제6장 의약품관리의 국제조화

제1절 ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of

Pharmaceuticals for Human Use)

1. ICH의 의의

세계는 지금 의약품 허가 및 관리 등에 관해 국제적으로 통용될 수 있는 기준을 만들어

가고 있다. 그 핵심에 “ICH”(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use)가 있다. 1991년에 벨기에의 브뤼셀에서 첫 모임을 가진 ICH는 의약품의 허가/등록에 관한 과학

적·기술적인 사항을 논의하기 위하여 미국·일본·유럽공동체의 규제(행정) 당국과 제약산업

전문가들이 함께 수행하는 계획으로서, 신약의 연구개발 과정에서 실시되는 실험 등의 중

복을 피하기 위하여 의약품의 허가/등록에 대한 기술적인 지침과 요건의 해석 및 적용에

있어 합의에 도달하기 위한 권고안들을 만들어 왔다. 이와 같이 ICH의 목표는 안전하고 효능이 있고 품질이 보증되는 의약품을 비용·편의성에

따라 효과적으로 개발하여 허가/등록할 수 있도록 기술적인 요구사항에 대한 국제적인 조

화를 증진시키는 것이다. 이러한 활동은 ‘3R 원칙’(Reduce/Refine/Replace)에 따라 사람에

게 안전성과 유효성이 담보되지 않는 불필요한 임상시험을 막고 동물시험을 줄임으로써

공중보건 향상에 기여하려는 것이다.

ICH는 정부의 규제 당국자와 제약기업 대표자가 같이 참여하여 가이드라인을 토의하고

제정하여 국제조화를 증진시키고, 규제 당국자, 제약회사, 지역 대표에게 ICH 활동 및 ICH

가이드라인에 대한 주요 정보를 보급하여 지역적으로나 국제적으로 조화과정을 용이하게

하여 상호 이해를 증진시키는 데 그 목적이 있다.

ICH의 조직 및 운영체계

ICH에는 미국·일본·유럽공동체·스위스·캐나다의 규제 당국과 미국·일본·유럽 지역의 제약

산업협회를 중심으로 구성되어 있으며, 세계제약연맹(IFPMA, International Federation of

Pharmaceutical Manufacturers Association)과 WHO는 투표권 없이 참여하고 있다.

[표 6-1-1] ICH 운영체계

운영체계 구 성

ICH 운영 위원회

(SteeringCommittee)

ICH를 관리하는 기구로서 ICH 정책과 진행과정을 결정하고, 조화를 위한 topic을 선정하며, 발의된 topic의 조화과정을 모니터 함. 유럽 EMA(European Medicines Agency) EFPIA(European Federation of Pharmaceutical Industries

Association)미국 FDA(Food and Drug Administration) PhRMA(Pharmaceutical Research & Manufacturers of America)일본 후생노동성(MHLW, Ministry of Health, Labour and Welfare) JPMA(Japan Pharmaceutical Manufacturers Association)캐나다 HPFB, (Health Products and Food Branch) 스위스 Swissmedic* 옵저버: - WHO(World Health Organization) - IFPMA(International Federation of Pharmaceutical Manufacturers

Association)

ExpertWorking Group

운영위원회가 합의한 기술적 과제에 대하여 6개 parties, 캐나다, 스위스, GCG(RHIs, DRAs/DoH 대표자), 옵저버 및 제약산업 대표자, 이익단체 대표자 등이 다양하게 참석

Coordinator ICH 운영을 위해 미국·유럽·일본 정부에서 2명씩 지명ICH 비서와 함께 주 접촉 당사자로서의 역할

Secretariat

ICH 운영위원회 지원, 운영위원회의 Global Cooperation session 준비 Working group과 discussion, group meeting 준비 조정RHIs, DRAs/DoH 대표자 행정지원 MedDRA Management Board의 조정 역할

ICH는 운영위원회(Steering Committee)를 중심으로 Coordinator, Secretariat, Working

Group으로 구성되어 있고, ‘Global Cooperation Group’과 ‘MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities) Management Board’가 운영위원회의 분과위원회로써 활동하고 있다.

ICH 업무는 운영위원회를 통해서 Secretariat와 Coordinator의 행정적인 지원을 받아 이

루어진다. 운영위원회는 1년에 2번 이상 3개 지역을 번갈아가면서 회의를 한다. 회의 중에

새로운 topic이 채택되고, 진행 중인 topic은 보고서를 받고 가이드라인의 유지나

implementation 사항에 대해 토의한다. 운영위원회에 의해 선택된 topic은 Safety, Quality,

Efficacy, Multidisciplinary 분야이다. Working Group 역시 운영위원회 회의 기간 중에 만나

고 운영위원회에 진행상황을 보고한다. 중요사항은 회의 기간 이외에도 지속적으로 논의한

다.

ICH는 의약품 개발 시에 전 세계의 문제점을 반영해야 하는 필요성을 인식하여 Global

Cooperation(GC)에 ICH 운영위원회의 member를 포함하여 WHO와 6개 RHIs(Regional

Harmonisation Initiatives) 지역 대표, 8개국 DRAs/DoH(Drug Regulatory Authorities or

Department of Health)를 포함시켰다. RHIs 및 DRA/DoH 대표는 원칙적으로 non-ICH 국가

로 분류되는 지역의 의약품 규제조화를 위해 ICH meeting에 지속적으로 초청되어 참가한

다. 이들은 운영위원회, GC session, EWGs/IWGs meeting, MedDRA Management Board

Special Session 등에 참여한다. RHIs는 APEC(Asia-Pacific Economic Cooperation), ASEAN

(Association of Southeast Asian Nations), EAC(East African Community), GCC(Gulf Cooperation

Countries), PANDRH(Pan American Network on Drug Regulatory Harmonization), SADC

(South African Development Community) 지역을 의미하고, DRA/DoH 국가에는 Australia,

Brazil, China, Chinese Taipei, India, South Korea, Russia 및 Singapore 등 8개국 정부가 참

여하고 있다.

‘Technical Working Group’에는 미국·일본·유럽·스위스 및 캐나다 규제 당국자와 3지역

제약협회 대표자, RHIs 6개 지역 대표, 8개국 DRA/DoH 대표자가 초정되어 참여하고 있다.

또한 ICH 가이드라인을 적용/수행하는 이해당사자 기구로서 WSMI(World Self-Medication

Industry), IGPA(International Generic Pharmaceutical Alliance) 등도 필요시 WG에 초대되어

토의하거나 brainstorming group에 참여한다.

ICH의 Working Group인 EWG(Expert Working Group) 및 IWG(Implementation Working

Group 또는 Informal Working Group)은 활동 형태에 따라 구별된다. EWG은 concept

paper나 business plan 초안으로 제출되어 새로운 topic을 받아들이거나 새로운 가이드라인

을 개발할 때 운영위원회에 의해 개최된다. IWG은 concep paper의 개발/종료 혹은

business plan 개발과 같은 공식적인 ICH 조화 활동을 하기 전에 구성되어 운영된다.

ICH Parties는 조화하기 위한 적당한 주제를 가지고 있으면 주제의 개요, 조화 필요성,

예상되는 노력, 완료 시까지 timetable, WG type 등을 concept paper나 proposal로 준비하

여 제안한다. 제안된 topic은 조화의 필요 여부를 심도 있게 논의하여 결정한다.

ICH 운영위원회 하부 위원회인 MedDRA Management Board(MB)는 MedDRA 사용자의 다

양한 요구사항에 대한 업무를 MSSO(유지관리서비스기구)에서 수행하도록 하고 있다. MB에

는 각 ICH Parties의 대표 및 UK(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency)대

표로 구성되어 있고, IFPMA는 투표권 없이 옵저버로 참여하고 있다.

ICH의 업적

그동안 ICH는 의약품 개발 및 허가/등록 과정에서 중복되는 것을 제거할 목적으로 60여

개의 가이드라인을 개발하여 single set studies를 통해 새로운 의료제품의 품질, 안전성, 효

능을 증명할 수 있게 하였다. 가이드라인 중에는 CTD(the Common Technical Document)도

포함된다. 잘 구성된 CTD 준비를 위해 기술된 common format은 규제 당국자에 의해 승인

되었다. 또한, ICH는 제약회사나 규제 당국자 요구에 따라 ESTRI(Electronic Standards for

the Transfer of Regulatory Information)를 통해 국제 전자 소통을 쉽게 하는 일을 했다.

eCTD는 이미 규제 당국자에 의해 적용되고 있는 CTD를 전자문서화 한 것이다.

그러면 ICH 가이드라인은 표준(standard)인가?

ICH 가이드라인은 유럽·일본·미국·캐나다·스위스 등에서 허가/등록을 하기 위한 기술적인

요구사항을 충족시키는 과학적인 가이던스로 동의되었다. 각국의 규제 당국자는 가이드라

인을 국가/지역 요구에 따라 적용한다. ICH 가이드라인은 제품을 개발 및 허가/등록하는데

모든 면에서 완전하게 커버할 수 있는 가이드라인이라는 의미는 아니다. 지역 요구사항을

병용하여 사용하는 경향이 있다. ICH 가이드라인은 기업에서 시험을 반복하는 것을 줄이는

수단으로 사용할 수 있다.

ICH는 궁극적으로 세계 의약품 시장을 선도하는 선진국들 사이에 의약품 개발과정의 기

술적인 기준들을 통합·조정함으로써 개발과정의 중복과 지연을 최소화하자는 뜻이지만 그

결과들은 필연적으로 우리나라도 준수해야 할 규범이 되고 있다. 이에 따라 ICH의 진전에

맞추어 의약품 허가 제도를 국제화 하고 품질 및 안전성·유효성 관리기준 등도 개선해 나

가고 있다.

ICH의 가이드라인 운영체계

공식적인 ICH 가이드라인이 만들어지기까지는 “토론 → 합의 → 논의 → 채택 → 이

행”의 단계 과정을 거친다.

[그림 6-1-2] Various Steps of a formal ICH procedure

그 절차를 보다 구체적으로 보면 우선, 실무전문가그룹(Expert Working Group)에서 선정

한 주제에 대하여 예비적인 수정과 논의를 거쳐 임시 초안을 작성하고(step 1. Discussion,

토론), 작성된 초안을 기술적으로 검토하고 확인하였음을 EWG가 서명하여 각 ICH parties

에 의해 협의되고 받아들여졌음을 운영위원회가 확인하면(Step 2a. Confirmation, 확정),

Regulatory Parties는 technical document의 draft Guideline 개발 필요성을 검토한 후에 운

영위원회에서 수용하면(Step 2b, apatation, 합의), 3개 지역(미국·일본·유럽)의 정부기관에

의견 조회를 위하여 초안을 송부하고 의견을 취합한 뒤(step 3. Consultation, 논의), 최종안

이 운영위원회에서 채택되면 3개 지역 정부가 서명하여 각 국에서 규정화 될 수 있도록

권고하게 되며(step 4. Adoption, 채택), 각 국에서는 동 권고안을 규정화하게 된다(step 5.

Implementation, 이행).

2. ICH Guidelines

ICH 기준은 60여개의 지침(guideline)이 Quality, Safety, Efficacy, Multidisciplinary의

4개 분야로 나뉘어 구성되어 있다. 현재 STEP 4이하로 진행 중인 가이드라인을 제외하면

그 현황은 다음과 같다.

○ Quality Guidelines - Stability : Q1A(R2) / Q1B / Q1C / Q1D / Q1E - Analytical Validation : Q2(R1) - Impurities : Q3A(R2) / Q3B(R2) / Q3C(R5) / Q3D - Pharmacopeias : Q4B / Q4B Annex 1(R1) ~ Q4B Annex 14 - Quality of Biotechnological Products : Q5A(R1) / Q5B / Q5C / Q5D / Q5E - Specification : Q6A / Q6B - Good Manufacturing Practice : Q7 - Pharmaceutical Development : Q8(R2) - Risk Management : Q9 - Pharmaceutical Quality System : Q10 - Development and Manufacture of Drug Substances : Q11○ Safety Guidelines - Carcinogenicity : S1A / S1B / S1C(R2) - Genotoxicity : S2(R1) - Toxicokinetics and Pharmacokinetics : S3A / S3B - Toxicity testing : S4 - Reproductive toxicology : S5(R2) - Biotechnological Products : S6 - Safety Pharmacology Studies : S7A / S7B - Immunotoxicology Studies : S8 - Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals : S9 - Photosafety Evaluation : S10○ Efficacy Guidelines : E1 ~ E16 - Clinical Safety : E1 / E2A / E2B(R3) / E2B(R3) IWG / E2C(R2) / E2D / E2E / E2F - Clinical Study Reports : E3 - Dose-Response Studies : E4

Quality Guidelines

Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision) 2003.02

Q1B Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products 1996.11

Q1C Stability Testing for New Dosage Forms 1996.11

Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products 2002.02

Q1E Evaluation for Stability Data 2003.02

Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology(The Addendum dated November 1996 has been incorporated into the core guideline in November 2005).

1994.10

Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances 2006.10

- Ethnic Factors : E5 - Good Clinical Practice : E6 - Clinical Trials : E7 / E8 / E9 / E10 / E11 - Clinical Evaluation by Therapeutic Category : E12 - Clinical Evaluation : E14 - Pharmacogenomics : E15 / E16○ Multidisciplinary Guidelines - M1 MedDRA, Medical Terminology - M2 ESTRI, Electronic Standards for Transfer of Regulatory Information - M3 Guidance on Nonclinical Safety Studies for The Conduct of Human Clinical

Trails and Marketing Authorization for Pharmaceuticals - M4 CTD, The Common Technical Documents - M7 Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in

Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk

[표 6-1-2] ICH Guidelines2015.06. 기준

Q3B(R2) Impurities in New Drug Products 2006.06

Q3C(R5)

Impurities: Guideline for Residual Solvents (including the two Revised PDE for THF(Tetrahydrofuran) and NMP(N-Methyl- pyrrolidone) dated September 2002 and October 2002 incorporated in core Guideline in November 2005 and revised PDE for Cumene incorporated in core Guideline in February 2011)

2011.02

Q3D Guideline for Elemental Impurities 2014.12

Q4B Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions 2007.11

Q4B Annex 1(R1) Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter 2010.09

Q4B Annex 2(R1)

Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter 2010.09

Q4B Annex 3(R1)

Test for Particulate Contamination: Sub- Visible Particles General Chapter 2010.09

Q4B Annex 4A(R1)

Microbiological Examination of Non-Sterile Products: Microbial Enumeration Tests General Chapter 2010.09

Q4B Annex 4B(R1)

Microbiological Examination of Non-Sterile Products: Tests for Specified Micro-Organisms General Chapter 2010.09

Q4B Annex 4C(R1)

Microbiological Examination of Non-Sterile Products: Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use General Chapter

2010.09

Q4B Annex 5(R1) Disintegration Test General Chapter 2010.09

Q4B Annex 6 Uniformity of dosage Unites general chapters 2013.11

Q4B Annex 7(R2) Dissolution Test General Chapter 2010.11

Q4B Annex 8R(1) Sterility Test Gengeral Chapter 2010.09

Q4B Annex 9(R1) Tablet Friability General Chapter 2010.09

Q4B Annex 10(R1) Polyacrylamide Gel Electrophoresis General Chapter 2010.09

Q4B Annex 11 Capillary Electrophoresis General Chapter 2010.06

Q4B Annex 12 Analytical Sieving General Chapter 2010.06

Q4B Annex 13 Bulk Density and Tapped Density of Powders General Chapter 2012.06

Q4B Annex 14 Bacterial Endotoxins Test General Chapter 2012.10

Q4B FAQs Frequently Asked Questions 2012.04

Q5A(R1) Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin 1999.09

Q5B Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products 1995.11

Q5C Stability Testing of Biotechnological/Biological Products 1995.11

Q5D Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products 1997.07

Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process 2004.11

Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances 1999.10

Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products 1999.03

Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients 2000.11

Q7 Q&As Questions and Answers: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients 2015.06

Q8(R2) Pharmaceutical Development 2009.08

Q9 Quality Risk Management 2005.11

Safety Guidelines

S1A Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals 1995.11

S1B Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals 1997.07

S1C(R2) Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals 2008.03

S2(R1) Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use 2011.11

S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies 1994.10

S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies 1994.10

S4 Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent Toxicity Testing) 1998.09

S5(R2)Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to Male Fertility (the Addendum dated Nov.1995 has been incorporated into the core guideline in Nov.2005)

1993.06

S6(R1) Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals 2011.06

S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals 2000.11

S7BThe Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals

2005.05

S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals 2005.09

Q10 Pharmaceutical Quality System 2008.06

Q8/9/10 Q&As(R4)

Q8/Q9/Q10 – Implementation ( Q8/9/10 Questions and Answers(R4), Q8/9/10 Points to Consider(R2))

2010.11 2010.06

Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) 2012.05

S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals 2009.10

S10 Photosafety Evaluation 2013.11

Efficacy Guidelines

E1The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life- Threatening Conditions

1994.10

E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting 1994.10

E2B(R3) Implemen- tation Guide

Clinical Safety Data Management: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports 2013.07

E2C(R2) Periodic Benefit-Risk Evaluation Report 2012.11

E2C Q&A(R2) Periodic Benefit-Risk Evaluation Report. Questions & Answers 2014.03

E2D Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting 2003.11

E2E Pharmacovigilance Planning 2004.11

E2F Development Safety Update Report 2010.08

E3 Structure and Content of Clinical Study Reports 1995.11

E3 Q&As (R1)

Structure and Content of Clinical Study Reports. Questions & Answers 2012.07

E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration 1994.03

E5(R1) Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data 1998.02

E5Q&A(R1)

Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data. Questions & Answers 2006.06

E6(R1) Good Clinical Practice: Consolidated Guideline 1996.05

E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics 1993.06

E7 Q&As Studies in Support of Special Populations: Geriatrics. Questions & Answers 2010.07

E8 General Considerations for Clinical Trials 1997.07

E9 Statistical Principles for Clinical Trials 1998.02

E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials 2000.07

E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population 2000.07

E12 Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs 2000.03

E14 The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs 2005.05

E14 Q&As (R1)

The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. Questions and Answers

2014.03

E15 Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories 2007.11

E16 Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions 2010.08

Multidisciplinary Guidelines

M1 MedDRA Medical dictionary for regulatory Activities 2014.06

M2 ICSR (R2)

Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification (ICH ICSR DTD Version 2.1) companion document to E2B(R3)

2001.02

M3(R2)Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

2009.06

M3(R2) Q&As (R2)

Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals Questions & Answers

2012.03

M4(R3)* Organisation of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use 2004.01

M4Q(R1)*

The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q(R1). Quality Overall Summary of Module 2 Module3 : Quality, M4Q Questions & Answers Document(R1)

2002.09

2003.07

M4S(R2)*

The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety M4S(R2) Nonclinical Overview and Nonclinical Summaries of Module 2 Organisation of Module 4 M4S Questions & Answers Document(R2)

2002.09

2003.11

M4E(R1)*

The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy M4E(R1) – Clinical Overview and Clinical Summary of Module 2 Module 5 : Clinical Study Reports

2002.09

M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk 2014.06

* Notice for Clarification: Within the ICH regions, local versions are published. The wording of the core CTD (Modules 2, 3, 4 and 5) in the local versions might be slightly different from one region to another due to specific editing that takes into consideration regional regulations. It does not affect the common understanding by the six ICH parties of the CTD published on the ICH web site(http://www.ich.org).

가. Quality Guidelines

Stability(안정성) Q1A-Q1F

• Q1A(R2). 신약 원료 및 신약의 안정성시험

이 지침은 ICH Q1A 지침의 개정판으로, EC, 일본 및 미국의 3개 지역에서 허가신청을

위해 필요한 신약 원료 또는 그 제제의 안정성 자료를 규정한다. 안정성 시험의 목적은 온도, 습도 및 빛과 같은 다양한 환경 요인에서 ‘원료의약품 또는

완제의약품’(drug substance or drug product)의 품질이 경시적으로 어떻게 변하는가에

대한 자료를 확보하고, 원료의약품의 재시험 기간(re-test period) 또는 완제의약품의 사용

기간(shelf life)과 이들의 보관조건을 정하는 것이다. 이 지침에서 제시된 시험 조건은 EC, 일본 및 미국 3개 지역 기후 조건의 영향분석 결

과를 바탕으로 설정하였다. 세계 다른 지역의 평균 역학 온도는 기후 자료를 활용하여 4개(Ⅰ~Ⅳ)의 기후 지역으로 분류할 수 있는데, 이 지침은 기후 지역 Ⅰ 및 Ⅱ를 대상으로 한

다. EC, 일본 및 미국 3개 지역 중 어느 한 곳에서 만들어진 안정성 정보는, 본 지침에 부

합되고 labeling이 해당 국가/지역의 규정에 적합하면, 다른 두 지역에서 상호 인정될 수

있다는 원칙이 확립되었다.

• Q1B. 안정성시험 : 신약 원료 및 신약의 광(光)안정성(Photostability) 시험

광안정성시험은 가혹시험의 일부로서, 신약 원료 및 그 제제의 내재적 광안정성에 대한

특성을 평가하여, 빛에 노출되더라도 바람직하지 않은 변화가 발생되지 않는다는 점을 적

절하게 제시해야 한다. 일반적으로 광안정성시험은 단일 배치에 대하여 실시하며, 의약품의 조성이나 포장 등이

변경되는 경우에는 광안정성시험을 반복하는 경우도 있다. 광안정성시험의 반복 여부는 최

초 허가신청 시에 정해진 광안정성의 특성과 변경의 유형에 따라 결정된다.

• Q1C. 새로운 제형에 대한 안정성시험

새로운 제형이란 기존의 허가받은 의약품과 동일한 유효성분을 함유하지만, 제제학적으

로 다른 의약품을 의미한다. 새로운 투여 경로(예; 경구제에서 주사제로), 새로운 약물전달

시스템(예; 속방형에서 서방형으로), 투여 경로는 동일하지만 제형이 다른 경우(예; 캡슐제

에서 정제, 액제에서 현탁제) 등이 이에 해당한다.

• Q1D. 신약 원료 및 신약의 안정성시험을 위한 브래케팅 설계(Bracketing Design)/ 매트릭스 설계(Matrixing Design)

이 지침은 브래케팅 설계 및 매트릭스 설계에 의한 안정성시험 기준으로서, 매 시점마다

모든 요소에 대하여 시험하는 것을 ‘전수시험 설계(full study design)’라 하고, 그렇지 않

는 것을 ‘생략시험 설계(reduced design)’라고 한다. 생략시험 설계는 재시험기간 또는 사용기간을 적절하게 예측할 수 있어야 하며, 생략시

험 설계를 검토하기에 앞서, 몇 가지 가정을 평가하고 타당성을 입증하도록 한다. 자료 수

집 양의 감소로 인해 전수시험에서 도출되는 것보다 재시험기간이나 사용기간이 더 짧게

설정될 위험성도 고려한다.

• Q1E. 안정성시험 자료의 평가

이 지침은 장기보존시험 결과를 벗어나는 원료의약품의 재시험기간 또는 완제의약품의

사용기간을 설정함에 있어서, 외삽법을 언제, 어떻게 고려할 수 있는지에 대해 설명한다. 이 지침은 신물질(new molecular entity, NME) 및 관련 의약품의 허가신청 서류에 포

함시켜 제출해야 할 안정성 자료의 평가에 관한 것이다. 이 지침은 실온 또는 실온 이하에

서 보관하는 원료의약품과 완제의약품의 재시험기간 및 사용기간 설정에 관한 권고 사항

을 제시한다. 단일 또는 복수요인과 전수 또는 생략시험의 디자인을 활용한 안정성시험을

대상으로 한다.

Analytical Validation(시험방법 밸리데이션) Q2

• Q2(R1). 시험방법 밸리데이션 : 이론과 실시방법

시험방법에 대한 밸리데이션 목적은 시험방법이 그 목적에 적합한 방법임을 증명하는

것이다. 이 지침에서 시험방법 밸리데이션은 ‘확인시험’, ‘불순물의 함량시험’, ‘불순물 관

리를 위한 한도시험’, ‘원료의약품 또는 완제의약품 검체 중의 활성성분이나 완제의약품 중

의 기타 특정 성분에 대한 정량시험’ 등 4종류의 가장 일반적인 시험방법을 대상으로 한다. 시험방법의 목표에 따라 평가대상 밸리데이션 특성 항목이 규정되므로 시험방법의 목표

를 명확하게 이해해야 한다. 대표적인 밸리데이션의 특성 항목은 정확성(Accuracy), 정밀

성(Precision), 반복성(Repeatability), 실험실내 정밀성(Intermediate Precision), 특이성

(Specificity), 검출한계(Detection Limit), 정량한계(Quantitation Limit), 직선성(Linearity), 범위(Range) 등이다. 또한 ‘원료의약품의 제조공정 변경’, ‘완제의약품의 조성 변경’, ‘시험

방법 변경’ 등의 경우에는 재밸리데이션이 필요할 수 있다.

Impurities(불순물) Q3A-Q3D

• Q3A(R2). 신약 원료 중의 불순물

이 문서는, 회원 국가/지역에서는 허가된 적이 없고 화학적 합성법에 의해 생산되어지는

신약 원료 중에 함유된 불순물의 내용 및 성격에 관한 허가신청 지침을 제공한다. 다만, 임상시험 과정 중에 있거나 생물학적/생명공학적 성분, 방사성의약품 또는 반합성 제품이

나 생약제제에 해당되는 원료의약품은 이 지침의 대상이 아니다. 신약 원료 중의 불순물은 2가지 관점에서 다룬다. 우선, 화학적 측면에서 불순물의 분류

및 구조 결정, 보고서 작성, 불순물 규격 설정, 시험방법에 관해 설명한다. 안전성 측면에

서는 안전성과 임상시험에 사용되었던 신약 원료 뱃치에서는 존재하지 않았거나 실제 낮

은 수준으로 존재했던 불순물의 성격에 관한 구체적인 지침이 포함된다. 불순물은 ‘유기 불순물’(공정 및 약품 관련 불순물), ‘무기 불순물’, ‘잔류용매’로 분류한다.

• Q3B(R2). 신약 중의 불순물

이 문서는 회원 국가/지역에서는 허가된 적이 없고 화학적 합성법에 의해 생산되어진

신약 원료로 제조한 신약 중에 함유된 불순물의 내용 및 성격에 관한 허가신청 지침을 제

공한다. 이 지침에서는 원료의약품의 분해산물 또는 원료의약품이 첨가제나 직접의 용기와 반응

한 부산물(이하 “분해산물”)로 분류되는 불순물만을 대상으로 한다. 일반적으로 신약 원료

중의 불순물은 분해산물이 아니면 신약의 규격에 포함시키거나 모니터 할 필요가 없다.

• Q3C(R5). 불순물 : 잔류용매 지침

이 지침의 목적은 환자의 안전을 위하여 의약품 중의 잔류용매 허용량을 권고하기 위한

것이다. 독성이 낮은 용매의 사용을 권장하며, 일부 잔류용매에 대하여 독성학적으로 허용

기준을 제시한다. 의약품 중의 잔류용매란 원료의약품이나 부형제의 제조 또는 완제의약품 제조과정에 사

용하거나 그 과정에서 생성되는 유기 휘발성 화학물질을 의미한다. 실제 제조기술상으로는

용매를 완벽하게 제거할 수 없다. 원료의약품 합성에 사용하는 용매를 적절하게 선택하는

것은 수득률을 높이거나 결정형, 순도, 용해도 등과 같은 특성에 결정적 영향을 미친다. 따라서 용매는 합성공정에서 핵심 변수가 되기도 한다. 부형제로 사용하는 용매나 부가 용매

는 이 지침에서 다루지는 않지만, 제품 중의 용매 함량을 평가하고 타당성을 입증하도록

한다.

잔류용매는 치료효과를 갖지 않으므로 제품 규격, GMP, 기타 품질기준에 부합하기 위해

모든 잔류용매를 최대한 제거한다. 완제의약품에는 안전성 자료에 의해 뒷받침되는 수준

이상의 잔류용매가 함유되어서는 안 된다. 위험성/유익성 평가(risk-benefit assessment)를 통해 그 타당성을 확실하게 입증하지 않는 한 사용을 금지해야 할 용매(Class 1)는 원

료의약품, 부형제 및 완제의약품의 생산에 사용해서는 안 된다. 잠재적 이상반응으로부터

환자를 보호하기 위하여 상대적으로 중대한 독성이 적은 용매(Class 2)는 제한적으로 사용

한다. 가능하면 낮은 독성의 용매(Class 3)를 사용한다. 이 지침에 포함된 모든 용매의 위

해사항을 부록 1에 정리하였다.

Pharmacopoeias(약전) Q4-Q4B

• Q4B. ICH 지역에서 사용하기 위한 약전 규정의 평가 및 권고사항

2003년 11월에 ICH 지역에서 사용되고 있는 약전 규정을 평가하고 권고하기 위하여

‘Q4B Expert Working Group’(Q4B EWG)를 설립했다. Q4B EWG는 ‘Pharmacopoeial Discussion Group’(PDG)이 약전 규정에 관한 중요한 권고를 할 것으로 예상한다. ICH 지역의 PDG 참가자들이 구체적인 내용에 일치를 못 볼 수도 있다. 이런 경우 Q4B EWG는

하나 또는 두 개의 PDG pharmacopoeia의 제안을 받아들일 수 있다. Q4B EWG 평가에 근거하여, ICH 운영위원회는 ‘유럽약전(Europe Pharmacopoeia)’, ‘일본약전(JP, 약국방)’, ‘미국약전(USP)’의 수재 내용 중 다음의 부록(annex)에 기재된 시험방

법이 ICH 지역 내에서 상호 이용할 수 있는 것으로 권고하였다.- Q4B Annex 1R1. 강열잔분시험 및 황산염시험

- Q4B Annex 2R1. 주사제의 실용량시험

- Q4B Annex 3R1. 주사제의 불용성미립자시험

- Q4B Annex 4AR1. 비무균제품의 미생물학적시험 : 생균수시험

- Q4B Annex 4BR1. 비무균제품의 미생물학적시험 : 특정미생물시험

- Q4B Annex 4CR1. 비무균제품의 미생물학적시험 : 미생물한도시험

- Q4B Annex 5R1. 붕해시험

- Q4B Annex 6R1. 제제균일성시험

- Q4B Annex 7R2. 용출시험

- Q4B Annex 8R1. 무균시험

- Q4B Annex 9R1. 정제의 마손도시험

- Q4B Annex 10R1. 폴리아크릴아미드겔 전기영동법

- Q4B Annex 11. 모세관 전기영동법

- Q4B Annex 12. 입도측정법

- Q4B Annex 13. 분체의 겉보기밀도 및 탭밀도측정법

- Q4B Annex 14. 박테리아 엔도톡신 시험법

Quality of Biotechnological Products(생명공학 제품의 품질) Q5A-Q5E

• Q5A(R1). 사람 또는 동물 세포계에서 유래된 생명공학제품의 바이러스 안전성 평가

이 문서는 사람 또는 동물(포유류, 조류, 곤충 등)의 특정 세포계로부터 유래된 생명공학

제품들의 바이러스성 안전성에 대한 검사 및 평가와 허가신청 시에 제출하는 자료의 개요

에 관한 것이다. 이 문서는 특정 세포은행으로부터 세포배양된 제품들에 적용한다. 이에

따라 인터페론, 단일클론 항체 및 유전자재조합과 같은 체외 세포배양 제품뿐만 아니라 체

내 배양 융합세포 제품도 포함한다.

• Q5B. r-DNA 유래 단백질 제품 생산용 세포에서의 발현 구조물 분석

이 문서는 진핵 및 원핵세포(eukaryotic and prokaryotic cells)에서의 재조합 DNA 단백질 제품 생산을 위한 발현 구조물의 특성 분석에 관한 기준을 제시한다. 이 문서는 재조

합 DNA 유래 단백질의 생산에 사용된 발현 구조물의 구조를 평가하는데 중요하다고 생각

되는 정보의 유형을 기술하기 위한 것이다. 발현 구조물은 재조합 단백질의 코딩 서열을 포함하는 발현 벡터(vector)로 정의된다. 발현 구조물의 조각들은 핵산 기법을 활용하여 분석되며, 이때 최종 제품의 품질과 일관성

을 위하여 정제 재조합 단백질에 대하여 다른 시험도 수행한다. 핵산 차원에서 발현 구조

물을 분석하는 것은 전반적인 품질 평가의 일부로 고려되며, 이 시험은 재조합 유전자의

코딩 서열만을 평가하고 재조합 단백질의 번역 정확성이나 2차구조 또는 3차구조와 같은

다른 특성은 평가하지 못한다는 점을 감안한다.

• Q5C. 생명공학/생물학적 제제의 안정성 시험

“신약 원료 및 신약의 안정성시험”에 관한 ICH 지침(1993.10.27.)에서 제시된 기준을 일

반적으로 생명공학/생물학적 제제에도 적용한다. 하지만 생명공학/생물학적 제제는 뚜렷한

특성을 갖고 있으며, 유효기간 동안의 안정성을 확인하기 위한 시험 프로그램을 설계할 때

는 이런 특성을 고려해야 한다. 활성 성분이 일반적으로 단백질이나 폴리펩타이드인 이런

제품은, 분자 형태의 유지 및 생물학적 활성의 유지는 공유 결합과 비공유 결합의 강도에

따른다. 이들 제품은 특히 온도 변화, 산화, 빛, 이온 함량, 전단력 등 환경적 요소에 민감

하다. 생물학적 활성을 유지하고 변질을 예방하기 위하여 엄격한 보관 조건이 필수적이다.

원료의약품이나 완제의약품의 유효기간을 뒷받침하는 주요 자료는 장기간·실시간·실제 조

건의 안정성시험을 근거로 해야 한다. 따라서 적절한 장기간의 안정성 프로그램의 개발은

성공적인 제품 개발을 위한 핵심적인 요소이다. 이 문서의 목적은 허가신청 서류를 뒷받침하기 위해 제공해야 할 안정성시험의 유형에

관한 지침을 제공하는데 있다. 허가 심사과정 중에 초기 안정성 자료를 지속적으로 업데이

트 해야 할 수도 있다.

• Q5D. 생명공학/생물학적 제제 생산용 세포 기질의 확립 및 특성 분석

이 지침의 목표는 생명공학/생물학적 제제의 제조에 사용될 사람 및 동물 세포주와 미

생물 세포의 확립과 생산용 세포 뱅크의 제조 및 특성 분석에 관한 일반적인 기준을 제공

하는데 있다. 따라서 이 문서는 이들 제품의 허가신청 서류에 포함시켜야 할 정보에 관한

권고 사항을 제시한다. 세포 유래 생물학적 제제의 품질 문제 가운데 일부는 외래성 오염물의 존재 또는 제품

제조에 사용된 세포의 특징과 관련된 것이다. 재조합 DNA(r-DNA) 유래 제품도 세포기질

의 발현 구조물과 관련한 품질 문제를 갖고 있다. 따라서 세포기질의 특징 및 세포기질과

연계된 사안들은 제품 품질과 안전성에 영향을 줄 수 있으며, 이들 제품의 효과적인 품질

관리를 위해서는 세포기질의 취급과 관련된 모든 부분을 적절하게 관리할 필요가 있다. 이 문서는 후생동물(metazoan) 및 미생물 세포 배양 유래 제품 가공의 생물학적 측면과

관련된 품질 문제를 포괄적으로 다룬 다른 지침들을 보완한다.

• Q5E. 제조 공정 변경 대상 생명공학/생물학적 제제의 동등성 비교

이 문서의 목적은 원료의약품이나 완제의약품의 제조 공정을 변경한 전후(前後)에 생명

공학/생물학적 제제의 동등성을 비교 평가하기 위한 원칙을 제시하는데 있다. 따라서 이

지침은 제조 공정의 변경이 의약품의 품질과 안전성 및 유효성에 부정적인 영향을 주지

않을 것이라는 증거로서 기술적인 정보를 수집하는데 도움을 주기 위한 것이다. 이 문서는

특정 분석, 비임상 또는 임상 전략을 규정하지 않는다. 이 문서는 주로 품질 부분을 강조

한다. 생명공학/생물학적 제제 제조업자는 개발 과정이나 허가 이후에 제품의 제조공정을 변

경하기도 한다. 그 이유로는 제조공정 개선, 규모 증가, 제품의 안전성 개선, 규제기준 변

경 등이 있다. 제조공정을 변경할 때 일반적으로 제조업자는 그로 인하여 의약품의 안전성

과 유효성에 부정적인 영향을 주는 사태가 발생하지 않음을 증명하기 위하여 그 제품의

관련 품질을 평가한다. 그러한 평가를 통해 비임상 또는 임상시험을 실시할 필요가 있는지

알 수 있다.

ICH 문서가 변경 전후의 제품 간에 동등성을 증명하기 위한 고려 사항을 구체적으로 다

루고 있지는 않지만, 제조공정 변경의 평가에 유용할 수 있으며, 허가신청 서류에 포함시

켜야 하는 기술적 정보와 자료에 관한 지침이 많은 ICH 문서에 제시되어 있다

Specification(규격) Q6A-Q6B

• Q6A. 규격 : 신약 원료 및 신약의 시험방법 및 판정기준: 화학성분

이 지침은 신약 원료 및 신약에 대한 통일된 국제 규격의 설정을 촉진하기 위한 것이다. 미국, EU, 또는 일본에서 허가된 적이 없는, 화학적 합성 방식으로 제조된 신약 원료와 이

를 사용하여 생산한 신약에 대한 시험방법 선정 및 판정 기준 설정과 그 타당성을 증명하

는데 있어서 기준을 제시한다. 규격은 시험항목과 시험방법 그리고 한도치·허용범위 또는 그 밖의 기준과 같은 적절한

판정 기준으로 규정된다. 원료의약품이나 완제의약품이 용도에 적합한 것으로 간주되기 위

해 부합해야 하는 기준들의 집합체가 규격이다. “규격에 적합하다”는 것은 원료의약품이나

완제의약품을 규정된 시험방법에 따라 시험했을 때, 규정된 판정 기준에 적합하다는 것을

의미한다. 규격은 제조업자가 제안하여 그 타당성을 증명하고, 관계 당국이 허가 조건으로

인정한 핵심적인 품질 표준이다. 규격은 제품의 품질과 일관성을 보증하기 위하여 원료의약품과 완제의약품의 종합적인

품질관리 전략을 구성하는 한 부분이다. 품질관리 전략의 다른 부분으로는 개발과정 중의

완벽한 제품 특성의 분석(이 결과에 근거하여 규격을 설정한다)과 GMP 준수(적합한 시설, 밸리데이션된 제조공정·시험절차, 원료 시험, 공정내 검사, 안정성시험 등)가 있다. 규격은

완벽한 특성 분석보다는 원료의약품과 완제의약품의 품질을 확인하기 위한 것으로, 원료의

약품과 완제의약품의 안전성과 유효성을 확보하는데 유용한 특성에 중점을 두어야 한다.

• Q6B. 규격 : 생명공학/생물학적 제제의 시험방법 및 판정기준

이 지침은 생명공학/생물학적 제제의 허가신청을 뒷받침하는 통일된 국제 규격의 설정

및 타당성 증명에 대한 일반 원칙을 제시한다. 이 문서에 채택되어 설명하고 있는 원칙들은 단백질과 폴리펩타이드, 그의 유도체 및 이

들을 원료로 하는 제품에 적용된다.

Good Manufacturing Practice(GMP) Q7

• Q7. 약효성분(Active Pharmaceutical Ingredients, APIs)에 관한 GMP

이 문서는 적절한 품질 경영 체제를 근간으로 하여 약효성분의 제조를 위한 Good Manufacturing Practice(GMP)에 관한 기준을 제공하기 위한 것이다. 또한 약효성분이 목

표로 하거나 갖추어야 할 품질과 순도 요건에 적합하도록 보증하는데 도움을 주기 위한

것이다. 이 지침에서 “제조(manufacturing)”라 함은 약효성분 원료 등의 입고, 생산, 포장, 재포

장, 표시, 재표시, 품질관리, 출고, 보관, 유통 및 그에 관련되는 관리에 관한 작업 모두를

포함하는 것으로 정의한다. 이 기준에서 “should(‘할 것’ 또는 ‘한다’)”란 기준의 적용이 불

가능하거나 적어도 동등 수준의 품질을 보증한다고 실증된 대체 수단이 있지 않는 한 이

기준을 적용할 것으로 기대하는 권고사항임을 의미한다. 이 기준의 목적상 cGMP(current GMP)와 GMP는 동등한 것으로 본다. 이 지침은 각 국가의 법령에 근거한 허가기준을 정의하거나 각 국가의 약전 기준을 변

경하고자 하는 것은 아니다. 이 지침은 약효성분의 등록신청에 관한 기준을 설정하는 규제

당국의 권한에 영향을 주지 않는다. 이 지침은 사람용 의약품에 사용하는 약효성분의 제조

에 적용한다. 무균 약효성분의 제조에 있어서는 멸균공정의 직전까지의 공정을 대상으로

한다. 또한 무균 약효성분의 멸균공정과 무균공정에 대해서는 이 지침의 대상은 아니지만

각 국가의 규제 당국이 정한 별도의 GMP 기준 등 관련 규정에 따라 실시한다.

• Q7. Q&As 약효성분 GMP에 관한 질의응답

Pharmaceutical Development(의약품 개발) Q8

• Q8(R2) 의약품 개발 경위

이 지침은 ICH M4 국제공통 기술 문서(Common Technical Document, CTD) 형식의

제출 서류 가운데 ‘개발 경위’ 항에 기술할 내용을 제시한다. ‘개발 경위’ 항은 제품 및 제조공정 개발에 과학적 접근 방법과 품질 위험 관리를 통하

여 확보한 정보를 기술한다. 최초 허가신청에 필요한 관련 정보를 제시하고, 제품의 전주

기를 통해 확보한 새로운 지식을 반영하여 정보를 추가한다. 개발 경위 항은 심사자에게

제품 및 제조공정에 대한 전반적인 정보를 제시한다. 또한 이 지침은 약제 및 제조과학에

대한 이해를 높임으로써 유연한 규제적 접근방법을 위한 근거를 제공할 수 있다. 제공된

과학적 지식의 수준에 따라 규제적 유연성의 정도가 정해진다.

Quality Risk Management(품질 위험관리) Q9

• Q9. 품질 위험관리

일반적으로 위험(risk)은 위해(harm) 발생 가능성과 그 위해의 중대성(severity)을 종합

한 것으로 규정된다. 제약 분야의 경우 환자와 의사, 정부, 업체 등 다양한 이해 관계자가

있지만, 무엇보다도 품질 위험관리를 통해 환자를 보호해야 한다는 점을 가장 중요하게 생

각해야 한다. 이 문서의 목적은 체계적인 품질 위험관리 방법을 제공하는데 있다. 이 문서는 다른

ICH 품질 관련 문서와 독립적이면서도 이를 뒷받침하고, 제약업계와 규제 환경 내에서 기

존의 품질기준이나 표준 및 지침 등을 보완하는 기초 자료 역할을 한다. 보다 구체적으로

이 문서는 제품의 전주기에 걸쳐 원료의약품 및 완제의약품의 품질과 관련하여, 규제 당국

과 업계 모두 보다 효과적이고 일관성 있게 위험을 고려하여 결정을 내릴 수 있도록 품질

위험 관리의 원칙과 일부 도구에 대한 기준을 제시한다. 물론 이는 현재의 규제 기준 범위

를 벗어나는 또 다른 새로운 기준을 제시하고자 하는 것은 아니다. 공식적인 위험관리 과정(공인 도구 내지 SOP 같은 내부 절차의 활용)을 거치는 것이 항

상 적절하거나 필요한 것은 아니다. 비공식적인 위험관리 과정(경험적 도구 내지 내부 절

차 활용) 역시 가능하다. 품질 위험관리 방법을 적절하게 활용하면 규제 기준 준수를 원활

히 할 수는 있지만, 그렇다고 규제 기준을 준수해야 하는 의무에서 벗어나는 것은 아니다.

• Q8/9/10 Q&As R4Q8/Q9/Q10 – 집행

ICH 운영위원회의 승인을 받은 Q8, Q9, Q10 지침의 구축에 관한 ICH Q-IWG의 업무

절차를 정리한 것이다. 다양한 Q-ICH 지침을 ICH 3개 지역이 일관된 방식으로 구축하고

해석함으로써 ICH 지역 전체의 기술 조화와 그에 따른 혜택을 실현 할 수 있도록 IWG가

기존 지침의 구축을 원활히 하기 위해서 Q&A 개발 업무를 맡았다.

Pharmaceutical Quality System(의약품 품질 체계) Q10

• Q10. 의약품 품질 체계

이 문서는 제약업계의 효과적인 품질 경영 체계 모델을 제시하는 새로운 ICH 지침이다. ICH Q10은 효과적인 의약품 품질 체계를 위한 하나의 종합적인 모델을 기술한 것으로, 의약품 품질 체계는 ISO 품질 개념을 기반으로 하고 해당 GMP 규정을 포함하며 ICH Q8 ‘개발 경위’와 ICH Q9 ‘품질 위험관리’를 보완한다. ICH Q10은 제품의 전주기에 걸쳐 시

행할 수 있는 모델로서, 제조 현장에서 적용되는 많은 부분은 현재 각 지역 GMP에 규정되

어 있다. ICH Q10의 목적은 현재의 규제 기준을 벗어나는 새로운 사항을 제시하는 것이

아니므로 그 내용 가운데 현재의 GMP에 추가되는 부분은 선택 사항이다. ICH Q10은 업계와 규제 당국으로 하여금 공중보건 향상을 위해 세계 각지에서 의약품

의 품질과 유용성을 높이는 효과적인 의약품 품질 체계를 지원하도록 하고 있다. 제품 전

주기에 걸친 ICH Q10의 시행은 혁신과 지속적 개선을 촉진하고, 의약품 개발과 제조 활동

사이의 연계를 강화한다.

• Q11. 원료의약품의 개발 및 제조

이 문서는 약효성분 제조공정의 개발 및 이해방법을 설명하고, 또한 CTD module 3, section 3.2.S.2.2 ~ 3.2.S.2.6(ICH M4Q)에 기술해야 할 정보(제조공정 및 공정관리, 원료

관리, 주요 공정 및 중간체 관리, 공정 밸리데이션 및 평가, 제조공정 개발)에 대한 지침도

제시한다. 불순물 감소를 위한 공정 단계를 포함하여, 약효성분과 관련된 개발 및 제조 부

분에 대해 설명한다. 이외에 약효성분의 개발 및 제조와 관련하여 ICH의 ‘개발 경위’(Q8), ‘품질 위험관리’(Q9), ‘의약품 품질 체계’(Q10)의 원칙과 개념을 더 자세히 설명한다.

나. Safety Guidelines

Carcinogenicity Studies(발암성시험) S1-S1C

• S1. 의약품에 대한 설치류 발암성시험

이 항목은 2012년 4월, ICH 운영위원회에 의해 승인되었다. 설치류 발암성시험에 관한

것으로 2014년 6월에 규제 고지사항을 발간할 예정이고, 다가오는 자료 수집 일정의 시작

을 알린다. 예비분석 결과를 수집하고 통합 한 후, 2단계 문서는 2016년 11월에 발표될 예

정이고, Step 4 문서는 2017년 11월에 완료될 예정이다.

• S1A. 의약품의 발암성시험 필요성에 관한 지침

발암성시험의 목적은 동물에서의 암 발생 가능성을 확인하고 인체 관련 위해성을 평가

하는 것이다. 이 지침은 불필요한 동물시험을 피하고, 세계적으로 규정된 평가들의 적용을

일관성 있게 제공하기 위해 발암성시험에 대한 조건들을 정의하려는 것이다. 이러한 조사

들은 최근에 받아들여진 과학적 표준들을 반영하여 실행될 것이라고 기대된다. 발암성시험

평가에 필요한 기본 사항은 환자 치료의 최대 존속기간과 다른 조사들로부터 발생하여 인

지되는 모든 원인이다. 다른 요인들은 계획된 환자 수, 발암 가능성의 사전 평가, 전신 노

출의 정도, 내인성 물질의 (비)유사성, 적절한 시험설계, 임상개발과 관련한 시험수행의 시

기와 같은 것들이다. 발암성시험은 임상적 사용이 6개월 이상 지속적으로 예측되는 모든 의약품에 대해 수행

되어야 한다. 어떤 화합물군은 최소 6개월 이상 지속적으로 사용되지 않을지 모르지만 간

헐적인 방식으로 반복되어 사용되는 경우도 있다. 발암 가능성에 관해서 자주 사용되는 임

상적으로 관련 있는 치료 기간, 특히 비연속적인 치료 기간이 얼마인지를 과학적으로 결정

하고 정당화하는 것은 어렵다. 만성 또는 재발성 질환의 치료에 간헐적인 방식으로 자주

사용되는 의약품에 대해 발암성시험이 일반적으로 필요하다. 그러한 상황의 예로는 알레르

기성 비염, 우울증, 불안증을 포함한다. 발암성시험은 또한 장기간 노출에 기인한 어떤 전

달체계에 대해 고려할 필요가 있을지도 모른다. 단기간 동안 노출되거나 또는 드물게 투여

되는 의약품들(예를 들면 마취제 그리고 방사성동위원소가 이용되는 의약품)은 발암성 우

려가 없는 한 발암성시험이 필요하진 않다.

• S1B. 의약품의 발암성 시험

이 문서는 의약품의 발암성을 평가하는 방법에 관하여 기준을 제시한다. 이 지침은 다른

지침들 특히, S1A.(의약품의 발암성시험 필요성에 관한 지침) 및 S1C.(의약품의 발암성시

험 용량 선택)과 함께 참고해야 한다. 의약품을 포함한 화학물질의 사람에 대한 발암성을 평가하기 위한 설치류 대상 장기발

암성시험은 현재 비판적인 평가를 받고 있다. 1970년대 초부터 많은 연구를 통해 설치류

에서 발암반응을 일으키는 것이 가능하다고 알려져 왔으나, 이들 중 일부는 현재 사람에

대한 위해성 평가에 있어 거의 혹은 전혀 관련이 없는 것으로 여겨지고 있다. 본 지침에서

는 발암성 평가가 필요한 의약품에 대해 현재 통상적으로 실시되고 있는 2종의 설치류 대

상 장기발암성시험을 실시하지 않고 발암성 평가에 대한 실험적 접근을 설명하고자 한다. 본 지침은 S1A에서 언급된 발암성시험이 필요한 모든 의약품을 대상으로 한다. 생명공

학 의약품은 S6(생물유래 의약품의 비임상 안전성 평가)를 참조하기 바란다.

• S1C(R2). 의약품의 발암성시험을 위한 용량설정

관습적으로 화학물질의 발암성시험에 관한 고용량 설정은 표준방법인 최대내성용량

(MTD, maximum tolerated dose)이 사용되어져 왔다. MTD는 일반적으로 3개월 독성시

험에서 얻은 데이터를 기초로 하여 설정된다. 의약품의 발암성시험을 위한 고용량 설정 기

준에 대해 국제적인 조화를 이루고 고용량 설정을 위한 합리적인 근거를 제공하기 위해서

안전성 관련 ICH Expert working group은 과학에 기초한 고용량 선정 기준을 마련하기

시작하였다. 모든 관련 동물 자료와 이용 가능한 사람 자료의 통합은 발암성 연구를 위한

고용량 설정에 가장 적절한 지표를 결정하는데 중요한 역할을 한다. 관련된 약동학, 약력

학 및 독성 자료는 고용량 설정에 사용된 초기 지표와는 상관없이 발암성 연구를 위한 용

량 설정에 고려되어야 한다. 이러한 유연한 접근을 정의하는 과정에 있어서 암 발생의 근

본적인 기전에 대한 이해가 현재로서는 불완전하다는 것을 인정해야 한다. 의약품의 발암성시험에 있어서 이상적인 용량 설정에는 다음과 같은 노출 조건이 필요

하다. (a) 임상용량에 있어서 노출량 간의 충분한 안전역을 제공해야 한다. (b) 유의적인 만성의 생리학적 기능장애가 없는 한도에서 내성이 있어야 하며 생존률이 높

아야 한다. (c) 화학물질의 특성과 동물의 적합성을 기초로 하여 동물과 사람 데이타를 포함한 통합

데이타에 의해 관리되어야 한다.(e) 임상용량 수준에서 데이터 해석이 가능해야 한다.

의약품의 몇 가지 특징은 다른 환경의 화학물질과 구별되고, 다른 지침의 일부 측면에서

다를 수 있다. 의약품에 대한 발암성시험 수행의 타당성을 강화해야 한다. 따라서 약리학, 약물동력학, 인체의 신진대사적 특성과 같은 많은 지식이 이용될 수 있다. 덧붙여 환자군, 예상되는 사용패턴, 노출의 범위, 사람에서 볼 수 없는 독성 및 부작용도 정보가 될 수 있

다. 의약품으로 개발된 물질의 화학적, 약학적 특성의 다양성과 발암기전의 다양성 때문에

용량설정은 유연성 있게 접근해야 한다. 이 문서의 목적은 용량설정을 위한 여러 가지 유

용한 접근방식을 제안하고 의약품의 발암성시험에 필요한 용량설정에 더욱 합리적인 접근

방법을 제공하고자 한다. 이에는 다음 사항이 포함된다. (a) 독성에 기초한 지표

(b) 약동학적 지표

(c) 흡수의 포화

(d) 약력학적 지표

(e) 최대허용량

(f) 한계용량

(g) 기타 지표

이 지침은 이와 같이 복잡하고 어려운 분야에 기준을 제공하고, 이용 가능한 새로운 자

료의 업데이트가 중요함을 알리고자 한다.

Genotoxicity Studies(유전독성시험) S2

• S2(R1). 사람에게 사용할 의약품을 위한 유전독성시험 및 자료 해석에 관한 지침

이 지침은 ICH S2A와 S2B 지침을 대체하고 통합한다. 개정의 취지는 사람에 대한 위해

성 예측을 위해 표준 유전독성시험 조합을 최적화하고, 결과들의 해석에 대한 기준을 제공

함으로써, 유전물질에 변화를 일으키는 요인을 지닌 발암성 물질에 관한 위해성 판정을 향

상시키고자 하는 것을 궁극적인 목적으로 한다. 개정된 기준은 비연관성 연구결과에 대한

평가를 포함하여, 표준 유전독성시험 조합에서 체외 및 체내 시험에서의 양성 결과에 대한

해석과 추가시험 기준에 대한 국제적인 합의를 서술하고 있다. 유전독성 시험은 다양한 메커니즘을 통해 유전 손상을 유발하는 화합물을 알아내기 위

해 설계된 체외 및 체내 시험으로 정의 내릴 수 있다. 이와 같은 시험은 DNA 및 DNA의

고착화 손상에 관한 위험요소를 확인할 수 있도록 해준다. 일반적으로 복잡한 과정 속에서

유전자 변화가 일익을 담당하는 악성종양과 같은 다단계 과정 내에서 그리고 유전성 있는

영향에 있어서, 유전자 돌연변이, 보다 큰 규모의 염색체 손상 내지 재조합과 같은 DNA 손상의 고착화는 필수적인 것으로 여겨진다. 또한, 숫자상의 염색체 변화는 종양 발생과

연관이 있으며, 생식세포내의 이수성에 대한 가능성을 나타낼 수 있다. 그러한 손상을 탐

지하기 위한 시험에서 양성인 화합물은 인간 발암성 물질 및/내지 돌연변이 유발요인이

될 가능성이 있다. 특정 화학물질에 대한 노출과 발암현상간의 관계는 인간을 위해 설정된 것이기 때문에, 유전 질병을 위해 유사한 관계를 입증하기 어렵더라도, 유전독성 시험은 주로 발암 예측을

위해 사용되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 생식세포 돌연변이가 인간 질병과 명백하게 연관

성을 지니고 있기 때문에, 화합물이 유전적인 영향을 일으킬지도 모른다는 의심은 화합물

이 암을 유발할지도 모른다는 의심만큼이나 심각한 것으로 여겨진다. 게다가, 유전독성 시

험 결과가 발암연구 해석에 중요할 수도 있다.

Toxicokinetics and Pharmacokinetics(독성동태 및 약물동태) S3A-S3B

• S3A. 독성동태 기준에 대한 고지 : 독성시험에서의 전신노출 평가

독성동태 관련 기준에 대한 본 고지는 사람에게 사용할 의약품의 개발을 위한 것이다. 본문에서 독성동태란 전신적 노출을 평가하기 위한 약물동태학 자료 및 비임상 독성시험

또는 특별히 설계된 추가 지원 시험들의 수행에 있어서 통합적 자료의 생성을 의미한다. 이러한 시험자료는 독성 소견들의 해석과 임상 안전성의 논제에 대한 타당성 검토에 사용

된다. 독성동태시험의 주요 목적은 독성시험 수행 시 시험물질의 전신 노출도를 평가하기 위

하여 약동학적 변수를 산출하는 시험으로서, 시험물질의 노출도와 독성시험에서의 용량단

계 및 시간경과와의 상관성을 연구하는 것이다. 이차적 목적은 독성시험에서 얻어진 노출

자료와 독성학적 소견과의 상관성을 규명하여 임상사용시의 안전성을 적절히 평가하며, 비

임상 독성시험에서 동물종의 선택과 투여계획 설정 근거를 제공하며, 독성소견과 연계하

여, 다음 독성시험 계획 수립 시 정보를 제공하는 것이다. 이러한 목적들은 개별 독성시험

과정 동안 적절한 시점에서 측정된 한 개 이상의 약동학적 변수들로부터 달성될 수 있다. 이러한 측정치들은 대부분 모약물 및/또는 대사체의 혈장(전혈 또는 혈청)농도들로 구성되

거나, 사례별로 선별되어야 한다. 독성동태시험에서 노출도를 평가하는데 가장 일반적으로

사용되는 약동학적 변수는 혈장(또는 전혈 또는 혈청)으로부터 산출한 혈장농도-시간반응

곡선하면적(AUC), 최고혈장농도(Cmax), 최고혈장농도에 도달하는 시간(Tmax) 및 특정시간에

서의 혈장농도(Ctime)이다. 시험물질에 따라서 혈장단백과 결합하지 않은 시험물질의 농도에

근거하여 노출도를 산출하는 것이 바람직할 수도 있다. 이러한 약동학적 변수들은 독성시

험에 포함된 모든 동물에 대해서, 또는, 그 군을 대표하는 소집단, 또는 여유 동물군으로부

터 얻게 된다. 본 기준에 대한 고지는 독성동태의 적용과 의미에 대한 이해를 돕고 독성동태의 시험전

략 개발에 대한 기준을 제공하기 위한 것이다. 본 기준의 핵심은 독성시험에 약물동태를

통합함으로써 독성학적 소견들의 해석과 이상적 시험설계의 개발에 도움이 되어야 한다는

것이다.

• S3B. 약물동태 : 반복투여 조직분포시험을 위한 기준

화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 관한 종합적인 지식은 약리 및 독성시험의 해석에

서 중요하다. 조직분포시험은, 특히 작용 잠재 부위와 관련하여, 해당 화합물, 대사물 혹은 양자의 분

포 및 축적에 관한 정보를 제공하는데 필수적인 것이다. 왜냐하면 이 정보는 독성 및 약리

시험을 설계하고 그 실험결과들을 해석하는데 유용하기 때문이다. 비임상시험 자료의 일부

로서 단회투여 조직분포시험이 필요하다는 점에 대해서는 일본, 미국, 유럽 간에 일반적인

합의가 이루어져 있다. 대부분의 경우, 이러한 시험들은 조직분포에 대한 충분한 정보들을

제공한다. 반복투여 조직분포시험이 필요하다는 일관된 요구는 없었다. 그러나 그 결과가

중요한 정보를 주는 상황은 있을 수 있다. 이 문서는 반복투여 조직분포시험을 고려해야 하는 상황과 그러한 시험 실시에 대한 기

준을 제공하는 것이다.

Toxicity Testing(독성시험) S4

• S4. 동물에서의 만성독성시험 기간(설치류 및 비설치류 독성시험)

이 기준의 목적은 의약품의 안전성 평가 중 일부인 설치류 및 비설치류의 만성독성시험

에서 고려해야 할 사항을 설정하기 위한 것이다. 이 기준은 생명공학 제품의 안전성시험에

대한 기존의 ICH 지침에서 이미 다뤄진 단일클론 항체 또는 재조합 DNA 단백질 등과 같

은 제품 이외의 의약품 개발을 위해 준비되었다. 비설치류시험 결과에 대한 포괄적 분석 및 고찰로부터 도출된 결과와 설치류시험에 대

한 ICH 성과를 기초로 하여, 또한 중복시험을 피하기 위해서 신약개발 중 만성독성시험의

개발 계획이 EU, 일본 및 미국에 제시되었다. - 설치류 : 6개월 시험, - 비설치류 : 9개월 시험

Reproductive Toxicology(생식독성학) S5

• S5(R2). 의약품의 생식독성의 측정과 남성 생식력을 위한 독성

생식독성을 평가하기 위하여 화학물질이나 의약품에서 사용하는 방법이 상당부분 중복

되어 있다. 이 지침의 목적은 의약품 시험에 현재 사용되고 있는 시험 설계들을 기초로 하

여 시험방법을 통합 정리하는 것으로 차세대의 관여하는 의약품 등의 안전성을 충분히 평

가하고자 한다. 동물의 생식·발생의 특정 단계에 시험물질을 투여하는 시험법은 사람에 대한 노출을 잘

반영하고 생식·발생 단계별 위험성을 명확하게 식별할 수 있어야 한다. 이러한 접근은 대

부분의 의약품 등에서 유용하나, 저용량으로 장기간 투여하는 의약품에 있어서는 한 세대

또는 두 세대 시험법이 더 유용한 경우도 있다. 실제 시험계획의 결정에 고려하여야 할 요

인은 특히, 생식과 관련되어 사용이 예상되는 의약품, 사람에게 적용이 예상되는 경로와

제형, 기존의 독성자료, 약물동력학적, 약물동태학적, 구조나 활성에 있어서 다른 물질과의

유사성 등이다.

Biotechnological Products(생명공학 제품) S6

• S6. 생명공학 응용 의약품의 비임상 안전성 평가

생명공학을 응용한 의약품(Biotechnology-derived pharmaceuticals, 이하 “생물의약

품”/“biopharmaceuticals”)은 1980년대 초기에 개발되어 1980년대 후반에 최초의 생물의

약품이 허가되었다. 생물의약품의 허가와 동시에 많은 경험이 축적되어 왔다. 본 지침은

지금까지 축적된 경험을 토대로, 과학적으로 받아들일 수 있는 생물의약품의 비임상 안전

성 평가 계획을 설계하기 위한 일반적인 원칙을 제공하고자 한다. 생물의약품의 허가에 관

한 규제 기준은 일본·미국·유럽이 일반적으로 유사하다. 임상 개발 및 제조 허가를 위해 필

요한 비임상 안전성 평가에 대해 각국 모두 유연하고 상황에 따르며 과학에 근거하여 접

근하는 방식을 취하고 있다. 급속히 발전하고 있는 이 분야에 대해서는 각국 모두 공통의

이해를 갖고 지속적인 의견교환이 요구된다. 본 문서에서 제시되는 원칙에 따라서 생물의약품의 개발에 필요한 비임상 안전성 자료

의 질 및 적합성의 향상을 모색하는 것을 목적으로 한다.

Safety Pharmacology Studies(안전성 약리시험) S7A-S7B

• S7A. 의약품의 안전성 약리시험

이 지침은 의약품의 잠재적 유해작용으로부터 임상시험 참가자 및 환자를 보호함과 동

시에 실험동물이나 기타 자원의 불필요한 사용을 피하기 위해서 작성되었다. 이 기준은 안

전성 약리시험을 위한 정의, 일반 원칙 및 지침을 규정한다. 약리시험은 지금까지 사람에게 사용하는 의약품에 관한 비임상 평가의 일부로 오랜 세

월 세계적으로 실시되어 왔다. 그러나 안전성 약리시험 계획 및 실시에 관해서는 국제적으

로 인정된 정의, 목적 또는 지침이 없었다. 안전성 약리시험의 정의나 목적을 포함하는 상

세한 내용은 장래의 검토 과제로 남아 있다. 약리시험은 세 가지 범주로 나누어질 수 있다. 물질의 영향 또는 작용 양상을 원하는 치

료부위와 연관시켜 실시하는 일차 약력학시험과 원하는 치료부위와 연관성이 없는 물질의

영향과 작용 양상에 대한 이차 약력학시험 및 안전성약리시험으로 구분되며 이 가운데 안

전성약리시험은 치료 범위 및 그 이상의 농도로 약물에 노출시켰을 경우 생리적 기능에

나타나는 바람직하지 않은 잠재적인 약력학 효과를 조사하기 위한 연구들로 정의할 수 있

다. 어떤 경우에는, 그 물질의 일차 및 이차 약력학 특성에 대한 정보로 인간에 미치는 잠

재적 부작용에 대한 안전성 평가에 영향을 미칠 수 있으며 안전성약리시험 결과를 함께

고려해야 한다.

• S7B. 의약품의 심실 재분극 지연(QT 간격 연장) 가능성에 대한 비임상 평가

시험목적은 시험물질 및 대사체의 심실 재분극을 지연 가능성을 규명하고, 시험물질 및

대사체의 농도와 심실 재분극 지연 정도의 상관성을 밝히는 것이다. 시험결과는 다른 정보

를 고려해서 사람에게 QT 간격 연장 및 심실 재분극 지연을 유발시키는 작용기전을 밝히

고, 위해성을 평가하는데 이용될 수 있다. 이 지침은 시험물질에 의한 심실 재분극 지연을 평가하는 비임상 시험전략에 대한 것으

로, 비임상 분석법 및 통합된 유해성 평가에 관한 정보를 포함한다.

Immunotoxicology Studies(면역독성시험) S8

• S8. 의약품을 위한 면역독성시험

이 지침의 목적은 면역독성 잠재성을 지닌 화합물을 확인하는 비임상시험 방법을 추천

하고, 면역독성시험에서 비중 있는 증거 고찰을 결정하는 방법에 대한 기준을 제공하기 위

함이다. 이 지침의 목적에 의하면, 면역독성은 의도되지 않은 면역억제 또는 증강으로 정

의된다. 의약품에 의해 야기되는 과민성과 자가면역은 제외된다. 의약품의 면역계에 미치는 잠재적인 부작용에 대한 평가는 표준화된 의약품 개발과정에

반드시 포함되어야 한다. 면역계에 대한 독성은 다양한 위해 효과들을 포함한다. 이는 면

역반응의 억제 또는 증강을 포함한다. 면역반응이 억제되면 감염원 또는 종양세포에 대한

숙주 저항능력이 감소될 수 있다. 면역반응이 증강되면 자가면역질환 또는 과민반응을 악

화시킬 수 있다. 또한 약물 또는 약물-단백질 부가물은 이물질로 인식되어 항약물반응을

일으킬 수 있다. 약물에 연속적으로 노출되면 과민(알러지)반응을 일으킬 수 있다. 지금까

지는 의약품 후보질의 잠재적인 면역억제 또는 피부감작성을 평가하기 위한 과학과 시험

법 발전 및 검증에 많은 노력이 집중되어 왔다. 의약품의 호흡기나 전신 알러지원성(항원

성) 또는 약물 특이적 자가면역반응을 시험하는 표준시험방법은 현재 존재하지 않고 이를

요구하는 지역(국가)도 없다. 피부감작성 시험법은 지역별 차이가 없다.

Nonclinical Evaluation for Anti-cancer Pharmaceuticals(항암제를 위한 비임상 평가) S9

• S9. 항암제를 위한 비임상 평가

이 기준의 목적은 항암제 개발을 위해 적절한 비임상시험 계획의 설계를 돕기 위한 정

보를 제공하는 것이다. 이 기준은 치료 선택이 제한되어 있는 질병 진행 환자를 치료하기

위한 임상시험에서 항암제 개발을 지지하기 위한 비임상 평가에 대한 권장사항들을 제공

한다. 이 지침은 항암제의 개발은 촉진하고 환자에게 불필요한 부작용을 방지하며, ‘3R 원칙’(Reduce/Refine/Replace)에 따라 불필요한 동물 사용 및 기타 자원의 낭비를 예방하는

것을 목표로 한다. 이 지침은 중증 및 생명을 위협하는 악성 종양 환자들을 치료하기 위한 의약품의 정보

를 제공한다. 이 지침의 목적에 따라, 이 환자 군은 진행성 암 환자들로 여겨진다. 본 지침

은 저분자(small molecule) 의약품과 생물의약품 모두에 적용되며 투여 경로와는 상관없

다. 이 지침에서는 진행성 암환자의 치료를 목적으로 하는 항암제의 임상시험을 위한 최소

한의 고려사항을 비임상 연구 유형과 시기 중심으로 기술하였다. 또한 유효한 치료법에 반

응하지 않거나 내성을 보이며, 혹은 현 치료법이 유익성을 주지 못하는 진행성 암 환자의

첫 임상시험을 위한 최소한의 고려사항을 기술하고 있다. 1상 임상시험을 뒷받침하는 비임

상시험자료와 1상 임상시험자료는 보통 2상 임상시험, 그리고 진행성 암환자를 대상으로 1차 또는 2차 치료에 들어가기에 충분하다. 이 지침에서는 또한 진행성 암환자에서의 임상

개발이 지속되는 동안 수집되어야 할 후속 비임상시험 자료에 대해서도 기술하였다. 예상

생존기간이 긴 암환자 집단(예: 암 재발의 위험성을 줄이기 위해 만성적으로 약을 투여하

는 환자들)을 대상으로 후속 연구가 이루어질 경우, 추가 비임상 연구의 시기는 활용 가능

한 비임상/임상시험 자료 및 관찰된 독성의 성질에 따라 달라진다. 이 지침은 암 예방 목적용 의약품, 화학요법의 부작용이나 증상 치료용 의약품, 건강한

지원자에서의 연구용 의약품, 백신, 세포치료제, 유전자치료제에 대해서는 적용되지 않는

다. 만약 건강한 지원자들이 임상시험에 포함됐다면 ICH M3 가이드라인을 따라야 한다. 방사성 의약품(radiopharmaceuticals)의 경우, 본 지침에서 다루고 있지는 않으나 일부 원

칙이 적용될 수 있다.

Photosafety Evaluation(광안전성 평가) S10

광안전성에 대한 이 새로운 지침은 M3(R2) 지침이 제공하는 값진 부가물이 될 것이다.

광안전성 평가 시의 고려사항은 1) 분자의 광화학적 특성, 2) 화학물질에 관련된 잠재적

광독성에 대한 정보, 3) 조직분포, 4) 광독성을 보이는 임상 또는 비임상시험 결과들이다.

광화학적 특성과 약리학적 화학적 분류에 근거하여 광독성 초기 평가를 수행한다. 모든 이

용 가능한 자료와 제안된 임상시험 결과를 평가하여 중대한 인체 광독성 위험 가능성이

제시된 경우 임상시험 중 외래환자에 대한 보호조치를 취한다. 인체에 대한 위험성과 추가

시험 필요성에 대한 정보를 제공하기 위해 피부와 눈에서의 비임상 약물분포에 대한 약물

평가가 완료되어야 한다. 양성이면 다수의 3상시험 피험자에서 노출 전 광독성 가능성에

대한 실험평가(시험관내 또는 생체내 비임상 또는 임상시험)를 수행한다. 만약 시험결과가

음성이면 눈/피부 분포의 초기 평가와 임상적 보호조치는 요구되지 않는다. 잠재적 광발암

성이면 환자에서의 위험성은 임상시험 동의서와 제품설명서에 경고 문구를 포함하여 적절

하게 관리 될 수 있다.

다. Efficacy Guidelines

Clinical Safety E1~E2F

• E1. 치명적이지 않은 질환에 장기간 투여가 예상되는 의약품의 임상적 안전성 평가를

위한 시험대상자 노출의 범위

이 지침의 목적은 치명적이지 않은 질환에서 장기간 투여(6개월 이상의 만성적 또는 간

헐적인 반복 투여)가 예상되는 의약품의 안전성 평가에 대한 기본 원칙을 제시하는 것이

다. 의약품 임상개발 단계에서의 안전성 평가는 장기 투여에 상응하는 적절한 기간 동안

의약품의 안전성을 명확하고 정량적으로 규명할 수 있어야 한다. 따라서 이러한 목적을 달

성하기 위해 필요한 자료의 규모를 결정하는 데에는 약물의 투여기간, 유해사례 발현시기

및 중증도의 상관성이 중요한 고려 사항이다

이 지침의 목적을 위해서는 단기투여 시험의 약물유해반응 자료와 장기투여 시험의 자

료를 구분하여 고찰하는 것이 유용하며, 이들은 일반적으로 동시에 이루어지지 않는다. 단기간의 유해사례 발현 비율(3개월간 누적 발생빈도 약 1%)은 확인하기 쉽다. 장기 투여할

때의 유해사례 중증도와 중요성은 효능과 안전의 종합적 평가(유익성과 위험성의 평가)에

따라 결정된다. 의약품의 임상개발 중의 안전성 평가에서는, 아주 드문 유해사례, 예를 들

어 환자 1,000명에 1회 미만으로 발생하는 유해사례까지 검출되기를 기대하지 않는다. 임상시험 설계는 약물과 이상반응 간 인과관계를 판단하는데 있어 상당한 영향을 미칠

수 있다. 위약-대조군으로 실시한 임상시험에서는 약물 투여군의 이상반응 발생률과 시험

대상자의 자연적 발생률을 직접 비교할 수 있다. 양성 또는 활성 대조군으로 실시한 임상

시험의 경우 시험약과 대조약 간의 이상반응 발생률은 비교할 수 있지만, 시험대상자의 자

연적 발생률은 직접 평가할 수 없다. 대조군이 없이 수행된 임상시험에서는 관찰된 이상반

응과 시험약 간의 인과관계를 분석하는 것은 더욱 어렵다.

• E2A. 임상적 안전성 정보 관리 : 신속보고에 대한 정의 및 표준

임상 개발 과정 중에 제기되는 중요한 안전성 정보를 수집하고 필요한 경우 그에 대해

적절한 조치를 취하기 위해서는 공통된 기준을 갖는 것이 중요하다. 한편 개발 중인 약물, 특히 개발 초기단계이거나 판매 경험이 없는 약물들이 관련된 특

별한 상황이 있을 수 있다. 반면에 의약품이 각기 다른 나라의 시장에 있거나 다양한 개발

단계에 걸쳐 있을 수도 있으며, 의약품이 아직 시험단계(1상, 2상 또는 3상)인 나라의 규제

기관은 보통 판매 경험에서부터 나온 안전한 자료에만 관심 있다는 사실을 인지해야 한다. 이러한 이유에서, 의약품의 상태(시험용 또는 판매용)에 따라 규제 당국과 제약회사 간의

임상 안전성의 책임 주체가 달라지지만, 상호 의존적으로서 시판 전과 시판 후의 임상 안

전성 보고의 개념과 실행에 관심을 갖는 것은 필요하고 권장할만하다. 통일화가 적절한 지

금 시점에서, 임상적 안전성 정보 관리의 넓은 주제 안에는 크게 두 가지 논의 사안이 있

다. 이 지침의 이 조항은 다른 ICH GCP 지침과 병행하여 사용되어야 한다.

(a) 임상적 안전성 보고 주요 측면에 대한 표준화된 용어와 정의의 개발

(b) 시험 단계(승인 이전)에서의 신속보고 취급에 대한 최적 절차 개발

• E2B(R2) 임상적 안전성 자료 관리에서 ICH 지침의 유지 : 개별 증례 안전성 보고 전

송을 위한 자료 요소

전문가 그룹의 목표는 안전성 증례 보고 전송에 필요한 자료들을 구체화하고 필요한 경

우에 기록의 출처나 용도에 관계없이 모든 형태의 개별 증례 안전성 보고에 필요한 자료

를 정의하여 표준화하는 것이다. 이것은 허가 전후의 안전성 증례 자료와 약물유해반응 및

유해사례 보고를 모두 포함한다. 임상 시험에서 나타나는 유해반응 중에서, 이 형식은 반

드시 신속보고의 목적으로만 사용한다. 국내 및 국제 합의, 규칙, 법규에 의해 이상약물반응과 이상반응에 대한 개별 증례 안전

성 보고는 전송될 필요가 있다. (예를 들어, US 21 CFR 314.80 : 확인된 보고의 출처로부

터 규제당국과 제약회사까지, 규제당국 간, 제약회사와 규제당국 간, 규제당국 간 또는 제

약회사 내, 임상시험자로부터 의뢰자를 거쳐 심사위원회까지, 규제당국으로부터 국제 의약

품 모니터링을 위한 WHO 공동연구센터로) 이러한 개인 증례 안전성 보고의 전송은 현재

종이로 된 서류(예; Yellow card, CIOMS 형식, Medwatch), 온라인 접속, 테이프, 파일 전

송에 의한 전자 매체(제약회사 내, 혹은 WHO 와 제약회사 간)에 의존한다. 전 세계적인

정보 교환 시 잠재적 참가자의 엄청난 수를 고려한다면, 메시지 전달을 이용한 데이터베이

스 간의 직접적 전달을 위한 전산 형식이 필요하다. 정보의 성공적인 전자 전송은 이 자료

에서 나타난 일반적인 자료의 정의와 ICH 전문가 그룹(M2)의 규제 정보의 전달을 위한

ICH 전자 표준(ESTRI)에 의해 명시된 표준전송절차에 따른다.

• E2B. 시행실무그룹의 질문들과 답변들 (R5)

E2B 지침의 이행을 촉진하기 위해, ICH 전문가들이 질의 응답을 개발하고 있다.

• E2C(R1). 임상적 안전성 자료 관리 : 판매 중인 의약품에 대한 정기적인 안전성 최신

보고에 관한 지침

ICH의 주 목적은 허가를 받기 위한 기술적 요건들을 일치시키는 것이다. 그러나 신약은

서로 다른 장소에서 다른 시기에 나오기도 하고, 같은 제품이 하나 또는 그 이상의 나라에

서 판매되기도 하고, 다른 나라에서는 아직 개발 중일 수도 있기 때문에 임상적 안전성 자

료의 보고 및 활용은 지속되어야 하는 부분으로 간주된다. 임상시험의 중복을 피하고, 중요한 자료가 규제 당국에 일관성 있게 제출되도록 하기 위

하여, 판매 중인 의약품에 대해 종합적으로 정기적인 안전성 최신보고를 위한 형식과 내용

에 관한 지침을 제공하게 되었다. 신약의 판매허가를 받기 위해 자료가 제출될 때, 특별한 상황을 제외하고는 그 의약품의

유효성 증명과 안전성 평가는 기껏해야 수천 명의 환자에 근거한다. 임상시험에 참여하는

제한된 환자 수, 위험으로 인한 특정 환자들의 초기 탈락, 의미 있는 장기적 처치 경험의

부재, 병용요법의 제한이 안전성 프로필의 완전한 평가를 어렵게 한다. 이러한 상황에서는

희귀한 유해사례의 발견이나 확인은 특히 어렵거나 불가능하다. 임상적 안전성의 종합적인

상태를 파악하기 위하여 의약품은 특히 시판 후 처음 1년 동안 면밀히 모니터링 되어야

한다. 의약품의 감시는 정부 당국과 판매권한이 있는 자에게 책임이 있다. 그들은 다른 출

처로부터 얻은 의약품 안전성에 대한 자료를 기록하고 안정성 자료의 적시 발견과 상호교

환을 위한 절차를 개발해 왔다. 모든 자료는 같은 정도의 우선순위로 평가될 수 없기 때문

에 규제당국은 신속한 처리를 위해 자료가 제출되도록 했다. 대부분의 나라에서 이런 신속

한 전달은 보통 중대하고 예상하지 못한 유해사례의 신속보고에 중점을 둔다. 각각의 약물유해반응 증례에 대한 이익/위험 비율의 재평가는 보통 그것이 중대하다. 따라서 정기보고서(PSURs)는 다음과 같은 목적을 위해 시판 후 규정된 시기에서 의약품의

세계적 안전성에 대한 경험을 제공한다.(a) 적절한 출처로부터 모든 관련된 새로운 안전성 자료를 보고함.(b) 이들 자료를 환자의 적발된 증례에 연관시킴.(c) 다른 나라에서 판매승인 상황과 안전성과 관련된 어떠한 의미있는 변경을 요약함.(d) 정기적으로 전체 안전성 재평가 기회를 제공함.(e) 해당 제품의 사용을 최적화하기 위하여 제품 자료에 변경사항을 기재할지 여부를 제

시함.

그러나, 만약 제품이 판매되고 있는 다른 나라에서 정기보고서의 형식, 내용, 포함되는

기간, 기록날짜가 다르게 요구된다면 판매권한이 있는 자는 동일 제품에 대한 다른 보고를

매우 빈번하게 준비하도록 요구 받을 것이다. 게다가 그런 상황 하에서 다른 관계기관은

다른 시기에 다른 종류와 다른 양의 자료를 제공 받을 것이다. 그래서 정기보고서에 대한

요구조건을 일치시키기 위한 노력이 필요하며 정기보고서가 산출되는 능률을 개선할 것이

다.

• E2D. 허가 후 안전성 정보 관리 : 신속보고에 대한 정의 및 표준

허가 후 안전성 정보의 질을 향상시키고 정보의 수집과 보고하는 방식을 통일하기 위해

서 국제적으로 표준화된 절차를 확립하는 것이 중요하다. 이 지침은 ICH E2A 지침 내용을

기반으로 하며, 의약품의 전주기 중 허가 후 상태에서 용어 및 정의들이 어떻게 적용되는

지를 고려하여 ICH E2A 지침의 내용에 기반을 둔다. (a) 허가 후 의약품 안전성 경험과 관련된 정의와 용어 : 유해사례(AE), 약물유해반응(ADR),

중대한 유해사례/약물유해반응, 예상하지 못한 약물유해반응, 의료 전문가, 소비자

(b) 개별 증례 안전성 보고를 위한 자료 : 계획된 자료 수집 체계를 통하지 않는 경우, 자발적 보고서, 문헌, 인터넷, 다른 자료들, 계획된 자료 수집 체계를 통한 경우, 계약 합

의, 규제 당국 자료들

(c) 신속보고를 위한 기준 : 무엇이 보고되어야 하는가? 중대한 약물유해반응들, 기타 안전

정보, 유효성의 부족, 과다 사용, 최소한의 보고 기준, 기산일, 심각하지 않은 약물유해

반응들

(d) 증례 관리기준 : 환자와 보고자 식별의 평가, 서술의 역할, 임상적 증례 평가, 추가 정

보, 임산부 노출, 보고하는 방법

• E2E. 약물감시 계획

이 지침은 약물감시 활동 계획을 돕기 위해, 특히 신약(이 지침에서 “의약품”이라는 용

어는 화학물질, 생물의약품 및 백신을 의미한다)의 초기 시판 후 기간에 대비하는 것을 도

와주기 위한 것이다. 이 지침의 주된 초점은 허가신청 시점에 제출하는 안전성 규격과 약

물감시 계획에 대한 것이다. 이 지침은 의뢰자들이 접근을 선호하는 지역을 위한 독립된

문서를 개발하기 위해서, 그리고 공통기술문서(Common Technical Document, CTD)에

안전성 설명과 약물감시 계획의 요소를 통합하기 위한 지침을 제공하기 위한 것이다. 이

지침은 허가 전에 시험되지 않은 제품을 사용하는 환경과 잠재적인 위험성이 있는 대상자

들을 포함하여, 의약품의 중요하고 식별된 위험들, 중요한 잠재적 위험들, 중요하지만 누락

된 정보들을 요약하는 방법을 기술한다. 이것은 약물감시 계획을 위한 구조를 제안하고, 관찰 연구 디자인과 수행을 위한 관례의 원칙을 제시한다. 위해관리(risk communication)와 같은 의약품으로 인한 위험을 줄이기 위한 다른 방법들은 기술하지 않는다. 이 지침은

세 지역에서 진행 중인 연구와 그 이상을 고려하였다. 이 지침은 약물 감시의 모든 범위를 다루지 않는다. 본 지침에서는 WHO가 정의한 대로

“약물 감시”라는 용어를 ‘유해반응이나 기타 약물과 관련된 문제들을 찾아내고, 평가·이해

및 예방하는 것과 연관된 과학 및 활동’의 의미로 사용한다. 이 정의에는 약물역학적 시험

을 포함한다.

• E2F. 안전성 업데이트 보고서 개발

이 지침에서 제안되는 ‘안전성 업데이트 보고서 개발’(Development Safety Update Report, DSUR)은 ICH 지역에서 개발 중인 의약품에 대한 공통 기준이다. 이 지침은

DSUR의 내용과 형식을 규정하고, 이를 준비하고 제출하는 데 고려해야 하는 요점들의 개

요를 제공한다. 안전성 업데이트 보고서의 주목적은 종합적으로 검토와 조사 중인 의약품의 안전성 정

보 평가를 보여주기 위함이다. (1) 보고 기간 중 의뢰자에 의해 얻은 정보가 시험약 안전

성의 이전 지식과 일치하는 지 조사하고, (2) 피험자의 보호에 영향을 미치는 새로운 안전

성 문제를 기술하며, (3) 확인된 잠재적인 위험의 이해와 관리를 요약하고, (4) 임상시험/개발 프로그램과 시험결과의 상태에 대한 정보를 업데이트하여 제공한다.

• E3. 임상시험 결과 보고서의 구성 및 내용

이 지침은 ICH 지역의 모든 규제 당국의 기준에 적합한 임상시험 결과 보고서 작성을

용이하게 하기 위한 목적으로 제정되었다. 결과 보고서는 시험대상자에게 적용하는 치료·예방·진단용 약제 또는 치료법에 대한 임상시험의 총괄적인 보고서로서, 임상적·통계적인

서술, 분석, 표와 그림 등을 본문에 포함하고 부록으로서 임상시험계획서, 증례기록서, 시험자 관련 정보, 시험약에 관한 정보(대조약 및 양성 대조군 포함), 기술통계적인 서류, 관련 문헌, 자료 일람표, 통계에 관련된 세부사항(기원, 분석, 전산 작업 등) 등을 첨부한다. 이러한 보고서는 단순히 각각의 임상시험보고서와 통계보고서를 합쳐놓은 것을 의미하는

것은 아니다. 이 지침은 주로 유효성과 안전성 시험을 목적으로 작성되었지만, 기본적인

원리와 구조는 다른 종류의 시험들, 즉 임상약리시험에도 적용될 수 있다. 이런 시험들의

성격과 그 중요도에 따라 좀 덜 자세한 보고서가 적절할 경우도 있다. 결과보고서는 시험 설계 선정에 대한 명확한 설명, 계획, 방법, 수행에 대한 충분한 정보

를 제공하여야 한다. 또한 규제당국이 원할 경우, 주요 분석의 재현이 가능하도록 인구통

계학적 정보 및 기저치 자료를 포함한 충분한 개별 환자별 자료와 상세한 분석방법을 기

재해야 한다. 그리고 모든 분석결과, 표, 그림의 대상이 되는 각 피험자군에 대한 명확한

내용이 본문 또는 표에 기술되어야 한다. 규제당국의 검토기준에 따라 대조군이 없는 시

험, 유효성 평가 목적이 아닌 시험(통제된 안전성 시험은 모든 항목을 제출하여야 한다), 내용이 미비하거나 조기 중지된 시험 등에는 요약 자료나 일부 항목이 생략된 요약 보고

서 양식이 적용될 수 있다. 요약 보고서를 제출할 경우에도 안전성과 관련된 모든 내용을

포함시켜야 한다. 규제당국이 전체 결과보고서가 필요한지 여부를 결정할 수 있도록 상세

한 시험 설계와 결과를 기술하여야 하고 결과보고서 필요여부에 관해서는 규제당국에 문

의할 수 있다. 임상시험 수행에 대한 상세한 서술은 임상시험계획서 내용을 인용해도 된다. 하지만 별

도 문서에 시험방법론을 간결하게 서술하는 것도 가능하다. 시험 설계와 시험 수행에 대해

서술한 항목에서 중요한 점은 임상시험계획서에서 잘 서술되지 않은 특징을 명확히 하고, 계획서와 다르게 수행된 부분 및 그 차이를 설명하는데 필요한 통계적 방법과 분석의 기

술이다. 개별 임상시험결과보고서의 총괄적인 보고서는 개개 이상반응 또는 실험실적 수치

이상에 대한 상세한 기술을 포함하되, 이 부분은 전체 안전성 분석의 일부분으로 재검토되

어야 한다. 결과보고서는 시험대상자의 인구통계학적 특징과 기타 잠재적인 예측 가능한 특징을 서

술해야 한다. 이 시험대상자 집단은 유효성 또는 안전성 결과에 생길 수 있는 차이를 규명

할 수 있도록 인구통계학적 자료(예, 나이, 성별, 인종, 체중)와 이외 다른 하위그룹(예, 신기능 또는 간기능)의 자료를 제시하는데 충분한 수여야 한다. 일반적으로 이러한 하위그룹

분석을 위해서는 많은 양의 자료가 검토되어야 한다. 결과보고서의 일부(주로 부록)로 요구

되는 자료일람표는 심사자가 검토하는데 용이하게 제시되어야 한다. 이 일람표는 자료별로

차이가 있을 수 있지만 우선적으로 명확하게 내용을 제시해야 한다. 단어나 이해하기 쉬운

약어 대신 기호를 남용하거나 많은 양의 자료를 너무 작게 표시해서도 안 된다. 이런 경우

몇 개의 일람표로 나누어 표시하는 것이 바람직하다. 요점을 제시하기 위하여 중요한 인구

통계학적, 유효성 및 안전성 자료는 그림이나 표로 제시하여 본문 중에 포함시킬 수도 있

으며, 그 외의 그림, 표, 일람표 등을 제시한다. 특정 그룹에 속하는 개별 환자의 자료는

일람표로 제시한다. 표, 그림 또는 자료 일람표 등에 추정치나 유도치가 있을 경우에는 명

확한 식으로 제시하며, 그런 수치들이 어떻게 유도됐는지와 기본 가정이 만들어진 배경에

대해서도 자세하게 설명해야 한다. 가능하면 보고서 작성 시 필요한 모든 정보를 제공함으

로써 자료 설명 및 분석에 있어 추가 자료 요청을 줄인다. 그럼에도 불구하고 특수한 상

황, 시간, 의약품 분류, 지역간 차이로 인해 특별한 자료 및/또는 분석이 요구될 수 있으

며 일반적인 용어로 설명할 수 없는 부분도 있다. 그러므로 가능하면 규제당국과 자료 기

술/분석에 대해 토론하고 특정 임상시험 가이드라인을 참고하는 것이 중요하다. 어떤 규제

당국은 통계학적 접근에 대한 상세한 가이드라인이 있기도 하다. 내용의 순서나 그룹화는

논리적인 흐름에 따라 달라질 수 있지만, 기본적으론 모든 내용에 대해 다루어야 한다. 개개 규제당국의 요구에 따라 적절한 형태로 부록에 자료를 삽입하고 번호를 매긴다. 대규모 시험의 경우, 이 지침 내용 중 일부는 실용적이지 않거나 적절하지 않을 수도 있

다. 이러한 시험을 계획하고 보고할 때에는 규제당국과 협의를 거쳐 적절한 보고서 유형을

정하는 것이 좋다.

• E4. 의약품 허가를 위한 용량-반응 정보

용량, 혈중 의약품의 농도 및 임상적인 반응(유효한 반응 및 바람직하지 못한 반응 모두

를 포함)간의 상관관계를 아는 것은 개개 환자에 있어 의약품을 안전하고 효과적으로 사용

하기 위해 중요하다. 이러한 정보를 통해 적절한 초기 용량이나, 개개 환자에 대한 최적의

용량조절 및 유해사례를 야기할 수 있는 용량 등을 알 수 있다. 용량과 농도 및 그에 따른

반응에 대한 정보는 제품 라벨링에 용법/용량을 표시하는 기준이 된다.

용량 선택 시 용량-반응 정보의 사용

의약품의 초기 용량 설정 시 가장 유용한 것은 바람직한 효과와 바람직하지 못한 효과

간의 치료군의 평균 용량-반응 곡선의 모양 및 위치를 파악하는 것이다. 용량 선택은 이들

효과간의 상대적 중요성에 대한 판단을 기초로 한다.

농도-반응 정보의 사용

의약품의 혈중농도 모니터링만으로 의약품을 안전하고 효과적으로 사용될 수 있다면 그

농도-반응 정보의 가치는 분명하다.

용량적정 디자인의 문제점

유효성 검증을 위한 방법으로 광범위하게 사용되고 있는 시험 설계는 유효성 또는 안전

성에 대하여 용량 적정을 하는 것이다.

용량-반응과 시간과의 상호작용

개별 환자에 대한 투여량의 선택은 종종 투여빈도와 관련되어 있다. 일반적으로 투여간

격이 의약품의 반감기에 비해 길다면 선택한 투여간격에 대하여 약력학적인 고려가 있어

야 한다.

• E5(R1). 외국 임상자료의 적용에서 고려해야 할 민족적 요인

이 지침은 의약품의 효과, 예를 들어 특정 용량·용법에서의 유효성·안전성에 대해 민족의

영향을 평가하는 틀을 제공함으로써 ICH 지역 간에 의약품 허가를 용이하게 하는 것이다. 이 지침은 민족적 요인이 미치는 영향을 적절하게 평가하고, 한편으로는 임상시험의 중복

을 최소화하며 환자들의 이익을 위해 의약품을 신속하게 공급할 수 있도록 하기 위한 규

정 및 개발 전략에 관한 기준을 제공한다. 필요시에 새로운 지역에서 외국 임상자료의 외삽을 인정하기 위한 관련 시험(가교 시험)에 대해 설명하고, 안전성·유효성이나 용량·용법 등에 영향을 주는 민족적 요인에 대한 특

성화를 가능하게 하는 개발 전략을 설명한다.

• E6(R1). 임상시험관리기준 : 통합 지침

임상시험관리기준(GCP)은 시험대상자의 참여를 포함한 시험의 설계, 수행, 기록 및 보고

에 관한 국제적인 윤리 및 과학적 품질 표준이다. 이 기준은 헬싱키 선언문에 나타난 원칙

을 지키고, 시험대상자의 권리와 안전성 및 복지(well-being)가 보호되며, 임상시험 자료가

믿을만하다는 공식적인 보증이 된다.

ICH GCP 지침의 목표는 유럽, 일본 및 미국의 통합된 기준을 제공함으로써 규제 당국

의 임상자료 수용을 촉진하고자 하는 것이다. 이 지침에서 만들어진 원칙은 시험대상자의 안전성과 복지에 영향을 미칠 수 있는 다른

임상시험에도 적용된다.

• E7. 특정 유병인구를 위한 시험 : 고령자

임상시험 프로그램이 윤리적, 과학적 원리에 근거한 통일된 지침서에 따라 실시되도록

보장하는 것이 중요하다. 고령자 대상 의약품 관련 합의는 최근 유럽, 일본 및 미국에서

전체적인 노령 인구가 현저히 증가하고 있기 때문에 중요한 이슈이다. 이 대상자들에 대한

의약품의 사용은 잠재 질환, 병용약물 요법 및 약물 상호작용으로 인한 위험성 등이 빈번

히 나타나기 때문에 특히 주의를 기울여야 한다. 본 지침은 치료받을 질병이 특히 노화에 의한 질병이거나(예; 알츠하이머 병) 또는 치료

받을 대상자에 고령자가 상당한 수로 포함된다고 알려진 질병이기 때문에(예; 고혈압) 고령

자에게서 중요하게 사용되는 신약 후보물질에 관해 주로 기술한다. 또한 고령자에게서 흔

히 나타나는 상태(예; 신장 또는 간 손상, 손상된 심장 기능, 합병증 또는 병용약물)가 나

타나기 쉽고, 아직은 현재 허가사항에 적용되지 않는 경우에, 기존 의약품의 새로운 제형

및 새로운 혼합제품에 적용하기 위한 것이다. 또한, 이전의 제형과 다른 방법으로 고령자

가 아닌 환자를 치료했을 때의 반응과 비교할 때, 고령자의 반응(안전성/내성 또는 유효성

관련)이 새로운 제형 용법의 조합에서 변화가 있을 것으로 기대되는 경우에도 적용된다. 이에 선행하여 의뢰자 또는 가능한 의뢰자 및 허가당국에 동일 적응증에 사용되는 약물

또는 동일 계열의 다른 약물 사용에 대한 연령 분포조사를 통하거나 연령에 따른 이환율

추정에 근거하여 해당 약물에 대한 본 지침 적용여부를 결정할 것을 권장하고 있다. 이 지침의 목적상 고령자 대상자는 65세 이상의 환자로 구성된다고 임의로 정의한다. 그러나 가능한 최대로 75세 이상의 더 나이가 많은 범위에 속한 환자를 찾는 것이 중요하다. 계획서는 보통 임의로 연령의 상한선을 정하지는 않는다. 또한, 합병증이 있는 환자를 불

필요하게 배제하지 않는 것 역시 중요하다. 왜냐하면 그러한 환자를 관찰함으로써만 의약

품과 질병과의 상호관계를 파악할 수 있기 때문이다. 의약품 사용 가능성이 있는 대상자의

연령이 높으면 높을수록, 해당되는 연령대의 환자를 포함하는 것이 보다 중요하다.

• E8. 임상시험을 위한 일반적 고려 사항

ICH의 3개 국가에서 의약품 개발 전략과 평가 과정을 전개하면서 임상시험을 위한 일반

적 고려 사항의 지역적 지침 확립과 인체 사용을 위한 약학의 임상 개발 과정이 확립되었

다. 이러한 합의된 지침서는 ICH 지침서뿐만 아니라 이들 국가의 문서로부터 비롯되었다.

“임상시험에 대한 일반적 고려 사항”이라고 하는 ICH 문서가 의도하고자 하는 바는 다음

과 같다.(a) 새로운 의약품을 위한 개별 임상시험들과 전반적인 개발 전략의 수행에 대해서 국제적

으로 통일된 원칙과 기준을 제시하고자 하였다. (b) 일반 원칙과 일반적인 접근 방법 및 관련 용어의 정의에 대한 공통적 이해를 촉진함으

로써 외국 임상시험 자료의 평가와 수용을 용이하게 하고자 하였다.(c) ICH의 임상적 안전성과 유효성 문서의 검토를 제시하였으며, 이들 문서들 내에서 임상

시험에 적절한 기준에 대한 이용자의 접근을 촉진시키고자 하였다.(d) 임상시험에 적합한 문서와 관련된 ICH 임상적 안전성과 유효성을 이용한 각 용어 해설

을 제공하고, 어떤 문서들이 이들을 포함하고 있는 지를 나타내고자 하였다.

어떤 임상시험을 실시하기 전에, 비임상적 조사의 결과나 이전의 사람을 대상으로 한 연

구는 의약품이 인체 내에서 제안된 조사를 수행해도 될 만큼 안전한지를 설명하는데 충분

해야 한다. 동물의 약리학적 및 독성학적 시험의 목적과 시기가 인체에 수행되는 시험의

계획된 시간을 뒷받침하기에 충분하도록 설계되어야 한다는 내용은 ICH M3에서 논의되었

다. 생물공학 제품에 대한 상기 시험의 역할에 대해서는 ICH S6에서 언급하였다. 의약품

을 개발하는 모든 기간 중 나타나는 동물 독성과 임상 자료는 시험대상자의 안전성에 대

한 영향을 평가하기 위해 자격 있는 전문가에 의해서 검토되고 평가되어야 한다. 이런 결

과에 관하여 추후 진행된 시험과 진전된 사항들은 필요할 때 시험대상자의 안전성을 유지

하기 위해 적절한 시기에 적절하게 수정되어야 한다. 시험자와 의뢰자는 심사위원회/윤리

위원회와 함께 임상시험대상자의 보호를 위한 책임을 공유한다.

• E9. 임상시험의 통계적 원칙

의약품의 유효성·안전성은 1996년 5월에 채택된 ‘임상시험관리기준 : 통합지침’(ICH E6)의 기준에 따라 시행된 임상시험으로 입증되어야 한다. ICH 지침은 임상시험의 계획 및

분석에서 통계학자들의 역할이 필수적이라고 인정하였다. 의약품 허가 과정 및 환자 치료

에서의 임상시험의 결정적 역할과 함께 임상시험 분야에서 통계학적 연구의 확산으로 임

상시험과 관련한 통계학적 주제에 관한 간결한 문서가 필요하게 되었다. 이 지침서는 유

럽, 일본, 미국에서 허가를 받기 위해 임상시험에 적용하는 통계학적 방법의 원칙을 통일

하기 위하여 쓰여 졌다. 이 지침은 전반적인 임상 개발과 관련된 부분 중 시험약의 임상시험 설계, 실행, 분석에

서 의뢰자에게 방향을 제시하고자 한다. 또한 허가 요약 자료를 준비하거나 주로 개발 후

기에서의 안전성 및 유효성의 증거를 평가하는 과학 전문가를 돕고자 한다. 판매허가에 관여하는 각 임상시험에 제안된 통계학적 분석은 임상시험의 계획, 실행 그

리고 주요 특징에 관한 모든 중요한 세부사항은 시험시작 전 작성되는 임상시험계획서에

명확하게 기술되어야 한다. 임상시험계획서에 기술된 대로 임상시험을 진행하는 것과, 일차 평가변수에 대한 분석에 관하여 임상시험계획서에 얼마나 잘 기술되었느냐에 따라 임

상시험의 최종 결론에 대한 신뢰성이 영향을 받는다. 계획서와 추가적인 부가 조항은 통계

학자를 포함한 책임 있는 전문가에 의해 승인되어야 한다. 통계학자는 정확한 기술적 용어

들을 사용하여 모든 관련된 통계적 논제들이 임상시험 계획서와 부가조항에서 명료하고

정확하게 다루어질 수 있도록 해야 한다. 이 지침에서 설명된 원칙은 주로 대부분이 유효성 확증을 위해 의약품 개발의 후기 단

계에서 행해지는 임상시험과 관련된 내용이다. 확증시험(Confirmatory trials)은 유효성 외

에 주요 변수로 안전성 변수(예를 들어 이상반응, 임상검사치 혹은 심전도 측정), 약력학

또는 약동학적 변수(생물학적 동등성 확증시험)를 가지고 있다. 게다가 여러 시험을 통해

통합된 어떤 확인이나 발견에도 이 지침서에서 채택된 원칙이 적용된다. 결과적으로 의약

품 개발의 초기단계에서는 사실상 특성을 알아보기 위한 임상시험이지만 이러한 시험에서

도 통계학적 원칙이 관여된다. 그러므로 이 지침서의 내용은 가능한 한 임상 개발의 모든

단계에 적용되어야 한다. 이 지침에 기술된 원칙 중 대부분은 비뚤림(bias)을 최소화하고 정밀도(precision)를 최

대화하기 위한 것이다. 이 지침에서 사용된 것처럼 비뚤림은 임상시험의 계획, 실행, 분석

그리고 결과의 해석 등과 관련된 어떤 요소가 실측값을 벗어나 치료효과 평가를 하게하는

계통적인 경향을 의미한다. 비뚤림이 생기는 것을 제한하기 위해 가능한 한 잠재적 근원을

확인하는 것이 중요하다. 비뚤림이 있음으로 해서 임상시험으로 부터 타당한 결론을 도출

하는 것이 심각하게 손상을 받을 수 있다. 비뚤림의 근원은 임상시험의 계획으로부터 발생

할 수 있다. 예를 들어 치료군 배정 시 위험성이 낮은 시험대상자들이 계획적으로 한 가지

치료를 지정 받는 것이다. 다른 비뚤림은 임상시험의 실행이나 분석 시 생길 수 있다. 예를 들어 계획서 위반, 시험대상자의 결과에 근거하여 분석에서 제외시키는 것 등은 정확한

치료 효과의 평가에 영향을 미칠 수 있는 비뚤림의 원인이 될 수 있다. 비뚤림은 미묘하게

또는 잘 모르는 사이에 발생하여 직접적으로 효과를 측정할 수가 없기 때문에 시험의 결

과와 주요 결론의 견실성을 평가하는 것이 중요하다. 견실성의 정도는 자료, 가정, 자료 분

석 시 분석적 접근의 다양한 한계에 대한 전체적인 결론의 민감도를 의미하는 개념이다. 시험의 주요 결론과 치료 효과가 다른 대안이나 분석적 접근이 행해지더라도 실질적인 영

향을 받지 않음을 의미한다. 치료 효과와 치료 비교의 불확실한 통계학적 측정의 해석에서

P값, 신뢰구간, 추정에 대한 편차의 잠재적 영향을 고려하여야 한다. 임상시험의 설계와

분석이 가장 흔한 통계학적 방법에 의해 주된 영향을 받기 때문에, 이 지침은 가설 검정

그리고/또는 신뢰 구간을 말할 때 가장 많이 사용되는 방법을 언급하였다.

• E10. 임상시험에서 대조군의 선택과 관련된 여러 문제들

대조군의 선택은 임상시험을 설계할 때 핵심적인 요소이다. 이 선택은 시험으로부터 이

끌어낼 수 있는 추론, 시험의 윤리적인 용인성, 시험을 수행하고 분석할 때 비뚤림을 줄일

수 있는 정도, 모집되는 피험자의 유형과 모집 속도, 시험 종료점의 유형, 결과의 공적이고

과학적인 신뢰성, 규제 당국에 의한 결과의 용인성과 시험, 수행물, 해석의 다른 많은 특징

들에 영향을 미친다. 이 지침의 목적은 유효성을 증명하기 위해 의도된 임상시험을 위해서 대조군의 선택과

연관된 일반 원칙을 서술하고, 관련되는 시험 설계와 문제를 논의한다. 이 지침에서 기술

된 일반 원칙들은 통제된 시험과 관련되지만, 대조군의 선택은 유효성을 증명하기 위해 의

약품 개발 중에 수행된 임상시험에서 특히 중요하다. 대조군에 대한 비열등성 또는 동등성

을 입증함으로써 유효성을 입증하는 활성 대조 시험과 관련된 평가나 해석의 고려사항에

대해서 고찰한다. 비열등성의 소견을 유효성의 증거로 해석할 수 없는 상황들도 존재한다. 특히, 비열등성의 소견이 유효성을 나타내는 것으로 해석되기 위해서는, 해당 시험이 효과

가 적거나 효과가 없는 치료제들과 뚜렷하게 차이가 날 만큼 효과를 나타내야 한다. 대조

군의 선택은 이용 가능한 기존 치료의 전후 사정, 선택된 설계를 지지하기 위한 증거의 타

당성과 윤리적 고려사항을 고려해야 한다. 또한 각 종류의 대조군들을 이용한 시험들에 대

해서 보다 자세하게 고찰하고 그 각각에 대해서 비뚤림의 최소화, 대조군 사용과 연관된

윤리적이고 실제적인 문제들, 각 대조 시험의 유용성과 특정 상황에서 추론의 타당성, 설계의 수정 및 윤리적, 실제적, 추론적 문제를 해결하는 다른 대조군과의 조합, 전반적인 장

점과 단점 등에 대한 내용들을 고찰한다.

• E11. 소아용 의약품의 임상 연구

현재 소아를 위한 제품으로 표기된 의약품의 수는 제한적이다. 이 지침의 목적은 국제적

으로 소아용 의약품의 개발을 촉진하고 장려하기 위한 것이다. 이 지침은 소아 집단에서

안전하고 효율적이며 윤리적인 연구에 대한 접근과 소아용 의약품 개발에 있어 핵심적인

문제들의 개요를 제공한다. 의약품 개발 계획에서 성인의 질병이나 조건을 위해 개발되는 제품이 소아 집단에서도

사용될 것이라고 예상될 때에는 소아 환자 집단도 시험대상자에 포함해야 한다. 이러한 때

에는 소아 환자에서 의약품의 효과에 대한 지식을 얻는 것도 중요한 목표가 된다. 그러나

임상시험에 참여하는 소아 환자의 건강에 해를 주지 않도록 이뤄져야 한다. 소아 환자에게는 소아 사용이 적절히 평가된 약물을 사용해야 한다. 소아 환자에게 안전

하고 효과적인 약물요법을 위해서는 다양한 연령대의 소아에 대한 의약품의 적정한 사용

정보와 제형이 개발되어야 한다. 따라서 소아용 제형 및 소아 임상 설계의 발전은 소아용

의약품의 개발을 촉진하는 데 도움이 될 수 있다. 성인의 질병 또는 상태에 대하여 의약품

을 개발할 때 소아에게 사용될 것으로 예측되는 경우는 소아 환자에서의 의약품 효과에

대한 정보를 얻는 것을 목표로 소아 환자군을 의약품 개발과정에 포함시켜야 한다. 그러나

이 과정에서 임상시험에 참여하는 소아 환자의 복지를 침해하지 않아야 하며 개발사, 규제

기관, 의료진과 사회 모두 이러한 윤리적인 책임을 공유해야 한다. 소아 임상시험 시 특별

히 고려되어야 할 사항은 다음과 같다.(a) 소아 의약품 개발 단계에서의 고려 사항

(b) 의약품 개발 중에 소아 시험을 시작하는 시기

(c) 시험의 유형 : 약동학/약력학 (PK/PD), 유효성, 안전성

(d) 나이의 분류

(e) 소아 임상시험의 윤리.

이 지침은 포괄적이지 않다. 지역 규제 당국과 소아 집단으로부터 나온 문서뿐만 아니라

다른 ICH 가이드라인에서 추가적인 세부 사항을 제공한다.

• E12. 새로운 항고혈압제의 임상적 평가를 위한 원칙

이 지침은 새로운 항고혈압제의 임상적 평가를 위한 일반 원칙을 제공한다. 이 지침은

ICH 세 지역에서 인정되는 항고혈압제의 평가를 위한 주요 원칙을 나타내지만, 몇몇 지역

간의 특수한 차이점도 있다. 이러한 차이점들은 나중에는 통합될 것이지만, 현재에는 현존

하는 지역 지침을 따르고, 요구되는 경우, 지역 규제 당국과 특정 요구 조건들에 대해 논

의하는 것이 중요하다. 항고혈압제의 유효성 평가를 위한 주요 기준은 수축기 혈압과 확장기 혈압에 대한 의약

품의 효과이다. 예전에는 대부분의 시험에서 일차평가변수는 확장기 혈압이었다. 비록 모

든 의약품이 수축기 혈압과 확장기 혈압을 감소시킬지라도, 독립적이거나 뚜렷한 수축기

고혈압이 중요하고 치료 가능한 위험인자로 인식되기 때문에, 수축기 혈압에 대한 의약품

효과를 분명하게 평가할 필요성이 제기된다. 지금까지 많은 임상시험에서 여러 간섭(저용

량 또는 고용량의 이뇨제, reserpine과 beta-blocker가 주로 병용치료에 사용)이 장기적인

사망률과 이환율, 분명하게 뇌졸중 그리고 일관적이지는 않지만 심혈관 사건을 감소시키는

유익한 효과가 나타났다. 몇몇 의약품이나 복합제가 전반적인 결과나 특정 결과에 대해 다른 의약품들보다 좋은

효과를 나타낸다는 것은 아직 알려지지 않았다. 항고혈압제의 허가를 위한 공식적인 사망

률이나 이환율에 대한 시험이 아직은 규정되지 않았고, 확실한 사망률과 이환율 시험의 유

형은 정립되지 않은 상태이다. 그러므로 현재 진행 중인 시험의 여러 결과들이 이러한 정

책에 영향을 미칠 수 있고, 규정을 변경시킬 수 있다. 비록 항고혈압제의 효과가 증명되었

더라도, 사망률 그리고/또는 심혈관계 이환율에 대한 유해한 효과에 대한 관심으로 인해

예후 결과시험(outcome studies)이 필요하게 될 수 있다.

• E14. 부정맥치료제 이외의 의약품에서 QT/QTc 간격 연장 및 전-부정맥

(proarrhythmic) 위험성에 대한 임상적 평가

일부 부정맥치료제 외의 의약품이 갖는 바람직하지 않은 특성 중 하나가 심전도(ECG, electrocardiogram)에서 QT 간격의 연장에 따른 심장 재분극(cardiac repolarization)의

지연이다. QT 간격은 심실 탈분극(ventricular depolization) 및 이에 따른 연속 재분극 기

간으로, QRS 파의 시작점부터 T파의 종료점까지 측정한다. 심장 재분극에서의 지연은 심

장 부정맥(cardiac arrhythmias)이 발병하기 쉬운 전기 생리학적 환경을 만들어 내고, 대부분은 ‘torsade de pointes’(TdP)이지만, 또한 다른 심실 빈박성 부정맥(ventricular tachyarrhythmias)일 수 있다. TdP는 등전위의(isoelectric) 기준점 근처 QRS 파 벡터의

끊임없는 꼬임으로 ECG 상에 나타나는 다형성 심실 빈박성 부정맥이다. TdP 특징은 부정

맥전에 심실상성 박동(supraventricular beat)에서 QT 간격 지연으로 나타난다. TdP는 갑

작스런 사망원인이 될 수 있는 심실세동(ventricular fibrillation)으로 악화될 수 있다. 이 지침은 심장 재분극을 연장에 대한 의약품의 잠재성을 평가하는 임상시험 설계, 수행, 분석 및 해석에 대한 권장사항을 제공한다. 이 평가에서 심혈관 유해사례 외에 QT/ QTc 간격에 대한 새로운 의약품의 효과를 시험하는 과정이 포함되어야 한다. 특정 의약품

사용에 대한 조사연구에서는 제품의 임상적인 용도 이외에도 약력학, 약동학, 그리고 안전

성 특징을 기초로 하여 개별화되어야 한다. 본 지침은 일차적으로 신약 개발에 관한 것이지만, 기존의 허가받은 약제라도

투여방법 혹은 투여용량의 변경으로, 노출량(최고 혈중농도, Cmax) 혹은 혈중농

도-시간 곡선아래 면적(AUC))이 의미있게 증가하는 경우에도 본 지침을 적용할

수 있다. 효능을 추가하거나 대상 환자군이 추가되는 경우에도, 심전도 자료의 추

가 고려는 적절할 수 있다. 또한 해당 약물 또는 해당 약물과 화학적, 약리학적

성질이 비슷한 약물군이 시판 후 조사에서 QT/QTc 연장, TdP 혹은 심장 돌연사

와 연관이 되었다면, QT간격에 대한 약물의 영향 평가는 중요하게 고려될 수 있

다.

• E15. 유전체 생체지표(Genomic Biomarkers), 약물유전체학(Pharmacogenomics), 약물유전학(Pharmacogenetics), 유전체 자료(Genomic Data) 및 시료 암호화 범주

(Sample Coding Categories)들에 대한 정의

의약품 규제에 관해 합의된 접근방법을 발전시키기 위해서는, ICH 국가에서 용어의 정

의가 일관되게 적용되는지를 확인하는 것이 중요하다. 국제적인 의약품 개발과 허가과정에

서 용어의 정의에 대한 합의가 선행되어야, 약물유전체학과 약물유전학의 통합을 용이하게

할 것이다. 약물유전체학과 약물유전학은 의약품의 발견, 개발, 사용을 향상시킬 가능성을

가지고 있다. ICH 각 국가는 구체적인 약물유전체학과 약물유전학의 지침, 개념적 문서들

을 발표했고 다른 문서들도 개발하는 과정에 있다. 그러나 용어에 대한 정의가 일관성이

부족하여 규제 문서와 지침이나 규제 당국, 제약회사들의 용어로 인한 논쟁 가능성을 증가

시킨다. (a) 약물유전체학 : 약물반응과 관련된 DNA와 RNA의 특징 변화에 대한 연구

(b) 약물유전학 : 약물유전체학의 하위그룹으로 약물반응과 관련된 DNA 염기서열의 변화

에 대한 연구

(c) 유전체 생체지표: 정상적인 생물학적 과정, 병리학적 과정 및/또는 치료나 다른 처치에

대한 반응의 지표인 측정 가능한 DNA 및/또는 RNA의 특징. 유전체 생체지표는 유전자

의 발현, 유전자의 기능, 유전자의 조절 등을 측정하는 것. 유전체 생체지표는 하나 이

상의 DNA 및/또는 RNA 특징으로 구성될 수 있다.

DNA의 특징은 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. - 단일염기다형성(SNPs), 단기반복서열의 다양성(uariability of short sequencerepeats),

일배체형(haplotypes), DNA 변형(modification), 단일 염기 또는 염기들의 소실(deletion) 및 삽입(insertion), 복제수 변이(copy number variation), 세포유전학적 전위(re- arrangements)[예; 전좌(translocation), 중복(duplication), 소실(deletion) 또는 역위

(inversion)] RNA의 특징은 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. - RNA의 염기서열, RNA의 발현 정도, RNA 프로세싱[예; 스플라이싱(splicing) 및 편집

(editing)], 마이크로 RNA의 수준

유전체 생체지표는 사람 샘플에 한정되지 않고, 동물 샘플뿐만 아니라 바이러스, 감염성

매개체 등에서 유래한 샘플도 포함한다.[예; 비임상 및/또는 독성학 연구의 유전체 생체지

표 적용] 유전체 생체지표는 단백질 또는 저분자 대사체의 측정 및 특성 규명을 포함하지

않는다.

• E16. 의약품 또는 생물의약품의 생체지표 개발 : 적격성 확인을 위한 자료의 기재요

령, 구조 및 양식

생체지표(biomarker)의 사용은 보다 안전하고 효과적인 의약품이나 생명공학 의약품의

이용 가능성을 촉진하고, 용량 설정에 지침이 되고 위험성 대비 유익성 프로필을 강화하는

잠재력을 가지고 있다. 이 지침은 다양한 지역에서 생체지표가 포함된 제출자료에 대한 기

존의 경험을 기반으로 한다. 자료 제출의 목적이 단지 생체지표의 적합성 확인일 수도 있

고, 의약품 허가 신청을 위한 규제 과정의 일부인 경우도 있다. 생체지표 자료의 제출에

관한 일관된 형식이 갖춰지면 심사가 용이하게 되고, 지역 간 평가 교류가 촉진될 것이다. 이 지침은 유전체 생체지표 적합성 확인을 위해 규제 당국에 제출하는 자료의 내용, 구조 및 형식을 설명한다. 이 지침은 중개의학적접근(translational medicine approach), 약동학(pharmacokinetics), 약력학(pharmacodynamics), 유효성 및 안전성 측면을 포함한

의약품 또는 생물의약품의 개발과 관련된 임상 및 비임상 유전체 생체지표의 자격검정 제

출자료의 내용, 구조 및 양식을 포함한다. 자격검정 제출에는 자료와 단일 유전체 생체지

표 또는 classifier로 사용된 복합 유전체 생체지표를 위한 claim이 포함될 수 있다. 이 지

침이 비유전체 생체지표는 분명하게 다루지 않지만, 이에 설명된 원칙들이 다양한 다른 생

체지표 범주[예; 유전체, 단백체(proteomics), imaging] 및 의약품 또는 생물의약품 개발과

관련된 다른 자격검정 내용에 적용될 수 있다. 생체지표조합(combination of biomarkers) (예; 유전체 생체지표와 비유전체 생체지표)의 자격검정 신청도 가능하다. 별도로 기술되어

있지 않는 한, "생체지표"라는 일반적 용어를 사용한다.

라. Multidisciplinary Guidelines

• M1. 국제의약용어집(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) Terminology

이 영역은 의약품의 규제 과정과 그 전주기에 걸쳐 의약 정보의 분류, 검색, 발표 및 소

통을 뒷받침하기 위한 것으로 국제적으로 채택하고자 하는 규제 활동의 용어에 대한 의약

사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA)이며 지속적으로 갱신되고

있다. 이 사전의 목적은 심도 있는 특정 전문 용어를 제공하여 규제 과정을 표준화, 용이

화 및 단순화 하는 데에 도움을 주고자 하는 것이다. 이 사전을 지속적으로 유지·관리·갱신하고 정보를 신속하게 제공하기 위하여 국제적으로

는 MedDRA 유지관리기구(MSSO)에서 담당하고 있다.

• M2. 의약품 규제 정보의 전달에 관한 전자적 표준(Electronic Standards for Transfer of Regulatory Information, ESTRI)

이 영역에는 eCTD로 다음과 같은 내용이 있다.- Change Control Process for the eCTD Version 1.8 (12/6/2004)- M2 eCTD: Electronic Common Technical Document Specification (Version 3.2.2)

(7/7/2009)

- M2: eCTD Specification Questions and Answers- Companion Document: Current Q&As- M2: eCTD IWG Questions and Answers and Specification Change Request

Document(Version-1128–1.18) (2/26/2010)

• M3(R2). 의약품의 판매 허가 및 사람에서의 임상시험 시행을 위한 비임상 안전성 시

험에 대한 기준

이 문서의 목적은 의약품의 판매허가와 주어진 범위와 기간에서 임상시험을 지지하기

위해 추천되어진 비임상 안전성시험의 국제적 기준을 권고하고 합의를 촉진하기 위한 것

이다. 비임상 안전성시험 기준에 대한 합의는 현재의 권고안들을 정리하고 지역 간에 존재

하는 실질적인 차이점들을 줄이는데 기여할 것이다. 이 기준에 거론되지는 않았지만, 안전성 평가를 위한 새로운 체외 시험법 대안을 고려해

야 한다. 만약 이러한 방법들이 유효하고 모든 ICH 규제 당국들에게 인정받는다면, 현재의

표준 방법을 대체할 수 있다. 이 기준은 새로운 의약품의 안전하고 윤리적인 개발과 접근

성을 향상시킨다.

• M4. 의약품 허가를 위한 공통기술문서(Common Technical Document, CTD)

공통기술문서(Common Technical Document, CTD)는 의약품 허가신청서에 대한 조화

된 구조와 양식을 제공하고 있다. CTD는 4개의 영역으로 나누어진다. 신청서의 구성 영역

(M4 organise), 품질 영역(M4Q), 안전성 영역(M4S) 및 유효성 영역(M4E)으로 나누어진다. CTD는 2000년 11월에 ‘샌디애고’에서 3자간 합의되었으며, 그 시행은 2003년 7월부터

실시하기로 하였다.

• M4Q(R1). 의약품 허가를 위한 공통기술문서: 품질

- 제2부의 품질 개괄요약, 제3부: 품질

품질평가자료 요약은 제3부에 있는 자료의 범위와 구성에 따라 요약하는 것이다. 품질평

가자료 요약은 제3부 또는 국제공통기술문서의 다른 부분에서 언급되지 않은 정보, 자료

또는 정의는 포함하지 않는다. 품질평가자료 요약은 심사자에게 제3부의 개요를 제공할 수

있도록 각 부분의 정보를 충분히 포함해야 한다. 품질평가자료 요약은 자료 작성 시 규정

을 따르지 않는 경우 그 타당성을 설명하는 등의 방식으로 신청 의약품의 주요사항들을

명확히 해야 한다. 품질평가자료 요약은 다른 부분에 있는 관련 자료를 종합적으로 고려한

중요 사항에 대한 고찰(예를 들어, 공통자료제출 요약-안전성시험 부분에 기재하는 독성시

험에 기초한 불순물의 정량화)을 포함한다.(다른 부분의 자료를 인용할 때는 인용한 부분의

목차명과 쪽수를 기재하여 서로 참조가 가능하도록 한다). 품질평가자료 요약은 표나 그림을 제외한 본문이 일반적으로 40쪽을 넘지 않아야 한다. 생물의약품과 좀 더 복잡한 제조 공정을 이용하여 제조된 의약품은 표나 그림을 제외하고

일반적으로 본문이 80쪽을 넘지 않아야 한다. 아래의 본문 중 밑줄로 표시한 도표, 수치

등에 대해서는 제3부에 직접 기재 사항을 그대로 이용할 수 있다.

• M4Q(R1). 의약품 허가를 위한 공통기술문서: 품질

- 제2부의 품질 개괄요약, 제3부: 품질 Q&A

이 문서의 목적은 CTD-Q 양식의 신청서류 작성을 위한 추가적인 지침을 제공하는 것이

다. 이 문서는 CTD-Q 지침서(제2부, 제3부)와 결부하여 읽도록 한다. 또한 결정다형, 불순

물 또는 입자 지름과 같은 특정 변수와 연관된 CTD-Q의 항목과 이 문서와의 관계에 대해

다루고 있다(‘제3항: 다른 항목에 기재한 연관 정보‘ 참조). 또한, 이 문서는 정보를 어느

항목에 기재해야 하는지에 대한, 위치 관련 사항에 대해 명확히 나타내고 있다. 즉, 요청한

정보를 CTD-Q의 어느 항목에 포함시켜야 하는지에 대하여 나타낸다(’제4항: 원료의약품

관련 내용의 위치, 제5항: 의약품제제 관련 내용의 위치, 제6항: 부록의 위치‘ 참조).

• M4S(R2). 의약품 허가를 위한 공통기술문서: 안전성

- 제2부의 비임상시험 개요 및 비임상시험 요약, 제4부의 구성

이 지침은 비임상시험 개요와 비임상시험 요약문, 비임상시험 요약표에 관한 권장사항을

설명한다. 비임상시험 요약문과 요약표의 주된 목적은 비임상 결과를 포괄적이고 사실적인

개요로 제공하는 것이다. 결과의 해석과 소견의 임상적 관련성, 약제학적인 품질관점에서

가교, 약제학적 안전 사용에 관한 비임상적 소견(즉, 라벨 표시 등에 적용할 수 있는 등)을

개요에 언급한다. 비임상시험 개요에서는 공통기술문서에 있는 정보를 통합하여 전반적으로 분석한 내용

을 제공한다. 일반적으로 비임상시험 개요는 30쪽을 넘지 않도록 한다. 비임상시험 개요에

서는 의약품의 약리학적, 약동학적 및 독성학적 심사에 대한 통합적이고 비판적인 평가를

제시한다. 시험 수행에 대한 해당 지침이 있다면 이들을 고려하고, 지침과 맞지 않는 부분

이 있는 경우 고찰하여 그 타당성을 입증한다. 비임상시험 전략에 대해 고찰하고 타당성을

입증한다. 제출한 시험이 「비임상시험관리기준」(Good Laboratory Practice)에 따라 수행

되었는지 여부를 기술한다. 필요에 따라 비임상시험 결과와 의약품의 품질, 임상 시험의

결과 및 유사계열의약품에서 관찰되는 영향과의 상관성 등에 대하여 기술한다. 생물의약품의 경우를 제외하고, 원료의약품 및 완제의약품에 존재하는 불순물과 분해산

물에 대해 평가하며, 이는 알려진 잠재적인 약리 및 독성작용과 함께 이루어진다. 이러한

평가는 원료의약품 및 완제의약품 중의 불순물 기준을 설정 시 근거자료의 일부로 제출되

며, 품질에 대한 자료를 참조하여 적절히 평가한다. 비임상시험에 사용된 화합물과 시판용

완제품에 사용된 물질사이에 광학이성질체 및 불순물의 프로파일이 다른 경우 그 이유에

대하여 고찰한다. 생명공학 유래 의약품의 경우 비임상시험, 임상시험 그리고 판매용 의약

품에 사용된 물질의 일치성을 평가한다. 새로운 첨가제를 함유한 제품의 경우 첨가제에 대

한 안전성 평가 자료를 제출한다. 관련된 참고문헌 및 유사 계열 의약품의 특성을 고려한다. 신청인이 수행한 시험 대신

참고문헌을 참조한 경우 시험계획 및 현행 지침과 맞지 않는 부분에 대해 충분한 근거를

제시한다. 또한 인용된 시험에서 사용된 원료 의약품 뱃치의 품질에 관한 정보가 이용 가

능한지 고찰한다.

• M4E(R1). 의약품 허가를 위한 공통기술문서: 유효성

- 제2부의 임상 개요 및 요약, 제5부: 임상시험자료

임상 개요의 목적은 국제공통기술문서에 포함된 임상시험성적의 중요한 분석결과를 제

공하는데 있다. 임상 개요는 임상 요약과 각각의 임상시험결과보고서(ICH E3) 및 기타 관

련 보고서에서 제공되는 신청 자료를 전반적으로 분석한 내용을 제공한다. 그러나 이것은

주로 이들 자료의 결론 및 의의에 대해 작성하되 이들 자료를 반복 요약하지 않는다. 임상 요약은 국제공통기술문서에 있는 임상시험성적 사실에 근거해 상세하게 요약하고, 임상적 고찰과 해석을 간결하게 기재하며, 임상시험성적과 관련 있는 자료(예; 임상적 의의

가 있는 동물실험 데이터, 제품품질에 관한 정보)가 있는 경우 이를 포함하여 작성한다. 임상 개요는 주로 허가당국이 승인신청자료 내의 임상에 관한 자료를 심사할 때에 이

용되는 것이다. 또한 임상 이외의 분야를 심사하는 허가당국의 심사자에게 있어 임상에

관한 정보를 총괄적으로 얻는데 있어서도 유용한 자료가 될 수 있다. 임상 개요는 신청

의약품의 개발 계획과 시험결과의 강점과 한계를 제시하고, 목적으로 하는 적응증에 있어

서 유익성과 위험성을 분석해 시험 결과가 허가기재사항 중의 중요한 부분을 어떻게 뒷

받침하는지를 설명한다.

• M7. 최소 잠재적 발암 위험에서 약물 불순물의 DNA 반응성(변이원성)의 평가 및 조절