� Farmakopeja je skup propisa koji utvrđuju zahtjeve i postupke za izradu i provjeru kakvoće lijekova

� Sve farmaceutske sirovine, koje se rabe u proizvodnji gotovog lijeka ili izradi magistralnih i galenskih

pripravaka, moraju odgovarati zahtjevima

farmakopejskih monografija s obzirom na njihov kvalitativan i kvantitativan sastav.

FARMAKOPEJA

European Pharmacopoeia(Ph. Eur.)

1. izdanje 1964.

2. izdanje 1986.

3. izdanje 1997. i dopuna 1999.

4. izdanje 2002.

5. izdanje 2005.

6. izdanje na snazi je od 1.1.2008.

� Europsku farmakopeju objavljuje

Europsko ravnateljstvo za kakvoću lijekova pri Vijeću Europe(European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) of the Council of Europe)

� Europska farmakopeja postavlja zajedničke i obvezatne standardekojima jamči kvalitetu lijekova u svim zemljama potpisnicima Konvencije o izradi Europske farmakopeje

http://www.pheur.org/

EUROPSKA FARMAKOPEJA

� svi sastojci koje ulaze u sastav lijekova za ljude ili životinjestandardizirani su, jednako kao i metode analize, s ciljemosiguranja kvalitete optimalne za zdravlje potrošača.

� usklađivanje kontrole kakvoće lijekova na europskom tržištu

~ 2000 obvezatnih standardaza lijekove (monografije)

~ 300 općih metoda za ispitivanje identiteta, čistoće i određivanje sadržaja

� objavljene monografije podliježu reviziji

proizvodi na tržištuznanstveni napredak razvoj zakonske regulative

� farmaceutska tvar nema kakvoću koja zadovoljava farmakopeju ako ne udovoljava svim zahtjevima navedenim u monografiji

� mreža europskih laboratorija za provjeru kakvoće lijekova

Official Medicine Control Laboratories (OMCL)

� 1994. potpisnica Konvencije o izradi europske farmakopejei članica Europske farmakopeje

� norme kakvoće za tvari iz monografijskog fonda Ph.Eur.postale su obvezne za sve lijekove proizvedene u Hrvatskoj ili uvezene u Hrvatsku

HRVATSKA FARMAKOPEJA

Hrvatska farmakopeja jest propis koji utvrđuje zahtjeve izrade, kakvoće i postupke za provjeru kakvoće lijekova i homeopatskih proizvoda, koji je odgovarajuće povezan i usklađen s Europskom farmakopejom.

2007.

1. Kakvoća lijeka i sirovina za proizvodnju lijeka, uključujući materijale za unutarnje pakovanje lijeka, mora biti u skladu s Hrvatskom farmakopejom, odnosno ako nije obuhvaćena farmakopejom, drugim međunarodnim priznatim normama.

2. Hrvatsku farmakopeju na prijedlog Agencije donosi ministar nadležan za zdravstvo.

3. Agencija za lijekove i medicinske proizvode izrađuje monografije za Hrvatsku farmakopeju

Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima(Narodne novine broj 121/03)

Odsjek za farmakopeju i međunarodnu suradnju

� 1888. Pharmacopea Croatico-Slavonica

� 1901. Hrvatsko-slavonski ljekopis

� 1933. Pharmacopoea Jugoslavica, izd. I

� 1984. Ph. Jug. IV

� 1994. potpisnica Konvencije o izradi europske farmakopeje

� 2007. Hrvatska farmakopeja

Nacionalne farmakopeje

United States Pharmacopeia (USP) http://www.usp.org/

Deutsches Arzneibuch (DAB)

British Pharmacopoeia (BP)

Japanese Pharmacopoeia (JP) http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e/

Nacionalne farmakopeje

International Pharmacopoeia

• opće metode analize, zahtjeve kakvoće za ljekovite i pomoćne tvari, gotove ljekovite oblike

• nije priređena kao regulatorni akt

• namijenjena kao izvor podataka ili za prilagodbu bilo koje zemlje članice Svjetske zdravstvene organizacije koja želi

uspostaviti vlastite farmakopejske zahtjeve

Harmonizacija

� međunarodno usklađivanje propisa na području lijekova

� usklađivanje nacionalnih zakonodavstava o lijekovima s farmaceutskim europskim zahtjevima

� usklađivanje Europske farmakopeje s USP i JP

� Međunarodna konferencija o harmonizaciji (ICH)zajednička incijativa regulatornih tijela i proizvođača lijekova s područja Europe, Japana i SAD-a radi bržeg stavljanja lijekova u promet uz očuvanje dobrobiti pacijenta

� globalna harmonizacija tehničkih zahtjeva za registraciju lijekova u EU, SAD, Japanu poznata kao Zajednički tehnički dokument (Common Technical Document, CTD)

PHARMEUROPA BIOPHARMEUROPA BIO

� objavljuju pripremne materijale novih i revidiranih monografija koje se predlažu za Ph.Eur.

� pruža mogućnost davanja komentara prije objave monografije u Ph.Eur.

� izlaze četiri puta godišnje

PHARMEUROPAPHARMEUROPA

Europska farmakopeja1. Opće napomene2. Metode analize

2.1. Aparature

2.2. Fizikalne i fizikalno-kemijske metode

2.3. Identifikacija

2.4. Ispitivanja graničnih vrijednosti onečišćenja

2.5. Kemijske analize

2.6. Biološka ispitivanja

2.7. Biološke analize

2.8. Farmakognoške metode

2.9. Farmaceutsko-tehnološki postupci

3. Materijali za proizvodnju spremnika lijekova4. Reagensi, poredbene otopine i puferi5. Opći tekstovi

Opće monografijeDozirni obliciMONOGRAFIJE LJEKOVITIH I POMOĆNIH TVARI

Fizikalne i fizikalno-kemijske metode

2.2. Physical and physicochemical methods............................. 232.2.1. Clarity and degree of opalescence of liquids.................... 232.2.2. Degree of coloration of liquids........................................... 232.2.3. Potentiometric determination of pH.. ................................ 242.2.4. Relationship between reaction of solution, approximate

pH and colour of certain indicators.. .............................. 252.2.5. Relative density................................................................... 262.2.6. Refractive index.. ............................................................... 262.2.7. Optical rotation.................................................................... 262.2.8. Viscosity.............................................................................. 272.2.9. Capillary viscometer method.. ........................................... 272.2.10. Rotating viscometer method.. .......................................... 282.2.11. Distillation range............................................................... 282.2.12. Boiling point.. ..................................................................... 292.2.13. Determination of water by distillation............................... 292.2.14. Melting point - capillary method......................................... 302.2.15. Melting point - open capillary method.. ........................... 302.2.16. Melting point - instantaneous method.. ........................... 302.2.17. Drop point............................................................................ 312.2.18. Freezing point..................................................................... 322.2.19. Amperometric titration.. ..................................................... 322.2.20. Potentiometric titration.. ..................................................... 322.2.21. Fluorimetry.. ......................................................................... 332.2.22. Atomic emission spectrometry.. ....................................... 332.2.23. Atomic absorption spectrometry.. ................................... 34

2.2.24. Absorption spectrophotometry, infrared.. ................ 342.2.25. Absorption spectrophotometry, ultraviolet and visible 36 2.2.26. Paper chromatography.. .............................................. 372.2.27. Thin-layer chromatography......................................... 382.2.28. Gas chromatography.. .................................................. 392.2.29. Liquid chromatography.. ............................................. 402.2.30. Size-exclusion chromatography.. .............................. 422.2.31. Electrophoresis............................................................. 432.2.32. Loss on drying.. ............................................................ 482.2.33. Nuclear magnetic resonance spectrometry.. ........... 482.2.34. Thermogravimetry.. ..................................................... 492.2.35. Osmolality.. .................................................................... 492.2.36. Potentiometric determination of ionic concentrationusing ion-selective electrodes.. .............................. 502.2.37. X-ray fluorescence spectrometry ........................... 512.2.38. Conductivity.. ................................................................. 522.2.39. Molecular mass distribution in dextrans.. ............... 532.2.40. Near-infrared spectrophotometry.. ............................ 552.2.41. Circular dichroism.. ...................................................... 562.2.42. Density of solids.. .......................................................... 572.2.43. Mass spectrometry.. ...................................................... 582.2.44. Total organic carbon in water for pharmaceutical use 602.2.45. Supercritical fluid chromatography.............................. 612.2.46. Chromatographic separation techniques.................... 612.2.47. Capillary electrophoresis.............................................. 662.2.48. Raman spectrometry.. ................................................... 712.2.49. Falling ball viscometer method................................... 732.2.54. Isoelectric focusing........................................................ 73

Ispitivanja graničnih vrijednosti onečišćenja

2.4. Limit tests.. ............................................................................ 872.4.1. Ammonium.. ...................................................................... 872.4.2. Arsenic.. .............................................................................. 872.4.3. Calcium............................................................................... 872.4.4. Chlorides.. .......................................................................... 872.4.5. Fluorides.. .......................................................................... 882.4.6. Magnesium......................................................................... 882.4.7. Magnesium and alkaline-earth metals.. ....................... 882.4.8. Heavy metals.. ................................................................... 882.4.9. Iron.. .................................................................................... 902.4.10. Lead in sugars................................................................. 902.4.11. Phosphates.. .................................................................... 912.4.12. Potassium.. ...................................................................... 912.4.13. Sulphates.. ....................................................................... 912.4.14. Sulphated ash.. ............................................................... 912.4.15. Nickel in polyols.. ........................................................... 912.4.16. Total ash........................................................................... 912.4.17. Aluminium.. ..................................................................... 912.4.18. Free formaldehyde.. ....................................................... 912.4.19. Alkaline impurities in fatty oils.. ................................. 922.4.21. Foreign oils in fatty oils by thin-layer chromatography.. 922.4.22. Composition of fatty acids by gas chromatography.. 922.4.23. Sterols in fatty oils.. ....................................................... 942.4.24. Identification and control of residual solvents.. ...... 962.4.25. Ethylene oxide and dioxan......................................... 1002.4.26. N,N-Dimethylaniline.. .................................................. 1012.4.27. Nickel in hydrogenated vegetable oils..................... 1022.4.28. 2-Ethylhexanoic acid.. ................................................. 102

Kemijske analize2.5. Assays.. ............................................................................. 1052.5.1. Acid value........................................................................ 1052.5.2. Ester value.. ................................................................... 1052.5.3. Hydroxyl value.. ............................................................ 1052.5.4. Iodine value.. ................................................................. 1052.5.5. Peroxide value.. ............................................................. 1062.5.6. Saponification value.. .................................................. 1062.5.7. Unsaponifiable matter.. ............................................... 1062.5.8. Determination of primary aromatic amino-nitrogen.. .. 1072.5.9. Determination of nitrogen by sulphuric acid digestion. 1072.5.10. Oxygen-flask method................................................... 1072.5.11. Complexometric titrations.......................................... 1072.5.12. Water: semi-micro determination.. ........................... 1082.5.13. Aluminium in adsorbed vaccines.............................. 1082.5.14. Calcium in adsorbed vaccines.. ................................. 1082.5.15. Phenol in immunosera and vaccines.. ..................... 1092.5.16. Protein in polysaccharide vaccines.. ........................ 1092.5.17. Nucleic acids in polysaccharide vaccines................ 1092.5.18. Phosphorus in polysaccharide vaccines.. ............... 1092.5.19. O-Acetyl in polysaccharide vaccines......................... 1092.5.20. Hexosamines in polysaccharide vaccines................ 1102.5.21. Methylpentoses in polysaccharide vaccines.. ......... 1102.5.22. Uronic acids in polysaccharide vaccines.. ............... 1102.5.23. Sialic acid in polysaccharide vaccines.. ................... 1112.5.24. Carbon dioxide in gases.............................................. 1112.5.25. Carbon monoxide in gases......................................... 1112.5.26. Nitrogen monoxide and nitrogen dioxide in gases.... 1122.5.27. Oxygen in gases............................................................ 1132.5.28. Water in gases............................................................... 1142.5.29. Sulphur dioxide.. .......................................................... 1142.5.30. Oxidising substances................................................... 1142.5.31. Ribose in polysaccharide vaccines.. ......................... 1142.5.32. Water: micro determination.. .................................... 1152.5.33. Total protein.................................................................. 1152.5.34. Acetic acid in synthetic peptides.. ............................ 118

Biološka ispitivanja

2.6. Biological tests.. ................................................................. 1232.6.1. Sterility.. ........................................................................... 1232.6.2. Mycobacteria.. ................................................................. 1272.6.3. Tests for extraneous viruses using fertilised eggs.. 1272.6.4. Test for leucosis viruses.. .............................................. 1272.6.5. Test for extraneous viruses using cell cultures.. ..... 1272.6.6. Test for extraneous agents using chicks.. ................. 1282.6.7. Mycoplasmas.................................................................... 1282.6.8. Pyrogens........................................................................... 1312.6.9. Abnormal toxicity.. ......................................................... 1322.6.10. Histamine....................................................................... 1322.6.11. Depressor substances.................................................. 1332.6.12. Microbiological examination of non-sterile products(total viable aerobic count).. ................................. 1332.6.13. Microbiological examination of non-sterile products(test for specified micro-organisms).. .................. 1362.6.14. Bacterial endotoxins.................................................... 1402.6.15. Prekallikrein activator.. .............................................. 1472.6.16. Tests for extraneous agents in viral vaccines forhuman use.. .............................................................. 1482.6.17. Test for anticomplementary activity ofimmunoglobulin.. .................................................... 1492.6.18. Test for neurovirulence of live virus vaccines.. ..... 1512.6.19. Test for neurovirulence of poliomyelitis vaccine(oral).. ......................................................................... 1522.6.20. Anti-A and anti-B haemagglutinins (indirect method).. .. 1532.6.21. Nucleic acid amplification techniques.. ................... 1532.6.22. Activated coagulation factors.. .................................. 156

Biološke analize

2.7. Biological assays.. .............................................................. 1592.7.1. Immunochemical methods.. ......................................... 1592.7.2. Microbiological assay of antibiotics............................ 1602.7.3. Assay of corticotropin.................................................... 1662.7.4. Assay of blood coagulation factor VIII.. .................... 1662.7.5. Assay of heparin.. ........................................................... 1682.7.6. Assay of diphtheria vaccine (adsorbed).. ................... 1682.7.7. Assay of pertussis vaccine.. .......................................... 1692.7.8. Assay of tetanus vaccine (adsorbed).. ........................ 1702.7.9. Test for Fc function of immunoglobulin.. ................. 1712.7.10. Assay of human coagulation factor VII................... 1722.7.11. Assay of human coagulation factor IX.. .................. 1732.7.12. Assay of heparin in coagulation factor concentrates.. 1742.7.13. Assay of human anti-D immunoglobulin.. .............. 1742.7.14. Assay of hepatitis A vaccine....................................... 1742.7.15. Assay of hepatitis B vaccine (rDNA).. ...................... 1752.7.16. Assay of pertussis vaccine (acellular).. .................... 1762.7.17. Assay of human antithrombin III.. ........................... 1762.7.18. Assay of human coagulation factor II...................... 1762.7.19. Assay of human coagulation factor X.. .................... 1772.7.20. In vivo assay of poliomyelitis vaccine (inactivated).. 178

Opći tekstovi

General texts on sterility

General texts on vaccinesStatistical analysis of results of biological assays and tests

Residual solvents

Alcoholimetric tablesAssay of interferons

Table of physical characteristics of radionuclides mentioned

in the European Pharmacopoeia..Pharmacopoeial harmonisation

Polymorphism

Control of impurities in substances for pharmaceutical use

Standardi Europske farmakopeje

Opće monografije Pojedinačne monografije

skupina ljekovitih pripravaka

vrsta dozirnih oblika

ljekovite tvari

pomoćne tvari

� opće monografije definiraju propise za cijelu grupu proizvoda

� farmaceutske tvari s pojedinačnom monografijom moraju odgovarati i zahtjevima općih monografija

Opće monografije

Allergen products.............................................................. 507Extracts.. ............................................................................ 508Herbal drug preparations................................................... 510Herbal drugs.. .....................................................................510Herbal teas.......................................................................... 510Immunosera for human use .. ........................................... 511Immunosera for veterinary use .. ......................................511Products of fermentation.. ................................................ 512Products with risk of transmitting agents of animalspongiform encephalopathies............................... 514Radiopharmaceutical preparations.. ............................. 514Recombinant DNA technology, products of................... 520Substances for pharmaceutical use.. .............................. 522Tinctures.. .......................................................................... 524Vaccines for human use.................................................. 524Vaccines for veterinary use.............................................. 526Vegetable fatty oils............................................................ 530

Farmaceutski oblici

Glossary..................................................................................... 535Capsules.. .................................................................................. 536Chewing gums, medicated.. .................................................... 537Ear preparations...................................................................... 538Eye preparations.. ................................................................... 539Foams, medicated.. ................................................................. 541Granules.................................................................................... 542Intramammary preparations for veterinary use.. .............. 543Intraruminal devices.. ............................................................. 544Liquid preparations for cutaneous application.. ................ 544Liquid preparations for oral use.. ......................................... 545Nasal preparations.. ................................................................ 547Parenteral preparations.......................................................... 548Patches, transdermal............................................................... 550Powders for cutaneous application....................................... 551Powders, oral.. ........................................................................ 551Premixes for medicated feeding stuffs for veterinary use.. 552Preparations for inhalation...................................................... 552Preparations for irrigation.. ..................................................... 556Pressurised pharmaceutical preparations.. .......................... 556Rectal preparations................................................................. 557Semi-solid preparations for cutaneous application.. .......... 559Sticks.. ..................................................................................... 560Tablets.. .................................................................................... 561Tampons, medicated .............................................................. 563Vaginal preparations.. ............................................................ 563Veterinary liquid preparations for cutaneous application.. 565

SASTAV MONOGRAFIJE

Naslov i podnaslov monografije

� naslov: naziv farmaceutske tvari

međunarodno nezaštićeno ime preporučeno od WHO (International Nonproprietary Name, INN)

� podnaslov: latinski

Relativna atomska i molekulska masa

Empirijska i strukturna formula

Definicija

� kemijsko ime farmaceutske tvari (IUPAC)

� granice sadržaja

utvrđene metodama u Određivanju sadržaja

apsolutna konfiguracija� monografije kiralnih spojeva

udio vode ili otapala� monografije hidrata ili solvata

� tvari dobivene iz prirodnih izvora ili fermentacijom podrijetlo

� terapeutici kombinacije kemijskih tvari udio svakog sastojka

01/2002:0049

PARACETAMOL

Paracetamolum

C8H9NO2 Mr151.2

DEFINITION

Paracetamol contains not less than 99.0 per cent and

not more than the equivalent of 101.0 per cent of

N-(4-hydroxyphenyl)acetamide, calculated with reference to

the dried substance.

CHARACTERS

A white, crystalline powder, sparingly soluble in water,

freely soluble in alcohol, very slightly soluble in ether and

in methylene chloride.

Značajke

� izgled (boja i fizikalni oblik) i miris

� topljivost

� stabilnost, higroskopnost, kristaliničnost, polimorfizam

Izraz Približan volumen otapala u mililitrima

po gramu tvari

Vrlo lako topljiv manje od 1

Lako topljiv od 1 do 10

Topljiv od 10 do 30

Umjereno topljiv od 30 do 100

Teško topljiv od 100 do 1000

Vrlo teško topljiv od 1000 do 10 000

Gotovo netopljiv više od 10 000

Proizvodnja

� podaci o proizvodnji djelatne tvari prirodnog podrijetla

INSULIN, HUMAN

PRODUCTION

Human insulin is produced in conditions designed to minimise the degree of microbial contamination.

For human insulin produced by enzymatic modification ofinsulin obtained from the pancreas of the pig, themanufacturing process is validated to demonstrate removal ofany residual proteolytic activity. The competent authoritymay require additional tests.

For human insulin produced by a method based on rDNAtechnology, prior to release the following test is carried outon each batch of the final bulk product unless exemption hasbeen granted by the competent authority.

Host-cell-derived proteins. Not more than 10 ppmdetermined as described in the general monograph on Products of recombinant DNA technology (0784).

Identifikacija

� ispitivanja navedena u poglavlju identifikacije nisu predviđena za potpunu potvrdu kemijske strukture, već daju potvrdu da ispitivana tvari odgovara opisu na certifikatu analize proizvođača

� nije potrebno izvesti obje

� mogućnost izbora postupaka prve ili druge potvrde identiteta

� u većini monografija postoji podjela na prvu (First identification) i drugu identifikaciju (Second identification)

� metode koje zahtijevaju složenu instrumentalnu tehniku

• spektrofotometrijske analizeIR, NMR

• kromatografsko istraživanje HPLC, GC

� druge jednostavne metode

• određivanje fizičkih konstanti

talište, krutište, vrelište, specifično optičko zakretanje, UV spektar, specifična apsorbancija, relativna gustoća,indeks loma, viskoznost

• tankoslojna kromatografija

• kemijske reakcije identifikacije

• određivanje kemijskih veličina

saponifikacijski, esterifikacijski, hidroksilni i jodni broj

� ispitivanja koja su uključena u drugu identifikaciju mogu se izvesti umjesto ispitivanja u prvoj identifikaciji

ispitivana tvar potpuno odgovara seriji s izdanim certifikatom analize udovoljavajući svim propisanim zahtjevima monografije

� neka ispitivanja čistoće u monografiji mogu biti namijenjena za potvrdu identiteta

sadržaj vode u različitim hidratima, optička rotacija različitih izomera,

viskoznost homologa polimera

� najčešće reakcije identifikacije opisane su u poglavlju Identifikacija u metodama analize

Identifikacija paracetamola prema Europskoj farmakopeji

First identification: A, C.

Second identification: A, B, D, E.

A. Melting point (2.2.14) : 168 °C to 172 °C.

B. Dissolve 50 mg in methanol R and dilute to 100.0 ml with the same solvent.

To 1.0 ml of the solution add 0.5 ml of 0.1 M hydrochloric acid and dilute to

100.0 ml with methanol R. Protect the solution from bright light and

immediately measure the absorbance (2.2.25) at the absorption maximum at

249 nm. The specific absorbance at the maximum is 860 to 980.

C. Examine by infrared absorption spectrophotometry (2.2.24), comparing

with the spectrum obtained with paracetamol CRS. Examine the substances

prepared as discs.

D. To 0.1 g add 1 ml of hydrochloric acid R, heat to boiling for 3min, add 10 ml

of water R and cool. No precipitate is formed. Add 0.05 ml of 0.0167 M

potassium dichromate. A violet colour develops which does not change to red.

E. It gives the reaction of acetyl (2.3.1). Heat over a naked flame.

Zastupljenost metoda potvrde identiteta

TLC

IR

Tt

UV-Vis

LC

[α]D

d2020 n

λλλλ

20

t η

Ispitivanja

� ispitivanje čistoće (Tests)

ograničavanja onečišćenja koja mogu nastati tijekom proizvodnje ili čuvanja

� ispitivanja čistoće provode se kao:

• ispitivanja graničnih vrijednosti pri čemu se zahtjevi povezuju s rezultatima dobivenim analizom odgovarajućih poredbenih otopina te iz fizikalno-kemijskih mjerenja

• kvantitativna određivanja onečišćenja

� izgled otopine

• bistrina i stupanj zamućenja• stupanj obojenosti otopine

� kiselost/lužnatost otopine ili mjerenje pH vrijednosti

� specifično optičko zakretanje

� ispitivanja graničnih vrijednosti onečišćenja (Limit tests)

strani anioni i kationiteški metali

� određivanje udjela vode

� gubitak sušenjem, gubitak žarenjem, ostatak nakon isparavanja,ostatak nakon žarenja, sulfatni ostatak

� ostatna otapala

� srodne tvari

• onečišćenja srodne strukture

• kontroliraju se različitim metodama

• kromatografskim (TLC, HPLC, GC)• spektroskopskim (UV)• elektroforeza

• ograničenje razine pojedinog onečišćenja i sume onečišćenja

• postavljene granice za kontrolu onečišćenja ovise o nizu faktora uključujući toksičnost onečišćenja, način i dužinu primjene lijeka

međuprodukti i nusprodukti proizvodnog postupka razgradni produktiusput ekstrahirane tvari iz prirodnih produkata

Zastupljenost metoda ispitivanja onečišćenja

TLC

HPLC

GC

elektroforeza

UV-Vis

AAS

mjerenje optičke

rotacije

određivanje udjela

vode

kromatografske

metodespektroskopske

metode

Određivanje sadržaja

• titracija u nevodenom mediju (50 %)• neutralimetrijska titracija• redoks titracija• kompleksometrijska titracija• taložne titracije• titracija s natrij-nitritom

� propisane granice sadržaja djelatne tvari(analitičke pogreške, prihvatljiva odstupanja u proizvodnji)

� titracijske metode analize

• nepecifična, ali precizna određivanja

• potenciometrijsko određivanje završne točke titracije (49 %)

� instrumentalne metode analize

• UV/Vis spektrofotometrija• kromatografija (HPLC i GC)

ASSAY

Dissolve 0.300 g in a mixture of 10 ml of water R and 30 ml of

dilute sulphuric acid R. Boil under a reflux condenser for 1 h,

cool and dilute to 100.0 ml with water R. To 20.0 ml of the

solution add 40 ml of water R, 40 g of ice, 15 ml of dilute

hydrochloric acid R and 0.1 ml of ferroin R. Titrate with 0.1 M

ammonium and cerium sulphate until a yellow colour is

obtained. Carry out a blank titration.

1 ml of 0.1 M ammonium and cerium sulphate is equivalent

to 7.56 mg of C8H9NO2.

PARACETAMOL

Biološka određivanja

� rezultati kvantitativnih ispitivanja pokazuju terapijsku aktivnost

� biološke metode varijabilnije su od fizikalno-kemijskih; ispitivanja se provode paralelno s odgovarajućim poredbenim materijalom

� ispitivanje biološke aktivnosti lijeka (potency) - IU/ml; IU/mg

mikrobiološka analiza

imunokemijske metode

POTENCY

The potency is determined by comparing the antibody

titre of the immunoglobulin to be examined with that of a

reference preparation calibrated in International Units, using

an immunoassay of suitable sensitivity and specificity (2.7.1).

The International Unit is the activity contained in a stated

amount of the International Standard for anti-hepatitis A

immunoglobulin. The equivalence in International Units of

the International Standard is stated by the World Health

Organisation.

Human hepatitis A immunoglobulin BRP is calibrated in

International Units by comparison with the International

Standard.

The stated potency is not less than 600 IU/ml. The estimated

potency is not less than the stated potency. The fiducial

limits of error (P = 0.95) of the estimated potency are not

less than 80 per cent and not more than 125 per cent.

HUMAN HEPATITIS A IMMUNOGLOBULIN

Zastupljenost metoda određivanja sadržaja

LC

GC

UV

titracijske metode

analize

mikrobiološka analiza

Metode određivanja sadržaja u Ph. Eur. i USP

Čuvanje

� navedeni su uvjeti čuvanja kako bi se zaštitila kakvoća

� ponašanje materijala s obzirom na izlaganje atmosferskom zraku i dnevnom svjetlu, različitoj vlažnosti i temperaturi

� vrsta spremnika i temperaturne granice pohranjivanja

STORAGE

- Store protected from light, at a temperature not exceeding 30ºC.

- Store in an airtight container, protected from light.

- Unless otherwise prescribed, store in a sterile, airtight, tamper-proof

container, protected from light, at a temperature of 2ºC to 8ºC. Insulin

preparations are not to be frozen.

Označavanja

� predmet nacionalne regulative i međunarodnih dogovora

� sadrže ovlašteni izvještaj i druge postavke kao preporuke

� primjerice: sterilnost, dodani stabilizatori, aditivi

LABELLING

The label states :

— where applicable, the name and quantity of any added

dispersing or suspending agents,

— where applicable, that the substance is sterile,

— where applicable, that the substance is free from bacterial

endotoxins.

BENZYLPENICILLIN, PROCAINE

Onečišćenja

IMPURITIES

A. R = H: 4-hydroxybenzoic acid,

B. R = CO2H: 4-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylic acid

(4-hydroxyisophthalic acid),

C. salicylic acid,

D. R = O-CO-CH3 : 2-[[2-(acetyloxy)benzoyl]oxy]

benzoic acid (acetylsalicylsalicylic acid),

E. R = OH: 2-[(2-hydroxybenzoyl)oxy]benzoic acid

(salicylsalicylic acid),

ACETYLSALICYLIC ACID

F. 2-(acetyloxy)benzoic anhydride

(acetylsalicylic anhydride)

� imena i kemijske strukture poznatih i mogućih onečišćenja koja su ograničena ispitivanjima u monografiji

Hrvatska farmakopeja

� Hrvatska farmakopeja može normirati kakvoću tvari koje nisu obuhvaćene Europskom farmakopejom

� preuzimanje normi kakvoće Europske farmakopeje u nacionalnu farmakopeju

� Agencija je Hrvatsku farmakopeju dopunila objašnjenjima i komentarima te su uvršteni prijevodi određenih monografija

� prilagođena potrebama ljekarnika i stručnjaka uključenih u provjeru kakvoće lijekova kojima će biti korisni hrvatski nazivi i rabljeni stručni izrazi

� korisnici Farmakopeje: farmaceutska industrija, regulatorna tijela, ljekarnička djelatnost

Sadržaj Hrvatske farmakopeje

� DIO A. UVODNE ODREDBE

objašnjenja osnovnih farmakopejskih pojmova

npr. poredbena otopina, reagensi, iskazivanje sadržaja,

stereokemijsko označavanje, suha tvar, bezvodna tvar,

topljivost, higroskopnost, identifikacija, ispitivanje čistoće,

određivanja, ...

• prijevod teksta OPĆE NAPOMENE iz Europske farmakopeje

• pobliža objašnjenja i dopune (označena [HRFx])

� DIO B. NORME KAKVOĆE

• popis monografija

naziv na hrvatskom, latinskom, engleskom i francuskom jeziku,

identifikacijski broj u Ph. Eur. 5, empirijska i strukturna formula,

molekulska masa

• 47 monografija s cjelovitim sadržajem izabranih prema potrebama ljekarnika

• 8 monografija farmaceutskih oblika s cjelovitim sadržajem izabranih prema potrebama ljekarnika

npr. borna kiselina, glicerol, vazelin, rezorcinol, vitamin A, cinkov oksid,

salicilna kiselina, kalcijev glukonat, efedrin, etanol, metanol, kamfor,

bademovo ulje, talk, azitromicin, itd.

• 3 opće monografije cjelovitog sadržaja

� DIO C. POVEZNICE S EUROPSKOM FARMAKOPEJOM

• trojezični popis općih propisa

• izabrane analitičke metode i postupci

• izabrana poglavlja o spremnicima i materijalima za spremnike

• popis izabranih reagensa, standardnih otopina, puferskihotopina, volumetrijskih otopina

• alkoholometrijske tablice

• popis izabranih poredbenih tvari

• višejezični zbirni popis monografija

• komentari i dopune jedinstvene za HRF2007

� DIO D. NORMIRANI IZRAZI

• farmaceutski izrazi koje valja rabiti pri registraciji lijekova

� DIO E. OBAVIJESNA POGLAVLJA

• tekstovi koji predstavljaju nacionalni dodatak bitan za postavljanje normi i provjeru kakvoće lijekova

Uporaba poredbenih tvari i spektara

Osnova validacije farmakopejskih postupaka

Statistička kontrola kakvoće

Projekt HRF2007

Kako čitati monografiju

FARMAKOPEJA U LJEKARNI

� za izradu magistralnih i galenskih pripravaka dopuštena je uporaba sirovina koje odgovaraju farmakopejskim zahtjevima

� proizvođači definiraju kakvoću sirovina prema farmakopeji i za svaku proizvodnu seriju izdaju certifikat analize kojim garantiraju deklariranu kakvoću u roku valjanosti

� ljekarne su obvezne izvršiti potvrdu identiteta sirovina koje se rabe u izradi magistralnih i galenskih pripravaka

Zakon o ljekarništvu, 2003.

� U galenskom laboratoriju izrađuju se galenski pripravci za ljekarne i za zdravstvene ustanove, a prema postupcima izrade propisanim važećim farmakopejama ili magistralnim propisima.

� U laboratoriju za provjeru kakvoće galenskih pripravaka i identifikaciju ljekovitih tvari obavlja se ispitivanje ljekovitih tvari i provjera kakvoće galenskih pripravaka za ljekarne i za zdravstvene ustanove, a prema važećim farmakopejskim ili magistralnim propisima.