CEP · 2011-07-05 · 2 3 OXIDACION DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN En química inorgánicase asocia el proceso de oxido-reducción a pérdida y ganancia de electrones En química

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Universidades de Alcalá, Complutense y S Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

Metodologías químicas en el descubrimiento de nuevos fármacos

OXIDACIÓN ESTEREOSELECTIVA

Juan José Vaquero

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FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

CEP

FermentaciónFermentación

Aislamiento de fuentes naturales Aislamiento de

fuentes naturales

SemisíntesisSemisíntesis

Síntesis asimétricaSíntesis

asimétrica

QUIRALES AQUIRALES

2

3

OXIDACION

DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN

En química inorgánica se asocia el proceso de oxido-reducción a pérdida y ganancia de electrones

En química orgánica la definición de oxidación no aparece tan claramente definida y se asocia a:

1. Pérdida de hidrógenos

2. Pérdida de hidrógeno y ganancia de oxígeno

4

3. Modificación del número de oxidación

OXIDACION DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN

Emplear el aumento del numero de oxidación puede conllevar situaciones complicadas de encuadrar.Por ejemplo comparando metano, etano y propano el número de oxidación del C sería:

CH3 (-4) CH3CH3 (-2.67) CH3CH2CH3 (-2.5)Para poder entendernos en términos de oxido-reducción la forma práctica que se emplea en química orgánica es establecer un “ranking” de grupos funcionales organizados de acuerdo con el estado de oxidación del carbono

HH

H

H

C OH

C Cl

C NH2

OR

R

C Cl

Cl

OH OH

OR

OH

OR

NH2

C Cl

Cl

Cl

C OO

C Cl

Cl

Cl

Cl

Número oxidación (aprox.): -4 -2 0 +2 +4

OXIDACIÓN REDUCCIÓN

3

5

3. Modificación del número de oxidación

OXIDACION

DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN

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OXIDACION ESTEREOSELECTIVATIPOS DE OXIDACIONES

1. Formación de enlaces C-OH OHOx

Procesos radicalicos: Escasos precedentes en estereoselectividad para Hno activados. Hidroxilación asimétrica para enlaces C-H activados Procesos enzimaticos: Altamente estereoselectivos

•Proceso de gran interes sintetico•Epoxidacion asimetrica de Sharpless una de lasreacciones mas importante en los ultimos 25 años

2. Epoxidación

•Importantes aplicaciones en sintesis asimetrica

R1R

R1R

O

Proceso de gran interés sintético

R

R1 R

R1 R

R1 R

R1

OHOH3. Dihidroxilacion de olefinas

Aplicaciones en sintesis asimetrica

4. Oxidación de heteroátomosSulfoxidos quirales utiles en sintesis asimetrica

SRR1

SR

O

R1+

_

4

7

OXIDACION ESTEREOSELECTIVA

Hidroxilación de compuestos carbonilicos

Hidroxilación de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas

O

R1

R

OM

R1

R

O

R1

R

X

O

R1

R

OH

Base

HO HO+

8


Hidroxilación de compuestos carbonilicosHidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas

5

9



10



6

11



Micotoxins

Breinolide

Echinosporine

12


Epoxidación

(Me2CO + KHSO5 (Oxono) Me2CO2 + KHSO4)

Danishefsky et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6661

1. Peracidos

2. Dioxirano

7

13

Epoxidación


3. Tetrahidrotiopiran-4-ona (cat) + Oxono

Yang, D.; Yip, Y.-C.; Jiao, G.-S.; Wong, M. K. Org. Synth. Vol. 78, 225

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4. Epoxidación de alquenoles catalizada por vanadio


Sharpless, K. B.; Verhoeven, T. R. Aldrichimica Acta 1979, 12, 63)

Epoxidación estereoselectiva: antecedentes

En 1965 HENBEST publica el primer intento de epoxidacion asimetrica empleando un peracido quiral (Chem. Soc., 1965, 83)

CO2H

CO3H

Con este peracido (percanforico) se obtuvieron ee del 4%. En 1977 Pirkle publica que el peracido empleado por Henbest estabaimpurificado (JOC, 2080). Despues de purificarlo el exceso enantiomerico se elevo hasta un 14%

Otros peracidos quirales empleados entre 1968-1978 han conducido a excesos enantiomericos inferiores al 60%

8

15


En 1980 WYNBERG emplea por vez primera un catalizador quiral consiguiendo una epoxidacion asimétrica con un 45 % de eeJ. Org. Chem., 1980, 2448

O

O

Ph

Ph

O

O

Ph

PhO

CAT*

CAT* = Cloruro de N-bencilquininio

H2O2

Entre 1977-1980 SHARPLESS describe las pimeras epoxidaciones estereoselectivas empleando hidroperoxidos y complejos de Mo y V conteniendo ligandos quirales

O

O

MoN

Me

Me

Me

Ph

EtMe

O

O

O

O

VO

NO

Me

Me

MeO

MeMe

Me

Me

Epoxidación estereoselectiva: antecedentes

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Premio Nobel 2001


T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 102, 5974, 1980.

Epoxidación asimétrica de Sharpless

9

17

OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Sharpless: selectividad facial

T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 102, 5974, 1980.

Ti OOO

O

Me

Me

Me

O

ROH

O

H R1

HH

O

OR

R3

O

t-Bu

OTi

OTi

O

RO

RO O O

O

R1

R2

O

RO

E

E

E

Modelo de Sharpless Modelo de Corey

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OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Sharpless: características

•SENCILLEZ, el proceso emplea reactivos comerciales y baratos

•FIABILIDAD, funciona bien con todo tipo de alcoholes alílicos

•PUREZA OPTICA, los ee conseguidos son en la mayoría de los casos superiores al 95%

•ESTEREOQUIMICA PREDECIBLE, se puede predecir en la mayoría de los casos de forma

absolutamente fiable la estereoquímica del epóxido resultante

•QUIRALIDAD PREEXISTENTE, en alcoholes alílicos con centros estereogénicos preexistentes

la preferencia facial del catalizador quiral es lo suficientemente fuerte como para contrarrestar

la preferencia facial inherente al sustrato

•VERSATILIDAD, se puede acceder a una gran variedad de compuestos enantiómericamente puros

empleando esta metodología combinada con la química de epóxidos.

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19

ROH

O

1

2

3

OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Sharpless: aplicaciones

R OH

OH

NuOH

Nu

OHRNu

Nu

La regioselectividad del proceso de apertura de epoxidos esta gobernada por factores estericos y electronicos tanto a nivel de sustrato como de nucleofilo

1. Apertura inter- e intramolecular del epóxido

R OHO R O

O

R OO

R OO

Nu

Nu

Nu

O

NuR

OH

ONu

ROH

20

O

ROH

R

OOH

Nu

OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Sharpless: aplicaciones

NuOH

R

OH

La transposición tiene lugar en medio alcalino en el que son incompatibles algunos nucleófilos (p.e. hidruros, organometálicos, etc). Para evitar estos inconvenientes Sharpless ha desarrollado una metodología alternativa de obtención de epóxidos terminales

O

ROH

RO

OHS

OHR

OH

SOH

R

OH

Me+

Nu

OOH

R

2. Transposición de Payne

11

21

OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación a simétrica de Sharpless

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R OH

O

R SPhOR1

OR1

R

OR1

OR1

CHO

R

OR1

OR1

OH

R-CHO R-CH=CH-CH2OHetc

III

IIIIV

II: Conversión aldehido en alcohol alílico

II: Epoxidación de Sharpless

III: Apertura del epçoxido con el tiolataoen las condiciones de Payne

IV: Oxidación de Pummerer seguida de hidrolisis

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OHOH

CHOOO

OR

OHOHOHOH

OH

CHO

OHOH

OHOH

OH

CHO

OHOH

OH

CHOOHOH

OHOHOH

OH

CHOOH

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OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Sharpless

Total Synthesis of the Microtubule Stabilizing Antitumor Agent Laulimalide and Some NonnaturalAnalogues: The Power of Sharpless’ Asymmetric EpoxidationAnjum Ahmed, E. Kate Hoegenauer, Valentin S. Enev, Martin Hanbauer, Hanspeter Kaehlig,

Elisabeth hler, and Johann Mulzer* J. Org. Chem. 2003, 68, 3026-3042

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25


26


Epoxidación asimétrica de Jacobsen

McCormick; Jacobsen, E. N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5457)

Catalizador de Jacobsen

• Selectividad gobernada por interaciones no enlazantes .

• Las olefinas terminales son sustratos poco adecuados

• Olefinas cis-disustituidas conjugadas se epoxidan con gran enantioselectividad

• Olefinas trans-disustituidas reaccionan más lentamente y con menos enantioselectividad

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27

Jacobsen, E. N.; Zhang, W.; Muci, A. R.; Ecker, J. R.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 1991,

113, 7063-7064.

Jacobsen, E. N. J. Org. Chem. 1994, 59, 4378-4380.

OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Jacobsen

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Brandes, B. D.; Jacobsen, E. N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5123-5126.


Epoxidación asimétrica de Jacobsen

15

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Cis-dihidroxilación

OsO4 (estequiométrica)

1. OsO4/Py 2.NaHSO3

OsO4 (catalítica)

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Cis-dihidroxilación: diastereoselectividad con alcoholes alílicos y éteres

Kishi, Y. Tetrahedron 1984, 40, 2247)

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31


Cis-dihidroxilación: inducción asimétrica

Oppolzer, W.; Barras, J.-P. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1666

Cis-dihidroxilación: hidroxilación asimétrica

Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9243

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Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless

17

33



34



Sharpless et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 4585; 1992, 57, 2768;1993, 58, 3785;

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35

Gonzalez, J.; Aurigemma, C.; Truesdale, L. Organic Syntheses, Vol. 79, pp. 93-103


Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless (escalado)

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Development of Jacobsen Asymmetric Epoxidation and Sharpless Asymmetric Dihydroxylation Methods for theLarge-Scale Preparation of a Chiral Dihydrobenzofuran Epoxide

J. Siva Prasad, Truc Vu, Michael J. Totleben, Gerard A. Crispino, David J. Kacsur, Shankar Swaminathan, John E. Thornton, Alan Fritz, and Ambarish K. SinghOrg. Process Res. Dev.; 2003; 7(6) pp 821 - 827

19

37

OXIDACION ESTEREOSELECTIVAAminohidroxilación: Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless

La amino hidroxilación asimétrica de Sharpless se reconoce como el método directo más eficiente para la preparación de aminoalcoholes enentiomericamete puros a partir de alquenos ation (AA) usindo cantidades catalíticas de osmio, ligandos quirales y una fuente de nitrógeno como sulfonamidas, amidas,carbamatos y aminoheterocycles.

(a) Li, G.; Chang, H.-T.; Sharpless, K. B. Angew. Chem., Int. Ed.Engl. 1996, 35, 451-454.

(b) (b) Kolb, H. C.; Sharpless, K. B. Asymmetric Aminohydroxylation. In Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals; Beller, M., Bolm, C., Eds.; Wiley- VCH: Weinheim, 1998; Vol. 2, pp 243-260.

(c) "Recent Advances in Asymmetric Dihydroxylation and Aminohydroxylation" Bolm, C.; Hildebrand, J. P.; Muniz, K. In Catalytic Asymmetric Synthesis; Ojima, I., Ed.; Wiley-VCH, 2000, pp 398-428.

38

OXIDACION ESTEREOSELECTIVAAminohidroxilación asimétrica de Sharpless. Mecanismo

20

39


Aminohidroxilación: Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless

O'Brien, P. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 326)

40


Aminohidroxilación: Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless

Bruncko, M.; Schlingloff, G.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1483)

Síntesis multigramo de la cadena lateral del Taxol

21

41

Brown J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2583; Org. React. 1963, 13, 1.

H. C. Brown (Purdue University) recibió el Premio Nobel en Química en 1979 (compartido con G. Wittig) por el descubrimiento y desarrollo de la reacción de hidroboración. También introdujo el borohidruro sodico como reductor y otros muchos reactivos de boro y alumniousados en síntesis organica..

Herbert C. Brown1912-2004

Georg Wittig1897-1987

HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA

42


-reversible-adición sin-el boro se une al C menos sustituido

Monoalquil y dialquilboranos

22

43Brown J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5851.


Efectos estéricos

Efectos electrónicos

44

Brown J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2583; Org. React. 1963, 13, 1.

H. C. Brown (Purdue University) recibió el Premio Nobel en Química en 1979 (compartido con G. Wittig) por el descubrimiento y desarrollo de la reacción de hidroboración. También introdujo el borohidruro sodico como reductor y otros muchos reactivos de boro y alumniousados en síntesis organica..

Herbert C. Brown1912-2004

Georg Wittig1897-1987


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45


-reversible-adición sin-el boro se une al C menos sustituido

Monoalquil y dialquilboranos

46Brown J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5851.


Efectos estéricos

Efectos electrónicos

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47

RH

B HR

R

RH

B HR

R

CH3

RH

BR2

CH3R

H

BR2

Enantiomeros

CH3

RH

OHCH3R

H

OHSR

Se forma unamezcla racémica


48

RH

B HR

R*

RH

B HR*

R

CH3

RH

BR

R*

CH3R

H

BR

R*

Diastereoisomeros

CH3

RH

OHCH3R

H

OHSR

Puede no formarse una mezcla racémica

X


25

49

RH

B HR

R*

RH

B HR*

R

CH3

RH

BR

R*

CH3R

H

BR

R*

CH3

RH

OHCH3R

H

OHSR

Puede formarse un sólo enantiomero

X


50

Brown Tetrahedron 1981, 37, 3547; J. Org. Chem. 1981, 46, 2988; 1982, 47, 5065.


Boranos quirales

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