Metabolismo Del Hierro

5/16/2018 Metabolismo Del Hierro - slidepdf.com

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Instituto de Hematología e Inmunología

Nuevos conocimientos sobre el metabolismo delhierro

MsC. Mariela Forrellat Barrios, Dra. Norma Fernández Delgado y

Dr. Porfirio Hernández Ramírez

RESUMEN

El hierro es un mineral de elevada importancia para el organismo y

su regulación requiere de una red molecular compleja. Hasta hace

unos años solo se conocían 3 proteínas que intervenían en elmetabolismo del hierro, pero en la última década, se han

descubierto de forma secuencial, y a partir del estudio de algunas

enfermedades genéticas como la hemocromatosis hereditaria, nuevas

proteínas que participan en la homeostasia del hierro y que están

implicadas en su transporte, absorción, reciclaje y balance en el

organismo. La identificación y aislamiento de estas proteínas lleva

inevitablemente a la modificación de los modelos clásicos de

regulación de la homeostasia de este importante mineral. En estetrabajo se realizó una revisión de los elementos esenciales conocidos

hasta la actualidad de cada una de estas nuevas proteínas y la

interacción entre ellas.

Palabras clave: hierro, hepcidina, HFE, hemojuvelina .

El hierro es un elemento muy abundante en la naturaleza y esencial

para la vida de prácticamente todas las formas biológicas.

Contradictoriamente, las mismas propiedades que hacen a este metalde transición imprescindible para procesos biológicos vitales, como

el transporte de oxígeno y de electrones, lo hacen tóxico, pues es

capaz de generar radicales libres que provocan daño oxidativo de

importantes componentes celulares. No es raro entonces, que

durante el proceso evolutivo se hayan desarrollado mecanismos que



permiten mantener un estricto control de los niveles de este mineral.

Para mantener la homeostasia del hierro, los organismos deben ser

sensibles a los cambios en sus niveles y responder a ellos alterando

los procesos de absorción y almacenamiento del mineral. En loshumanos, el control se ejerce fundamentalmente sobre la cantidad de

hierro que se absorbe, más que sobre su excreción. La respuesta

inadecuada o la pérdida de respuesta ante las variaciones de los

niveles de hierro conducen a la anemia o a su sobrecarga.1

El control del metabolismo del hierro en los mamíferos requiere de

una red molecular compleja y estrictamente regulada. En los últimos

años se han producido importantes avances en el campo de estemetabolismo, que han modificado la visión clásica del mismo, como

consecuencia del descubrimiento de un número importante de

nuevas moléculas proteicas. Entre estas proteínas se

encuentran transportadores de hierro ferroso como el transportador

de metales divalentes 1(DMT1) y la ferroportina; enzimas con

actividad ferrooxidasa como la hefastina y la ceruloplasmina, o

ferrirreductasa como el citocromo b duodenal y proteínas

reguladoras como HFE (contracción del término en inglés

relacionado con HLA-H, que es la región del sistema HLA cercanoal gen y FE como símbolo del hierro), hepcidina y hemojuvelina

(HJV), así como un segundo receptor de transferrina ( RTf2 ). 2 El

descubrimiento de estas proteínas, así como la vinculación de las

alteraciones de su síntesis con estados patológicos del metabolismo

férrico, han conducido a una mejor comprensión de este

metabolismo y han modificado los modelos previos de regulación de

la homeostasia del mineral, aspectos estos que serán expuestos en

el presente trabajo.

NUEVAS PROTEÍNAS EN EL METABOLISMO DELHIERRO

La homeostasia del hierro debe ser controlada estrictamente. Hasta



hace algo más de una década solo se conocían 3 proteínas que

intervenían en el metabolismo del hierro: la ferritina (principal

proteína de reserva), la transferrina (principal transportador) y el

receptor de transferrina ( RTf ), indispensable para la internalización

del mineral. Con el descubrimiento de las proteínas reguladoras dehierro (conocidas por sus siglas en inglés, IRP) capaces de unirse a

los elementos de respuesta al hierro o IRE (del inglés iron

responsive elements) de los ARN mensajeros (ARNm) de las

proteínas implicadas en el metabolismo del mineral, se amplió el

horizonte para comprender los complejos mecanismos del

mantenimiento de la homeostasia del hierro.3

Los IRE son estructuras lazo-tallo localizadas en las regiones 5' o 3'no traducidas de los ARNm (5' o 3' UTR) que codifican las proteínas

que intervienen en el metabolismo del hierro. Las IRP trabajan en

conjunto con estos elementos para monitorear y responder a los

cambios en la cantidad de hierro quelable en el ambiente intracelular

conocido como compartimiento pool de hierro lábil. A través de la

interacción de las IRPs con los IREs, la incorporación de hierro vía

transferrina aumenta por estabilización del ARNm del RTf ,

mientras el almacenamiento como ferritina disminuye por bloqueo

de la traducción del ARNm de esta proteína. Estos eventos resultan

en un aumento del pool de hierro lábil. Inversamente, la

incorporación de transferrina disminuye y el nivel de ferritina

aumenta cuando la concentración intracelular de hierro es elevada

(fig.1) 4,5



Fig. 1. Representación esquemática de la regulación del

metabolismo del hierro.IRE: elemento de respuesta al hierro; IRP:

proteína reguladora de hierro; RTf : receptor de transferrina : DMT

1: Transportador de metales divalentes 1.

Recientemente, el estudio de algunas enfermedades genéticas comola hemocromatosis hereditaria y la aceruloplasminemia, han

aportado nuevos elementos acerca de la función y regulación de

genes implicados en el metabolismo del hierro. Así se han

identificado nuevos genes y sus correspondientes proteínas que están

involucrados en el transporte, absorción, reciclaje y balance del

http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih/vol21_3_05/f0103305.gif



hierro en el organismo (tabla). 6

Tabla . Nuevas proteínas implicadas en el metabolismo del hierro.

Gen/proteína Localización del gen Principal sitio de exp

HFE/HFE 6p21.3 Enterocitos y m

SLC11A2/ DMT 1 12q13 Enterocit

TFR2/RTf 2 7q22 Hígado y células m

Heph / Hefastina Xq11-q12 Intestin

SLC40A1/ Ferroportina 2q32 Placenta, intestino, múscul

HAMP/ Hepcidina 19q13 Hígado

HJV/ Hemojuvelina 1q21 Hígado,corazón, múesquelético

HFE

Identificada en 1996 como producto del gen de la hemocromatosis

hereditaria,7 es considerada una proteína atípica del sistema mayor

de histocompatibilidad. No une péptidos ni desempeña ningún papel

conocido en el sistema inmune, aunque su estructura tiene gran

homología con las proteínas clase I del sistema inmune, incluida la

existencia en su estructura de la hendidura o sitio para la presentación de antígenos. Tampoco une ni transporta hierro. Sin

embargo, influye en su absorción, pues se asocia de forma pH

dependiente con el RTf , disminuyendo la afinidad de este por la

transferrina cargada, con la que compite por su unión al receptor.6,8,9

Debido a su vinculación con la vía de incorporación de hierro



mediada por la transferrina y su localización en los endosomas y la

cara basolateral de los precursores enterocíticos, se plantea que HFE

puede ser un sensor de las reservas corporales de hierro, e incluso se

ha sugerido que la relación HFE: RTf es crítica para el

mantenimiento de la homeostasia del hierro.1,9

Se ha comunicado que es el gen más comúnmente mutado en la

hemocromatosis hereditaria clásica. La mayoría de los pacientes con

hemocromatosis tipo I son homocigotos para un alelo único que

contiene la sustitución de cisteína por tirosina en el codon 282

(C282Y) de esta proteína.6,7 Esta mutación impide la formación de

un puente disulfuro intramolecular crítico para la expresión de la

proteína y para la interacción de esta con el RTf , lo que implica la pérdida parcial de la función de la proteína. Además, se han descrito

otras mutaciones y polimorfismos del gen como son: H63D, S65C,

I105T y G93R.6

En fecha reciente, se ha sugerido que HFE normalmente facilita más

que obstaculiza la incorporación celular de hierro unido con la

transferrina mediada por el RTf , y parece que HFE puede también

unir otras proteínas o ejercer efecto directo sobre el transporte

endosomal del mineral.10-13

DMT1

Esta proteína era conocida anteriormente por las siglas en inglés

Nramp2 (natural resistance associated macrophage protein) o

DCT1( divalent cation transporter ); es el primer transportador de

hierro caracterizado al nivel molecular en mamíferos. 14 Esta

transfiere el hierro a través de la membrana apical de la célulaabsortiva y hacia su interior a través de un proceso acoplado a

protones,15,16 por lo que se plantea que actúa en 2 puntos diferentes:

como transportador responsable de la absorción de hierro en el

intestino y en la movilización del mineral a partir de los endosomas

durante el ciclo de la transferrina, donde transporta el hierro liberado



hacia el citoplasma de los precursores eritroides.14

Tiene la singularidad de no ser específico para el hierro, sino que

además transporta desde la luz intestinal al interior celular otros

metales pesados como manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo. Sin embargo, no transporta calcio ni magnesio.16,17

La expresión de esta proteína es regulada por las reservas corporales

de hierro, pero también responde al nivel de hierro dietético, y puede

ser controlada por mecanismos pos-traduccionales , ya que contiene

un IRE en su región 3'UTR, lo que es indicativo de que puede

degradarse en el contexto de un pool de hierro libre elevado, como

ocurre con el mensajero del RTf 1.

RTF2

Este receptor fue clonado en 1999 por 2 grupos independientes; es

una proteína transmembrana de tipo II estructurada en un dominio

citoplasmático N- terminal, un pequeño dominio transmembrana y

un ectodominio C- terminal grande. Tiene el 66 % de homología con

el RTf1 y el 45 % de identidad de aminoácidos con el ectodominio

de este receptor.18,19

Aunque ambos receptores son capaces de transportar hierro unido a

la transferrina al interior celular, sus propiedades difieren; así por

ejemplo: el RTf tiene una menor afinidad por la holotransferrina que

el RTf 1, con el que forma un heterodímero; además el RTf 2 no se

une al HFE. El patrón de expresión del RTf 2 es elevado en el

hígado y en las células mononucleares de sangre periférica, a

diferencia del RTf 1, cuya expresión hepática es mucho menor.20

Resulta importante señalar la expresión del RTf 2 en líneas celulares

K562 y en blastos leucémicos, especialmente de tipo M6, pues este

receptor no se expresa en ninguna etapa de diferenciación en células

eritroides.21



Ambos receptores difieren también en su respuesta a los cambios en

el nivel de hierro celular, ya que como el ARNm del RTf 2 no

contiene IRE en su región 3'UTR, sus niveles de ARNm y proteínas

varían poco con los cambios en los niveles de hierro.20 Sin embargo,

se plantea que puede mediar la incorporación celular de hierro en proporción directa a la saturación de transferrina plasmática, lo que

implica que se comporta como un sensor de la saturación de

transferrina . Además, a partir de datos experimentales, se ha

planteado que contribuye a modular la producción de hepcidina,20,22

e incluso se ha sugerido que actúa por encima de la HFE y la HJV

en la cascada de señales de inducción de la hepcidina.22

La función exacta del RTf 2 en el metabolismo del hierro es aúndesconocida. Sin embargo, es evidente que esta es importante

para el mantenimiento de la homeostasia del hierro, pues

mutaciones casi todas privadas (la más conocida es Y250X) en el

gen de este receptor, son la causa de una variante de

hemocromatosis humana no vinculada al HFE, denominada

hemocromatosis hereditaria tipo 3 (OMIM 604250, del inglés o

nline M endelian i nheritance in m an).23,24

HEFASTINA

Se descubrió en 1999; constituye un importante punto de unión del

metabolismo de 2 importantes micronutrientes: el cobre y el hierro.25

Su clonaje enfatizó la importancia del cobre en la transferencia de

hierro del enterocito al plasma.1

Es una proteína rica en cobre, similar a la ceruloplasmina

plasmática, con la que tiene una significativa homología estructuraly probablemente funcional. Se plantea que actúa como una

ferrooxidasa necesaria para el egreso de hierro del enterocito a la

circulación.1,6,17,25 Su expresión es elevada en el intestino,

específicamente en las vellosidades intestinales, no así en las criptas

celulares, lo que confirma su papel crucial en el eflujo de hierro del



enterocito al plasma. En su porción C- terminal tiene un dominio de

anclaje a membrana que puede orientar la actividad ferrooxidasa

sobre la superficie celular o en el interior de las vesículas, para

actuar conjuntamente con un exportador de hierro.1,25

La deleción del aminoácido 194 de esta proteína es responsable del

fenotipo sla ( sex linked anemia) obtenido en ratones, y se plantea

que previene la oxidación del hierro y el consiguiente transporte del

mineral a través de la membrana basolateral del enterocito.25 Sin

embargo, aún no se conoce si la actividad oxidasa de la hefastina

determina la selectividad de un transportador basolateral específico

o de otras proteínas transportadoras de hierro, o si mantiene un

gradiente de concentración de hierro ferroso a través de lamembrana basolateral.1

No obstante, se ha planteado que la hefastina forma parte, junto con

el DMT1, de una vía de incorporación de hierro regulada por el

HFE, y que las mutaciones en esta proteína podrían disminuir o

exacerbar el fenotipo de hemocromatosis hereditaria.26

FERROPORTINA

Esta proteína se aisló y caracterizó en el 2000; es también conocida

como Ireg1 ( iron-regulated transporter 1 ) y MTP1 (metal

transporter protein). Es la primera proteína transportadora de hierro

para el egreso transmembrana del mineral identificada en

vertebrados. Se expresa en tejidos involucrados en la homeostasia

del hierro, incluido el sistema retículo endotelial (SRE) maduro y en

desarrollo, el hígado, el duodeno (especialmente en las células

absortivas maduras de las vellosidades), en el útero de embarazadasy en los músculos y las células del sistema nervioso central de

embriones.27-29

Este transportador es una proteína transmembrana multimérica

regulada por hierro, que se localiza en la membrana basolateral de



las células del epitelio duodenal y en el compartimiento

citoplasmático de células del SRE, donde tiene una distribución

predominantemente basolateral. No obstante, puede encontrarse en

el citoplasma basal y apical de estas células. Está relacionada con la

familia de los transportadores divalentes del DMT1 y comotransportador de membrana de hierro ferroso requiere una actividad

ferrooxidasa, para lo que se acopla a la hefastina.27

La existencia de un IRE en la región 5'UTR del ARNm de la

ferroportina indica una regulación dependiente de hierro semejante a

la de la ferritina. Asimismo, se ha observado que la expresión de

esta proteína en hígado y duodeno es regulada por el hierro de forma

recíproca y que la sobreexpresión en cultivos celulares conduce a ladepleción intracelular del mineral.1,27

Se plantea que tiene una función clave en 2 aspectos diferentes de la

homeostasia del hierro: la absorción del mineral por los enterocitos

duodenales y la liberación de las reservas corporales por células

retículoendoteliales, por lo que se postula como el principal y único

exportador de hierro que funciona en estos 2 puntos claves del

metabolismo férrico.1,27 Recientemente se ha planteado que la

ferroportina es esencial para el reciclaje del hierro hemo por losmacrófagos.30

La ferroportina además es la tercera proteína que constituye otro

sitio de defecto en pacientes con hemocromatosis hereditaria,31 e

incluso se describe la hemocromatosis hereditaria 4 o la enfermedad

de ferroportina como entidad autosómica dominante (OMIM

606069).32 Las mutaciones más frecuentemente descritas son A77D,

N144D, N144T, G323V, G490D, D157G, Q182H, entre otras.33

HEPCIDINA

Se aisló y purificó en el 2000 por 2 grupos independientes a partir de

fluídos biológicos en los que investigaban propiedades



antimicrobianas . Es una pequeña hormona peptídica de 20-25

aminoácidos perteneciente a la familia de las defensinas, péptidos

antimicrobianos ricos en cisteínas . Además es un regulador central

del metabolismo del hierro y se ha comprobado su implicación en

desórdenes comunes de este metabolismo, como la hemocromatosishereditaria y la anemia de los procesos crónicos.34

Esta proteína es producida exclusivamente en el hígado y secretada a

la circulación en respuesta a la inflamación o al aumento de las

reservas de hierro.35,36 Se ha observado que su excreción correlaciona

bien con los niveles de ferritina sérica, usualmente aumentados en la

sobrecarga de hierro y en la inflamación.37 Además se ha encontrado

correlación inversa entre los niveles de transcripción de hepcidina yla saturación de transferrina férrica y correlación significativa con el

RTF 2, independientemente del estado de hierro.38 Por otra parte, la

deficiencia o ausencia de este péptido conduce a la sobrecarga de

hierro y su sobreexpresión a la anemia.2

La expresión del ARNm se correlaciona con la disponibilidad de

hierro para la eritropoyesis más que con las reservas del mineral, de

ahí que se plantee que la hepcidina es regulada primariamente por la

disponibilidad de hierro para el eritrón.39 A diferencia de otras proteínas implicadas en el metabolismo del hierro, no contiene IRE

reconocible en su ARNm.40

Dentro de la homeostasia del hierro, se plantea que la hepcidina es

un regulador negativo de la absorción intestinal del mineral y de la

liberación del hierro por los macrófagos. No es raro entonces que

sus principales dianas celulares sean los enterocitos de las

vellosidades intestinales, los macrófagos del SRE y los hepatocitos.40

En relación con su papel como señal reguladora de la absorción, se

conoce que sus niveles transcripcionales son afectados por los

mismos cuatro factores que influyen sobre la absorción de hierro de

la dieta: el nivel de eritropoyesis , las reservas de hierro, la hipoxia y

la inflamación. Recientemente, se ha planteado que la hepcidina



disminuye la actividad funcional de la ferroportina , con lo que

controla la exportación del hierro celular. La hepcidina se une con la

ferroportina e induce su internalización y degradación, lo que trae

como resultado la retención celular del hierro como consecuencia

de la disminución de la exportación del mineral.41

Teniendo en cuenta todas las características de esta pequeña

molécula, se ha sugerido que es un excelente candidato como

molécula señal de tipo humoral, ya que es sensible a cambios

mínimos en el metabolismo del hierro y tiene una corta vida media

en plasma.42

HEMOJUVELINA

Es la más reciente de las nuevas proteínas vinculadas al

metabolismo del hierro; fue descubierta en el 2004; su gen es el

responsable de la hemocromatosis juvenil ligada al 1q. 43 Su

descubrimiento y asociación con esta enfermedad resultan de gran

importancia no solo en el diagnóstico de esta, sino para avanzar en

el entendimiento de los complejos mecanismos que regulan el

metabolismo del hierro.44

Aunque su función fisiológica permanece sin esclarecer, se piensa

que junto al HFE y al RTf2, puede ser uno de los elementos de la

cascada de señalización que controla la expresión de la hepcidina,

como puede deducirse del hecho de que pacientes deficientes de

HFE y HJV no manifiestan aumento de la producción de hepcidina

en respuesta a la sobrecarga de hierro.38,45 La expresión de esta

proteína es fundamentalmente en el hígado, el corazón y el músculo

esquelético, lo que sugiere que su participación en la localizacióndel hierro pudiera ser extendida a otros tejidos además del hígado.46

Aunque la secuencia de esta proteína no tiene rasgos característicos

que expliquen su papel en el metabolismo del hierro, se plantea que

es una proteína transmembrana que contiene en su estructura un



anclaje GPI en su porción C- terminal , lo que implica que puede

presentarse en forma soluble o asociada a células; un motivo RGD (

arginina -glicina- aspártico ) y un dominio parcial de factor von

Willebrand tipo D. La presencia de los motivos RGD ha sido

observada en proteínas de la superficie celular que interactúan conlas integrinas durante la interacción proteína-célula y célula-célula.47

Se plantea que hay una extraordinaria heterogeneidad de alelos en la

hemocromatosis debida a mutaciones en el gen HJV, pues la

mayoría de las mutaciones de este gen son raras y privadas. Muchas

de estas mutaciones generan codons de terminación prematura o

sustituciones de aminoácidos que afectan residuos conservados de

esta proteína.48

Aunque hasta el momento hay descritasaproximadamente 24 mutaciones del gen, la más frecuente es la G

320V y más recientemente se ha descrito la Q 116X.43

PARTICIPACIÓN DE LAS NUEVAS PROTEÍNAS EN LAHOMEOSTASIA DEL HIERRO

La identificación y caracterización de estas proteínas ha conducido

inevitablemente a la modificación de los modelos clásicos de

regulación de la homeostasia del hierro. Así, actualmente es un

hecho casi indiscutible el papel central del hígado en determinar

cuánto hierro se absorbe en el intestino y su influencia en la

liberación del mineral a partir de los sitios de reserva. Además, hay

que tener en cuenta que no se conocen mecanismos fisiológicos

que regulen la pérdida de hierro, por lo que la homeostasia de este

mineral dependerá de la retroalimentación que se establece entre las

necesidades corporales y la absorción intestinal de hierro.49

Como sabemos, la tasa de absorción de hierro es afectada por una

serie de factores que pueden actuar simultáneamente y algunos están

interrelacionados entre sí. Así por ejemplo, la absorción de hierro

aumenta con la disminución de las reservas corporales del mineral,

el aumento de la actividad eritropoyética, la anemia o la hipoxemia,



e inversamente, disminuye en presencia de la inflamación, proceso

que contribuye a la anemia de los procesos crónicos.

La absorción de hierro ocurre casi exclusivamente en el duodeno y

sigue una secuencia de pasos que incluyen la reducción del hierro delos alimentos de su estado férrico a ferroso, la internalización apical

del mineral, el almacenamiento intracelular o el tráfico transcelular y

la liberación basolateral. En todos estos eventos es indispensable la

actuación de las proteínas implicadas en el metabolismo del hierro,

tanto las nuevas como las tradicionalmente conocidas.

El primer paso del proceso absortivo es la reducción del hierro

férrico a ferroso, que ocurre por la actividad ferrireductasa delcitocromo b duodenal al nivel del borde en cepillo del enterocito

(fig. 2). Una vez en estado ferroso, el hierro es transportado a través

de la membrana plasmática al interior celular por el DMT 1. Dentro

del enterocito, el mineral puede tener 2 destinos: ser almacenado

como ferritina y excretado en las heces cuando se produce la

decamación de los enterocitos senescentes, o puede ser transferido a

través de la membrana basolateral al plasma a través de la

ferroportina, proceso en el que se requiere la actividad ferrooxidasa

de la hefastina (fig. 2). La expresión de cada uno de los genesinvolucrados en estos pasos está sujeta a regulación, y los cambios

en su expresión han sido examinados en diferentes condiciones

clínicas; entre las que la mejor caracterizada es la anemia por

deficiencia de hierro, en la que se ha observado la elevación de los

niveles de ARNm y de proteínas del DMT 1, del citocromo b

duodenal y de la ferroportina.49



Fig. 2. Participación de las nuevas proteínas en la homeostasia delhierro.

En enterocito duodenal el Fe 3+ de la dieta es reducido a Fe 2+ por

la óxido- reductasa férrica citocromo b duodenal (itbD),

internalizado por el transportador de metales divalentes (DMT1),

oxidado por la hefastina y liberado a la circulación por la

ferroportina ( Fpn ). En los macrófagos, el hierro liberado en la lisis

de los eritrocitos senescentes es almacenado como ferritina u

oxidado y exportado a la ciculación a través de la ferroportina . Elhepatocito toma el hierro de la circulación como hierro libre o unido

a la transferrina a través de los receptores de transferrina ( TfR1 y

TfR2 ). El TfR2 sirve como sensor del hierro circulante unido a la

transferrina y modula la expresión de la hepcidina . La expresión de

la hepcidina es también modulada por el HFE y la hemojuvelina

http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih/vol21_3_05/f0203305.jpg



(HJV). La hepcidina es secretada a la circulación donde disminuye

la liberación del hierro mediada por la Fpn en los enterocitos ,

macrófagos y hepatocitos (líneas discontinuas). ( Tomado de:

Fleming RE, Bacon BR.) 49

Una vez liberado a la circulación, el hierro se une con la transferrina

y es transportado a los sitios de utilización y almacenamiento. La

producción de hemoglobina por el eritrón es el principal consumidor

de hierro, de ahí la mayor expresión del RTf en los precursores

eritroides, lo que asegura el suministro de hierro necesario. Este

hierro hemoglobínico está en un recambio continuo, pues los

eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos del SRE

(fig. 2), donde son lisados por los fagosomas. El hierro que esliberado al citoplasma del macrófago, por mecanismos aún

desconocidos, es exportado por la ferroportina, asistida por la

actividad ferrooxidasa de la ceruloplasmina plasmática. Los

macrófagos pueden también incorporar el hierro de la transferrina,

transportarlo a través de la membrana endosomal vía DMT 1 e

incorporarlo en ferroproteínas como la ferritina.32,40

Por su parte, los hepatocitos toman el hierro circulante de la sangre

portal, bien sea como hierro libre o unido con la transferrina, loalmacenan como ferritina y lo liberan vía ferroportina cuando hay

aumento de las demandas del mineral (fig. 2).49

Teniendo en cuenta la relevancia de la ferroportina en la liberación o

exportación de hierro a partir de los enterocitos, los macrófagos y

los hepatocitos, se ha planteado que esta proteína es un elemento

determinante de la homeostasia del hierro.49

El descubrimiento de la hepcidina reveló la importancia del hígado

en el monitoreo del estado de hierro corporal y en la modulación de

la liberación del hierro celular mediada por la ferroportina, pues la

hepcidina disminuye la actividad funcional de la ferroportina

mediante la unión directa a esta proteína, que conduce a la



internalización y degradación de la ferroportina.42 En el enterocito,

esta acción podría disminuir el transporte basolateral del hierro y así

disminuir la absorción del mineral. Por su parte, en los macrófagos y

hepatocitos, la hepcidina puede guiar a la exportación del hierro y a

la disminución de las reservas del mineral.49

La expresión de la hepcidina en el hígado es regulada por los

mismos factores que afectan la absorción del hierro, por lo tanto,

cuando alguno de estos factores se altera, la absorción de hierro

varía inversamente con la expresión hepática de la hepcidina.49

Además la expresión de esta proteína es afectada por el RTf 2, la

HFE y la HJV. Se ha planteado que estas moléculas operan por

encima de la hepcidina,48

y que la ferroportina está por debajo deesta molécula en la ruta de control de la homeostasia del hierro.50

Actualmente se plantea que el hepatocito no solo es el sitio de

almacenamiento de los depósitos de hierro, sino que es el centro de

control del mantenimiento de la homeostasia de este mineral, pues él

recibe múltiples señales relacionadas con el balance del hierro y es

el responsable de del control transcripcional de la hepcidina.51

Las alteraciones en la regulación de la hepcidina han sido estudiadasfundamentalmente en 2 condiciones clínicas: la hemocromatosis

hereditaria y la anemia de los procesos crónicos. Las variaciones de

la homeostasia del hierro observadas en estas entidades son

contrarias. Así, la expresión de la hepcidina es extremadamente baja

en pacientes con hemocromatosis , mientras está aumentada en

pacientes con estados inflamatorios. En la hemocromatosis

hereditaria hay un incremento de la absorción del hierro dietético,

una escasez relativa de hierro en los macrófagos del SRE y unaumento de la saturación de la transferrina circulante, lo que hace

que los hepatocitos se carguen con hierro probablemente porque la

incorporación de hierro de la circulación excede la exportación

mediada por la ferroportina . Por el contrario, en la anemia de los

procesos crónicos, la retención de hierro por los enterocitos



duodenales y los macrófagos conduce a una saturación de la

transferrina marcadamente disminuida, a una eritropoyesis

restringida de hierro y a una anemia de ligera a moderada. Así, la

hepcidina ofrece una explicación unificada para las alteraciones del

metabolismo del hierro observadas en estas 2 condiciones clínicas.49

Indiscutiblemente, en los últimos años se han producido notables

avances en la comprensión de los mecanismos que regulan la

homeostasia del hierro. Sin embargo, existe consenso en que aún

quedan muchas interrogantes acerca de cómo son reguladas la

absorción y distribución del hierro. Algunas de ellas son: cuál es el

mecanismo molecular por el que HFE, RTf 2 y HJV influyen sobre

la expresión de la hepcidina ; qué influencia tiene la expresión deHFE en otras células sobre la homeostasia del hierro; qué otros

genes están involucrados en el metabolismo de este mineral, como el

transportador del hemo o las proteínas participantes en el tráfico

intracelular; y más futurista aún, el posible potencial terapéutico

para los antagonistas de la hepcidina en el tratamiento de la anemia

de los procesos crónicos o la posible utilización de hepcidina

exógena en el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria.

AGRADECIMIENTOS

Este artículo se elaboró dentro del programa del diplomado sobre

“Balance antioxidante/ pro-oxidante: salud y enfermedad”,

organizado por el Instituto de Farmacia y Alimentos de la

Universidad de La Habana. Los autores desean agradecer al

colectivo de profesores por sus valiosas orientaciones.

SUMMARY

Iron is a very important mineral for the organism and its regulation

requires a complex molecular network. Only 3 proteins that took

part in iron metabolism were known a few years ago, but in the last

decade, new proteins that participate in iron homeostasis and that are



involved in its transportation, absorption, recycling and balance in

the organism have been discovered in a sequential way, starting

from the study of some genetical diseases, such as hereditary

hemochromatosis. The identification and isolation of these proteins

lead inevitably to the modification of the classical models of regulation of the homeostasis of this powerful mineral. A review of

the esential elements known up to now of each of these new proteins

and the interaction among them was made in this paper.

Key words: Iron, hepcidin, HFE, hemojuvelin.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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