р. 

Было  изучено  влияние  полиморфизма  SLC01B1  на  эффективность гиполипидемической  терапии  аторвастатином.  Средний  уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП до лечения существенно не различался среди носителей различных генотипов SLC01B1: 7,7±1,0 и 6,18±1,1 соответственно среди носителей генотипа ,с521ТТ, 7,5±1,1 

14 

и  6,06±1,3  среди  носителей  генотипа  .с521ТС  и  7,6±1,5  и  6,12±1,9 

среди  носителей  генотипа  .с521СС.  После  3  месяцев  лечения 

аторвастатином  в  дозе  20  мг  в  сутки  снижение  средних  уровней 

общего  холестерина  и  холестерина  ЛПНП  в  группах  носителей 

генотипов  .с521Т  и  .с521ТС  существенно  не  различались:  средний 

уровень общего холестерина после лечения составил 4,2±0,9 и  4 ,Ш,0 

у  носителей  генотипов  .с521ТТ  и  .с521ТС  соответственно,  средний 

уровень холестерина ЛПНП после лечения составил  3,6±0,8  и  3,5±0,9 

у  носителей  генотипов  .с521ТТ  и  .с521ТС  соответственно.  В  группе 

носителей генотипа  .с521СС отмечалось менее выраженное  снижение 

указанных  показателей:  средние  уровни  общего  холестерина  и 

холестерина  ЛПНП  после  лечения  составили  4,9±1,1  и  3,9±1,1 

соответственно.  Снижение  уровня  общего  холестерина  составило 

45,5%  среди  носителей  генотипа  .с521ТТ,  45,3%  среди  носителей 

генотипа  .с521ТС  и  35,5%  среди  носителей  генотипа  ,с521СС. 

Снижение  уровня  холестерина  ЛПНП  составило  42%  среди 

носителей  генотипа  .с521ТТ,  41,8%  среди  носителей  генотипа 

.с521ТС и 35,9% среди носителей генотипа  .с521СС. 

Таким  образом,  эффективность  терапии  была  ниже  в  группе 

носителей  генотипа  .с521СС  по  сравнению  с  носителями  генотипов 

.с521ТТ  и  .с521ТС.  Снижение  концентрации  общего  холестерина  и 

холестерина липопротеидов  низкой  плотности  на фоне лечения  было 

менее выражено в группе носителей генотипа  .с521СС на 9,8% и 5,9% 

(р=0,039)  соответственно  по  сравнению  с  носителями  генотипа 

.с521ТТ,  тогда  как  разницы  между  носителями  генотипов  .с521ТТ  и 

.с521ТС не обнаружено. 

Средние уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП до и после 

лечения  значимо  не  различались  между  носителями  различных 

генотипов  по  MDR1.  Обнаруженная  среди  носителей  генотипа 

3435СС по MDR1 тенденция к менее выраженному  ответу на лечение 

оказалась статистически  недостоверной. 

Полученные результаты представлены на диаграммах  5, 6 и в таблице 

2. 

Диаграмма  5. Динамика концентрации  общего холестерина  (ммоль/л) 

на  фоне  лечения  аторвастатином  в  зависимости  от  генотипа 

SLC01B1. 

15 

•  До лечения 

В  После 

.С521ТТ  .С521ТС  .с521СС 

Диаграмма 6. Динамика концентрации холестерина ЛНП (ммоль/л) на 

фоне лечения аторвастатином в зависимости от генотипа SLC01B1. 

16 

1л 

б 

5 

4 

3 

2 

1 

О 

7^~7\ -/  7} 

D До лечения 

П  После 

­ г ­ " 

.С521ТТ  .С521ТС  .С521СС 

Таблица 2. 

Содержание  общего  холестерина  и холестерина  ЛНП  (ммоль/л)  до и 

после лечения аторвастатином  в зависимости от генотипа SLCQ1B1. 

Общий ХС 

ХСЛНП 

До лечения 

После 

Снижение 

До лечения 

После 

Снижение 

Генотип  SLC01B1 

,с521ТТ 

7,7±1,0 

4,2±0,9 

45,5% 

6Д8±1Д 

3,6±0,8 

42% 

х521ТС 

7,5±1,1 

4,1±1,0 

45,3% 

6,06±1,3 

3,5±0,9 

41,8% 

Х521СС (р=0,039) 

7,6±1,5 4,9±1,1 

35,5% 

6,12±1,9 

3,9±1,1 

35,9% 

Динамика уровней ACT, АЛТ и КФК на фоне терапии аторвастатином  в течение 3 месяцев у больных с 

гиперлипидемиями  ПА и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов  транспортера 

органических  анионов С и гликопротеина Р. 

Безопасность  терапии  аторвастатином  оценивалась  через  2 

недели и через 3 месяца после начала лечения по наличию  симптомов 

17 

гепатотоксичности,  миопатии  или  других  известных  нежелательных 

эффектов  аторвастатина,  а  также  по  динамике  показателей 

активности  ACT,  АЛТ  и  КФК.  Переносимость  терапии  в 

исследовании  была хорошей ­  ни одному больному не потребовалось 

отмены препарата в связи с побочным действием. 

Генотип  SLC01B1  не оказывал влияния  на исходный  уровень и 

динамику  ACT  на  фоне  лечения.  Активность  ACT  до  лечения  не 

отличалась у пациентов с различным генотипом SLC01B1: 34±10  ГОЛ 

у  пациентов  с  генотипом  .с521ТТ,  36±11  IU/1  у  пациентов  с 

генотипом  .с521ТС  и  33±9  IU/1  у  пациентов  с  генотипом  .с521СС. 

После  3 месяцев  терапии  активность  ACT  составила  38±15,  35±12  и 

30±9  Ш/1  в  группах  пациентов  с  генотипом  .с521ТТ,  .с521ТС  и 

.с521СС соответственно. 

Не  выявлено  влияния  генотипа  SLC01B1  на  исходный  уровень 

и  динамику  АЛТ  на  фоне  лечения.  Активность  АЛТ  до  лечения  не 

отличалась у пациентов с различным генотипом SLC01B1: 24±12 Ш/1 

у  пациентов  с  генотипом  .с521ТТ,  23±13  Ш/1  у  пациентов  с 

генотипом  .с521ТС  и  25±15  Ш/1 у  пациентов  с  генотипом  .с521СС. 

После  3  месяцев  терапии  активность  АЛТ  составила  28±9,  29±9  и 

30±11  Ш/1  в  группах  пациентов  с  генотипом  .с521ТТ,  .с521ТС  и 

.с521СС соответственно. 

Также  не  выявлено  влияния  генотипа  SLC01B1  на  исходный 

уровень  и  динамику  КФК  на  фоне  лечения.  Активность  КФК  до 

лечения  не  отличалась  у  пациентов  с  различным  генотипом 

SLC01B1:  103±31 Ш/1 у пациентов  с генотипом  .с521ТТ,  105±22 Ш/1 

у  пациентов  с  генотипом  .с521ТС  и  104±30  Ш/1  у  пациентов  с 

генотипом  .с521СС.  После  3  месяцев  терапии  активность  КФК 

составила  119±25,  120±24  и  122±28  Ш/1  в  группах  пациентов  с 

генотипом  .с521ТТ,  .с521ТС и .с521СС соответственно. 

Исходные  значения  ACT не зависели  от генотипа  MDR1: 31±10 

Ш/1 у пациентов  носителей  генотипа  3435ТТ, 32±10 Ш/1 у  пациентов 

с  генотипом  3435ТС  и  34±10  Ш/1 у  пациентов  с  генотипом  3435СС. 

После  3 месяцев  терапии  активность  ACT  составила  34±15,  33±14  и 

29±13  Ш/1  в  группах  пациентов  с  генотипом  3435ТТ,  3435ТС  и 

3435СС соответственно. 

Исходный  уровень  и  динамика  АЛТ  также  не  зависели  от 

генотипа MDR1: 25±12 Ш/1 у пациентов  носителей  генотипа  3435ТТ, 

18 

22±12 IU/1 у пациентов с генотипом 3435ТС и 25±14 Ш/1 у пациентов с генотипом 3435СС до лечения; после 3 месяцев терапии активность АЛТ  составила  26±9,  25±10  и  28±14  Ш/1  в  группах  пациентов  с генотипом 3435ТТ, 3435ТС и 3435СС соответственно. 

Также  не  выявлено  влияния  генотипа  MDR1  на  исходный уровень  и  динамику  КФК  на  фоне  лечения.  Активность  КФК  до лечения  не отличалась  у пациентов  с различным  генотипом MDR1: 109±35  Ш/1  у  пациентов  с  генотипом  3435ТТ,  106±29  Ш/1  у пациентов  с  генотипом  3435ТС  и  107±31  Ш/1  у  пациентов  с генотипом  3435СС.  После  3  месяцев  терапии  активность  КФК составила  125±30,  121±29  и  130±25  Ш/1  в  группах  пациентов  с генотипом 3435ТТ, 3435ТС и 3435СС соответственно. 

Таким образом, полиморфизмы SLC01B1 и MDR.1 не влияли на динамику  ACT,  АЛТ  и  КФК  на  фоне  применения  аторвастатина. Результаты  представлены  в таблице  3 (даны  значения  до  лечения и через 3 месяца терапии). 

Таблица 3. Активность  ACT,  АЛТ  и  КФК  (Ш/1)  до  и  после  лечения 

аторвастатином в зависимости от генотипа SLC01B1 и MDR1. 

ACT 

АЛТ 

КФК 

До лечения 

После 

До лечения 

После 

До лечения 

После 

Генотип  SLC01B1 

.С521ТТ 

34±Ю 38±15 

24±12 

28±9 

103±31 

119±25 

.С521ТС 

36±11 

35±12 

23±13 

29±9 

105±22 

120±24 

.С521СС 

33±9 

30±9 

25±15 

30±11 

104±30 

122±28 

Генотип MDR1 

3435ТТ 

31±10 

34±15 

25±12 

26±9 

109±35 

125±30 

343 5ТС 

32±10 

33±14 

22±12 

25±10 

106±29 

121±29 

3435СС 

34±10 

29±13 

25±14 

28±14 

107±31 

130±25 

ВЫВОДЫ 

1.  Частота генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР­С  и  С3435Т  гена  MDR1 у  больных  с  гиперлипидемиями  ПА и ІІБ типов и здоровых лиц статистически значимо не различаются. 

2.  Значение AUC аторвастатина было статистически значимо выше (на  144%)  у  больных  с  генотипом  ТТ  по  полиморфному  маркеру 

19 

T521C гена ОАТР­С по сравнению с больными с генотипами СТ и СС (р=0,048). 

3.  Значение  AUC,  Cmax,  T1/2  аторвастатина  статистически значимо  не  различались  у  больных  с  генотипами  ТТ,  СТ  и  СС по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1. 

4.  Снижение  общего  холестерина,  холестерина  ЛПНП  на  фоне лечения  аторвастатином  было  менее  выраженным  у  больных  с генотипом  СС  по  полиморфному  маркеру  Т521С  гена  ОАТР­С  по сравнению с больными с генотипами ТТ и СТ. 

5.  Динамика  уровня  общего  холестерина,  холестерина  ЛПНП  на фоне лечения аторвастатином у больных с генотипами  ТТ, СТ и СС по  полиморфному  маркеру  С3435Т  гена  MDR1  статистически значимо не различалась. 

6.  Динамика  уровней  ACT,  АЛТ,  ЛДГ  и  КФК  на  фоне  терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями ПА и ІІБ типов с различными генотипами по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР­С и С3435Т гена MDR1 статистически значимо не различалась. 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 

1.  Определение  генотипов  по  полиморфному  маркеру  Т521С гена ОАТР­С  может  быть  использовано  для  персонализированного подхода к выбору статинов у больных  с гиперлипидемией  ПА и ПБ типов. 

2.  Нецелесообразно  определение  генотипов  по  полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с гиперлипидемией ПА и ПБ типов. 

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 

1. Сычев  Д.А.,  Семенов  А.В.,  Раменская  Г.В.,  Игнатьев,  Пауков СВ.,  Кукес  В.Г.  Фармакогенетика  ингибиторов  ГМГ­КоА­редуктазы  (статинов):  возможности  индивидуализации  терапии 

20 

на  основе  генотипа.  //  Кардиоваскулярная  терапия  и 

профилактика.­ 2006.­ №1. ­с . 100­104. 

2.  Кукес  В.Г.,  Сычев  Д.А.,  Казаков  Р.Е.,  Семенов  А.В.,  Игнатьев 

И.В.,  Раменская  Г.В.,  Коман  И.Э.  Клинико­фармакологические 

аспекты  полиморфизма  генов  транспортеров  органических 

анионов. //Молекулярная  медицина.  ­2006. ­№1. ­с . 31­35. 

3.  Кукес  В.Г.,  Семенов  А.В.  Современная  фармакотерапия 

гиперлипидемий:  взгляд  клинического  фармаколога.  //  Русский 

медицинский журнал.­ 2006.­ №27. ­с.  1961­1966. 

4.  Кукес  В.Г.,  Сычев  Д.А.,  Семенов  А.В.  Клиническая 

фармакология  аторвастатина.  //  Русский  медицинский  журнал.­

2006.­ №16­ с.1178­1182. 

5.  Кукес  В.Г.,  Сычев  Д.А.,  Казаков  Р.Е.,  Семенов  А.В.,  Игнатьев 

И.В.,  Раменская  Г.В.,  Каркищенко  В.Н.  Значение 

полиморфизмов  генов­транспортеров  органических  анионов для 

индивидуализации  фармакотерапии. // Биомедицина.  ­2006. ­№2. 

­с . 18­23. 

6.  Semenov  A.V.,  Kukes  V.G.,  Sychev  D.A.  Individualized 

cardiovascular  pharmacotherapy  in  Russians  based  on 

pharmacogenetics  of  biotrasformation  and  P­glycoprotein.  //  Basic 

and clinical pharmacology and toxicology.­ 2007.­ v.  101.­ p. 92. 

7. А.В.  Семенов,  Д.А.  Сычев,  В.Г.  Кукес. Влияние  полиморфизма 

генов  SLC01B1  и  MDR1  на  фармакокинетику  и 

фармакодинамику  аторвастатина  у  пациентов  с  первичной 

гиперхолестеринемией.  //  Рациональная  Фармакотерапия  в 

Кардиологии.­ 2008.­ №2.­ с. 47­50. 

21 

Заказ № 53/06/09  Подписано в печать 08.06.2009  Тираж  100  экз. Усл. п.л.  1,25 

, 4 ? ~ \ \  ООО "Цифровичок", тел. (495) 797­75­76; (495) 778­22­20 

\\^)/  www.cfr.ru; e­mail:info@cfr.ru