2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1

Therapeutische KategorienFasst man Medikamente unter dem Gesichtspunkt ihrer pharmazeutisch-therapeutischen Anwendung zusammen, so ergeben sich etwa 200 Kategorien:

ACE Inhibitor Analgesic, DentalAdrenocortical Suppressant Analgesic, NarcoticAdrenocorticotropic Hormones Analgesic, Non-narcoticAldose Reductase Inhibtors AndrogensAldosterone Antagonists Anesthetics, Inhaled-adrenergic Agonists Anesthetics, Intravenous-adrenergic Blockers Anesthetics, Local-Glucosidase Inhibitors Angiotensin II AntagonistsAnabolic Streroids Anorexics

…vgl. The Merck Index 13th ed.

In den meisten Fällen ist der Rückschluß von einer therapeutischen Klasse auf die zu behandelnde Krankheit, zumindest für den Nicht-Mediziner, nicht offensichtlich

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Typische Krankheiten

Bis in die jüngere Vergangenheit gestaltete sich die Suche nach Medikamenten gegen eine Krankheit relativ geradlinig:

Über die Krankheit und ihre Ursachen lagen eine Fülle von klinischen Beobachtungen vor. Dadurch war die Ansatzpunkte für eine medikamentöse Therapie bekannt

z.B. Inhibierung eines Enzyms

Damit stand das target fest. Häufig gab es bereits auch Erfahrungen mit vorhandenen Medikamenten zu diesem target. D.h. es lag ein valid target bzw. drugable target vor.

→ Das target erfährt eine Änderung seiner Aktivität durch den Wirkstoff

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Informationsfluß in einer drug discovery pipeline

Valid target

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Typische Targets

Aufteilung der auf dem Markt befindlichen Pharmaka bezüglich ihrer biochemischen targets

drug targets by biochemical class

Ion Channels7%

GPCRs30%

Enzymes47%

Transporters4%

Nuclear Receptors

4%

DNA1%

Intergrins1%

Miscellaneous2% Other Receptors

4%

Quelle: Hopkins & Groom, Nat.Rev.Drug.Disc. 1 (2002) 727

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enzymatic drug targets

CYP enzymes8%

Others4%

Phospho-diesterases

12%

Proteases20%

Zn-Peptidases16%

Kinases40%

Enzymatische Targets

Verteilung der targets innerhalb der Klasse der Enzyme

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Typische Targets im Genom

Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt

Bisher etwa 500 Enzyme als targets benutzt.

Möglicherweise 10.000 potentielle targets im Genom

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Wie wirken Medikamente auf targets ?

Enzyme: Substratanaloga, reversible und irreversible Inhibitoren

Rezeptoren: Antagonisten und Agonisten

Ionenkanäle: Öffner und Blockierer (opener and blocker)

Transporter: Aufnahme Inhibitoren ( (re-)uptake inhibitor)

DNA: Interkalierend, an die Einbuchtung bindend, usw.

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Warum haben Medikamente so komische Namen ?

Beispiele für derartige Fehler bei der Namensgebung für Produkte gibt es !

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Namensgebung für Medikamente (I)

Der Handelsname eines Medikamentes wird üblicherweise sehr sorgfältig gewählt. Berücksichtigt werden dabei sowohl sprachpsychologische als auch assoziative Elemente.

Im deutschen Sprachraum gilt beispielsweise:

Je mehr x und y im Namen vorkommen, desto giftiger

Acetylsalicylsäure → Aspirin®

Probleme gibt es dann, wenn ein Produkt weltweit denselben Namen tragen soll. Bsp.

Twix® (früher Raider)

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Namensgebung für Medikamente (II)

Weiterhin gibt es gesetzliche Beschränkungen was die Namenswahl betrifft. Es dürfen keine existierenden Wörter geschützt werden, oder solche die eine eindeutige Ausrichtung auf die Zielgruppe der Konsumenten erkennen läßt.

z.B. „Schülerschokolade“ wäre nicht machbar

Daher ist bei der Namensfindung sehr viel Phantasie von Nöten, um einen sinnfreien, wohlklingenden Namen zu erfinden. Oft werden dazu Silben und sprachfremde Wörter (lateinisch, griechisch) verwendet die mit bestimmten Assoziationen verknüpft sind.

Vgl. Wortschöpfungen für Automobile

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Namensgebung für Medikamente (III)

Auch die Benennung der zugrundeliegenden Wirkstoffe läuft in der Regel nach gewissen Richtlinien ab.

Spätestens mit der Patentanmeldung findet ein solcher Name Eingang als „International Nonproprietary Name“ (INN) oder auch als „United States Adopted Name“ (USAN)

Zumeist ist aus dem Namen die Zuordnung zu einer therapeutischen Klasse von Verbindungen erkennbar. Prä- und Suffixe reflektieren chemische Modifikationen der Stammverbindung.

Bsp: ibufenac, clofenac, diclofenac, oxidanac

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Datenbanken

Vorhandene Substanzbibliotheken

ACD >100,000 chemicals

World Drug Index 58,000 compounds

USAN <10,000 in clinical trial

virtual library 100,000 compounds

Investment per new chemical entity: >500,000 $New chemical entities per year: ca. 15

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Auf dem Weg zum Medikament (I)Symptome Krankheitsmodell vorhandene

Medikamente

Zunehmende Information

Brauchbare Hypothese des Mechanismus

Enzymmodell Zellmodell Tiermodell transgene Tiere

Sequenzierte Genome

Aufwand & Kosten

therapeutic target

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Zeitliche Entwicklung von Krankheitsbildern

Krankheitserreger Umwelteinflüsse genetische Disposition

1800 1900 2000

Bioethische Komponente

Keime, Bakterien Carcinogene SukzeptibilitätViren life style

Gesetzliche Definition von Krankheit

Regulatorien für die (Markt-)Zulassung von Medikamenten

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Die Präklinische Phase

Therapeutic Target

Lead Discovery

Lead Optimization

Clinical Candidate

Commerical Drug

drug design

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Auf dem Weg zum Medikament (II)Am Beispiel des Bluthochdrucks (hypertension)

Kathegorie systolisch diastolisch

Optimal <120 und <80Normal <130 und <85normal-hoch 130 - 139 oder 85 - 89milder HD 140 - 159 oder 90 - 99moderater HD 160 - 179 oder 100 - 109starker HD >180 oder >110 mm (Hg)

Der Bluthochdruck ("Arterielle Hypertonie") ist eine sehr häufige Erkrankung (ca. 10 - 25% der Erwachsenen sind betroffen). Ein länger bestehender erhöhter Blutdruck kann unter anderem Schäden an den Gefäßen, an den Augen und an den Nieren

bewirken. → Symptome

Quelle: Archives Int. Med. 157 (1997) 2413.

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Regulation des Blutdrucks (vereinfacht)

Peripherer Gefäßwiderstand

Arterieller Blutdruck

Sympathicus ↑ Parasympathicus ↓

Blutvolumen

Herzleistung

Salzdepots Na+, K+, Ca2+

Hor

mon

e

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Diuretica / Saluertica

Die im Blut und anderen Salzspeichern gebundenen Ionen binden Wasser. Das Blutvolumen und damit der Blutdruck läßt sich reduzieren, indem diese Ionen ausgeschwemmt werden.

Dieser Effekt wird durch Diuretika und Saluertica bewirkt:

z.B. hydrochlorothiazide, furosemide

Therapeutischer Einsatz von Thiaziden seit 1960

Nachteile:

KaliummangelErhöhung des HarnsäurespiegelsErhöhung des Fettspiegels im SerumNicht bei Diabetes geeignet.

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und -blocker

Wirkend über das pheriphere Nervensystem entspannend und reduzieren dadurch die Pumpleistung des Herz.

z.B. prasozin, tetrazosin, doxazosin,propanolol, atenolol, labetalol, pindolol

Gleichzeitig wird in die hormonelle Steuerung eingegriffen, wodurch der periphere Gefäßwiderstand erniedrigt wird

Therapeutischer Einsatz seit 1970

Nachteile:

EntzugserscheinungenErniedrigung des Herzleistungskapazität (Herzinsuffizienz)Erhöhung des Fettspiegels im SerumEffekte auf das zentrale Nervensystem

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Vasodilatoren und Calcium-Antagonisten

Wirkend relaxierend auf die glatte Muskulatur der Arterien und erniedrigen dadurch den Gefäßwiderstand.

Bindung an den hAT2-Rezeptor bzw. Blockierung der Calciumpumpe

z.B. hydralazine, minoxidil, diazoxide,verapamil, diltiazem, nifedipine

Therapeutischer Einsatz seit 1980

Nachteile:

Vorwiegend auf die Herzfunktion

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Angiotensin Coverting Enzyme Inhibitoren

Das endogene Oligopeptid Angiotensin II ist einer der stärksten Vasokonstriktoren. Durch Inhibierung des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) wird die Synthese von Angiotensin II unterbunden.

z.B. captopril, fosinopril, quinapril

Therapeutischer Einsatz seit 1990

Nachteile:

fetotoxisch (Schwangerschaften)

Bildquelle: M. GurrathPharm. i. u. Zeit 288 (2001) 288.

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Angiotensin II Antagonisten

Kompetitive Bindung von nicht-peptidischen Verbindungenan den hAT1-Rezeptor (GPCR), die Bindungsstelle von Angiotensin II.

z.B. losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartanWeitere in klinischen Phasen: olmesartan, forsartan

Therapeutischer Einsatzseit 1995

Nachteile:

wie bei ACE-Inhibitoren

Bildquelle: M. Gurrath Pharm. i. u. Zeit 288 (2001) 288.

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Zeitliche Entwicklung der targets

targets Therapeutische Klasse

Niere Diuretika, Saluretika

Nervensystem und -blocker

hAT2-Rezeptor Vasodilatoren

ACE ACE-Inhibitoren

hAT1-Rezeptor Angiotensin II Antagonisten

Zu

neh

me

ndsp

efiz

isch

er