2. Sclerodermia la copil

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVI, NR. 3, AN 2007 221

2REFERATE GENERALE

Sclerodermia juvenilå este o boalå reumaticåautoimunå multisistemicå care este clasificatå îndouå categorii principale: sclerodermia localizatå(morfea) caracterizatå prin scleroza tegumentelorfårå implicare vascularå ¿i a organelor interne ¿iscleroza sistemicå caracterizatå prin scleroza difuzåa tegumentelor ce implicå mai multe sedii ale cor-pului asociatå cu afectarea organelor interne.

1. SCLEROZA SISTEMICÅ JUVENILÅ

Scleroza sistemicå juvenilå este o boalå cronicåmultisistemicå a ¡esutului conjunctiv caracterizatåprin modificåri sclerodermatoase ale tegumentelor¿i anomalii extinse ale viscerelor. Leziunile cutanatedebuteazå la extremitå¡i, printr-un edem al pulpeidegetelor. Îngro¿area ¿i duritatea fibroaså a tegu-mentelor se înso¡e¿te de modificårile fibroase aleorganelor interne (esofagul, tractul intestinal, cordul,plåmânii ¿i rinichii).

1.1. Clasificare

În conformitate cu clasificarea din 1980 a Ame-rican College of Rheumatology la adul¡i, diagnos-ticul de sclerozå sistemicå necesitå prezen¡a fie aunui criteriu major – sclerodermie difuzå ce afec-teazå ariile proximale ale articula¡iilor metacarpo-falangiene sau metatarso-falangiene, fie a douå cri-terii minore – sclerodactilie, cicatrici adânci aledegetelor, fibrozå a ambelor baze pulmonare.

Aceastå clasificare a fost desemnatå a fi specificåmai degrabå decât sensibilå în minimalizarea con-statårilor fals pozitive.

Folosirea largå ulterioarå a examenului micro-scopic al capilarelor ¿an¡ului unghial, a testelor sero-logice autoimune, mult mai precise, ¿i depistareaprecoce a manifestårilor sindromului Raynaud lapacien¡ii care, peste ani, vor dezvolta sclerozå siste-micå – au demonstrat necesitatea utilizårii acestorapentru o clasificare mai cuprinzåtoare.

Datoritå acestor date noi ¿i a lipsei unei clasificåriacceptabile la copiii cu sclerozå sistemicå, Societa-tea Europeanå de Reumatologie Pediatricå (PRES –Pediatric Rheumatology European Society) a sta-bilit criteriile care permit clasificarea grupelor omo-gene de pacien¡i cu sclerozå sistemicå juvenilå pebaza manifestårilor clinice ¿i parametrilor de labo-rator. O conferin¡å de consens ce a inclus reuma-tologi pediatri, reumatologi de adul¡i ¿i dermatologia stabilit între 3-6 iunie 2004 la Padua – Italia cri-teriile de clasificare a sclerozei sistemice juvenile(Zulian ¿i colab, 2004) (tabelul 1).

1.2. Epidemiologie

Scleroza sistemicå, în general, are o inciden¡åanualå ce variazå între 0,45-1,9/100.000 ¿i oprevalen¡å de aproximativ 15-24/100.000 (Mayes,2003). Debutul în copilårie este neobi¿nuit: copiiisub vârsta de 10 ani reprezintå sub 2% din toatecazurile ¿i se estimeazå cå sub 10% din to¡i pacien¡ii

SCLERODERMIA LA COPIL

Prof. Dr. V. PopescuClinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „Dr. V. Gomoiu“, Bucure¿ti

REZUMATArticolul trece în revistå variatele aspecte clinice, paraclinice ¿i terapeutice ale sclerodermiei la copil. Sunt prezentate cele douåaspecte ale sale: scleroza sistemicå juvenilå ¿i sclerodermia localizatå juvenilå.Cuvinte cheie: Sclerodermie; copil

ABSTRACTScleroderma in children

This article discusses the various clinical, laboratory, and therapeutic aspects of systemic sclerosis and localized scleroderma inchildren.Keywords: Scleroderma; children

222 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVI, NR. 3, AN 2007

au sclerozå sistemicå înainte de vârsta de 20 de ani(Black, 1999). Date epidemiologice mai preciseasupra sclerozei sistemice juvenile sunt absente.

1.3. Etiologie ¿i patogenie

Cauza sclerozei sistemice este necunoscutå înciuda unor progrese semnificative în în¡elegerea me-canismelor patogenice (Jimenez ¿i colab, 2004).Boala poate fi prezentatå ca un proces tripartit încare disfunc¡ia sistemului imun, endoteliului ¿i fi-brobla¿tilor sunt în mod obi¿nuit implicate într-unproces caracterizat predominant prin fibrozå.

Imunitatea celularå joacå un rol major în ini¡iereasclerodermiei. Acest rol este indicat clar de: pre-zen¡a infiltratelor cu mononucleare în leziunile pre-coce; alterarea func¡iei celulelor T-helper ¿i celulelornatural-killer; eliberarea de variate citokine, chemo-kine ¿i a factorilor de cre¿tere. Infiltratele cu celulemononucleare, eliberarea diverselor citokine ¿i che-mokine au efecte atât asupra celulelor endotelialecât ¿i a fibrobla¿tilor.

O serie de factori de cre¿tere, cum ar fi TGF-β(transforming growth factor β) ¿i factorul de cre¿te-re al ¡esutului conjunctiv au fost, de asemenea, nota¡iîn tegumentele pacien¡ilor cu sclerodermie. Ace¿tiastimuleazå sinteza componentelor matricei extra-celulare ¿i „promoveazå“ fibroza (Abraham ¿icolab, 2000; Varga ¿i colab, 1987; Stratton ¿i colab,2001; Gore-Hyer ¿i colab, 2003). Diverse citokine(interleukinele (IL) – 1, -2, -4, -6, -8, -12 sunt cres-cute în serul sanguin al pacien¡ilor cu sclerodermiesau în tegumentele acestora (IL -4, -6 ¿i -8) (Sato ¿icolab, 2000; Hasegawa ¿i colab, 1999; Needleman¿i colab, 1992; Atamas ¿i colab, 1999). Citokinelespecifice ca factorul de necrozå tumoralå (TNF)promoveazå fibroza. Altele, ca interferonul γ suntsupresori poten¡i ai sintezei de colagen (fig. 1).

Eviden¡a cå celulele endoteliale sunt lezate esteprocuratå de cre¿terea nivelului F1 VIII – relatedantigen, de diminuarea enzimei plasmatice angio-tensin-converting (ACE) ¿i de accelerarea apoptozeicelulelor endoteliale (Matucci-Cerinic ¿i colab,1990; Kahaleb ¿i colab, 1981; Sgone ¿i colab, 1996).Injuria microvascularå conduce la fibroza intimeiarteriolare ¿i la stenozarea lumenului vascular, caredeterminå leziuni ischemice.

Microchimerismul, prezen¡a la un individ a unuinivel foarte mic de celule derivate de la diferi¡i indi-vizi, a fost postulatå ca o posibilå cauzå de sclero-dermie. Aceastå ipotezå a fost luatå în considera¡iedatoritå unor frecvente împrejuråri întâmplåtoare aimplicårii tegumentelor sclerodermatoase la paci-en¡ii cu boalå grefå-contra-gazdå. De¿i microchi-merismul poate fi identificat la persoanele normale,celulele chimerice sunt crescute ca numår la paci-en¡ii cu sclerodermie ¿i sunt mult mai asemånåtoarecu celulele materne decât cu cele ale persoanelornormale (Ohtsuska ¿i colab, 2001; Nelson ¿i colab,1998). Aceste studii conchid cå reac¡iile grefå contragazdå antimaterne la fåt pot juca un rol importantîn patogenia sclerodermiei (Arlett ¿i colab, 1998).

1.4. Manifeståri clinice

1.4.1. Semne precoce ¿i simptomeSemnele ¿i simptomele sclerozei sistemice ju-

venile sunt prezentate în tabelul 2. Debutul este frec-vent caracterizat prin dezvoltarea fenomenuluiRaynaud ¿i etan¿eitatea, sub¡ierea ¿i atrofia tegu-mentelor mâinilor ¿i fe¡ei (Goel ¿i colab, 1974; Jaffe¿i colab, 1961; Cassidy ¿i colab, 1977). Frecventdiagnosticul este întârziat ani de zile, datoritå aspec-tului frust al tabloului clinic ¿i al debutului insidiosal anomaliilor cutanate (Martini ¿i colab, 2003;Cassidy ¿i colab, 1977; Suarez-Almazor ¿i colab,1985; Hanson ¿i colab, 1976).

Tabelul 1Criteriile preliminare de clasificare a sclerozei sistemicejuvenile

1. Criterii majore• Sclerozå/indura¡ie• Sclerodactilie• Sindrom Raynaud

2. Criterii minoreVaculare• Modificåri ale capilarelor patului unghial• Ulcera¡ii digitaleGastrointestinale• Disfagia• Refluxul gastroesofagianRenale• Crize renale• Hipertensiune arterialå instalatå recentCardiace• Aritmii• Insuficien¡å cardiacåRespiratorii• Fibrozå pulmonarå (evidentå clar pe CT/

radiografie)• Difuziune pulmonarå (pulmonary diffusion -

DLCO)• Hipertensiune pulmonaråMusculoscheletice• Afectarea musculaturii scheletice• Artritå• MiozitåNeurologice• Neuropatie• Sindromul de tunel carpianSerologice• Anticorpi antinucleari• Anticorpi specifici pentru sclerodermia specificå

(Scl-70, Anticentromer, PM-Scl)

223REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVI, NR. 3, AN 2007

Figura 1Secven¡a evenimentelor implicate în scleroza sistemicå juvenilå la debutCMV = human cytomegalovirus; CTGF = connective tissue growth factor;

ICAM-1 = intracellular adhesion molecule-1; IFN-γ = interferon-γ;PDGF = platelet-derived growth factor; VCAM = vascular cell adhesion molecule-1.

Reprodus dupå: Zulian F, modificat dupå Jimenez SA, Derk CT – Following the molecular pathways toward anunderstanding of the pathogenesis of systemic sclerosis, Ann Intern Med, 2004, 160, 37–50.


Modificårile cutanate caracteristice se desfå¿oaråîntr-o secven¡å ce debuteazå cu edem, urmat deindura¡ie ¿i sclerozå ce determinå o marcatå„îngro¿are“ ¿i contracturå ¿i în final conducând laatrofie. În cursul fazei sclerotice, tegumentele devinvâscoase ca texturå, în tensiune, dure ¿i legate destructurile subcutanate. Acest fenomen este în parti-cular notabil la nivelul tegumentelor degetelor ¿ife¡ei; expresia caracteristicå a aspectului tegumen-telor poate fi prima cheie a diagnosticului.

Consecin¡ele pe termen lung ale edemului ¿isclerozei sunt atrofia tegumentelor ¿i anexelor,acompaniate de arii de hipopigmentare sau hiper-pigmentare ¿i, adesea, prin depozitarea de såruride calciu în ¡esuturile subcutanate (Lababidi ¿icolab, 1991).

¿i colab, 2003). Artralgiile sunt de obicei u¿oare ¿itranzitorii; contracturile articulare apar cel maicomun la nivelul articula¡iilor interfalangiene proxi-male ¿i la nivelul articula¡iei cotului, dar ¿i alte arti-cula¡ii pot fi afectate. Inflama¡ia muscularå poateapårea la 38% din copii ¿i pare så fie o manifestarecaracteristicå a bolii la copii (Arkachaisri ¿i colab,2004). Afectarea tractului gastrointestinal superioreste prezentå la aproape 40% dintre pacien¡i în evolu¡iabolii; disfagia poate fi unul din semnele prezentela 14% dintre copii (Martini ¿i colab, 2003). Disfa-gia, în mod tipic, este determinatå de dismotilitateaesofagianå ¿i de refluxul gastroesofagian. Afectareaintestinului sub¡ire este prezentå pânå la 50% dincopii, de obicei în asociere cu boala colonicå sauesofagianå (D’Angelo ¿i colab, 1969). Studiileradiologice ¿i func¡ionale ale tractului gastrointes-tinal demonstreazå frecvent anomalii caracteristice,chiar în absen¡a simptomelor. Manometria ¿i moni-torizarea pH-ului intraesofagian timp de 24 de oreprocurå indicatori mai sensibili ai diminuårii tonu-sului sfincterului inferior ¿i prezen¡ei refluxului(Weber ¿i colab, 2000).

Boala cardiopulmonarå, de¿i neobi¿nuitå laprezentarea la debut, este o cauzå primarå de mor-biditate printre copiii cu sclerozå sistemicå juvenilå(Cassidy ¿i colab, 1977; Quartier ¿i colab, 2002).Fibroza cardiacå determinå tulburåri de conducere,aritmii ¿i afectarea func¡iei ventriculare. Revårsatelepericardice sunt destul de frecvente, dar, de obicei,nu sunt hemodinamic semnificative. Cardiomiopatiaseverå, de¿i rarå, poate fi una din cauzele de moarteprecoce la ace¿ti pacien¡i ¿i necesitå o terapie imu-nosupresivå promptå ¿i agresivå (Quartier ¿i colab,2002).

Complica¡iile cardiorespiratorii sunt probabilcauza cea mai mare de deces în scleroza sistemicåjuvenilå. Implicarea pulmonarå, de¿i frecvent asim-ptomaticå, se poate manifesta prin tuse u¿oarå,uscatå sau dispnee la efort (Eid ¿i colab, 1999).

Fibroza intersti¡ialå pulmonarå este o complica¡iedevastatoare, dar spre deosebire de adul¡i, este rarraportatå la copii (Martini ¿i colab, 2003). Boalavascularå pulmonarå poate apårea secundar fibrozeipulmonare, dar este o formå izolatå a acestei com-plica¡ii, apårând tipic în limite variate în sclerozasistemicå juvenilå, situa¡ie care pare så aibå unprognostic mai råu. CT cu înaltå rezolu¡ie (HRCT –high rezolution CT) poate eviden¡ia boala pulmo-narå chiar în prezen¡a unei radiografii pulmonarenormale. La copil, cele mai frecvente date ob¡inutecu HRCT sunt opacitå¡ile ground-glass, microno-dulii subpleurali, opacitå¡ile lineare ¿i în fagure demiere (Koh ¿i colab, 2000; Seely ¿i colab, 1998).Difuziunea pulmonarå (DLCO) ¿i spirometria sunt

Tabelul 2Semne ¿i simptome la copiii cu sclerozå sistemicå(dupå Martini ¿i colab, 2003; Goel ¿i colab, 1974;

Lababidi ¿i colab, 1991)

Telangiectaziile, caracteristice sclerozei sistemi-ce juvenile, sunt fine dilata¡ii maculare ale tegu-mentelor sau membranelor mucoase ale vaselorsanguine. Cutele periunghiale sunt frecvent cele maievidente sedii precoce ¿i la examenul cu un oftalmo-scop se constatå capilare tortuoase, cu aspect deanse dilatate ¿i ocazional cu arhitecturå distorsionatå(Spencer-Green ¿i colab, 1983). Amprentele digi-tale, câteodatå cu ulcera¡ii, apar la nivelul pulpeivârfului degetelor ca rezultat al ischemiei.

Fenomenul Raynaud apare la 80-90% dintre copii¿i este deseori simptomul ini¡ial al bolii, în unelecazuri fiind anterior altor manifeståri clinice cu anide zile (Duffy ¿i colab, 1989). Fenomenul Raynaudeste mult mai comun la nivelul degetelor de la mâinidecât în alte pår¡i ale corpului, dar el poate fi obser-vat ¿i la degetele de la picioare, ocazional la nivelulurechilor, vârful nasului, buzelor ¿i limbii.

Simptomele musculo-scheletice sunt comune înscleroza sistemicå juvenilå ¿i în mod caracteristicapar la sau aproape de debutul bolii. Printre cei 127copii cu sclerozå sistemicå juvenilå din Padna In-ternational data-base of Press, 36% au simptomemusculo-scheletice în cursul evolu¡iei bolii (Martini


metode sensibile de eviden¡iere a afectårii tractuluirespirator. Ecocardiografia este importantå în confir-marea precoce a hipertensiunii pulmonare prineviden¡ierea unei dilatåri a ventriculului drept ¿i apresiunii sanguine crescute în artera pulmonarå.

Date asupra prevalen¡ei afectårii renale la copiisunt rare, de¿i copiii par så aibå o mai micå afectarerenalå decât adul¡ii (Jaffe ¿i colab, 1961; Cassidy¿i colab, 1977).

Din copiii inclu¿i în datele de bazå ale Interna-tional Padua, 9,4% au afectare renalå ¿i numai uncaz a prezentat crize renale (Medsger, 1994). De¿iafectarea renalå poate fi nedureroaså, debutul bruscal hipertensiunii arteriale cu insuficien¡å renalå(crize renale în sclerodermie) este cea mai de temutcomplica¡ie.

Cea mai frecventå anomalie a SNC descriså esteafectarea nervilor cranieni. Neuropatiile perifericesunt neobi¿nuite (< 1,6%). Afectarea clinicå a SNCeste, de obicei, secundarå bolii renale sau pulmonare(Lee ¿i colab, 1984).

Tabelul 3 prezintå prevalen¡a implicårii diverse-lor sisteme ¿i organe în cursul evolu¡iei sclerozeisistemice juvenile.

vent în cazurile de malabsorb¡ie cronicå, deficien¡ade vitamina B12 sau de acid folic. Se noteazå, deasemenea, foarte rar o hemolizå microangiopaticåsau sângerarea telangiectaziilor mucoaselor. Leuco-citoza nu este frecventå, dar când este prezentå secoreleazå cu o avansatå boalå visceralå sau muscu-larå. Lichidul sinovial prezintå o leucocitozå poli-morfonuclearå ¿i o concentra¡ie crescutå de proteine.Lichidul pericardic are caracteristicile unui exsudat.

Anticorpii antinucleari (ANA) sunt frecvent de-monstra¡i în serul sanguin al pacien¡ilor cu sclerozåsistemicå. Prevalen¡a ANA pozitivi atinge ca frec-ven¡å în Padua database 80,8%, o frecven¡å maimicå decât cea raportatå la adul¡i (Martini ¿i colab,2003). Prevalen¡a Scl-70 (anti-topoizomerazå) va-riazå între 20 ¿i 30%, în timp ce anticorpii anticen-tromeri sunt mult mai pu¡in comuni (7%) în raportcu datele întâlnite la adult (Martini ¿i colab, 2003;Arkachaisri ¿i colab, 2004). Anticorpii anticentro-meri apar aproape exclusiv la adul¡i cu sclerozå sis-temicå limitatå, în asociere cu calcinozå, telan-giectazii ¿i hipertensiune pulmonarå instalatå tardiv(Zulian, 2005).

1.6. Tratament

Tratamentul pacien¡ilor cu sclerozå sistemicåjuvenilå constituie una din cele mai dificile pro-vocåri în reumatologia pediatricå. Nici unul dintremedicamentele curent utilizate în scleroza sistemicåjuvenilå nu are o riguroaså evaluare placebo-con-trolatå (Zulian, 2005).

Methotrexatul, un medicament probat ca eficientîn artrita idiopaticå juvenilå, a fost demonstrat cabenefic clinic la adul¡ii cu sclerozå sistemicå prinscorul cutanat ¿i efectul asupra func¡iei pulmonare(van den Hoogen ¿i colab, 1996). Din nefericire,un studiu larg în SUA a fost negativ (Pope ¿i colab,2001).

Mycophenolate mofetil a fost recent utilizat însclerodermie. Securitatea ¿i tolerabilitatea acestuimedicament constituie o poten¡ialå alegere a acestuiimunomodulator ca terapie de între¡inere (Stratton¿i colab, 2001), dar rolul såu este necesar så fiedefinit prin studii clinice controlate (Zulian, 2005).

Glucocorticoizii sunt, în general, ineficien¡i,excep¡ie fåcând stadiul inflamator precoce al afec-tårii mu¿chilor sau faza edematoaså a bolii cutanate(Clements ¿i colab, 1978). Deoarece dozele maripar så fie asociate cu o cre¿tere a frecven¡ei crizelorrenale (Steen ¿i colab, 1998), utilizarea lor trebuieså fie asociatå cu o monitorizare atentå a func¡ieirenale.

Deoarece TNF antagonizeazå un numår de cito-kine profibrotice, incluzând TGF-β1, s-a postulat

Tabelul 3Implicarea sistemelor de organe în cursul evolu¡iei boliila copiii cu sclerozå sistemicå

*Serii de copii cumulative apar¡inând: Martini G, Foeldvari I,Russo R et al - Systematic scleroderma syndromes inchildren: clinical and immunological characteristics of 181patiens. Arthritis Rheum, 2003, 48(9): S512; and CassidyJT, Sullivan DB, Dabich L et al – Scleroderma in children,Arthritis Rheum, 1977, 20, 351-354

1.5. Date de laborator

Anemia, de¿i nu este comunå, este prezentå la1/4 din pacien¡i ¿i este caracteristicå anemiilor bo-lilor cronice. Anemia poate apare, mai pu¡in frec-


cå blocada acestora va fi beneficå în scleroza siste-micå. Un studiu pilot pe 10 pacien¡i copii cu scle-rozå sistemicå difuzå sugereazå cå tratamentul cureceptorul TNF solubil (etanercept) este bine tole-rat, de¿i concluziile privind eficacitatea sa sunt încåpremature (Ellman ¿i colab, 2000).

Transplantul de celule stem hematopoieticeautologe (HSCT = autologous hemopoietic stem celltransplantation) reprezintå una din cele mai recenteabordåri ¿i cele mai agresive terapii în sclerozasistemicå juvenilå (Wulffraat ¿i colab, 2000). Ra¡i-unea acestei terapii este cå abla¡ia clonelor limfo-citelor auto-reactive responsabile de procesul auto-imun poate bloca patogeneza acestei boli. Un studiumulticentric la adul¡i raporteazå cå HSCT amelio-reazå scorul cutanat la aproape 70% din pacien¡i,nu afecteazå func¡ia pulmonarå ¿i împiedicå insta-larea hipertensiunii pulmonare. Evolu¡ia bolii s-araportat la 19% din pacien¡i ¿i 17% au decedat princomplica¡iile legate de procedurå (Binks ¿i colab,2001).

Rezultate similare au fost raportate de EuropeanBone Marrow Transplantation/European LeagueAgainst Rheumatism (EBMT/EULAR). În acest stu-diu, un råspuns clinic durabil a fost observat la 2/3din pacien¡i. Mortalitatea legatå de tratament a fostde 9% (Farge ¿i colab, 2004). Datoritå acestei ratede mortalitate HSCT trebuie considerat util, efectuatînså cu grijå, la pacien¡ii cu sclerodermie sistemicå,în special la copii.

Utilizarea D-penicilaminei a diminuat în cursulultimilor ani. O serie de studii care au examinatefectele D-penicilaminei în scleroza sistemicå aufost fie retrospective (Jayson ¿i colab, 1967; Steen¿i colab, 1982) sau insuficient controlate (Jimenez¿i colab, 1991). De¿i nu existå studii control asuprautilizårii D-penicilaminei în scleroza sistemicå juve-nilå, acest medicament este un antifibrotic binecunoscut ¿i poate så aibå un loc în terapia acesteiboli în asociere cu al¡i agen¡i anti-inflamatori sauimunosupresivi.

1.6.1. Terapia complica¡iilor specificeFenomenul Raynaud este o complica¡ie dificil

de tratat. Cei mai larg utiliza¡i dintre agen¡ii vaso-dilatatori sunt blocan¡ii canalelor de calciu. Nife-dipina este cea mai larg recomandatå, de¿i aceaståprioritate poate så se schimbe datoritå noilor medi-camente care apar.

Într-o serie de studii control, nifedipina a fostbine toleratå, a redus frecven¡a ¿i severitatea feno-menului Raynaud ¿i a realizat vindecarea ulcerelorcutanate ischemice (Smith ¿i colab, 1982;Rodeheffer ¿i colab, 1983; Sauza ¿i colab, 1984).

Perfuzia intermitentå de prostaciclinå sau a ana-logilor såi a fost raportatå ca sigurå ¿i eficientå înterapia fenomenului Raynaud ¿i ischemiei degetelorcopiilor cu sclerozå sistemicå juvenilå sau cu alteboli ale ¡esutului conjunctiv (Zulian ¿i colab, 2004;Zulian, 2005). Formule orale de prostaciclinå sau aanalogilor såi constituie o alternativå atractivå, dardin nefericire douå studii largi efectuate în Europa¿i America de Nord nu ¿i-au demonstrat în modsuficient utilitatea (Black ¿i colab, 1998; Wigley ¿icolab, 1998).

În trecut, afectarea renalå era cauza principalåde mortalitate la pacien¡ii cu sclerozå sistemicå.Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei –ACE (ex. Captopril, Quinapril) sunt utili în preve-nirea leziunilor vasculare, determinând un controlefectiv pe termen lung al presiunii sanguine ¿i înstabilizarea func¡iei renale (Beckett ¿i colab, 1985;Steen ¿i colab, 1990).

Ciclofosfamida este utilizatå în terapia sclero-dermiei asociatå cu fibrozå pulmonarå. Ca ¿i în alteboli, efectele adverse toxice ale ciclofosfamidei, cainsuficien¡a ovarianå prematurå, infec¡iile opor-tuniste ¿i posibilitatea unor malignitå¡i secundaretardive trebuie avute, cu grijå, în aten¡ie. Urmare aexperien¡ei de la adul¡i, în practica clinicå se aso-ciazå ciclofosmamidå (perfuzie intravenoaså, lu-narå, cu 500-750 mg/m2) cu prednison (0,3-0,5 mg/kg/zi). Tratamentul este recomandat pentru celpu¡in 6-9 luni.

Perfuzia continuå cu prostaciclinå (sau cu ana-logi ai såi ca epoprostenol) a fost utilizatå cu rezul-tate bune în terapia hipertensiunii pulmonare ceapare în contextul unei fibroze pulmonare intersti-¡iale stabilite sau în sclerozele sistemice limitate(Kuhn ¿i colab, 2003; Badesch ¿i colab, 2000).Recent, un antagonist al receptorului endothelin-1-bosentan s-a demonstrat a fi eficient în tratamentulhipertensiunii pulmonare (Rubin ¿i colab, 2002).

1.7. Evolu¡ia bolii ¿i prognosticul

În general, prognosticul sclerozei sistemice ju-venile este modest. Întårirea/încordarea tegumen-telor ¿i contractura articula¡iilor conduc inevitabilla o severå incapacitate/disabilitate (Bottoni ¿icolab, 2000).

S-a raportat cå tegumentele pot eventual sådevinå „mai moi“ dupå ani de la debutul bolii. Celemai comune cauze de deces la copii sunt legate deafectarea cardiacå, renalå ¿i pulmonarå. Aritmiilecardiace pot så aparå în evolu¡ia bolii, secundarfibrozei miocardice. Cardiomiopatia, de¿i rarå,poate fi una din cauzele de moarte precoce în


special la copii (Quartier ¿i colab, 2002). Boala pul-monarå intersti¡ialå ¿i insuficien¡a renalå acutå sauencefalopatia acutå hipertensivå conduc la o evo-lu¡ie poten¡ial fatalå la unii copii ¿i pot apårea pre-coce în evolu¡ia bolii. La serii largi de copii supra-vie¡uitorii n-au fost determina¡i; din cauza raritå¡iiacestei boli, doar foarte rare date retrospective suntdisponibile (Medsger ¿i colab, 1994; Foeldvari ¿icolab, 2000). Rata de mortalitate la adul¡i, în specialsub vârsta de 35 de ani, este semnificativ crescutå¿i extinderea sclerozei la tegumente pare så fie unimportant factor determinant al prognosticului(Jacobsen ¿i colab, 1998).

2. SCLERODERMIA LOCALIZATÅ JUVENILÅ

2.1. Defini¡ie ¿i clasificare

Sclerodermia localizatå juvenilå este o entitatedistinctå de scleroza sistemicå juvenilå datoritå im-plicårii/afectårii cutanate aproape exclusive ¿i – cuunele excep¡ii – organele interne nu sunt afectate.

Cea mai largå clasificare utilizatå divide sclero-dermia localizatå juvenilå în 5 tipuri (Peterson ¿icolab, 1995): morfea în plåci, morfea generalizatå,morfea buloaså, sclerodermia linearå, morfea pro-fundå (tabelul 4).

dermie localizatå juvenilå în care diferite tipuri deleziuni apar la acela¿i individ ¿i care sunt probabilmult mai comune decât cele în prealabil recunos-cute. Un proiect multifazic care ia în consideraretoate aceste date ¿i sponsorizat de PediatricRheumatology European Society (PRES) constå înrealizarea unor noi criterii de clasificare pentrusclerodermia localizatå juvenilå (Zulian ¿i colab,2004).

2.2. Epidemiologia

De¿i sclerodermia localizatå este relativ neobi¿-nuitå, ea este mult mai comunå decât scleroza siste-micå a copilului, cu un raport de cel pu¡in 10/1(Bodemer ¿i colab, 1999; Peterson ¿i colab, 1997).Pu¡ine studii se referå la inciden¡a sau prevalen¡aacestei entitå¡i, care se crede cå apare numai pânåla 1 caz la 100.000 de indivizi (Peterson ¿i colab,1997). În practica reumatologicå pediatricå în jurde 2% din pacien¡i au sclerodermie localizatå, carereprezintå aproximativ 1 caz de sclerodermie locali-zatå la 20 de cazuri de artritå reumatoidå juvenilå(Levinson ¿i colab, 1983). Mul¡i pacien¡i cu sclero-dermie localizatå våzu¡i de medici dermatologi nusunt trimi¿i pentru consult reumatologic datoritåtabloului clinic „blând“ al bolii.

2.3. Etiologie ¿i patogenie

Cauzele ¿i patogeneza sclerodermiei localizatesunt necunoscute. Ca ¿i în scleroza sistemicå, inves-tiga¡iile sunt centrate pe anomaliile reglårii fibro-bla¿tilor, producerii de colagen ¿i anomaliilor imu-nologice. Autoimunitatea, factorii de mediu, infec¡ia¿i traumele au fost asociate cu boala localizatå. Separe cå autoimunitatea este un important factoretiologic, dat fiind prezen¡a unor anticorpi sericianormali la pacien¡ii cu sclerodermie localizatå. Unnumår de medicamente ¿i toxice din mediu, ceinclud bleomicina, secara cornutå, bromocriptina,pentazocina, carbidopa ¿i vitamina K1 determinåreac¡ii scleroderma-like (Haustein ¿i colab, 1998).De¿i unele studii au demonstrat eviden¡a infec¡ieicu Borrelia Burgdorferi la pacien¡ii cu morfea(Aberer ¿i colab, 1985), testårile serologice pentruboala Lyme nu sunt probabil utile în evaluareapacien¡ilor cu sclerodermie localizatå juvenilå, cuexcep¡ia cazurilor care au fost într-o zonå endemicå(Fan ¿i colab, 1995).

Traumatismele au fost implicate în ini¡ierea lezi-unilor la 2,6%-12,7% din pacien¡i (Vancheeswaran¿i colab, 1996; Falanga ¿i colab, 1986; Christianson¿i colab, 1956). Mecanismul prin care un trauma-tism fizic poate contribui la apari¡ia sclerodermiei

Tabelul 4Clasificarea Mayo Clinic a sclerodermiei localizate

1. Morfea în plåci• Morfea în plåci

• „Guttate“ morfea• Atrophoderma Pasini ¿i Perini• Morfea cheloidå

• Lichen scleros ¿i atrofic2. Morfea generalizatå3. Morfea buloaså4. Scerodermia linearå• Morfea linearå• Sclerodermia în „loviturå de sabie“/sclerodermia

în bandå• Atrofia hemifacialå progresivå5. Morfea profundå• Morfea subcutanatå

• Fasciita cu eozinofilie• Morfea profundå

• Morfea panscleroticå cu disabilitate

Unele entitå¡i ca atrofoderma Pasini ¿i Pierini,fasciita cu eozinofilie, sau lichenul scleros ¿i atroficsunt clasificate în cadrul subtipurilor de sclero-dermie localizatå juvenilå, dar includerea lor esteîncå controversatå (Zulian, 2005). Aceastå clasi-ficare nu include înså formele mixte de sclero-


este neclar. Unii autori au sugerat un rol al citoki-nelor ¿i neuropeptidelor, ca endothelin-1 care suntimplicate în mod normal în procesul de vindecarea rånilor (Vancheeswaran ¿i colab, 1996; Kanzler¿i colab, 1986), dar sunt necesare studii viitoarepentru elucidarea completå a procesului patogenetic.

Un istoric familial pozitiv pentru bolile reu-matice sau autoimune a fost raportat la aproximativ12% din pacien¡i în douå serii (Vancheeswaran ¿icolab, 1996; Zulian ¿i colab, 2003).

2.4. Manifeståri clinice ¿i subtipuri de sclerodermie localizatå

Morfea în plåci se caracterizeazå prin arii circum-scrise sau rotunde de indura¡ie cu o arie centralålustruitå (ca ceara) înconjurate de un halou violaceu;ea este limitatå la derm, cu implicare numai ocazio-nalå a paniculului adipos superficial. În func¡ie deformå ¿i de dimensiunile leziunilor au fost descrisevariate subtipuri de plåci de morfea (keloide,guttate, atrofoderma Pasini ¿i Pierini). Plåcile potfi de diferite dimensiuni ¿i evolueazå de la stadiuleritematos inflamator printr-o fazå induratå sclero-ticå cu inflama¡ie în jur ¿i ulterior la prezen¡a dearii de atrofie dermalå cu hipo- sau hiperpigmentareasociatå. Atrofoderma Pasini ¿i Pierini caracterizatåprin zone atrofice hiperpigmentate cu margini binedelimitate, poate coexista cu alte leziuni scleroticesau reprezintå faza de involu¡ie în morfea în plåci.

Când plåcile individuale devin multiple sau con-fluente ¿i afecteazå trei sau mai multe situri ana-tomice, entitatea este numitå morfea generalizatå.

În rarele subtipuri de morfea buloaså leziunilesunt probabil legate de obstruc¡ia limfaticå secun-darå procesului sclerodermatos (Daoud ¿i colab,1994).

Sclerodermia linearå este cel mai comun subtipla copii ¿i adolescen¡i (Peterson ¿i colab, 1997); secaracterizeazå prin una sau mai multe dungi linearecare în mod tipic afecteazå o extremitate superioaråsau inferioarå. În timp, „dungile“ se pot extindeprin derm, ¡esutul subcutanat ¿i mu¿chi la osul sub-iacent determinând deforma¡ii semnificative.

Când o leziune linearå afecteazå fa¡a sau scalpulse realizeazå aspectul de loviturå de sabie, cu aspectce aminte¿te de presiunea cauzatå de „duelingstroke from a sword“. Sindromul Parry-Romberg(PRS) se caracterizeazå prin atrofie hemifacialå ategumentelor ¿i ¡esuturilor subiacente frun¡ii, cu omai mare implicare a por¡iunii inferioare a fe¡ei, înraport cu aceea „en coup de sabre scleroderma“ ¿icu o relativ minorå implicare a tegumentelor.

PRS reprezintå probabil stadiul sever al spec-trului sclerodermiei localizate, deoarece unele

cazuri de PRS sunt definite prin leziuni de sclero-dermie localizatå pe fa¡å ¿i în alte pår¡i ale corpului(Menni ¿i colab, 1997). De asemenea, în multecazuri probabile de PRS, leziunile de sclerodermietipice localizate nu prezintå eviden¡a inflama¡iei ¿isclerozei ce precedå atrofia severå a extremitå¡ilor(Blaszczyk ¿i colab, 1998; Lehman, 1992). Un nu-mår de manifeståri asociate, ce includ convulsiile,uveita ¿i unele anomalii dentare ¿i oculare au fostraportate în ambele situa¡ii.

Morfea gravå este cea mai pu¡in comunå dar estevarianta cu invaliditatea cea mai severå, ce includemorfea subcutanatå, fasciita cu eozinofilie, morfeaprofundå ¿i morfea panscleroticå cu invaliditate.Morfea panscleroticå cu invaliditate, o formå extremde rarå dar foarte severå, se caracterizeazå prin im-plicare generalizatå a tegumentelor care sunt îngro-¿ate la nivelul trunchiului, extremitå¡ilor, fe¡ei ¿iscalpului cu extensie la degetele de la mâini ¿i pi-cioare, având aspectul cojii de portocalå. Raportareade sindroame combinate de fasciitå ¿i morfea ¿i demodificåri histologice similare fasciitei cu eozino-filie constatate în unele subtipuri de sclerodermielocalizatå par så sus¡inå ipoteza cå aceastå boalåpoate fi un subtip de sclerodermie localizatå juvenilå(Miller, 1992). În mod contrar, caracteristicile ma-nifestårilor cutanate ca edemele profunde, ariiledifuze dureroase cu aspect de coajå de portocalå,cre¿terea sericå a reactan¡ilor de fazå acutå, eozino-filia sanguinå perifericå ¿i hipergammaglobulinemiapot sugera o clasificare nozologicå separatå.

2.4.1. Implicarea/afectarea extracutanatåÎn ultima decadå s-au publicat o serie de cazuri

care demonstreazå posibila tranzi¡ie de la sclero-dermia localizatå la scleroza sistemicå ¿i o serie depacien¡i cu sclerodermie localizatå ¿i afectare aorganelor interne (Lunderschmidt ¿i colab, 1985;Dehen ¿i colab, 1994) care au pus în discu¡ie sus-piciunea cå scleroza sistemicå ¿i sclerodermia locali-zatå nu sunt totdeauna clar distincte (Zulian, 2005).

Aproximativ 1/4 din pacien¡ii cu sclerodermielocalizatå juvenilå au fost raporta¡i cå au una saumai multe manifeståri extracutanate în cursul evo-lu¡iei bolii (Zulian ¿i colab, 2003).

Afectarea articularå este cea mai frecventå com-plica¡ie raportatå a sclerodermiei localizate juvenile,reprezentând aproape o jumåtate din manifestårileextracutanate prezente, în special în subtipul desclerodermie localizatå linearå (Zulian ¿i colab,2003). Uneori artrita este complet necorelatå cusediul leziunii cutanate.

Epilepsia ¿i cefaleea cu debut recent sunt celemai frecvente manifeståri neurologice raportate


(Woolfenden ¿i colab, 1998), dar ¿i manifestårilecomportamentale ¿i insuficien¡a în procesul deînvå¡are/¿colaritate au fost, de asemenea, descrise(David ¿i colab, 1991; Goldberg-Stern ¿i colab,1997).

Alte anomalii constatate pe MRI ca modificårilesubstan¡ei albe cerebrale ¿i calcificårile centrale,malforma¡iile vasculare ¿i chiar vasculitele SNC aufost citate (Higashi ¿i colab, 2000; Luer ¿i colab,1990; Miedziak ¿i colab, 1998).

Manifestårile oculare au fost raportate aproapeexclusiv în sclerodermia linearå cu afectarea fe¡ei.Acestea includ: anomalii ale pleoapelor sau genelor;manifeståri inflamatorii ca uveita, episclerita, keratita;glaucomul ¿i xeroftalmia; ¿i anomalii ale motilitå¡iioculare (Scrap ¿i colab, 1983; Campbell ¿i colab,1995; Tang ¿i colab, 1986; Suttorp-Schulten ¿icolab, 1990).

Refluxul gastroesofagian a fost raportat la adul¡ii¿i copiii cu sclerodermie localizatå (Zaninotto ¿icolab, 1998; Weber ¿i colab, 2000).

Afectarea respiratorie, constând în modificårirestrictive cu scåderea moderatå a volumului respir-ator ¿i afectarea difuziunii pulmonare (DLCO) aufost raportate. (Bourgeois-Droin ¿i colab, 1978).

Manifestårile sistemice sunt observate rar însclerodermia localizatå, de¿i implicarea organicåeste frecvent constatatå când este cercetatå siste-matic. Aceste manifeståri extracutanate, de obiceimoderate, pot sugera cå sclerodermia localizatå ¿iscleroza sistemicå reprezintå douå capete ale unuispectru continuu al bolii (Zulian, 2005).

Cazuri izolate au fost raportate la copil ca tran-zi¡ie de la sclerodermia localizatå la scleroza siste-micå (Birdi ¿i colab, 1993; Mayorquin ¿i colab,1994). La adul¡i aceastå evolu¡ie a fost raportatå în0,9% ¿i 1,3% din pacien¡i (Dehen ¿i colab, 1994;Christianson ¿i colab, 1956); ea a fost raportatå mairar la copii (0,13%) (Zulian ¿i colab, 2003).

Luând în considerare aceastå prevalen¡å scåzutåa tranzi¡iei la scleroza sistemicå ¿i ¡inând seama destudiile prospective în continuare, Zulian (2005)sugereazå necesitatea investigårii complica¡iiloroculare ¿i ale SNC la pacien¡ii cu afectarea craniului(în sclerodermia în „loviturå de sabie” sau în sin-dromul Parry-Romberg) ¿i cercetårii afectårii orga-nelor interne la al¡i pacien¡i cu sclerodermie locali-zatå juvenilå numai dacå ace¿tia sunt simptomatici(Zulian, 2005).

2.5. Date de laborator

Diagnosticul de sclerodermie localizatå este sta-bilit de tabloul clinic, câteodatå completat de biopsia

tegumentelor sau a ¡esuturilor subcutanate. VSHpoate fi crescut în subtipurile de boalå cu inflama¡ieactivå, cum ar fi fasciita cu eozinofilie.

Eozinofilia ¿i hipergammaglobulinemia suntcaracteristice acestei entitå¡i, dar, de asemenea, potfi prezente ¿i în sclerodermia linearå ¿i în alte sub-tipuri profunde.

Factorul reumatoid este prezent în 25%-40% dinpacien¡i (Zulian ¿i colab, 2003; Torok ¿i colab,1986) ¿i titruri mari ale acestui factor sunt, de obicei,asociate cu afectarea severå cutanatå ¿i articularå(Birdi ¿i colab, 1993).

Anticorpii antinucleari (ANAs) pot fi prezen¡i înunele din subtipurile de morfea cu o frecven¡å cevariazå de la 23% la 73% (Zulian ¿i colab, 2003;Uziel ¿i colab, 1994). Anticorpii antinucleari(ANAs) au fost constata¡i la 34-50% din pacien¡iicu morfea în plåci, la 31-100% la cei cu morfeageneralizatå ¿i la 47-67% la cei cu sclerodermielinearå (Zulian ¿i colab, 2003). Anticorpii anti-Scl70, markeri ai sclerozei sistemice la adul¡i, aufost pozitivi la 2-3% din pacien¡i (Zulian ¿i colab,2003; Marzano ¿i colab, 2003).

Anticorpii anticardiolipin au fost recent de-monstra¡i ca prezen¡i la adul¡ii cu sclerodermielocalizatå cu o prevalen¡å globalå de 46% care cre¿tela 70% la pacien¡ii cu forme generalizate (Sato ¿icolab, 2003). La copii aceastå prevalen¡å estede13% ¿i, în contrast cu adul¡ii, prezen¡a anti-corpilor anticardiolipin nu este asociatå cu eveni-mente tromboembolice sau anomalii de coagulare(Zulian ¿i colab, 2003). Concentra¡ia sericå a recep-torului IL-2 solubil a fost notat a fi crescutå însclerodermia localizatå ¿i poate diferen¡ia formaactivå de cea inactivå (Uziel ¿i colab, 1994), de¿iaceastå constatare nu este sus¡inutå de toate studiile(Vancheeswaran ¿i colab, 1996).

Termografia este promi¡åtoare, când se asociazåcu examenul clinic, în determinarea activitå¡ii bolii.În tabelul 5 sunt prezentate avantajele ¿i dezavan-tajele acestei metodologii (Zulian, 2005).

Tabelul 5Rolul termografiei în sclerodermia localizatå juvenilå

(dupå Zulian, 2005)

Aplicarea noilor tehnici imagistice cum ar fi MRI¿i ultrasunetele au atins, de asemenea, noi perspec-


tive în sus¡inerea managementului clinic ¿i o în¡e-legere mai bunå a caracteristicilor bolii. MRI estefoarte utilå când afectarea SNC ¿i ochilor este sus-pectatå, deoarece poate demonstra profunzimea realåa leziunilor ¡esuturilor moi ¿i gradul în care diferite¡esuturi sunt implicate în alte localizåri. Ultrasunetelecu frecven¡å înaltå au demonstrat similare avantaje(Seidenari ¿i colab, 1995; Cosnes ¿i colab, 2003).

Tabelul 6 prezintå avantajele ¿i dezavantajele celordouå modalitå¡i diferite de ultrasunete 13- ¿i 20 MHz,folosite în managementul sclerodermiei localizate.

2.6. Tratament

Terapia sclerodermiei localizate este ca ¿i terapiasclerozei sistemice juvenile o provocare. Literaturaprezintå multe cazuri clinice sau serii de cazuri cli-nice, înså doar câteva cazuri suspuse unui control¿tiin¡ific au fost publicate.

Într-adevår, managementul deciziilor trebuie såse bazeze pe în¡elegerea cå aceste entitå¡i sunt be-nigne la mul¡i pacien¡i ¿i frecvent intrå în remisiunespontanå dupå 3-5 ani (Christianson ¿i colab, 1956;Chazen ¿i colab, 1962).

Morfea în plåci în general este o problemå numaicosmeticå ¿i de aceea tratamentele cu toxicitate po-ten¡ial semnificativå nu sunt justificate. În general,aceste leziuni se remit spontan cu o rezidualå pig-menta¡ie ca unicå anormalitate.

De aceea tratamentul trebuie så fie în principallocal sub forma unor agen¡i topici, ce „umezesc“zonele afectate, sub formå de glucorticoizi sau calci-potrien în administrare topicå.

În cazul unui semnificativ risc de „disabilitate“ca în sclerodermia linearå ¿i în subtipurile cu leziuniprofunde se va lua în considera¡ie terapia sistemicå.Methotrexatul a fost utilizat cu succes la copiii cusclerodermie localizatå (Uziel ¿i colab, 2000; Walsh¿i colab, 1999). Din nenorocire, aceste studii nu aufost controlate în cadrul unor trialuri, iar seriile depacien¡i trata¡i au fost foarte mici. La adul¡i, un stu-diu multicentric randomizat efectuat de Pope ¿icolab, (2001) la pacien¡ii cu sclerozå sistemicå

difuzå precoce a confirmat cå methotrexatul esteeficient în reducerea afectårii cutanate, în specialîn cursul primelor 6 luni de tratament.

În cursul ultimilor câ¡iva ani, utilizarea D-penici-laminei, un agent antifibrotic probat ca eficient, s-adovedit un succes în terapia sclerodermiei localizatela adult (Falanga ¿i colab, 1990). De¿i nu existå studiicontrolate asupra utilizårii D-penicilaminei întratamentul copiilor cu sclerodermie localizatå, acestagent antifibrotic bine cunoscut poate încå så aibå unloc în tratamentul acestei boli. Într-un studiu ran-domizat, dublu-orb, placebo-controlat, efectuat cuinterferon gamma intralezional, s-a constatat cå acestanu este mai eficient decât placebo pentru stabilizarealeziunilor, dar cå poate preveni apari¡ia unor noi leziuni(Hunzelmann ¿i colab, 1997). Terapia cu doze micide ultraviolete (UV) cu sau fårå asociere de agen¡ichimici cum ar fi psoralenul, s-a dovedit cå prezintåun beneficiu clinic; aceastå terapie poate fi mult maieficace în leziunile localizate sau superficiale.

Fotochemoterapia extracorporalå (cu UVA ¿ipsoralen) a fost utilizatå în sclerodermia localizatå,dar nu existå o eviden¡å clarå asupra eficien¡ei sale(Camacho ¿i colab, 2001; Cribier ¿i colab, 1995;Grundmann – Kollmann ¿i colab, 2000).

Folosirea pe cale topicå sau sistemicå a vitamineiD sau a analogilor såi a fost raportatå în unele seriide cazuri, cu rezultate încurajatoare (Caca-Biljanovska¿i colab, 1999; Cunningham ¿i colab, 1998; Hulshof¿i colab, 1994).

Este evident cå cercetåri controlate, multicentricrandomizate, sunt necesare pentru a evalua efica-citatea acestor sau altor noi agen¡i în terapia sclero-dermiei localizate juvenile prin utilizarea corectå acriteriilor de diagnostic ¿i validare a rezultatelor.

Terapia fizicå ¿i ocupa¡ionalå are un rol majorîn managementul sclerodermiei localizate juvenile,în particular când structurile articula¡iilor suntafectate. Reconstruc¡ia chirurgicalå poate fi luatåîn discu¡ie, de obicei dupå ce faza activå a bolii afost reduså sau anulatå ¿i procesul de cre¿tere alcopilului s-a finalizat (Sengezer ¿i colab, 1996;Lapiere ¿i colab, 2000).

Tabelul 6Compara¡ia probelor cu ultrasunete 20 ¿i 13-MHz în managementul sclerodermiei


BILBIOGRAFIE

1. Aberer E, Neuman R, Stanek G – Is localised scleroderma aBorrelia infection? Lancet, 1985, 2, 278.

2. Abraham DJ, Shiwen X, Black CM et al – Tumor necrosis factoralpha suppresses the induction of connective tissue growth factor bytransforming growth factor-beta in normal and sclerodermafibroblasts. J Biol Chem, 2000, 275, 15220-15225.

3. Arkachaisri T, Scalapini T, Fertig N et al – Comparison of clinicaland serological findings in childhood and adult onset systemicsclerosis. Arthritis Rheum, 2004, 50(9), S 686-687.

4. Arlett CM, Smith JB, Jimenez SA – Identification of fetal DNA andcells in skin lesions from women with systemic sclerosis. N Engl, JMed, 1998, 338, 1186-1191.

5. Atamas SP, Yurovsky VV, Wise R et al – Production of type 2cytokines by CD8 + lung cells is associated with greater decline inpulmonary function in patients with systemic sclerosis. ArthritisRheum, 1999, 42, 1168-1178.

6. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD et al – Continuousintravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to thescleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. AmIntern Med, 2000, 132, 425-434.

7. Beckett VL, Donadio Jr JV, Brennan Jr LA et al – Use of captoprilas early therapy for renal scleroderma: a prospective study. Mayo ClinProc, 1985, 60, 763-771.

8. Binks M, Passweg JR, Furst D et al – Phase I/II trial of autologousstem cells transplantation for children with refractory autoimmunedisease. Curr Rheumatol Rep, 2000, 2, 316-323.

9. Birdi N, Laxer RM, Thorner P et al – Localized sclerodermaprogressing to systemic disease. Case report and review of theliterature. Arthritis Rheum, 1993, 36, 410-415.

10. Black CM – Sclerodrma in children. Adv Exp. Med Biol, 1999, 455-35-48.11. Black CM, Halkier-Sorensen L, Belch JJ et al – Oral iloprost in

Raynaud’s phenomenon secondary to systemic sclerosis: a multicentre,placebo-controlled, dose-comparison. Br J Rheumatol, 1998, 37, 952-960.

12. Blaszczyk M, Jablonska S – Linear scleroderma en coup de sabre:relationship with progressive facial hemiatrophy. Adv Exp. Med Biol,1999, 455, 101-104.

13. Bodemer C, Belon M et al – Scleroderma in children: a retrospectivestudy of 70 cases. Am Dermatol Venereol, 1999, 126, 691-694.

14. Bottoni CR, Reinker KA, Gardner RD et al – Scleroderma inchildhood: a 35-year history of cases and review of the literature. JPediatr Orthop, 2000, 20, 442-449.

15. Bourgeois-Droin C, Touraine R – Sclerodermie en plaque:perturbations immunologiques et viscérales. Am Med Interne (Paris),1978, 129, 107-112.

16. Caca-Biljanovska NG, Vlckova-Laskoska MT, Dervendi DV et al– Treatment of generalized morphea with oral 1,25-dihydroxyvitaminD3. Adv Exp. Med Biol, 1999, 455, 299-304.

17. Camacho NR, Sanchez JE, Martin RF et al – Medium dose UVAphototherapy in localized scleroderma and its effect in CD34-positivedentritic cells. J Am Acad Dermatol, 2001, 45, 677-699.

18. Campbell WW, Bajandas FJ – Restrictive ophthalmopathy associatedwith linear scleroderma. J Neuro-ophtalmol, 1995, 15, 95-97.

19. Cassidy JT, Sullivan DB, Dabich L et al – Scleroderma in children.Arthritis Rheum, 1977, 20, 351-354.

20. Chazen EM, Cook CD, Cohen J – Focal scleroderma. J Pediatr,1962, 60, 385-393.

21. Christianson HB, Dorsey CS, O’Leary PA et al – Localizedscleroderma. A clinical study of two hundred thirty-five cases. ArchDermatol, 1956, 74, 629-639.

22. Clements PJ, Furst DE, Campion DS et al – Muscle disease inprogressive systemic sclerosis. Diagnostic and therapeuticconsiderations. Arthritis Rheum, 1978, 21, 62-71.

23. Cosnes A, Anglade MC, Revux J et al – Thirteen-megahertzultrasound probe: its role in diagnosing localized scleroderma. Br JDermatol, 2003, 148, 724-729.

24. Cribier B, Faradji T, Le Coz C et al – Extracorporealphotochemotherapy in systemic sclerosis and severe morphea.Dermatology, 1995, 191, 25-31.

25. Cunningan BB, Landells JD, Langman C et al – Topicalcalcipotriene for morphea/linear scleroderma . J Am Acad Dermatol,1998, 39(2 Pt 1), 211-215.

26. David J, Wilson J, Woo P – Scleroderma “en coup de sabre”. AmRheum Dis, 1991, 50, 260-262.

27. D’Angelo WA, Fries JF, Masi AT et al – Pathologic observations insystemic sclerosis (scleroderma). A study of fifty-eight autopsy casesand fifty-eight matched controls. Am J Med, 1969, 46, 428-440.

28. Daoud MS, Su WP, Leiferman KM et al – Bullous morphea: clinical,pathologic, and immunopathologic evaluation of thirteen cases. J AmAcad Dermatol, 1994, 30, 937-943.

29. Dehen L, Roujeau JC, Cosnes A et al – Internal involvement inlocalized scleroderma. Medicine, 1994, 73, 241-245.

30. Duffy CM, Laxer RM, Lee P et al – Raynaud syndrome in childhood.J Pediatr, 1989, 114, 73-78.

31. Eid NS, Buchino JJ, Schikler KN – Pulmonary manifestations ofrheumatic disease. Pediatr Pulmonal Suppl, 1999, 18, 91-92.

32. Ellman MH, MacDonald PA, Hayes FA – Etanercept as treatmentfor diffuse scleroderma: a pilot study [abstract]. Arthritis Rheum,2000, 43, S392.

33. Falanga V, Medsger Jr TA – D-penicillamine in the treatment oflocalized scleroderma. Arch Dermatol, 1990, 126, 609-612.

34. Falanga V, Medsger TA, Reichlin M et al – Linear scleroderma:clinical spectrum, prognosis and laboratory abnormalities. Am InternMed, 1986, 104, 849-857.

35. Fan W, Leonardi CL, Penneys NS – Absence of Borrelia burgdorferiin patients with localized scleroderma (morphea). J Am AcadDermatol, 1995, 33, 682-684.

36. Farge D, Passweg J, van Laar J et al – Autologous stem celltransplantation in the treatment of systemic sclerosis: report from theEBMT/EULAR registry. Ann Rheum Dis, 2004, 63(8), 974-981.

37. Foeldvari I, Zhavania M, Birdi N et al – Favourable outcome in135 children with juvenile systemic sclerosis: results of a multi-nationalsurvey. Rheumatology (Oxford), 2000, 39, 556-559.

38. Goel KM, Shanks RA – Sclerodrema in children. Report of 5 cases.Arch Dis Child, 1974, 49, 861-866.

39. Goldberg-Stern H, deGrauw T, Passo M et al – Parry-Rombergsyndrome: follow-up imaging during suppressive therapy.Neuroradiology, 1997, 39(12), 873-876.

40. Gore-Hyer E, Pannu J, Smith EA et al – Selective stimulation ofcollagen synthesis in the presence of costimulatory insulin signalling byconnective tissue growth factor in scleroderma fibroblasts. ArthritisRheum, 2003, 48, 798-806.

41. Grundmann – Kolmann M, Ochsendorf F, Zollner TM et al –PUVA cream photochemotherapy for the treatment of localizedscleroderma. J Am Acad Dermatol, 2000, 43, 675 – 678.

42. Hanson V – Dermatomyositis, scleroderma, and polyarteritis nodosa.Clin Rheumat Dis, 1976, 2, 445.

43. Hasegawa M, Sato S, Ihn H et al – Enhanced production ofinterleukin – 6 (IL-6), oncostatin M systemic sclerosis. Rheumatology(Oxford), 1999, 38, 612-617.

44. Haustein UF, Haupt B – Drug-induced scleroderma andsclerodermiform conditions. Clin Dermatol, 1998, 16, 353 – 366.

45. Higashi J, Hanekura T, Fukumaru K et al – Scleroderma en coupde sabre with central nervous system involvement. J Dermatol, 2000,27 (7), 486 – 488.

46. Hulshof MM, Pavel S, Breedveld FC et al – Oral calcitriol as a newtherapeutic modality for generalized morphea. Arch Dermatol, 1994,130, 1290 – 1293.

47. Hunzelmann N, Anders S, Fierlbeck G et al – Double – blind,placebo-controlled study of intra – lesional interferon gamma for thetreatment of localized scleroderma. J Am Acad Dermatol, 1997, 36 (3Pt1), 433 – 435.

48. Jacobsen S, Halberg P, Ullman S – Mortality and causes of deathof 344 Danish patients with systemic sclerosis. Zr J Rheumatol, 1998,37, 750 – 755.

49. Jaffe MO, Winkelmann RK – Generalized scleroderma in children.Acrosclerotic type. Arch Dermatol, 1961, 83, 402.

50. Jimenez SA, Derk CT – Following the molecular pathways towardan understanding of the pathogenesis of systemic sclerosis. Ann InternMed, 2004, 140, 37 – 50.

51. Jimenez SA, Sigal SH – A 15-year prospective study of treatment ofrapidly progressive systemic sclerosis with D – penicillamine. JRheumatol, 1991, 18, 1496 – 1503.

52. Jayson MIV, Lowell C, Black CM et al – Penicillamine therapy insystemic sclerosis. Proc R Soc Med, 1977, 70 (Suppl 3), 82 – 88.

53. Kahaleh MB, Osborn J, LeRoy EC – Increased factor VII / vonWillebrand factor antigen and von Willebrand factor activity inscleroderma and in Raynaud’s phenomenon. Ann Intern Med, 1981,94, 482 – 484.

54. Kanzler MH, Gorsulowsky DC, Swanson NA – Basic mechanism inthe healing of cutaneous wound. J Dermatol Surg Oncol, 1986, 12,1156 – 1164.

55. Koh DM, Hansell DM – Computed tomography of diffuse interstitiallung disease in children. Clin Radiol, 2000, 55, 659 – 667.

56. Kuhn KP, Byrne DW, Arbogast PG et al – Outcome in 91consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receivingepoprostenol. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167, 580 – 586.

57. Lababidi HM, Nasr FW, Khatib Z – Juvenile progressive systemicsclerosis: report of five cases. J Rheumatol, 1991, 18, 885 – 888.

58. Lapiere L, Aasi S, Cook B et al – Successful correction ofdepressed scars of the forehead secondary to trauma and morphea encoup de sabre by en bloc autologous dermal fat graft. Dermatol Surg,2000, 26, 793 – 797.


59. Lee P, Bruni J, Sukenik S – Neurological manifestations in systemicsclerosis (scleroderma). J Rheumatol, 1984, 11, 480-483.

60. Lehman TJ – The Parry Romberg syndrome of progressive facialhemiathrophy and linear scleroderma en coup de sabre: mistakendiagnosis or overlapping conditions? J Rheumatol, 1992, 19, 844-845.

61. Levinson JE, Bove KE – Scleroderma. In: Gershwin ME, RobinsDE, editors. Musculoskeletal diseases of children. Orlando (FL) :Grune & Strattons, 1983, p. 195-208.

62. Luer W, Jockel D, Henze T et al – Progressive inflammatory lesionsof the brain parenchyma in localized scleroderma of the head. JNeurol, 1990, 237, 379-381.

63. Lunderschimdt C, Konig G, Leisner B et al – Zirkumskriptesklerodermie: interne manifestationen und signifikante correlation zuHLA – DR1 und – DR5. Hautarzt, 1985, 36, 516-521.

64. Martini G, Foeldvari J, Russo R et al – Systemic sclerodermasyndromes in children: clinical and immunological characteristics of 181patients. Arthritis Rheum, 2003, 48(9), S 512.

65. Marzano AV, Menni S et al – Localized scleroderma in adults andchildren. Clinical and laboratory investigation on 239 cases. Eur JDermatol, 2003, 13, 171-176.

66. Matucci – Cerinic M, Pignone A, Lotti T et al – Reducedangiotensin converting enzyme plasma activity in scleroderma. Amarker of endothelial injury? J Rheumatol, 1990, 17, 328-330.

67. Mayes MD – Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin North Am,2003, 29, 239-254.

68. Medsger Jr TA – Epidemiology of systemic sclerosis. Clin Dermatol,1994, 12, 207-216.

69. Menni S, Marzano AV, Passoni E – Neurologic abnormalities in twopatients with facial hemiatrophy and sclerosis coexisting withmorphea. Pediatr Dermatol, 1997, 14, 113-116.

70. Miedziak AJ, Stefanyszyn M, Flamagan J et al – Parry-Rombergsyndrome associated with intracranial vascular malformations. ArchOphthalmol, 1998, 116, 1235-1237.

71. Miller III JJ – The fasciitis-morphea complex in children. Am J DisChil, 1992, 146, 733-736.

72. Needleman BW, Wigley FM, Stair RW – Interleukin-1, interleukin-2,interleukin-4, interleukin-6 tumor necrosis factor alpha, and interferon-gamma levels in sera from patients with scleroderma. ArthritisRheum, 1992, 35, 67-72.

73. Nelson JL, Furst DE, Maloney S et al – Microchimerism in systemicsclerosis skin tissue. Arch Dermatol Res, 2001, 293, 387-391.

74. Ohtsuka T, Miyamoto Y, Yamakage A et al – Quantitative analysisof microchimerism in systemic sclerosis skin tissue. Arch DermatolRes, 2001, 293, 387-391.

75. Peterson LS, Nelson AM, Su WPD – Subspecialty clinics:rheumatology and dermatology. Classification of morphea ( localizedscleroderma). Mayo Clin Proc, 1995, 70, 1068-1076.

76. Peterson LS, Nelson AM, Su WP et al – The epidemiology ofmorphea (localized sclerodrema) in Olmsted County 1960-1993. JRheumatol, 1997, 24, 73-80.

77. Pope JE, Bellamy N, Seibold JR et al – A randomized, controlledtrial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma.Arthritis Rheum, 2001, 44, 1351-1358.

78. Quartier P, Bonnet D, Fournet JC et al – Severe cardiacinvolvement in children with systemic sclerosis and myositis. JRheumatol, 2002, 29, 1767-1773.

79. Rodeheffer RJ, Rommer JA, Wigley F et al – Controlled double-blind trial of nifedipine in the treatment of Raynaud’s phenomenon. NEngl J Med, 1983, 308, 880-883.

80. Rubin LJ, Badesch, Barst RJ et al – Bosentan therapy forpulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2002, 346, 896-903.

81. Sato S, Fujimoto M, Hasegawa M et al – Antiphospholipid antibodyin localized scleroderma. Ann Rheum Dis, 2003, 62, 771-774.

82. Sato S, Hanakawa H, Hasegawa M et al – Levels of interleukin 12,a cytokine of type 1 helper T cells, are elevated in sera from patientswith systemic sclerosis. J Rheumatol, 2000, 27, 2838-2842.

83. Sauza J, Kraus A, Gonzales-Amaro R et al – Effect of the calciumchannel blocker nifedipine on Raynaud’s phenomenon. A controlleddouble blind trial. J Rheumatol, 1984, 11, 362-364.

84. Seely KM, Jones LT, Wallace C et al – Systemic sclerosis: usinghigh-resolution CT to detect lung disease in children. Am JRoentgenol, 1998, 170(3), 691-697.

85. Seidenari S, Conti A, Pepe P et al – Quantitative description ofechographic images of morphea plaques as assessed by computerizedimage analysis on 20 MHz B-scan recordings. Acta Derm Venereol,1995, 75, 442-445.

86. Sengezer M, Deveci M, Selmanpakoglu N – Repair of “coup desabre”, a linear form of scleroderma. Ann Plast Surg, 1996, 37, 428-432.

87. Serup J, Alsbirk PH – Localized scleroderma “en coup de sabre” andiridopalpebral atrophy at the same line. Acta Derm Venereol, 1983,63, 75-77.

88. Sgone R, Gruschwitz MS, Dietrich H et al- Endothelial cellapoptosis in primary pathogenetic event underlying skin lesions inavian and human scleroderma. J Clin Invest, 1996, 98, 785-792.

89. Smith CD, McKendry RJ – Controlled trial of nifedipine in thetreatment of Raynaud’s phenomenon. Lancet, 1982, 2, 1299-1301.

90. Spencer-Green G, Schlesinger M, Bove KE et al – Nailfoldcapillary abnormalities in childhood rheumatic diseases. J Pediatr,1983, 102, 341-346.

91. Steen DV, Constantino JP, Shapiro AP et al – Outcome of renal crisisin systemic sclerosis: relation to availability of angiotensin convertingenzyme (ACE) inhibitors. Ann Intern Med, 1990, 113, 352-357.

92. Steen VD, Medsger jr TA – Case-control study of corticosteroids anddrugs that either precipitate or protect from the development ofscleroderma renal crisis. Arthritis Rheum, 1998, 41, 1613-1619.

93. Steen VD, Medsger Jr TA, Rodnan GP – D-penicillamine therapy inprogressive systemic sclerosis : a retrospective analysis. Ann InternMed, 1982, 97, 652-659.

94. Stratton R, Shiwen X, Martini G et al – Iloprost suppressesconnective tissue growth factor production in fibroblasts and in the skinof scleroderma patients. J Clin Invest, 2001, 108, 241-250.

95. Stratton RJ, Wilson H, Black CM – Pilot study of anti-thymocyteglobulin plus mycophenolate mofetil in recent-onset diffusescleroderma. Rheumatology (Oxford), 2001, 40, 84-88.

96. Suarez-Almazor ME, Catoggio LJ, Maldonado-Cocco JA et al –Juvenile progressive systemic sclerosis: Clinical and serologic findings.Arthritis Rheum, 1985, 28, 699-702.

97. Suttorp-Schulten MS, Koornneef L – Linear scleroderma associatedwith ptosis and motility disorders. Br J Ophthalmol, 1990, 74, 694-695.

98. Tang RA, Mewis-Christmann L, Wolf J et al – Pseudo-oculomotorpalsy as the presenting sign of linear scleroderma. J PediatrOphthalmol Strabismus, 1986, 23, 236-238.

99. Torok E, Ablonczy E – Morphea in children. Clin Exp Dermatol,1986, 11, 607-612.

100.Uziel Y, Feldman BM, Knafchik BR, Yeung RS, Laxer RH –Methotrexate and corticosteroid therapy for pediatric localizedscleroderma. J Pediatr, 2000, 136, 91-95.

101.Uziel Y, Knafchik BR, Felman B et al – Serum levels of solubleinterleukin-2 receptor. A marker of disease activity in localizedscleroderma. Arthritis Rheum, 1994, 37, 898-901.

102.Uziel Y, Knafchik BR, Silverman ED et al – Localized scleroderma inchildhood: a report of 30 cases. Semin Arthritis Rheum, 1994, 23, 328-340.

103.Vancheeswaran R, Black CM, David J et al – Childhood onsetscleroderma: is it different from adult onset disease? Arthritis Rheum,1996, 39, 1041-1049.

104.van den Hoogen FH, Boerbooms Am, Swaak AJ et al –Comparison of methotrexate with placebo in the treatment ofsystemic sclerosis: a 24 week randomized double-blind trial, followedby a 24 week observational trial. Br J Rheumatol, 1996, 35, 364-372.

105.Varga J, Rosenbloom J, Jimenez SA – Transforming growth factorbeta (TGF beta) causes a mRNAs in normal human dermalfibroblasts. Biochem J, 1987, 247, 597-604.

106.Walsh J, Martini G, Murray KJ et al – Evaluation and treatment ofchildhood onset localized scleroderma [abstract]. Arthritis Rheum,1999, 42(9), 231.

107.Weber P, Ganser G, Frosh M et al – Twenty-four hour intraesophagealpH monitoring in children and adolescents with scleroderma and mixedtissue disease. J Rheumatol, 2000, 27, 2692-2695.

108.Wigley FM, Korn JH, Csuka ME et al – Oral iloprost treatment inpatients with Raynaud’s phenomenon secondary to systemic sclerosis :a multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Arthritis Rheum,1998, 41, 670-677.

109.Woolfenden AR, Tong DC, Norbash AM et al – Progressive facialhemiatrophy: abnormality of intracranial vasculature. Neurology, 1998,50(6), 1915-1917.

110. Wulffraat NM, Sanders LA, Kuis W – Autologous hemopoieticstem-cell transplantation for children with refractory autoimmunedisease. Curr Rheumatol Rep, 2000, 2, 316-323.

111. Zaninotto G, Pesenico A, Constantini M et al – Oesophageal motility andlower oesophageal sphincter competence in progressive systemic sclerosis andlocalized scleroderma. Scand J Gastroenterol, 1989, 24, 95-102.

112. Zulian F – Scleroderma in children, Pediatr Clin N Am, 2005, 52, 521-545.113. Zulian F, Corona F, Gerloni V et al – Safety and efficacy of iloprost

for the treatment of ischaemic digits in pediatric connective tissuedisease. Rheumatology (Oxford), 2004, 43, 229-233.

114. Zulian F, De Oliveira SKF, Lehman TH et al – Juvenile localizedscleroderma: clinical epidemiological features of 688 patients[abstract]. Arthritis Rheum, 2003, 48(9), 512.

115. Zulian F, Ruperto N, editors – Proceedings of the Second Workshopon Juvenile Scleroderma Syndrome, Padua, Italy, June 3-6, 2004.

116. Zulian F, Russo R, Laxer R et al - Is juvenile localized sclerodermareally “localized”? [abstract]. Arthritis Rheum, 2003, 48(9), 512.

Documents

2. Sclerodermia la copil