2 trastornos metabolismo hierro

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ACTUALIZACIÓN

El metabolismo del hierro

El hierro es un componente esencial de la hemoglobina, lamioglobina y otras enzimas que participan en el metabolis-mo energético y reacciones redox1. El metabolismo del hie-rro corporal se lleva a cabo por un sistema muy eficienteque controla la absorción, la movilización desde sus depósi-tos y la recuperación del hierro previamente usado en fun-ción de las necesidades de la eritropoyesis en la médulaósea. De ahí que sea fundamental la “comunicación” entrelas células que consumen el hierro y las que lo adquieren yalmacenan2.

En la cara apical de los enterocitos duodenales se produ-ce la reducción del hierro de la dieta por el citocromo-b, paraposteriormente penetrar en la célula por el transportador demetales divalentes-1 (DMT-1). Una vez dentro de la célula,se deposita en forma de ferritina y es liberado al plasma me-diante la ferroportina, transportada a su vez por la transfe-rrina. Además del aporte dietético, los macrófagos reutilizanel hierro procedente de los eritrocitos seniles. Por el contra-rio, no hay un mecanismo eficiente para eliminar el excesode hierro, y éste sólo puede ser controlado disminuyendo laabsorción1. La alteración de la absorción puede dar lugar aexceso de hierro produciendo su depósito en los tejidos(como en la hemocromatosis [HC]) o por el contrario unadeficiente absorción o distribución del hierro insuficientepara los requerimientos de la eritropoyesis determina la apa-rición de anemia, bien ferropénica o bien de causa inflama-toria.

En el estudio de la homeostasis del hierro se han impli-cado en los últimos años diversos genes y proteínas, entre losque la hepcidina parece ser el principal responsable del con-trol de la absorción intestinal de hierro y su utilización porparte de los macrófagos.

PUNTOS CLAVE

Hepcidina. Hormona implicada en la regulacióndel metabolismo del hierro, cuyo exceso se asociaa la anemia de trastornos crónicos y su defecto atrastornos por sobrecarga de hierro.

Anemia ferropénica. Es la causa más frecuentede anemia, incluso en las poblaciones másdesarrolladas. Su instauración habitualmente eslenta, va precedida de una fase de ferropenialatente de hasta años de evolución, por lo que esbien tolerada, y a menudo es un hallazgo casual.El diagnóstico suele ser fácil, con pruebas delaboratorio sencillas, siendo importante labúsqueda de la causa de la anemia. La etiologíamás frecuente son las hemorragias digestivas ydel tracto genitourinario. El tratamiento en lamayoría de casos es bien tolerado, existiendobuena respuesta al mismo.

Hemocromatosis. Este término engloba unconjunto de trastornos de causa genética que secaracterizan por la sobrecarga crónica de hierro,cuyo depósito en diferentes tejidos causa laalteración de los mismos. La causa más frecuentees la mutación en el gen HFE (hemocromatosistipo 1), existiendo otras menos habituales. Lamayoría de ellas producen una alteración de lahepcidina. Existen otras causas de sobrecarga dehierro de causa no genética denominadashemocromatosis secundarias. Es importante eldiagnóstico precoz que permita la instauraciónrápida del tratamiento, ya que de esta forma laesperanza de vida puede ser normal.

Trastornos del metabolismo

del hierroI. Muñoz Rojasa, F.L. Reinoso Péreza,

A. López de la Guíaa y F. Hernández Navarroa,b

aServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz.Madrid. bUniversidad Autónoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.

Hepcidina como regulador del metabolismo del hierro

Mecanismo de acción

La hepcidina fue descrita por primera vez como LEAP-1 (li-ver-expressed antimicrobial peptide 1) en el año 20003 y un añomás tarde se asocia con el metabolismo del hierro ya comohepcidina4. Su nombre se debe al origen hepático de estepéptido (hep-) y a su efecto bactericida in vitro (-cidin). Aun-que su estructura es similar a la de muchos péptidos antimi-crobianos, su actividad antibacteriana y antifúngica solamen-te se ha demostrado en estudios in vitro y en concentraciones

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mucho mayores que las encontradas en individuos sanos, porlo que esta función, si existe in vivo, parece tener una impor-tancia biológica mucho menor que la de hormona regulado-ra del metabolismo del hierro. Su papel central en la home-ostasis del hierro ha permitido definir la sobrecarga de hierropor su ausencia y la anemia inflamatoria o de trastornos cró-nicos por su exceso4-6.

La principal fuente de hepcidina es el hígado, aunquetambién se ha demostrado su síntesis en menor cantidad enneutrófilos y macrófagos activados, adipocitos y miocardioci-tos. El hecho de que la síntesis de hepcidina sea inducida porel hierro ingerido hizo sospechar su papel en el metabolismodel mismo, confirmándose en estudios con ratones transgéni-cos (con sobreexpresión o supresión de hepcidina) que se tra-ta de un regulador negativo del transporte de hierro en el intesti-no delgado y en la placenta y que induce la retención dehierro en los macrófagos1. La hepcidina se une a la ferropor-tina, única proteína transmembrana conocida que exporta elhierro a la circulación, y que está presente en macrófagos, en-terocitos y hepatocitos. Se ha demostrado in vitro que la hep-cidina provoca la internalización y la degradación de la ferro-portina, y de esta forma suprime la absorción y liberación delhierro7. Cuando los depósitos de hierro están bajos, la pro-ducción de hepcidina se suprime, la ferroportina está presen-te en la membrana de los enterocitos y así el hierro puede sertransportado desde su citoplasma hasta la circulación.

Además del hierro, se han descrito diferentes factoresque controlan la producción de hepcidina. Entre ellos, las si-tuaciones de infección e inflamación inducen la síntesis dehepcidina, mediada por citocinas como la interleucina 6 (IL-6) o la interleucina 1 (IL-1), reteniendo así el hierro en losdepósitos, lo que podría ser un “mecanismo de defensa” anteestas agresiones1,2,7.

Papel de la hepcidina en la hemocromatosis

Se ha demostrado que mutaciones en algunos de los genesimplicados en la HC como el gen HFE, gen TfR2 (receptor2 de la transferrina) y gen HJV (HC juvenil) causan la defi-ciencia de hepcidina, lo que explicaría la mala regulación enestos trastornos. Así, la ausencia de hepcidina parece ser la causacomún de la mayoría de los tipos de HC, y el grado de deficiencia pa-rece correlacionarse con la gravedad de la enfermedad. Por ejem-plo, en los pacientes con la forma más grave (HC juvenil) losniveles en orina de hepcidina son muy bajos o indetectables,mientras que en la HC tipo 4 o enfermedad de la ferroporti-na, la hepcidina puede estar aumentada, puesto que el defec-to es a otro nivel, de forma que el depósito de hierro estimu-laría de forma normal la síntesis de hepcidina. La deficienciade hepcidina conlleva el incremento en la absorción intesti-nal de hierro y el aumento de su transporte hasta la circula-ción por parte de los enterocitos y macrófagos, provocandohipersaturación de la transferrina y aumento de hierro libreque causa lesión tisular al acumularse en diferentes tejidos,como hepatocitos, células beta de los islotes de Langerhansen el páncreas, en el miocardio, hipófisis y articulaciones7,8.

Hasta el momento, la utilidad de la hepcidina ha sido es-casa, debido a las limitaciones en los métodos de medida2. Su

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

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determinación puede tener un papel importante en el des-pistaje, diagnóstico, seguimiento e incluso en el tratamientode trastornos como la HC. Sin embargo, aún se requierenmejoras en el estudio de esta proteína para poder trasladarmuchos de los datos generados en el laboratorio hasta la clí-nica.

Anemia ferropénica

La anemia ferropénica es la consecuencia de la disminuciónde la concentración de hierro en el organismo. El desarrollo dela anemia es progresivo como consecuencia del descensogradual de los depósitos. Es importante recordar que ferro-penia no es sinónimo de anemia. Existe una fase inicial (fe-rropenia prelatente) en la que se produce la depleción de hierro en los depósitos con sideremia normal. En una etapamás avanzada se produce la disminución de hierro sérico y dedepósito, con disminución del índice de saturación de latransferrina (IST), sin llegar a producirse anemia (ferropenialatente). Si continúa el estado de ferropenia aparece una eri-tropoyesis ferropénica y anemia por deficiencia de hierro. Ensituaciones excepcionales puede aparecer anemia ferropénicadebido a la redistribución del hierro corporal, sin depleciónde hierro, como es el caso de la hemosiderosis pulmonaridiopática9.

La ferropenia es la alteración carencial más frecuente,principalmente en niños y mujeres en edad fértil. Diferentesestudios demuestran que el 30% de la población mundial pade-ce anemia y que en la mitad de los casos la causa es la ferropenia9.

Etiología

Las pérdidas diarias de hierro, aunque mínimas (aproxima-damente 1-2 mg/día), son únicamente compensadas por laingesta, por lo que el aumento, aunque pequeño, pero repe-tido de las pérdidas de hierro o el aumento en su consumofavorecen la ferropenia. Un balance negativo entre la dismi-nución de la ingesta y el aumento de las necesidades o laspérdidas puede tener una causa fisiológica o patológica (tabla1). Las causas fisiológicas obedecen a un mayor consumo(crecimiento en la infancia y adolescencia, lactancia, embara-zo) o al aumento de las pérdidas (menstruación), mientrasque la hemorragia gastrointestinal es la causa patológica másfrecuente de ferropenia, sobre todo en hombres y mujeresposmenopáusicas. Se deben principalmente a úlceras, inges-ta crónica de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos[AINE], anticoagulantes orales) y otros trastornos como her-nia de hiato, varices esofágicas, diverticulosis o lesiones ma-lignas. La infección por Helicobacter pylori también puedeproducir ferropenia. Otras posibles causas de sangrado pue-den tener su origen en el tracto respiratorio (hemosiderosispulmonar, hemoptisis) o genitourinario (fibromiomas, neo-plasias o alteraciones del tracto urinario). La malabsorción esmás frecuente en personas jóvenes, generalmente por enfer-medad celíaca, produciéndose una anemia de origen multi-factorial por deficiencia asociada de ácido fólico y/o vitami-na B12. Debe sospecharse en pacientes jóvenes sin sangrado

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digestivo y con respuesta variable al tratamiento con hierrooral9.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas propias de la anemia pueden iracompañadas de otros síntomas relacionados con la enfer-medad de base causante de ésta. Por lo general, la anemia esde instauración lenta y progresiva, por lo que suele ser bientolerada, sobre todo en pacientes jóvenes, y muchas veces esun hallazgo casual. El período de ferropenia latente puedeser de años de evolución, pudiendo aparecer únicamente sín-tomas generales e inespecíficos como astenia, pérdida de me-moria, irritabilidad, cefalea o disnea. Existen otros síntomasque generalmente sólo aparecen ante un proceso muy pro-longado: pagofagia (deseo compulsivo de comer hielo), tras-tornos tróficos epiteliales (caída del cabello, coiloniquia, glo-sitis atrófica, estomatitis angular), disfagia (síndrome dePlummer-Vinson o de Paterson-Kelly), escleróticas azules(por adelgazamiento de la coroides) e infecciones de repeti-ción, típico de ferropenia intensa y prolongada9.

Diagnóstico

El diagnóstico de anemia ferropénica exige no sólo la confir-mación de la deficiencia de hierro, sino también la búsquedade su origen. El proceso diagnóstico se inicia con la hemati-metría y la valoración de los índices eritrocitarios, principalmen-

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

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te el volumen corpuscular medio(VCM) y la hemoglobina corpus-cular media (HCM) que están dis-minuidos, y el índice de amplitudde distribución eritrocitaria (am-plitud de distribución del tamañoeritrocitario [ADE] o red cell dis-tribution width [RDW]) que gene-ralmente se encuentra elevado. Elanálisis morfológico de sangre pe-riférica confirma la anisocitosis(cambio morfológico reconociblemás precoz), la microcitosis y lahipocromía. De forma asociada esfrecuente la aparición de trombo-citosis reactiva y en ocasionestambién neutrofilia, que desapa-recen tras el tratamiento.

El estudio del metabolismodel hierro incluye la determina-ción de sideremia e IST que esta-rán disminuidos, el receptor solublede la transferrina (R-Tf) y la capaci-dad total de saturación de la transfe-rrina (CTST) que se encontraránelevados, y la ferritina sérica, re-flejo del hierro de reserva, quepermite detectar la ferropenia enestado latente pero que puede va-riar en diferentes situaciones, yaque es un reactante de fase aguda.El R-Tf parece ser incluso mássensible que el estudio en médulaósea12, y también es útil para diag-nosticar la coexistencia de ferropenia en los casos de anemiade trastornos crónicos (ATC)13 (si no existe deficiencia dehierro el R-Tf estará normal o bajo). La determinación dezinc-protoporfirina (ZPP) eritrocitaria es un índice de disponi-bilidad del hierro por parte del eritroblasto, encontrándoseaumentado en la ferropenia, ya que ante la ausencia de hierrola protopofirina IX se une al zinc, si bien éste, al igual que laferritina, puede estar aumentado en otros procesos, especial-mente en la intoxicación por plomo. El estudio de médulaósea sólo estaría indicado en los casos excepcionales en losque las pruebas previamente citadas no fueran concluyentesen el diagnóstico. En estos casos la tinción de Perls es útilpara valorar las reservas de hierro.

Las pruebas necesarias para llegar al diagnóstico etioló-gico se enumeran en la tabla 2.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se establecerá con los trastornosque puedan acompañarse de microcitosis, hipocromía ocomportamiento clínico similar al de la anemia ferropénica(tabla 3). Aunque existen múltiples tipos de anemia, que enalgún momento pueden simular una anemia por deficienciade hierro, los más frecuentes son:

TABLA 1Causas de anemia por deficiencia de hierro

Ingesta de hierro disminuida

Dieta insuficiente en hierro biodisponible

Disminución de la absorción o transporte de hierro

Síndromes de malabsorción

Resección gástrica

Alteraciones en el transporte de hierro

Aumento de las necesidades de hierro

Embarazo y lactancia

Infancia y adolescencia

Pérdidas por hemorragias

Gastrointestinal: úlcera péptica, varices, hernia hiatal, ingesta de AINE,divertículos, procesos malignos, helmintiasis

Genitourinarias: pérdida menstrual, fibromiomas uterinos, neoplasias malignas,hemoglobinuria, HPN

Respiratorias: carcinoma, hemosiderosis pulmonar, idiopática, infecciones,telangiectasias, etc.

Otras: atrapamiento de sangre en el equipo de diálisis, hemolisis intravascular

Flebotomías repetidas

Extracciones frecuentes de sangre para pruebas de laboratorio (recién nacidos)

Donación de sangre

Terapéutica (policitemia vera)

Síndrome de Lasthénie de Ferjol

Otras

Anemia facticia

Mutación del exón 7 del gen de la transferrina G277S

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna.Fuente: citas 10 y 11.

TABLA 2Pruebas diagnósticas enanemia ferropénica

Hemograma

Hemoglobina

Volumen corpuscular medio yhemoglobina corpuscularmedia

ADE

Estudio morfológico

Estudio del hierro

Sideremia

IST, CTST y R-Tf

Ferritina sérica

Zinc-protoporfirinaeritrocitaria

Estudio de hierro en la médulaósea (tinción de Perls)

Exploraciones complementarias

Sangre oculta en heces

Gastroscopia

Enema opaco y/ocolonoscopia

Examen del sedimentourinario

Examen radiológico (tórax,vías digestivas altas)

Cistoscopia y/o pielografía

Estudio ginecológico

Búsqueda de parásitos enheces

Angiografía intestinal

Estudio de malabsorción

ADE: amplitud de distribución deltamaño eritrocitario; CTST:capacidad de saturación detransferrina total; IST: índice desaturación de transferrina; R-Tf:receptor soluble de transferrina.

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Talasemia minorEs la causa de microcitosis no fe-rropénica más frecuente en nues-tro medio. En la talasemia la mi-crocitosis predomina sobre lahipocromía, y suele presentarsesobrecarga de hierro en lugar deferropenia. La reticulocitosis, lapolicromatofilia y el punteado ba-sófilo son más típicos que en la fe-rropenia14. En los casos dudosos,se confirmará el diagnóstico me-diante la electroforesis de hemo-globinas. Es importante recordarque ante la sospecha de talasemia,si coexiste un estado de ferropeniahabrá que corregirlo antes, ya quela fracción HbA2 suele estar dis-minuida en estos casos9.

Anemia de trastornos crónicos oanemia inflamatoriaLa anemia suele ser normocítica ynormocrómica, con sideremia baja,ferritina normal o aumentada y unIST normal o ligeramente dismi-nuido. El estudio de la médulaósea es útil, ya que el hierro teñi-do estará normal o aumentado eneste caso, al contrario que en laanemia ferropénica (tabla 4).

Anemia sideroblástica adquiridaLos hallazgos sanguíneos suelensimular a los que aparecen en la

ferropenia, y los reticulocitos también están bajos, pero elhierro sérico suele estar normal o aumentado. La confirma-ción del diagnóstico exige la realización del aspirado de mé-dula ósea, donde los depósitos de hierro y los sideroblastosestarán aumentados.


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Anemias congénitas por trastornos en la utilización delhierro (aceruloplasminemia, atransferrinemia, anemiasideroblástica congénita o deficiencia congénita deferroportina)La sideremia suele estar normal o aumentada, pero se obser-va un aumento de los depósitos de hierro.

Anemia por enfermedades hematológicasLa anemia aplásica presenta una morfología eritrocitaria si-milar a la ferropénica, pero el recuento de reticulocitos esmenor. En los síndromes mieloproliferativos, y en particularen la policitemia, los depósitos de hierro en médula ósea y elhierro sérico suelen estar disminuidos, con hematíes peque-ños e hipocromos.

IntoxicaciónLa intoxicación por algunos tóxicos como plomo o isoniazi-da puede producir anemia microcítica por bloqueo de la sín-tesis del grupo hemo.

Otras anemias carencialesDiversas anemias por deficiencias nutricionales suelen sermicrocíticas, por lo que deben tenerse en cuenta en el diag-nóstico diferencial. Entre ellas, destacan:

Deficiencia de vitamina A. Provoca anemia con VCM yHCM disminuidos y niveles de hierro séricos bajos, pero de-pósitos en hígado y médula ósea altos15.

Escorbuto (deficiencia de vitamina C). La mayoría tieneanemia, aunque ésta no parece estar provocada directamen-te por la deficiencia de ácido ascórbico, sino por el sangradoy la deficiencia de absorción del hierro asociados a este tras-torno. Además el ácido ascórbico contribuye a la formaciónde ácido tetrahidrofólico, la forma activa del ácido fólico, deforma que en el escorbuto podría asociarse anemia megalo-blástica.

Anemia por inanición y anemia por deficiencia proteica(kwashiorkor). Suelen ser anemias normocíticas y normo-crómicas.

Alcoholismo. Se asocia frecuentemente con anemia por de-ficiencia nutricional, sangrado crónico, disfunción hepática otoxicidad directa del alcohol. Aunque la anemia suele ser ma-crocítica, puede asociarse deficiencia de hierro, presentandotambién microcitosis en el frotis de sangre periférica.

Deficiencia de cobre. Es una causa de anemia poco fre-cuente pero habitualmente infradiagnosticada. Puede pre-sentarse junto con neutropenia y en raras ocasiones tambiéntrombopenia, así como con manifestaciones neurológicas(neuropatías). El VCM es variable y en ocasiones se confun-de con un síndrome mielodisplásico por la ausencia de pre-cursores de la serie mieloide o presencia de sideroblastos enanillo en médula ósea. Suele darse en pacientes intervenidosde cirugía bariátrica, resección gástrica, síndromes de malab-sorción o aporte deficiente en la dieta (por ejemplo en pa-cientes con nutrición parenteral)16, y aunque el mecanismo

TABLA 3Diagnóstico diferencial de la anemia ferropénica

Anemia Anemia AnemiaValores normales ferropénica trastornos sideroblástica Talasemiascrónicos

VCM (80-98 fl) ↓ N N o ↑ ↓ ↓

HCM (26-33 pg) ↓ ↓ N Doble población ↓

ADE o RDW (11,6-14,5%) ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ N

Hierro sérico ↓ ↓ N o ↑ N o ↑Hombres 80-180 �g/dlMujeres 60-160 �g/dl

Transferrina (170-370 mg/dl) ↑ ↓ N o ↑ N

IST (� 16%) < 10% > 10% ↑ N o ↑

CTST (250-460 �g/dl) ↑ ↓ o N ↓ o N N o ↓

Ferritina (18-300 ng/ml) ↓ ↑ o N N o ↑ N o ↑ADE: amplitud de distribución del tamaño eritrocitario; CTST: capacidad total de saturaciónde la transferrina; HCM: hemoglobina corpuscular media; IST: índice de saturación de latransferrina; VCM: volumen corpuscular medio.

TABLA 4Causas de anemiainflamatoria o de trastornos crónicos

Enfermedades sistémicas

Enfermedades autoinmunes

Artritis reumatoide

Lupus eritematoso

Conectivopatías mixtas

Esclerodermia

Síndrome de Goodpasture

Enfermedad de Behçet

Dermatomiositis

Periarteritis nodosa

Síndrome de Sjögren

Hepatopatías y enteropatías

Enfermedad de Crohn

Colitis ulcerosa

Enfermedad de Whipple

Hepatitis crónica activa

Otras enfermedades

Sarcoidosis

Enfermedad de Takayasu

Angeítis necrotizante

Infecciones

Endocarditis

Brucelosis

Osteomielitis

Tuberculosis

Sepsis

Sida

Infecciones urinarias crónicas

Neoplasias

Linfomas, mieloma, carcinomas

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por el cual se producen citopenias no está claro, este metalparece ser necesario para la absorción y utilización del hierro.

Tratamiento

El tratamiento de la anemia ferropénica se basará, por unlado, en eliminar la causa que la produce y, por otro, en res-taurar los depósitos de hierro. Aunque se recomienda unadieta adecuada, ésta no contiene suficiente hierro, por lo queserán necesarios aportes de hierro farmacológico (tabla 5).

Administración de hierro por vía oralExisten varios tipos de preparados, pero preferentemente seutilizarán sales ferrosas por su mejor absorción intestinal. Ladosis adecuada es de 100-200 mg de hierro elemental al día,que permite el aporte diario de 20-40 mg de hierro. La res-puesta al tratamiento se manifiesta con el aumento de reti-culocitos (aproximadamente al cuarto día) y el aumento dehemoglobina que alcanza valores normales a las 4-10 sema-nas de iniciar el tratamiento9. Deberá asegurarse la restaura-ción completa de los depósitos continuando el tratamiento almenos durante otros tres meses. Es importante tener encuenta la posibilidad de intolerancia al tratamiento, que es lacausa más frecuente de resistencia al mismo (existen efectos


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adversos hasta en un tercio de los pacientes, principalmentegastrointestinales). Se podrán tomar medidas como dismi-nuir dosis o asociar un protector gástrico.

Administración de hierro por vía parenteralEl hierro parenteral está indicado sólo en las siguientes si-tuaciones:

1. Intolerancia real al hierro oral.2. Necesidades de hierro que no pueden satisfacerse sólo

con ferroterapia oral, como en algunos pacientes con san-grado continuo profuso e incoercible.

3. En pacientes con malabsorción verdadera de hierro.Los principales efectos secundarios son locales como el

dolor en la zona de inyección y la tromboflebitis. Tambiénexisten efectos sistémicos como artralgias y fiebre (hasta enun tercio de los pacientes) y otros menos frecuentes como hi-potensión, cefalea, náuseas y vómitos. La complicación másgrave es la reacción anafiláctica, que se produce en menos del1% de los casos.

Prevención

Consiste básicamente en el aporte suplementario de hierro alas poblaciones de alto riesgo, y en la complementación de losalimentos en los países menos desarrollados. En países de-sarrollados se recomiendan suplementos en las poblacionesde riesgo (niños y mujeres premenopáusicas o embarazadas).

Hemocromatosis

Introducción y clasificación

El término HC engloba a un conjunto de síndromes que secaracterizan por la sobrecarga crónica de hierro (tabla 6).Existen causas secundarias de HC, pero este término se em-plea habitualmente para referirse a la HC de origen genéti-co. Las HC hereditarias afectan principalmente a individuosde raza caucásica, con más frecuencia en los países más sep-tentrionales. Entre los caucasianos, aproximadamente 5 decada mil son homocigotos para el alelo mutante C282Y delgen HFE en el cromosoma 617, y más del 10% son heteroci-gotos, aunque éstos desarrollan la enfermedad con menosfrecuencia. La segunda mutación más frecuente es la H63D.Esta mutación posiblemente sólo produzca sobrecarga dehierro asociada a otras alteraciones genéticas o factores am-bientales.

Así, las HC hereditarias se clasifican en base a la identi-ficación de varias mutaciones genéticas18:

1. HC HFE. Es la forma “clásica” o tipo 1. Representamás del 90% de los casos de HC. Su transmisión habitual-mente es autosómica recesiva, y se debe a mutaciones en elgen HFE. La mayoría de los pacientes son homocigotos parala mutación C282Y o heterocigotos (C282Y/H63D); sin em-bargo, la prevalencia de la mutación H63D en la poblacióngeneral es mayor. Existen otras mutaciones relacionadas conel gen HFE que son mucho más raras.

TABLA 5Tipos de preparaciones de hierro en el tratamiento de la anemiaferropénica

Compuesto Nombre Presentación Hierro elemental comercial (mg/U)

Compuestos ferrosos(vía oral)

Ferroglicina, sulfato Ferbisol® Cápsulas gastrorr 100 mg567,66 mg

Ferro Sanol® Cápsulas gastrorr 100 mg567,66 mg

Glutaferro® Gotas 170 mg/ml 30 mg/ml

Fumarato Foliferron® grageas 33 mg

Glucoheptato Normovite Cápsulas, grageas 33 mgAntianémico®

Gluconato Ferrum Sandoz® Comprimidos 25 mgefervescentes 226,6 mg

Losferron® Comprimidos 80 mgefervescentes 695 mg

Lactato Cromatonbic Vial bebible 300 mg 37,5 mgFerro®

Sulfato Fer In Sol® Gotas 125,1 mg/ml 25 mg/mlFero Gradumet® Comprimidos lib 106 mg

contr 525 mgTardyferon® Grageas 256 mg 80 mg

Compuestos férricos (vía oral)

Ferrimanitol Ferroprotina® Sobre 300 mg, 40 mgovoalbúmina ampolla bebible 100 mg

Kylor® Sobre 300 mg 40 mgProfer® Sobre 300 mg 40 mg

Ferrocolinato Podertonic® Ampolla bebible 500 mg 56 mg

Succinilcaseína Ferplex® Vial bebible 800 mg 40 mgFerrocur® Vial bebible 800 mg 40 mgLactoferrina® Vial bebible 800 mg 40 mg

Hierro parenteral

Hierro, gluconato Ferrlecit® Ampolla 62,5 mg/5 ml 62,5 mg

Hierro férrico, Intrafer® Ampolla intramuscular 100 mgpolimaltosa 100 mg/2 ml

Hierro férrico, Venofer® Ampolla 100 mg/5 ml 100 mgsacarosa

Feriv® Ampolla 100 mg/5 ml 100 mg

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2. HC juvenil o tipo 2. Causada por una mutación en elgen HJV (tipo 2A) o en el gen de la hepcidina (HAMP) (tipo2B). Suele presentarse antes de los 30 años de edad y su cur-so es más rápido y grave que en el tipo1.

3. HC tipo 3. Causada por mutaciones en el gen del re-ceptor de la transferrina 2 (TFR2). Clínicamente es muy si-milar a la HC HFE.

4. Enfermedad de la ferroportina o tipo 4. Se debe a mu-taciones en el gen de la ferroportina19. A su vez se divide ensubtipo A, caracterizada por la baja saturación de transferri-na (IST) y depósitos de hierro en macrófagos, y subtipo B,similar a la HC HFE, con alta saturación de la transferrina ydepósitos de hierro en los hepatocitos.

5. Otras formas raras de sobrecarga férrica de causa gené-tica son debidas a mutaciones en el gen de la ceruloplasmina, elgen de la transferrina (atransferrinemia) o el gen del DMT-1.

Etiopatogenia

Durante la última década, se han identificado los defectosgenéticos específicos que causan este tipo de alteraciones,pero los mecanismos que provocan la sobrecarga férrica noestán del todo aclarados. Tradicionalmente la etiopatogeniade la enfermedad se ha relacionado con mutaciones en el genHFE, lo que provocaría la alteración en la proteína HFE (si-milar a la clase I del MHC), cuya función es formar comple-jos con el receptor de la transferrina en la membrana celulare internalizarse junto a éste, mecanismo por el cual se mo-dula la captación del hierro por la célula17. En los últimosaños se ha demostrado que la causa principal en la mayoríade formas de HC es la deficiencia de hepcidina. La HC tipo4 podría deberse a la deficiencia o malfuncionamiento de laprincipal diana de la hepcidina, la ferroportina. Varios estu-dios indican que la hepcidina está inapropiadamente baja enla HC tipo 1, al contrario de lo que pasa en la sobrecarga férrica adquirida. La hepcidina también se encuentra baja en


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pacientes con mutaciones en el gen TFR2 y en la HC juve-nil, por lo que parece probable que estos genes contribuyana la regulación normal de la síntesis de hepcidina1,2.

En las fases más precoces de la enfermedad (sobre todoen los tipos 1 y 3), el hierro se deposita en forma de hemosi-derina, principalmente en hepatocitos de la zona periportal,y progresivamente el depósito tiene lugar en otras zonas delhígado y en el epitelio biliar. El hierro también puede depo-sitarse en forma de ferritina o en el sistema reticuloendote-lial (patrón menos frecuente)20.

Manifestaciones clínicas

La expresividad clínica es heterogénea, debido a varios fac-tores, tanto ambientales (alcoholismo crónico, síndrome me-tabólico, hepatitis vírica, dieta) como genéticos (tipo de mu-tación implicada, afectación o no de la hepcidina).

Síntomas precocesAstenia o fatiga crónica, presente en el 40% de los pacientes.Puede resultar la manifestación más incapacitante, y no siem-pre mejora con el tratamiento9. Otros síntomas precoces in-cluyen la somnolencia, el dolor abdominal de tipo cólico y deaparición brusca, y las artralgias o artropatías, que aparecenen el 50% de los pacientes, afectando principalmente las arti-culaciones de la cadera, las rodillas y la primera metacarpofa-lángica. Su relación con los depósitos de hierro no está clara.

Síntomas tardíosTras un cúmulo importante de hierro en los tejidos, apare-cen síntomas tardíos de afectación orgánica. Uno de los másimportantes es la cirrosis hepática, precedida de fibrosis ycon riesgo elevado de desarrollar hepatocarcinoma. La afec-tación hepática parece ser más frecuente en pacientes homo-cigotos para la mutación C282Y21. Otras alteraciones son ladiabetes mellitus, la insuficiencia gonadal (el síntoma másfrecuente de la HC juvenil), miocardiopatía, insuficienciacardíaca y arritmias (más frecuente en la HC juvenil)8, hi-perpigmentación cutánea o mayor riesgo de infecciones.

Diagnóstico

En el pasado, el diagnóstico de la enfermedad se basaba en lasmanifestaciones clínicas, lo que implicaba una lesión orgáni-ca irreversible, y por lo tanto un fracaso diagnóstico. Por lotanto, es importante la sospecha temprana de la enfermedada partir de datos analíticos precoces. El diagnóstico requiere:

1. Considerar el diagnóstico de la enfermedad en pacien-tes con síntomas como astenia, hiperpigmentación o diabetes,a pesar de que existan causas mucho más frecuentes18.

2. Observar el incremento en ferritina y en la saturaciónde la transferrina. El diagnóstico de sospecha se establece sila ferritina sérica es superior a 400 ng/ml y el IST superioral 45% en 2 determinaciones separadas un mínimo de 3 me-ses. Es necesario excluir la causa inflamatoria, y si el IST seencuentra bajo una HC tipo 4.

3. Excluir causas adquiridas.

TABLA 6Clasificación de los trastornos por sobrecarga de hierro

Hemocromatosis hereditaria

Hemocromatosis hereditaria (tipo 1 HFE)

Hemocromatosis juvenil (tipo 2)

Ligada al cromosoma 1q (subtipo 2A) (HJV hemojuvelina)

Anomalía en la hepcidina (HAMP)

Deficiencia en el receptor 2 de la transferrina (tipo 3)

Deficiencia de ferroportina (sobrecarga férrica africana tipo 4)

Hemocromatosis secundaria

Enfermedades hematológicas

Trastornos hereditarios: talasemias, deficiencia de piruvatoquinasa, anemiadiseritropoyética, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, esferocitosis hereditaria, anemia sideroblástica (deficiencia de ALA-S)

Trastornos adquiridos: anemias sideroblásticas y otras diseritropoyéticas, y cualquier anemia que requiera transfusiones múltiples (sin pérdida de sangre)

Enfermedades hepáticas: hepatitis crónica B y C, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, porfiria cutánea tarda, estado postanastomosisporto-cava

Sobrecarga de la ingesta férrica

Otros: hemocromatosis neonatal, aceruloplasminemia, terapia prolongada con cimetidina, insuficiencia renal crónica/trasplante renal, sobrecarga férrica africana

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4. Demostración de la mutación C282Y en forma homo-cigota o heterocigota (C282Y/H63D).

5. Confirmación del cúmulo de hierro mediante reso-nancia magnética (RM), tinción de Perls en la biopsia hepá-tica (actualmente sólo de interés pronóstico) y flebotomíacuantitativa.

Diagnóstico diferencial

Aunque la HC tipo 1 es la más frecuente dentro de este gru-po de síndromes, es necesario tener en cuenta al resto, asícomo causas de sobrecarga férrica no genética. Un aumentode la saturación de la transferrina puede darse no sólo en laHC, sino también en una anemia crónica que precisa trans-fusiones o un fallo hepático grave. La ferritina también pue-de estar aumentada en un proceso inflamatorio, en el alco-holismo o en el síndrome metabólico. Otros datos quepueden ayudar al diagnóstico son la edad (la HC juvenil o laHC tipo 3 son más frecuentes en jóvenes) o la clínica (enfer-medad endocrina o cardíaca más frecuente en HC juve-nil)8,22. Ante una sobrecarga férrica con saturación de trans-ferrina normal o baja, habrá que pensar en la enfermedad dela ferroportina (forma A), hiperferritinemia metabólica oaceruloplasminemia hereditaria (muy raro).

Es importante también considerar los trastornos que deforma secundaria pueden producir sobrecarga de hierro (HCno hereditarias). Entre ellos se encuentran las anemias cró-nicas (sobre todo la talasemia mayor y con menor frecuenciala anemia diseritropoyética congénita y la anemia hemolíticapor deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) aunqueno hayan recibido transfusión, las hepatitis virales o alcohó-licas, la HC nutricional africana, la siderosis de la derivaciónesplenorrenal o portocava y la porfiria cutánea tarda.

Es importante el papel de la sobrecarga férrica en pa-cientes oncohematológicos como consecuencia de las trans-fusiones recibidas. La sobrecarga aumenta el daño endotelialy este hierro puede ser aprovechado por diferentes patóge-nos, incluyendo los hongos.

Tratamiento

Con la instauración temprana de medidas terapéuticas sepuede conseguir una esperanza de vida normal sin disminu-ción en la calidad de vida9. Con el tratamiento disminuyen lahiperpigmentación y las transaminasas, y pueden desapare-cer las artralgias; sin embargo, no desaparece el riesgo de he-patocarcinoma si la cirrosis se instauró antes del tratamientoy no se revierten las alteraciones endocrinas (aunque se pue-de ralentizar su evolución tórpida).

FlebotomíasConstituyen la principal medida terapéutica para reducir lasobrecarga férrica. Está indicada en todos los pacientes conferritina superior a 300 ng/ml (200 ng/ml en mujeres). Se rea-lizará en dos fases18:

1. Fase de inducción: 1-2 flebotomías por semana, hastaferritina < 50 ng/ml. El volumen debe ser adaptado al peso


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corporal: 7 ml/kg (máximo 550 ml por flebotomía). La efica-cia se basa en el nivel de ferritina sérica. Se debe monitorizarla hemoglobina, el IST y la ferritina mensualmente hastaconseguir una cifra en el límite alto de la normalidad, y pos-teriormente cada dos flebotomías.

2. Fase de mantenimiento: flebotomías cada 1-4 meses,según las necesidades del paciente, para mantener el nivel deferritina inferior o igual a 50 ng/ml. Se debe monitorizar la ferritina cada dos flebotomías y la hemoglobina en los 8 días previos a cada una de ellas.

En el caso de la enfermedad de la ferroportina subtipo Alas flebotomías deberán ser menos frecuentes por el riesgode anemia.

En muchos países (entre ellos España) no suele admitir-se la sangre extraída para transfusión a pesar de que sería vá-lida, al considerarse una donación “no altruista”, ya que be-neficia la salud del donante9.

Quelantes del hierroSólo están indicados en los casos excepcionales de contrain-dicación de las flebotomías18 (por ejemplo en la aceruloplas-minemia, donde no están indicadas las flebotomías por ane-mia frecuente). En el futuro los quelantes del hierro podríansustituir a la flebotomía de mantenimiento, pero hasta el mo-mento su uso habitualmente se limita a otros trastornos consobrecarga de hierro como síndrome mielodisplásico (SMD),talasemia mayor o pacientes politransfundidos por otro tipode anemia. Los quelantes atrapan el hierro y lo eliminan porla orina o las heces. El objetivo no es eliminar todo el exce-so de hierro, sino mantenerlo en niveles que no produzcandaño visceral. Los fármacos quelantes aprobados en Europason deferoxamina, deferiprona y deferasirox. La deferoxami-na requiere administración parenteral y tiene una vida mediacorta; sin embargo, ofrece ventajas como su larga experien-cia de uso y su efectividad para mantener depósitos de hierronormales y mejorar la función cardíaca en pacientes con so-brecarga férrica severa. La deferiprona se administra por víaoral y ha demostrado en varios estudios ser incluso más útilque la deferoxamina como quelante del hierro cardíaco, perono con el hierro hepático, y no produce balance negativo dehierro en todos los pacientes, por lo que recientemente se hapropuesto el uso combinado con deferoxamina23. Una de lasprincipales desventajas de la deferiprona es el riesgo de neu-tropenia y con menor frecuencia de agranulocitosis, lo queobliga a realizar controles analíticos semanales. La experien-cia clínica con deferasirox aún es limitada, y los datos a largoplazo aún son escasos, pero hasta el momento parece demos-trada su eficacia, destacando sus ventajas como la adminis-tración oral, la buena tolerancia y la cobertura quelante du-rante 24 horas. Entre los efectos adversos más frecuentes seencuentran el eritema cutáneo, las molestias gastrointestina-les y un aumento de creatinina (en el 36% de los casos), porlo que su empleo requiere un control estrecho de la funciónrenal24 (tabla 7).

Tratamiento adicionalTratamiento de diabetes mellitus, arritmias e insuficienciacardíaca, hemorragia digestiva alta por varices, reemplaza-miento de andrógenos o estrógenos y progesterona.

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Prevención

Teniendo en cuenta la gravedad de las complicaciones visce-rales y metabólicas de la enfermedad, así como la eficacia ysencillez del tratamiento, es importante la prevención, al me-nos a dos niveles: individual (determinación de IST y ferriti-na plasmática en las situaciones en las que se sospeche la en-fermedad) y escrutinio en familiares de primer grado18.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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Páginas web

www.haematologica.orgwww.hematology.org

TABLA 7Quelantes del hierro: características principales y monitorización

Características Administración Principal vía Dosis (rango)de excreción

Deferoxamina sc o iv Orina/heces 20-60 mg/kg/día

Deferiprona Oral Orina 50-100 mg/kg/día

Deferasirox Oral Heces 20-30 mg/kg/día

Pruebas necesarias en la monitorización

Deferoxamina

Audiometría y examen ocular anual

Control anual del hierro en hígado

Control anual del hierro en el corazón en mayores de 10 años

Niveles de ferritina sérica quincenalmente

Deferiprona

Hemograma semanal

Niveles de ferritina sérica quincenalmente

Niveles de ALT mensualmente los 3-6 primeros meses y después cada 6 meses


Control anual del hierro en el corazón en mayores de 10 años

Deferasirox

Niveles de creatinina sérica, ALT y ferritina sérica mensualmente


Control anual del hierro en corazón en mayores de 10 años

ALT: alanina aminotransferasa; iv: intravenoso; sc: subcutáneo.

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2 trastornos metabolismo hierro