title1.QXD title1.QXD 26.06.16 14:23 Page 1 КЛИНИЧЕСКАЯ ... · ЛЕКЦ И Я О Б З О Р Л И Т Е Р А Т У Р Ы К О Р О Т К И Е С О О Б Щ ЕН И

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРВ.C.МОИСЕЕВ профессор, акад. РАН

PЕДАКЦИОННЫЙ CОВЕТ

Г.П.АРУТЮНОВ профессор, зав. кафедрой внутреннихболезней PНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Ю.Б.БЕЛОУСОВ профессор, член-корр. РАН,зав. кафедpой клиничеcкой фаpмакологии PНИМУ им. Н.И.Пирогова, Моcква

Дж.ВИДИМСКИ зав. кафедpой каpдиологии инcтитутауcовеpшенcтвования вpачей и фаpмацевтов, Пpага

А.П.ГОЛИКОВ профессор, акад. РАН, клиника НИИскорой помощи им. Н.В.Склифосовского, Москва

И.И.ДЕДОВ профессор, акад. РАН, диpектоpэндокpинологичеcкого центpа, зав. кафедpойэндокpинологии Первого МГМУ им. И.М.Cеченова, Моcква

А.ЗАНКЕТТИ унивеpcитет Милана, Италия

А.Б.ЗБОРОВСКИЙ профессор, акад. РАН, инcтитут клинической и экспериментальнойpевматологии, Волгогpад

В.Т.ИВАШКИН профессор, акад. РАН, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

А.Я.ИВЛЕВА пpофеccоp, Моcква

P.C.КАРПОВ профессор, акад. РАН, зав. кафедройфакультетской терапии СибГМУ, Томcк

Ж.Д.КОБАЛАВА профессор, зав. кафедpойпропедевтики и клинической фармакологии Pоccийcкогоунивеpcитета дpужбы наpодов, Моcква

В.Г.КУКЕС профессор, акад. РАН, зав. кафедpойпропедевтики и клиничеcкой фаpмакологии Первого МГМУ им. И.М.Cеченова, Моcква

Р.Д.КУРБАНОВ профессор, директорспециализированного центра кардиологии, Ташкент

Н.А.МУХИН профессор, акад. РАН , зав. кафедрой внутренних, профессиональных болезней ипульмонологии Первого МГМУ им. И.М.Cеченова, Моcква

Е.Л.НАСОНОВ профессор, акад. РАН, диpектоpинститута ревматологии, зав. кафедрой ревматологииПервого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

P.Г.ОГАНОВ профессор, акад. РАН, центp пpофилактичеcкой медицины, Моcква

В.И.ПЕТРОВ профессор, акад. РАН, зав. кафедpойклинической фармакологии мед. академии, Волгоград

С.В.СИДОРЕНКО профессор, НИИ детских инфекций,Санкт-Петербург

В.П.ФИСЕНКО профессор, акад. РАН, зав. кафедройфармакологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

E.И.ЧАЗОВ профессор, акад. РАН, диpектоp РКНПК,Моcква

А.Г.ЧУЧАЛИН профессор, акад. РАН, диpектоpинcтитута пульмонологии, зав. кафедpой внутpенниxболезней PНИМУ им. Н.И.Пирогова, Моcква

PЕДАКТОРC.В.МОИСЕЕВ профессор

АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА

5 Комбинированная терапия даклатасвиром и асунапревиром у диализных больных хроническим гепатитом С

О.С. Аришева, С.В. Моисеев, О.Н. Котенко

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

11 Эволюция сартанов или все ли сартаны одинаковы?

Е.Н. Карева

ТОЧКА ЗРЕНИЯ

22 Фибрилляция предсердий при хронической сердечнойнедостаточности с сохранной фракцией выброса: клинико-прогностическое значение и проблемы лечения

Е.В. Кохан, Г.К. Киякбаев, А.А. Шаваров

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

31 Оценка влияния генетических факторов на отдаленныйпрогноз у пациентов, перенесших инфаркт миокарда

М.В. Солодун, С.Б. Аксентьев, А.А. Никифоров, С.В. Селезнев, С.С. Якушин

37 Предикторы раннего ответа на стартовую высокодозовую липидснижающую терапию у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска

Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, М.А. Воробьева

42 Влияние амлодипина на показатели суточного мониторирования АД и сосудистую жесткость у больных артериальной гипертонией в сочетании с ревматоидным артритом

Е.А. Анисимова, Н.В. Реброва, В.Ф. Мордовин, Р.С. Карпов,

И.И. Богомолова, О.Л. Саркисова

45 Маркеры сердечно-сосудистого старения: эффекты многокомпонентной терапии

Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, И.М. Семагина

КЛИНИЧЕСКАЯФАРМАКОЛОГИЯ

И ТЕРАПИЯ2016, том 25, номеp 3. Издается 4 раза в год с 1992 г. Индекс 71305

title1.QXD_title1.QXD 26.06.16 14:23 Page 1

РЕВМАТОЛОГИЯ

53 Некоторые аспекты анти-интерлейкин-6 терапии при ревматоидном артритеП.И. Новиков, С.В. Моисеев

ЛЕКЦИЯ

59 Современные возможности фармакотерапии хронического панкреатита Я.С. Циммерман

64 Повышение секреции альдостерона у больных с хронической сердечной недостаточностью и пути ее нормализацииВ.Г. Кукес, А.Б. Прокофьев, А.С. Жестовская, В.В. Смирнов

67 Лекарственные поражения легких С.А. Бабанов, Д.С. Будаш

РЕКОМЕНДАЦИИ

73 Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черга-Страусс): рекомендации по диагностикеи лечению С.В. Моисеев, П.И. Новиков, Е.С. Загвоздкина

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

79 Индекс рациональности применениялекарственного средства как метод борьбы с полипрагмазией Д.А. Сычев, Е.Е. Сосновский, В.А. Отделенов

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

83 Атипичный гемолитико-уремический синдром в педиатрической практикеВ.Х. Алтынова, Х.М. Эмирова, Н.Б. Нигматуллина, С.С. Рахимжанова, М.Б. Бамыш, С.Е. Исаков

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ

90 Оценка потребления противоэпилептических препаратов в амбулаторной практике Е.Н. Бочанова, Н.А. Шнайдер, С.К. Зырянов, Д.В. Дмитренко, Д.А. Журавлев, К.Г. Ноздрачев, В.В. Богданов, О.Ф.Веселова

e-mail: [email protected]

СОДЕРЖАНИЕ

1 Гастроэнтерология, гепатологияАнтитромботические средстваРевматология

2 Антимикробная химиотерапияДерматологияПроблемы эндокринологии

3 Кардиология: факторы риска (специальный выпуск)

4 КардиологияРевматологияПроблемы урологии

5 ПульмонолoгияНефрологияНеврология и психиатрия

В издании журнала принимает участие Российское

общество терапевтов

ИНФОРМАЦИЯ О ПОДПИСКЕ

На журнал можно подписаться в любом отделениисвязи. Индексы 71305 и 47217 (на год).

Желающие могут подписаться непосред ственно вредакции. Для этого необходимо перечислить 400 руб.

ООО “ФАРМАПРЕСС”. ИНН 7717030876, КПП771701001. Расчетный счет 40702810300010188331 в ЗАО ЮниКредит Банк, г. Москва, корр. счет 30101810300000000545, БИК 044525545

В графе назначение платежа указать: за подпискуна журнал Клиническая фармакология и терапия исвой адрес.

Помимо 4 основных номеров журнала подписчики получатодин специальный выпуск журнала (номер 3).

Если Вы не получили выписанный журнал, просьба сооб щитьоб этом в редакцию по электронной почте или по телефону(499) 248 25 44. Соответствующий номер будет Вам выслан.Ориентировочные сроки рассылки 5 номеров журнала - (1)март, (2-3) июнь, (4) август, (5) ноябрь.

КЛИНИЧЕCКАЯФАPМАКОЛОГИЯ И ТЕPАПИЯ

2016, 1-5

ИНДЕКСЫ 71305 и 47217 каталога Роспечати

2 0 1 0 . 3

КЛИНИЧЕСКАЯФАРМАКОЛОГИЯ

И ТЕРАПИЯ

ФАРМАПРЕСС

ОТ РЕДАКЦИИ




ЛЕКЦИЯ


КОРОТКИЕ СООБЩЕНИЯ

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПИСЬМА В РЕДАКЦИИЮ

ISSN 0869 5490

title1.QXD_title1.QXD 26.06.16 14:23 Page 2

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2016, 25 (3 ) 5


КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ

Комбинированная терапия даклатасвиром и асунапревиром у диализных больных хроническим гепатитом С

О.С. Аришева1,2, С.В. Моисеев3, О.Н. Котенко1,2

1Российский университет дружбы народов, 2ГБУЗ “Городская клиническая больница №52” ДЗМ, 3Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Хроническая HCV-инфекция часто встречается у больныххронической болезнью почек, получающих лечение гемо-диализом, и ассоциируется с увеличением риска неблаго-приятных исходов, в том числе после трансплантациипочки. Эффективность комбинированной терапии пегили-рованным интерфероном-α и рибавирином в сниженнойдозе у диализных больных хроническим гепатитом Сограниченная. Даклатасвир и асунапревир – это препаратыпрямого противовирусного действия, которые не выводят-ся почками, что позволяет назначать их больным, получаю-щим лечение гемодиализом. В первых клиническихисследованиях частота стойкого вирусологического ответапри лечении даклатасвиром и асунапревиром у диализныхбольных, инфицированных HCV 1b генотипа, достигла 95-100% и не отличалась от таковой у пациентов без наруше-ния функции почек.

Ключевые слова. HCV-инфекция, диализ, противови-русная терапия, даклатасвир, асунапревир.

Клин. фармакол. тер., 2016, 25 (3), 5-10.

Лечение программным диализом ассоциируется сувеличением риска инфицирования вирусомгепатита С (HCV) [1], хотя, как и в общей

популяции, распространенность HCV-инфекции в диа-

лизных отделениях варьируется в широких пределах –от 1% до более 70% [2]. Распространенность HCV-инфекции у диализных пациентов низкая (<5%) в боль-шинстве стран Северной Европы, выше (около 10%) встранах Южной Европы и США и еще выше (10-50% иболее) в развивающихся странах Азии, ЛатинскойАмерики и Африки. В России антитела к HCVвыявляют у 11,3% больных, получающих заместитель-ную почечную терапию; при этом среди сопутствующихзаболеваний у таких больных хронический гепатит Сзанимает четвертое место после артериальной гиперто-нии, гиперпаратиреоза и ИБС [3]. Следует отметить,что приведенные показатели дают только общее пред-ставление о распространенности HCV-инфекции, кото-рая может значительно отличаться не только в разныхстранах, но и в диализных отделениях в одной стране.Например, в некоторых отделениях гемодиализа в СШАчастота HCV-инфекции превышала 20% [4]. В Рос сий -ской Федерации доля пациентов, инфицированныхHCV, в диализных отделениях составляет от 2% до40-50% [5]. Кроме того, в разных странах периодическирегистрируют вспышки HCV-инфекции у диализныхпациентов. F. Fabrizi и соавт. проанализировалисообщения о 45 таких вспышках (n=335) за последние20 лет [6]. В большинстве случаев распространениеHCV-инфекции происходило нозокомиальным путем ибыло связано с нарушением правил дезинфекции иасептики. В то же время отмечается общее снижениеАдрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5.

actual3_Layout 1 17.06.16 0:21 Page 5

распространенности HCV-инфекции, что отчасти свя-зано с более активным внедрением этиотропного лече-ния у диализных пациентов.

HCV-инфекция у диализных больных характеризу-ется медленным прогрессированием, бессимптомнымтечением и более низкими показателями активностиаминотрансфераз и вирусной нагрузки [7-9]. Тем не ме -нее, при формировании цирроза печени переносимостьдиализа снижается, повышается частота геморрагиче-ских осложнений, гипоальбуминемии, гипогликемии,гипофосфатемии [10], а портальная гипертензия можетпривести к нарушению вентиляционной функции лег-ких, гиповолемии, артериальной гипотензии, чтозатрудняет терапию программным гемодиализом [11].HCV-инфекция у диализных пациентов ассоциируетсяс повышенным риском смерти от заболевания печени исердечно-сосудистых осложнений. По данным мета-анализа 14 наблюдательных исследований более чем у140000 больных, получавших длительную терапию гемо-диализом, наличие антител к HCV сопровождалось уве-личением риска смерти от любых причин в 1,35 раза(95% доверительный интервал [ДИ] 1,25-1,47), смертиот печеночных осложнений в 3,82 раза (95% ДИ 1,92-7,61) и смерти от сердечно-сосудистых причин в 1,26раза (95% ДИ 1,10-1,45) [12].

HCV-инфекция вызывает ухудшение исходов транс-плантации почки, оказывая влияние на выживаемостькак пациентов, так и почечного трансплантата.Применение иммуносупрессивных препаратов в пост -трансплантационном периоде приводит к значительно-му увеличению вирусной нагрузки и способствуетпрогрессированию хронического гепатита С [10].Увеличивается частота внепеченочных осложнений, атакже HCV-индуцированного возвратного гломеруло-нефрита (как мембранозного, так и криоглобулинеми-ческого), что сокращает сроки функционированиядонорского органа [13]. F. Fabrizi и соавт. провелимета-анализ 18 наблюдательных исследований(n=133530), в которых изучалось влияние хроническогогепатита на выживаемость после трансплантации почки[14]. HCV-инфекция ассоциировалась с увеличениемриска смерти от любых причин в 1,85 раза (95% ДИ1,49-2,31) и потери трансплантата в 1,76 раза (95% ДИ1,46-2,11). Тем не менее, HCV-инфекция не являетсяпротивопоказанием к трансплантации почки, так какона позволяет увеличить отдаленную выживаемостьбольных [15]. D. Roth и соавт. в ретроспективномисследовании у 230 HCV-инфицированных пациентоввыявили увеличение риска смерти в первые 6 месяцевпосле трансплантации, однако в последующем онзначительно снизился (0,32; 95% ДИ 0,17-0,62) посравнению с таковым у больных, остававшихся в листеожидания [16]. Интересным результатом этого исследо-вания стало быстрое и стойкое снижение риска смертиот сердечно-сосудистых причин у HCV-инфицирован-ных реципиентов почечного трансплантата. Учитываянеблагоприятные последствия HCV-инфекции, экспер-ты KDIGO рекомендуют проводить противовирусную

терапию HCV-инфицированным больным с терминаль-ной хронической почечной недостаточностью, находя-щимся в листе ожидания трансплантации почки [2].

Эффективность комбинированной терапии пегили-рованным интерфероном-α и рибавирином у диализ-ных больных хроническим гепатитом С относительноневысокая. По данным мета-анализа 11 клиническихисследований, в целом стойкого вирусологическогоответа (СВО) при лечении этими препаратами удалосьдостичь у 60% больных с HCV-инфекцией, получавшихтерапию гемодиализом [17]. Частота досрочного пре-кращения лечения, в основном из-за развития анемии иинфекций, составила 18%. Рибавирин выводится поч-ками, поэтому у больных с терминальной хроническойпочечной недостаточностью отмечают трехкратное уве-личение его уровня в крови. Соответственно, у диализ-ных пациентов препарат следует применять осторожнов дозе не более 200 мг/сут, особенно с учетом тогофакта, что он не диализируется. Назначение рибавири-на часто сопровождается развитием тяжелой и трудноконтролируемой анемии, которая требует введениявысоких доз эритропоэтина и/или трансфузии эритро-цитной массы, что значительно удорожает противови-русную терапию на основе интерферона. Лечениепегилированным интерфероном-α и рибавирином воз-можно только до трансплантации почки, так как послеоперации интерферон значительно увеличивает рискотторжения почечного трансплантата. Если в диа -лизный период удается достичь СВО, то послетрансплантации почки не наблюдается рецидив HCV-инфекции несмотря на комбинированную иммуносу-прессивную терапию [18].

Применение препаратов прямого противовирусногодействия, подавляющих репликацию HCV, позволилозначительно улучшить результаты лечения хроническо-го гепатита С, вызванного вирусом 1-го генотипа, иувеличить частоту СВО до 95-100%. Одной из совре-менных высокоэффективных и безопасных безинтерфе-роновых схем противовирусной терапии хроническогогепатита С является комбинация ингибитора комплексарепликации NS5A даклатасвира и ингибитора протеазыNS3 асунапревира [19]. В отличие от некоторых другихпрепаратов, обладающих прямой противовируснойактивностью в отношении HCV, таких как софосбувир,даклатасвир и асунаправир не выводятся почками, аметаболизируются в печени и элиминируются сжелчью, поэтому их фармакокинетика не меняется убольных с нарушением функции почек [20,21], чтопозволяет применять даклатасвир и асунапревир убольных, получающих лечение программным гемодиа-лизом.

В пострансплантационном периоде значительно уве-личивается фармакологическая нагрузка (трехкомпо-нентные иммуносупрессивные схемы, коррекциядислипидемии и артериальной гипертонии), что можетограничивать применение комбинаций прямых проти-вовирусных препаратов за счет межлекарственных взаи-модействий. Это является еще одним доводом в пользу


6 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2016, 25 (3)



КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2016, 25 (3) 7

противовирусной терапии HCV-инфекции в диализныйпериод.

Эффективность даклатасвира и асунапревира у пациентов с HCV-инфекцией, не страдающих нарушением функции почек

В клинических исследованиях установлены высокаяэффективность и хороший профиль безопасности ком-бинированной терапии даклатасвиром и асунапревирому пациентов с хроническим гепатитом С, вызваннымHCV 1b генотипа, в том числе у больных с “нулевым”ответом на терапию пегилированным интерфероном-αи рибавирином и у больных с непереносимостью интер-ферона-α или противопоказаниями к его назначению[22].

В самом крупном международном рандомизирован-ном клиническом исследовании III фазы HALLMARK-DUAL эффективность комбинированной терапиидаклатасвиром в дозе 60 мг/сут и асунапревиром в дозе100 мг два раза в сутки в течение 24 недель изучали у747 больных, инфицированных HCV 1b генотипа и рас-пределенных на три когорты [23]. Первую когортусоставили 307 больных, ранее не получавших противо-вирусную терапию и рандомизированных (2:1) нагруппы терапии комбинацией даклатасвир+асунапре-вир и плацебо. После завершения исследования всепациенты группы плацебо также получили комбиниро-ванную терапию даклатасвиром и асунапревиром втечение 24 недель. Во вторую когорту были включены205 больных с частичным или “нулевым” ответом напредыдущую терапию пегилированным интерфероном-α и рибавирином, а в третью когорту – 235 больных, укоторых имелись непереносимость интерферона-α илипротивопоказания к его назначению (депрессия, ане-мия, нейтропения, F3-F4 стадия фиброза печени стромбоцитопенией). Доля пациентов с циррозом пече-ни в трех когортах составляла 16%, 31% и 47%, соответ-ственно.

Уже через 2 недели после начала лечения даклата-свиром и асунапревиром концентрация HCV RNA сни-зилась в среднем на 4,85 log10 ME/л. Через 4 неделивирусная нагрузка была <25 МЕ/л или не определяласьу 83% первичных больных хроническим гепатитом С, у73% больных, не ответивших на предыдущую “двой-ную” противовирусную терапию, и у 68% больных снепереносимостью интерферона-α или противопоказа-ниями к его назначению. Частота достижения СВОчерез 12 недель после завершения противовируснойтерапии в трех когортах составила 91%, 82% и 83%,соответственно. Она не зависела от возраста, пола,расы, исходной вирусной нагрузки, генотипа ИЛ-28В, атакже наличия цирроза печени (рис. 1). Эффективностьдаклатасвира и асунаправира снижалась у пациентов,исходно имевших мутации L31M и Y93 в NS5A-регионеHCV. Доля таких больных составила 11%. Переноси -мость двух препаратов была хорошей, в том числе упациентов с противопоказаниями к назначению интер-

ферона-α и больных циррозом печени. Частота и харак-тер нежелательных явлений были сходными у больных,получавших комбинацию даклатасвира и асунапревираи плацебо. Основными нежелательными явлениямибыли головная боль, слабость, диарея, тошнота.Пятикратное повышение активности аминотрансферази увеличение концентрации общего билирубина болеечем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормынаблюдались менее чем у 2% больных каждой группы иносили преходящий характер.

Эффективность и безопасность даклатасвира и асунапревира у диализных больных хроническим гепатитом С

Недавно были опубликованы результаты исследований(проводились в Японии), показавших эффективность ибезопасность комбинированной терапии даклатасвироми асунапревиром у пациентов с хроническим гепатитомС, находившихся на лечении гемодиализом. В первоеисследование был включен 21 пациент в возрасте 50-79лет (медиана 63 года), в том числе 15 (71,4%) мужчин[23]. У всех пациентов имелась хроническая HCV-инфекция, вызванная вирусом 1-го генотипа (генотипы1b, 1a и неизвестный: 19, 1 и 1, соответственно). У 4больных диагностировали компенсированный циррозпечени, а у 3 – исходно выявили мутацию Y93 регионаNS5A HCV. Длитель ность лечения гемодиализомсоставляла 1,5-33 года (медиана 7 лет). Основнымипричинами хронической болезни почек были сахарныйдиабет (38%) и гломерулонефрит (33%). Шесть пациен-тов ранее получали терапию пегилированным интерфе-роном-α и рибавирином (у 2 из них развился рецидивHCV-инфекции, а у 4 ответ на лечение отсутствовал); уостальных противовирусные препараты ранее не при-меняли. Даклатасвир (60 мг один раз в день) и асуна-превир (100 мг два раза в день) назначали внутрь на 24недели. Во время исследования пациентов обследоваличерез 2, 4, 6 и 8 недель, а затем каждые 4 недели.Пациентов наблюдали в течение 12 недель после завер-шения противовирусной терапии.

После начала комбинированной терапии сывороточ-

91

80 84 91 87

81

0

20

40

60

80

100

Без цирроза печени Цирроз печени

Непереносимость/противопоказания

к ИФН-α

“Нулевой” и частичный ответ на двойную ПВТ

Час

тота

СВ

О, %

Первичныебольные

153171153171

2932

113142

5563

104124

88111

Рис. 1. Частота СВО12 в разных группах больных по даннымклинического исследования HALLMARK-DUAL [23]


ная концентрация HCV RNA быстро снижалась, в томчисле у больных, имевших исходно мутацию гена NS5AHCV или цирроз печени (рис. 2). Быстрый вирусологи-ческий ответ был достигнут у 85,7% (18/21) больных, ачерез 6 недель HCV RNA не определялась у всех паци-ентов. Частота СВО через 12 недель после завершенияпротивовирусной терапии составила в целом 95,5%(20/21). СВО был достигнут у всех 4 больных циррозомпечени и у всех 3 больных, имевших исходно мутациюY93 в регионе NS5A. Вирусологическая неэффектив-ность наблюдалась у 1 из 21 диализного больного, полу-чавших даклатасвир и асунапревир. У62-летнего мужчины без цирроза печени с генотипомТТ ИЛ28В вирус перестал определяться в сывороткечерез 6 недель после начала комбинированной терапии.Достигнутый ответ сохранялся до конца лечения, ночерез 4 недели после его завершения развился рецидивинфекции. Исходно у пациента отсутствовали мутациив регионе NS5A, ассоциирующиеся с резистентностью.Однако с помощью полимеразной цепной реакциибыла выявлена мутация D168E в регионе NS3. 24-недельную терапию завершили 20 (95,5%) пациентов.

Случаев смерти не было. Один больной (4,5%) пре-кратил лечение через 12 недель вследствие почти10-кратного повышения активности АЛТ и тромбоци-топении. Однако активность АЛТ и число тромбоцитовбыстро нормализовались после прекращения лечения, ау пациента был достигнут СВО. Основными нежела-тельными явлениями были анемия, назофарингит иувеличение активности АЛТ, которое наблюдалось у14,3% (3/21) больных, в том числе более чем в 2 раза посравнению с верхней границей нормы – у 9,5% (2/21).Анемия была легкой и могла быть связана с заболева-нием почек.

Во втором исследовании эффективность и безопас-ность даклатасвира и асунапревира сравнивали у диа-лизных пациентов с хроническим гепатитом С,вызванным вирусом 1-го генотипа, и больных хрониче-

ским гепатитом С и нормальной функцией почек [24].В исследование включали только пациентов, не имев-ших исходно мутаций, которые ассоциируются с рези-стентностью вируса (в позиции L31 или Y93), т.е. HCVдикого типа. Пациенты получали даклатасвир (60 мгодин раз в день) и асунапревир (100 мг два раза в день)в фиксированных дозах амбулаторно. Лечение продол-жали в течение 24 недель. Сывороточную концентра-цию HCV RNA измеряли до начала терапии, через 2, 4,8 и 12 недель, в конце терапии и через 12 недель послеее завершения (а у части пациентов – через 24 ч посленачала лечения). В группу сравнения для каждого диа-лизного пациента подбирали (по возрасту, полу и нали-чию цирроза печени) двух пациентов с хроническойHCV-инфекцией и нормальной функцией почек, кото-рые начали противовирусную терапию даклатасвиром иасунапревиром в тот же период. В исследование быливключены 29 больных, находившихся на гемодиализе, и193 пациента с нормальной функцией почек. Среди нихдля последующей оценки были отобраны 28 диализныхпациентов и 56 больных, составивших контрольнуюгруппу. У всех пациентов определялся генотип 1b. Доляпациентов с компенсированным циррозом печенисоставила 39,3% в обеих группах. Исходная сывороточ-ная активность АЛТ была значительно ниже у диализ-ных пациентов (p<0,0001). У одного пациента бездисфункции почек при прямом секвенировании исход-но определялась мутация в позиции 168 региона NS3,однако через 12 недель после начала лечения у негонаблюдалась эрадикация HCV RNA, а после заверше-ния противовирусной терапии был достигнут СВО.Распределение пациентов по полиморфизму ИЛ28В(rs8099917) не отличалось между группами.

Снижение сывороточной концентрации HCV RNAчерез 24 ч после начала противовирусной терапии опре-деляли у 73 больных, чтобы оценить очень раннийвирусологический ответ. Медиана снижения вируснойнагрузки составила 3,1 (2,3-4,3) log10 МЕ/мл у диализ-ных пациентов и 2,8 (1,6-3,6) log10 МЕ/мл у пациентовбез дисфункции почек (рис. 3). Степень ее снижения восновной группе была более выраженной (p=0,0329).Через 2 и 4 недели после начала лечения HCV RNA неопределялась в сыворотке у 50,0% и 89,3% больныхосновной группы, соответственно (рис. 4). У всех диа-лизных пациентов клиренс HCV RNA был отмечен втечение 8 недель. Напротив, частота достижения авире-мии через 2 и 4 недели в контрольной группе составила21,4% и 67,8%, соответственно, а у 2 (3,6%) пациентоввирусная нагрузка продолжала определяться в сыворот-ке через 12 недель после начала лечения. У этих 2 паци-ентов впоследствии наблюдался вирусологическийпрорыв. У диализных пациентов клиренс HCV RNA изсыворотки происходил быстрее, чем у больных безнарушения функции почек (p=0,0017).

Частота вирусологического ответа в конце курса про-тивовирусной терапии достигла 100% и 96,4% в основ-ной и контрольной группах, соответственно. У одногопациента без нарушения функции почек выявили реци-



Рис. 2. Средние изменения вирусной нагрузки при лечениидаклатасвиром и асунапревиром у больных с HCV-инфек-цией [23]

Недели после начала лечения

HC

VR

NA

, lo

g 10М

Е/м

л

Все больные (n=21)Мутация NS5A (n=3)Цирроз печени (n=4)


див через 4 недели после завершения терапии.Соответственно, частота СВО составила 100% у диализ-ных больных и 94,6% у пациентов без дисфункциипочек.

Сывороточная концентрация АЛТ значительноснизилась после начала противовирусной терапии убольных, находившихся на гемодиализе, хотя она нахо-дилась в пределах нормы (<35 МЕ/л) у всех за исклю -чением одного пациента. В контрольной группесывороточная активность АЛТ также снизилась у всехбольных и нормализовалась через 2 недели у 87,5%пациентов. Минимальное значение активности АЛТпосле начала терапии составило 8 (2-22) МЕ/мл у диа-лизных пациентов и 17,5 (5-49) МЕ/мл у больных безнарушения функции почек.

Серьезных нежелательных явлений в обеих группахне наблюдали. Сывороточные концентрации гемогло-бина не изменились. Увеличение активности АЛТотмечалось у 6 (21,4%) диализных пациентов и 15(26,8%) больных без нарушения функции почек.Лечение было прекращено из-за гепатотоксичности у 1

диализного пациента (через 12 недель; АЛТ 184 МЕ/л)и 3 больных без дисфункции почек (через 8 недель: 231,608 и 219 МЕ/л, соответственно). Активность АЛТбыстро нормализовалось после прекращения терапии, ачерез 12 недель после завершения терапии у всех паци-ентов был зафиксирован СВО. Других случаев прекра-щения лечения из-за нежелательных явлений не было.

Высокая эффективность даклатасвира и асунапреви-ра была также продемонстрирована еще в одном иссле-довании у 10 диализных больных, инфицированныхHCV 1b генотипа [25]. У 2 из них исходно выявилимутацию L31M в регионе NS5A вируса. У всех пациен-тов отмечено быстрое достижение авиремии и достиг-нут СВО через 12 недель после завершенияпротивовирусной терапии.

Заключение

Высокая распространенность и неблагоприятное про-гностическое значение HCV-инфекции у диализныхпациентов определяют необходимость в разработкеэффективных и безопасных методов лечения хрониче-ского гепатита С у таких больных. Особое значение эра-дикация HCV имеет для больных терминальнойхронической почечной недостаточностью, которымпланируется трансплантация почки, учитывая неблаго-приятное влияние вирусной инфекции на выживае-мость пациентов и почечного трансплантата. Хотякомбинированная терапия пегилированным интерферо-ном-α и рибавирином в сниженной дозе позволяетдостичь СВО у значительной части диализных больныххроническим гепатитом С, тем не менее, эффек -тивность ее ограниченная. В связи с этим болееперспективным представляется применение безинтер-фероновых схем терапии препаратами прямого проти-вовирусного действия, которые не выводятся почками имогут быть использованы во время гемодиализа.Результаты первых клинических исследований показаливысокую эффективность и хорошую переносимостькомбинированной терапии даклатасвиром и асунапре-виром в течение 24 недель у диализных больных хрони-ческим гепатитом С, вызванным вирусом 1b генотипа.Частота СВО12 достигала 95-100%, в том числе у боль-



0

20

40

60

80

100

2 нед 4 нед 8 нед 12 нед Конец терапии

СВО12

Диализные пациенты Пациенты без нарушения функции почек

Час

тота

кли

ренса

HC

V, %

Рис. 4. Частота достижения авиремии в различные сроки после начала лечения даклатасвиром и асунапревиром у диализ-ных больных хроническим гепатитом С и пациентов без нарушения функции почек

Рис. 3. Снижение вирусной нагрузки через 24 ч после нача-ла терапии даклатасвиром и асунапревиром у больных,получавших и не получавших лечение диализом [24]

0

-1,0

-2,0

-3,0

-4,0

-5,0Сниж

ение

HC

VR

NA

, lo

g 10М

Е/м

лДиализныепациенты

(n=28)

Пациенты бездисфункциипочек (n=56)




ных компенсированным циррозом печени, и не отлича-лась от таковой у пациентов без нарушения функциипочек. Среди российских больных хроническим гепати-том С, преобладает субгенотип 1b (52,8% больных хро-ническим гепатитом С) [26], а в не-азиатскойпопуляции (в том числе Европейской) наблюдаетсянизкая распространенность первичных мутаций, ассо-циирующихся с резистентностью [27], что позволяетрассчитывать на высокую эффективность комбиниро-ванной терапии даклатасвиром и асунапревиром у боль-шинства пациентов.

Статья подготовлена при поддержке “БМС”

1. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect2011;17:107-15.

2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO clinical prac-tice guidelines for the prevention, diagnosis, evaluation, and treatment of hepatitisC in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2008;(109):S1-99.

3. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Состояние заместительной терапии больных схронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в1998–2009 гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительнойпочечной терапии). Нефрология и диализ 2013;1:106-7.

4. Sivapalasingam S, Malak SF, Sullivan JF, et al. High prevalence of hepatitis Cinfection among patients receiving hemodialysis at an urban dialysis center. InfectControl Hosp Epidemiol 2002;23:319–24.

5. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Состояние заместительной терапии больных схронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в1998–2009 гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительнойпочечной терапии). Нефрология и диализ 2013;1:106-7.

6. Fabrizi F, Messa P. Transmission of hepatitis C virus in dialysis units: a systemat-ic review of reports on outbreaks. Int J Artif Organs 2015;38(9):471-80.

7. Yasuda K, Okuda K, Endo N, еt al. Hypoaminotransferasemia in patients under-going long-term hemodialysis: clinical and biochemical appraisal. Gastro -enterology 1995;109(4):1296-300.

8. Nakayama E, Akiba T, Marumo F, Sato C. Prognosis of antihepatitis C virus anti-body-positive patients on regular hemodialysis therapy. J Am Soc Nephrol 2000;11(10):1896–902.

9. Furusyo N, Hayashi J, Ariyama I, et al. Maintenance hemodialysis decreasesserum hepatitis C virus (HCV) RNA levels in hemodialysis patients with chronicHCV infection. Am J Gastroenterol 2000;95(2):490-6.

10. Аришева О.С., Гармаш И.В., Котенко О.Н. Лечение HCV-инфекции у диа-лизных пациентов. Клин фармакол тер 2015;24(2):21-5.

11. Милованова С.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Комягин Ю.В.Профилактика и лечение вирусных гепатитов В и С у больных на про-граммном гемодиализе. Гепатологический форум 2009;4:19-26.

12. Fabrizi F, Dixit V, Messa P. Impact of hepatitis C on survival in dialysis patients:a link with cardiovascular mortality? J Viral Hepat 2012;19(9):601-7.

13. Dominguez-Gil B, Morales JM. Transplantation in the patients with hepatitis C.Transpl Int 2009;22(12):1117-31.

14. Fabrizi F, Martin P, Dixit V, Messa P. Meta-analysis of observational studies:hepatitis C and survival after renal transplant. J Viral Hepat 2014;21(5):314-24.

15. Ladino M, Pedraza F, Roth D. Hepatitis C Virus Infection in Chronic KidneyDisease. J Am Soc Nephrol 2016 Apr 19. pii: ASN.2016010030. [Epub ahead ofprint].

16. Roth D, Gaynor JJ, Reddy KR, Ciancio G, Sageshima J, Kupin W, et al. Effectof kidney transplantation on outcomes among patients with hepatitis C. J Am SocNephrol 2011;22:1152–60.

17. Fabrizi F, Dixit V, Messa P, Martin P. Antiviral therapy (pegylated interferon andribavirin) of hepatitis C in dialysis patients: meta-analysis of clinical studies. JViral Hepat 2014;21:681–689.

18. Martin P, Fabrizi F. Hepatitis C virus and kidney disease. J Hepatol 2008;49(4):613–24.

19. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницына С.Е. Комбинация даклатасвираи асунапревира в лечении хронического гепатита С у больных, инфициро-ванных HCV 1 генотипа. Клин фармакол тер 2015;24(4):21-6.

20. Garimella T, Wang R, Luo WL, et al. Single-dose pharmacokinetics and safety ofdaclatasvir in subject with renal function impairment. Antivir Ther 2015;20(5):535–43.

21. Garimella T, He B, Luo WL, et al. Asunaprevir pharmacokinetics and safety insubjects with impaired renal function. Hepatology 2013;58(10):430A.

22. Manns M, Pol S, Jacobson IM, Marcellin P, Gordon SC, Peng CY, et al.;HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvir plus asunaprevir forhepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet2014;384(9954):1597-605.

23. Suda G, Kudo N, Nagasaka A, Furuya K, Yamamoto Y, Kobayashi T, et al.Efficacy and safety of daclatasvir and asunaprevir combination therapy in chronichemodialysis patients with chronic hepatitis C. J Gastroenterol DOI10.1007/s00535-016-1162-8.

24. Toyoda H, Kumada T, Tada T, Takaguchi K, Ishikawa T, Tsuji K, et al. Safetyand efficacy of dual direct-acting antiviral therapy (daclatasvir and asunaprevir)for chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients on hemodialysis. JGastroenterol. 2016 Mar 7. [Epub ahead of print].

25. Miyazaki R, Miyagi K. Effect and safety of daclatasvir-asunaprevir combinationtherapy for chronic hepatitis C virus genotype 1b-infected patients on hemodialy-sis. Ther Apher Dial 2016 Apr 21. [Epub ahead of print].

26. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В. и др. Гепатит С в России:эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагности-ки и надзора. Эпидемиология и инфекционные болезни, 20012, 3, 4-10.

27. McPhee F, Suzuki Y, Toyota J, et al. Elderly and cirrhotic patients without base-line NS5A polymorphisms in HCV genotype 1b have very high sustained virolog-ic responses to daclatasvir plus asunaprevir. The 24th Annual Meeting of the AsianPacific Association for the Study of the Liver, Istanbul, Turkey, March 12-15,2015.

Daclatasvir and asunaprevir combinationin hemodialysis patients with chronic hepatitis C

O.S. Arisheva, S.V. Moiseev, O.N. Kotenko

Chronic HCV-infection is common in hemodialysis patientsand increases a risk of unfavorable outcomes prior and afterkidney transplantation. Efficacy of combination antiviral treat-ment with pegylated interferon-alfa and low-dose ribavirin indialysis patients with chronic hepatitis C is limited.Daclatasvir and asunaprevir are novel direct acting antiviralagents. Both medications are mainly eliminated through liverand can be administered to dialysis patients. In the first clini-cal studies, sustained viologic response rate after antiviraltreatment with daclatasvir and asunaprevir in dialysis patientsinfected with HCV 1b was up to 95-100% and was similar tothat in patienths without kidney dysfuction.

Key words. HCV-infection, dialysis, antiviral treatemnt,daclatasvir, asunaprevir.

Clin. Pharmacol. Ther., 2016, 25 (3), 5-10.





Эволюция сартанов или все ли сартаны одинаковы?

Е.Н. Карева

Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии им. акад. П.В. Сергеева ГОУ ВПО “Российский государственный научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова”

В настоящее время в Российской Федерации зарегистри-рованы 8 блокаторов ангиотензиновых рецепторов (сарта-нов; БРА), которые отличаются по химическому строениюи клинической эффективности. Сартаны применяют длялечения не только артериальной гипертонии, но и сердеч-ной недостаточности и диабетической нефропатии, в томчисле при непереносимости ингибиторов АПФ. БРА оченьхорошо переносятся при монотерапии и в комбинации сдругими препаратами, обеспечивая высокую привержен-ность пациентов к лечению. В обзоре приведен сравнитель-ный анализ фармакокинетических и фармакодинами-ческих свойств сартанов.

Ключевые слова. Сартаны, рецепторы ангиотензи-на II, антигипертензивная терапия, фармакокинетика.


Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы (РААС), в том числе БРА, во всех реко-мендациях отнесены к препаратам первой линии

в лечении артериальной гипертонии (АГ). БРА исполь-зуются в клинической практике с 1995 года и за этовремя показали себя эффективными антигипертензив-ными средствами с отличным профилем безопасности.

Величина АД зависит от трех параметров: работысердца, сопротивления сосудов и объема/реологическихсвойств крови. Воздействие только на один из этихфакторов с помощью лекарственных средств обычносопровождается достаточно быстрой утратой гипотен-зивного эффекта и восстановлением АД до исходныхзначений, в то время как воздействие сразу на два, алучше на три параметра позволяет достичь более стой-кого контроля АД. Все три фактора зависят от актив -ности РААС, поэтому лекарственные препараты,тормозящие эту систему, характеризуются высокой

эффективностью в лечении АГ. Из этого не следует, чтоподобранная схема антигипертензивной терапии, дажепри включении в нее блокаторов РААС, будет действо-вать всегда. Включение контррегуляторных механизмов– дело времени. “Ускользание” эффекта характерно длявсех антигипертензивных средств, хотя вероятность исроки этого феномена могут отличаться. Среди блока-торов РААС он более характерен для ингибиторов АПФи в меньшей степени – для БРА. Компенсироватьослабление действия антигипертензивных средств при-ходится повышением дозы и/или добавлением препара-та другого механизма действия.

Выделяют 4 класса блокаторов РААС: ингибиторыАПФ, сартаны, антагонисты альдостерона и прямыеингибиторы ренина. Основным медиатором системнойи тканевой РААС является ангиотензин II (АTII), кото-рый связывается с рецепторами четырех типов. AT1-рецепторы широко представлены в сосудах, тканиголовного мозга, сердца, почек, надпочечников и нерв-ных волокон. AT2-рецепторы в большом количествеэкспрессируются в тканях плода, однако после рожде-ния их количество прогрессивно снижается. У взрослыхэти рецепторы в небольших количествах содержатся вткани почек, надпочечников, сердца, головного мозга,матки, яичников и др. [1].

Все АТ-рецепторы относятся к суперсемействурецепторов, семь раз пронизывающих мембрану (7TM-GPCR1) и ассоциированных с G-белком. АктивацияАТ1-рецепторов сопровождается увеличением активно-сти фосфолипазы С и фосфатидилинозитольногоцикла, что приводит к выходу кальция из внутриклеточ-ного депо. Взаимодействие АТII с АТ1-рецепторамиопосредует следующие эффекты гормона в тканях-мишенях: сосуды – уменьшение просвета, пролифера-ция фибробластов и миоцитов, продукция цитокинов, втом числе интерлейкина (ИЛ)-6; сердце – увеличениеАдрес: Москва, 119992, ул. Б. Пироговская д. 9а.

review3_Layout 1 17.06.16 0:38 Page 11

силы сокращения и возбудимости, гипертрофия мио-карда; головной мозг – секреция вазопрессина, жажда,гиперактивация симпатической нервной системы; над-

почечники – секреция альдостерона и норадренали-на/адреналина; почки – увеличение реабсорбции нат-рия в проксимальных канальцах, сужение артериол,



Рис. 1. Функции РААС и воздействие лекарственных средств




сокращение мезангиальных клеток (рис. 1) [2]. Общейдля всех тканей-мишеней является активация клеточ-ного дыхания в митохондриях с продукцией активныхформ кислорода.

Только кратковременное повышение содержанияАТII в крови и тканях, которое дает практически мгно-венный эффект, обеспечивает физиологическую гомео-статическую функцию РААС. Увеличение длительностиэкспозиции повышенных (даже не очень высоких) кон-центраций АТII в организме в сочетании с хроническойнагрузкой катехоламинами (активация симпатическойнервной системы, стресс) и накоплением в тканях реак-тивных форм кислорода является ведущим механизмомразвития сердечно-сосудистых заболеваний, ремодели-рования сосудов и миокарда. Экспериментальныеисследования показали, что АТII вызывает гипертро-фию миокарда даже при отсутствии повышенного АД[3].

Стимуляция АТ2-рецепторов, ассоциированных с Gi-белком, приводит к снижению концентрации ионовкальция внутри клетки. Функции АТ2-рецептороввключают в себя контроль над формированием сердеч-но-сосудистой системы плода, подавление деления,активация дифференцировки, апоптоза клеток и рас-ширение кровеносных сосудов у взрослого [4]. У живот-ных стимуляция АТ2-рецепторов улучшала сердечнуюфункцию и предотвращала ремоделирование сердцапосле инфаркта миокарда [5]. Разработаны препараты,селективно активирующие АТ2-рецепторы (xanthenone),которые проходят доклинические испытания [6]. Приприеме сартанов не только блокируются АТ1-рецепто-ры, но и сохраняется возможность компенсаторныхэффектов, опосредованных АТ2-рецепторами.

Другие типы рецепторов ангиотензинов включают всебя Mas-рецепторы ангиотензина-(1-7), AT4-рецепто-

ры ангиотензина-IV и рецепторы проренина (PRR).Установлен еще один компонент РААС – гептапептидамандин, который по функциям аналогичен ангиотен-зину-(1-7) и в больших количествах обнаружен в плазмекрови у пациентов с диабетической нефропатией [6].

В результате направленного синтеза в 1986 г. былполучен первый БРА непептидной природы – лозартан,характеризующийся хорошим профилем эффектив-ность/безопасность в лечении АД. Дальнейшаямодификация молекулы прототипа, которая была пред-принята с целью улучшения фармакологическихсвойств (например, увеличение периода полувыведенияили аффинитета к рецептору), привела к синтезу еще 7препаратов данного класса – валсартана (1990), канде-сартана (1990), ирбесартана (1990), телмисартана (1991),олмесартана (1995), эпросартана (2006) и азилсартана(2011) (рис. 2). Большинство БРА имеют активнуюбифенильную группировку и азотсодержащую группу(например, тетразол). За исключением ирбесартана, всеБРА содержат свободную карбоксильную группу.Азилсартан медоксомил по строению сходен с канде-сартаном, однако в его молекуле тетразол заменен на5-оксо-1, 2, 4-оксадиазол (рис. 2).

Различия химической структуры сартанов могутотразиться на основных фармакологических свойствах,в том числе жирорастворимости, объеме распределения,биодоступности, биотрансформации, периоде полувы-ведения, сродстве к целевому и другим рецепторам,длительности их оккупации, элиминации, а также кли-нической эффективности и безопасности.

Фармакодинамика сартанов

Антагонизм с ATII. Тщательный анализ фармакодина-мики БРА показал, что на самом деле эти соединенияне являются антагонистами рецепторов AII в фармако-

Рис. 2. Химическое строение блокаторов АТ1-рецепторов


логическом смысле, а представляют собой обратныеагонисты указанных рецепторов, т.е. препараты, кото-рые мы продолжаем именовать БРА, не только пред-упреждают взаимодействие АII с собственнымирецепторами, но и оказывают прямо противоположноедействие возбуждению этих рецепторов. Явление обрат-ного агонизма можно наблюдать только в системах,имеющих конститутивную активность, т.е. не завися-щую от наличия лиганда к данному рецептору. Так,известно, что АТ1-рецепторы активируются при отсут-ствии AII в ответ на механическую деформацию, гипо-ксию, аутоантитела, депривацию питательных веществ,мутацию рецептора и др. В качестве упрощеннойиллюстрации действия обратного агониста можно рас-смотреть ситуацию с миоцитами сосудов: АТII вызыва-ет их сокращение, истинный антагонистАТ1-рецепторов (или удаление лиганда из системы,например, в результате нарушения его синтеза) пред-упреждает АТII-инициированное сокращение, а обрат-ный агонист АТ1-рецепторов вызывает расслаблениеклеток. Все известные сартаны по сути дела являютсяобратными агонистами AT1-рецепторов.

Все сартаны связываются с АТ1-рецепторами болеечем в 10000 раз сильнее, чем с АТ2-рецепторами, и, сле-довательно, не мешают активации последних.Химическая модификация молекул сартанов не моглане отразиться на силе связывания и скорости диссоциа-ции лекарственного вещества из комплекса с рецепто-ром. В литературе достаточно много противоречивыхданных об аффинности сартанов, что объясняетсяиспользованием разных лабораторных моделей, вариа-бельностью клеток или мембран, в которые встраивалирецепторный комплекс, не говоря уже о других усло-виях эксперимента [7-9]. Тем не менее, очевидно, чтовсе сартаны (или их активные метаболиты) конкурент-но и необратимо (в физиологическом диапазоне кон-центраций ATII) связываются с рецептором, переводяего в неактивное состояние. С помощью компьютерно-го моделирования установлены многочисленные хими-ческие связи, опосредующие взаимодействие сартанов срецепторами [10], однако в настоящее время нет убеди-тельных данных о том, что сродство сартанов к АТ1-рецепторов непосредственно коррелирует с ихантигипертензивным эффектом [11].

Исключением может служить блокада сартанамипресинаптических АТ1-рецепторов. Стимуляция этихрецепторов по принципу положительной связи стиму-лирует выброс медиаторов через пресинаптическуюмембрану. Например, АТ1-рецепторы расположены напресинаптической мембране симпатических нервныхволокон (центральных и периферических), поэтому AIIувеличивает активность симпатической системы.Эпросартан обладает самой высокой активностью вотношении рецепторов указанной локализации, потомусчитается, что он может давать более выраженныйэффект при повышенной активности симпатическойнервной системы, например, при хронической сердеч-ной недостаточности [12].

Сартаны могут влиять на активность АТII не толькопутем непосредственного взаимодействия с рецептора-ми, но и изменения экспрессии гена АТ1-рецепторов.Так, телмисартан ингибирует экспрессию рецепторов,что обеспечивает более полную блокаду РААС [13].

Анализ результатов клинических исследований сар-танов показал, что не все положительные терапевтиче-ские эффекты препаратов связаны с интенсивностьюснижения АД. Это наблюдение способствовало поискудополнительных свойств сартанов и оценке их вклада вобщий терапевтический эффект препаратов этой груп-пы.

Дополнительные эффекты сартанов. Сартаны способ-ны связываться и стимулировать/блокировать другиерецепторы: PPARγ, PPARδ, VDR (частичный агонизм),хемокиновые рецепторы CCR-2b (антагонизм), риано-диновые рецепторы (стабилизиция поврежденных присердечной недостаточности) [14].

PPAR (рецепторы пролифераторов пероксисом)относятся к суперсемейству ядерных рецепторов ифункционируют как лиганд-активируемые транскрип-ционные факторы. Данные рецепторы представленыповсеместно. Самая высокая плотность PPARγ-рецеп-торов определяется в клетках печени, скелетных мышц,жировой ткани, сосудов и лейкоцитах. PPARδ-рецепто-ры обнаружены в мезангиальных клетках клубочковпочек, поджелудочной железе, нервной ткани. Стиму -ляция PPARγ-рецепторов в адипоцитах вызывает про-дукцию адипонектина, который, попадая в кровоток,через собственные рецепторы влияет на активностьклеток эндотелия, ангиомиоцитов, лейкоцитов, скелет-ных мышц, печени. В эндотелиальных клетках адипо-нектин стимулирует еNOS (ее активность заторможенаизбытком активных форм кислорода), увеличиваетобразование NO, который диффундирует в подлежащиймышечный слой и вызывает его релаксацию. В ангио-миоцитах адипонектин блокирует работу цитоскелета,тем самым сдерживая чрезмерную пролиферацию имиграцию клеток (антиатеросклеротическое действие).Он подавляет деление фибробластов, а также синтезбелков межклеточного пространства (деремоделирова-ние).

Активация PPARγ-рецепторов в лейкоцитах вызыва-ет снижение продукции цитокинов, хемокинов и моле-кул адгезии (противовоспалительный эффект),увеличивает эффлюкс холестерина (антиатеросклероти-ческое действие). В скелетных мышцах, печени и жиро-вой ткани активаторы PPARγ-рецепторов снижаютсинтез глюкозы, триацилглицеридов, повышают чув-ствительность тканей к инсулину и образование липо-протеидов высокой плотности (гипогликемическое,антиатеросклеротическое действие). Таким образом,активация PPARγ-рецепторов обеспечивает противо-воспалительный, антиоксидантный, антипролифератив-ный эффекты в сосудистой стенке и в совокупностиснижает риск развития атеросклероза.

Не все сартаны в терапевтических концентрацияхспособны стимулировать PPARγ-рецепторы. Сартаны




можно расположить в порядке убывания силы актива-ции данного рецептора в следующем порядке: телми-сартан (Ki≈0,3 нмоль) >> лозартан (Ki≈3 нмоль) >олмесартан (Ki≈12 нмоль) > ирбесартан (Ki≈6 нмоль) >валсартан (Ki≈12 нмоль) > кандесартан (Ki≈ 61 нмоль)[7]. Телмисартан – не только самый сильный стимуля-тор, но и индуктор экспрессии PPARγ-рецепторов [15].Поэтому неудивительно, что телмисартан положитель-но влияет на метаболизм пациентов. Телмисартанингибирует экспрессию гена AT1-рецепторов в тканях-мишенях через активацию PPARγ-рецепторов [13].

Сартаны способны активировать еще один тип PPARрецепторов – PPARδ. Этот тип рецепторов в высокихконцентрациях сосредоточен в тканях поджелудочнойжелезы, почек, мозга, печени. PPARδ-рецепторыучаствуют в регуляции работы митохондрий, а их акти-вация сопровождается снижением эктопическогоотложения липидов в организме. Интересно, что нена-сыщенные жирные кислоты являются мощными стиму-ляторами PPARδ-рецепторов.

В β-клетках островков поджелудочной железыPPARδ-рецепторы активируют экспрессию ферментовдыхательной цепи митохондрий, увеличивают окисле-ние жирных кислот и восстанавливают глюкозо-стиму-лированную секрецию инсулина при ее нарушении [16].PPARδ-рецепторы рассматривают как потенциальнуюмишень для новых препаратов, предназначенных длялечения метаболического синдрома [17].

В экспериментальной модели болезни Геттингтонатрансактивация PPARδ-рецепторов уменьшала дис-функцию митохондрий и повышала выживаемость ней-ронов [18].

В почках активация PPARδ-рецепторов телмисарта-ном подавляет TGF-β1-стимулированную экспрессиюPAI-1 и коллагена IV в мезангиальных клетках клубоч-ков, предотвращая фиброз ткани. Эпросартан не даетподобного эффекта [19].

Хемокиновые рецепторы CCR2b структурно сходныс AT1-рецепторами, экспрессируются на поверхностииммунокомпетентных клеток, фибробластов и клетокэндотелия сосудов. МСР-1 связывается с CCR2b-рецеп-торами на моноцитах, стимулирует их дифференциров-ку и транспорт к участку повреждения. Эти рецепторыучаствуют в воспалительном процессе и аллергическихреакциях и конкурентно блокируются ирбесартаном иолмесартаном [20].

Метаболические эффекты. Мета-анализ данных 10рандомизированных клинических исследований пока-зал, что среди сартанов только телмисартан способенувеличивать концентрацию адипонектина в кровипациентов с метаболическим синдромом [21].

Телмисартан имеет достоверное преимущество передостальными сартанами по способности снижать глике-мию (в дозе 80 и 160 мг) и повышать чувствительностьк инсулину (160 мг) [21]. В эксперименте телмисартанослаблял окислительный стресс в β-клетках островковподжелудочной железы, спровоцированный жирнымикислотами, что свидетельствует о способности препара-

та поддерживать секрецию инсулина у пациентов ссахарным диабетом [22].

Телмисартан тормозит синтез холестерина в печении его всасывание из кишечника. У пациентов с сахар-ным диабетом 2 типа телмисартан, но не эпросартан,улучшал липидный профиль плазмы крови [23].

Повышение концентрации мочевой кислоты, являю-щейся конечным продуктом пуринового обмена, связа-но с прогрессированием нефропатии [24], повышениемсердечно-сосудистого риска [25] и развитием арте -риальной гипертонии у подростков [26]. Сартаныоказывают гипоурикемическое действие путем ингиби-рования транспортера мочевой кислоты (URAT1) впроксимальных канальцах почек. Наиболее выражен-ным эффектом обладает лозартан (50-100 мг), за нимследуют валсартан (80-160 мг), ирбесартан (150-300 мг)и кандесартан (8-16 мг). Урикозурическое действие сар-танов сопровождается усилением экскреции оксипури-нола и сохраняется при сочетанном применении сдиуретиками. Кандесартан, EXP3174 (метаболит лозар-тана), олмесартан и валсартан не дают аналогичныйингибирующий эффект [27,28].

Противовоспалительное действие. Сартаны оказы-вают более выраженное системное противовоспалитель-ное и антиагрегантное действие по сравнению сингибиторами АПФ при атеросклерозе [29]. У пациен-тов с аутоиммунными заболеваниями сартаны вызы-вают заметное улучшение течения основногозаболевания [30,31]. Телмисартан дозозависимо инги-бирует АТII-зависимую продукцию ROS (кандесартанне дает такого эффекта) и тормозит миграцию Т-лим-фоцитов в стенку сосудов (эпросартан – нет). Этиэффекты блокируются антагонистами PPARγ-рецепто-ров.

Если метаболит лозартана EХР3174 отвечает за свя-зывание с АТ1-рецепторами, то другой его метаболит –EХР3179 – блокирует синтез тромбоксана 2 и проста-гландина F2α (циклооксигеназа-2) [32].

По степени убывания выраженности противовоспа-лительной активности сартаны можно расположитьследующим образом: олмесартан > телмисартан ≥ вал-сартан > лозартан [33-35].

Антипролиферативное действие. Телмисартан в тера-певтических концентрациях дозозависимо тормозитпролиферацию гладкомышечных клеток аорты человека[36] и фибробластов сердца [37] на 50-70%. У эпросар-тана и валсартана такого действия не наблюдается.Механизм антипролиферативного эффекта телмисарта-на мало изучен, известно только то, что он неограничивается блокадой АТ1- и PPARγ-рецепторов.

Антифибротическое действие. Активация телмисарта-ном PPARδ-рецепторов в мезангиальных клеткахклубочков подавляет TGF-β1-стимулированную экс-прессию PAI-1 и коллагена IV, предотвращая фиброзткани. Эпросартан не дает подобного эффекта [19].

Антиагрегантное действие. Телмисартан и лозартанобладают антиагрегантной активностью, в отличие отвалсартана, кандесартана и метаболита лозартана




EXP3174 [38-40]. Антигипертензивный эффект сартановотражает их действие на сердечно-сосудистую систему иулучшение реологических параметров крови (вязкости,агрегационной активности тромбоцитов и эритроци-тов).

Антиатеросклеротическое действие. Развитие атеро-склероза связано с нарушением функций митохондрий,снижением производства АТФ, увеличением продукциисупероксида и апоптозом гладкомышечных клетоксосудов. Телмисартан стимулирует синтез АТФ, сокра-щает выброс H2O2 и тормозит апоптоз. Эффектыблокируются антагонистами PPARγ-рецепторов.Эпросартан не влияет на работу митохондрий [41].

Фармакокинетика cартанов

В таблице приведены фармакокинетические свойства 8доступных БРА на основании официальных инструк-ций по их применению, зарегистрированныхАдминистрацией США по контролю за пищевыми про-дуктами и лекарствами (FDA). Все сартаны увеличи-вают реабсорбцию лития в почках (накопление,повышение токсичности), поэтому такое сочетаниерекомендуется избегать. Гипотензивный эффект дости-гает максимума в среднем через 3-6 часов после введе-ния.

Лозартан подвергается метаболизму при первичномпоступлении в печень под действием цитохрома Р450, врезультате чего образуется его активный метаболитEXP3174, который при внутривенном введении погипотензивной активности в 10-40 раз превосходитлозартан. Доза лозартана должна быть уменьшена в двараза у пациентов с тяжелой печеночной недостаточ-ностью. Хотя пища задерживает абсорбцию и снижаетмаксимальную концентрацию лозартана в плазме, этиэффекты не имеют клинического значения. Флуко -назол, ингибирующий CYP2C9, увеличивает периодполужизни EXP-3174 и уменьшает его образование излозартана, что сопровождается уменьшением площадипод кривой (AUC) и Cmax на 47% и 30%, соответственно.Рифампицин, индуцирующий уридин 5'-дифосфо-глю-куронозилтрансферазу (UDP) и все цитохромы, умень-шает AUC лозартана и EXP3174 на 35% и 40%,соответственно. Таким образом, любые ингибиторыили индукторы CYP2C9 могут снизить эффективностьлозартана, что необходимо учитывать при выборе пре-

парата [42].Кроме лозартана, еще три сартана (кандесартана

цилексетил, олмесартана медоксомил и азилсартанамедоксомил) являются пролекарствами и активируютсяв слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта ипечени до их активных форм (кандесартан, олмесартани азилсартан, соответственно). Сmax олмесартана уве-личивается у пожилых людей на 14%, однако это изме-нение не имеет клинического значения и не требуеткоррекции дозы. Средняя AUC олмесартана значитель-но возрастает у пациентов с тяжелой почечной недоста-точностью (клиренс креатинина <20 мл/мин), поэтомуприменять препарат у таких больных следует осторож-но.

Эпросартан, ирбесартан, телмисартан и валсартан неявляются пролекарствами и не требуют метаболическойактивации. Ирбесартан обладает одним из самых высо-ких показателей биодоступности среди сартанов идемонстрирует практически линейную дозозависимостьс выходом на плато в дозе 300 мг. Телмисартан являет-ся самым длительно действующим сартаном со среднимпериодом полувыведения 24 ч. При этом эффект егоначинается быстро – через 0,5-1,0 ч. Совместное введе-ние телмисартана с дигоксином повышает плазменнуюконцентрацию сердечного гликозида и риск развитияинтоксикации. Биодоступность валсартана в виде рас-твора выше, чем в форме капсул – 50 и 23%, соответ-ственно.

Эффективность сартанов

Снижение артериального давления. Антигипертензивныйэффект кандесартана цилексетила (16 и 32 мг/сут) пре-восходит таковой лозартана (50 и 100 мг/сут) [51]; олме-сартана медоксомила (20 мг/сут) – валсартана (80мг/сут) и лозартана (50 мг/сут) и сопоставим с таковымирбесартана (150 мг/сут) [52]. Телмисартан (40 и 80мг/сут) снижал АД более эффективно, чем лозартан (50и 100 мг/сут) [53]. В небольшом исследовании при 12-недельном применении телмисартана (80 мг/сут) былоотмечено менее выраженное снижение АД, чем у паци-ентов, получавших валсартан (160 мг/сут) [54], однако взначительно более крупном рандомизированном конт-ролируемом исследовании телмисартан (80 мг/сут) пре-восходил валсартан (160 мг/сут) по антигипертензивнойактивности [55]. Особенности фармакокинетики телми-



ТАБЛИЦА. Сравнительная фармакокинетика сартанов [43-50]Препарат Дозы

(мг)Активныйметаболит

F (%) Влияниепищи

Vd (л) Тmax (ч) Т1/2 (ч) Кратностьприема

Связь сбелками

ЭлиминацияМоча/ЖКТ

Лозартан/EXP-3174ВалсартанИрбесартанКандесартана цилексетилТелмисартанОлмесартана медоксомилЭпросартанАзилсартана медоксомил

25-10080-32075-3008-3240-8020-40400-80020

EXP-3174нетнеткандесартаннетолмесартаннетазилсартан

30-3323-5060-8015-4240-60266360

дада (50%)нетнетнетнетданет

34/121753-93105001730816

1-1,5/4-62-41-22-50,5-11,7-2,81,5-31,5-3

2/6-96-911-155-92412-145-712

1-2111-2111-21

99,894-9790-92>99>99,5999899

35/6013/8320/8033/672/9840/607/9042/55

Примечание: ЖКТ - желудочно-кишечный тракт, F - биодоступность, Vd - объем распределения, Tmax - время достижения максимальнойконцентрации, T1/2 - период полувыведения


сартана (самый длительный период выведения) позво-ляют ему в дозе 80 мг/сут более эффективно снижатькак систолическое, так и диастолическое АД в утренниечасы по сравнению с валсартаном (160 мг/сут) [56].

Ирбесартан в дозе 300 мг/сут (не 150 мг) обладаетболее выраженной антигипертензивной активностью посравнению с лозартаном (100 мг/сут) [57]. В меньшейдозе – 150 мг/сут – ирбесартан превосходил валсартан(80 мг/сут) [58]. Эпросартан (600 и 1200 мг/сут) досто-верно снижал АД по сравнению с плацебо, но данных оего эффективности по сравнению с другими сартанаминет [59]. Азилсартана медоксомил (40 мг/сут) сопоста-вим с олмесартаном (40 мг/сут), но превосходит валсар-тан (320 мг/сут). Азилсартан в высокой дозе (80 мг/сут)превосходит и валсартан (320 мг/сут), и олмесартан (40мг/сут) [60].

В большинстве руководств применение комбинацииантигипертензивных препаратов в качестве стартовойтерапии рекомендуется пациентам со средне-тяжелой итяжелой АГ или при отсутствии адекватного ответа намонотерапию. Фиксированные комбинации сартанов сдиуретиками и амлодипином оказались наиболеевостребованными в медицинской практике, что объ-ясняется дополнительной эффективности и высокойбезопасностью по сравнению с монопрепаратами.

Диуретики вызывают активацию РААС, а сартаныподавляют этот эффект, позволяя извлечь максималь-ную выгоду из гипонатриемии. Применение сартанов вкомбинации с диуретиками позволяет снизить дозыобоих компонентов и улучшить их переносимость [61].Сартаны уменьшают также негативные метаболическиеэффекты диуретиков, включая гипокалиемию, гипер-урикемию, нарушение толерантности к глюкозе [62]. Вцелом комбинация тиазидных диуретиков с сартанамиснижает АД более эффективно, чем монотерапиядиуретиком (в эквивалентных дозах) после 6 до 12недель лечения (9 рандомизированных контролируемыхисследований). Гидрохлортиазид (12,5 мг) с кандесарта-ном (16 мг) по эффективности сопоставимы с кандесар-таном в высокой дозе (32 мг/сут) [63].

Эффективной и безопасной комбинацией являетсясочетание сартанов с амлодипином. Дигидропи риди -новые антагонисты кальция могут вызывать перифери-ческие отеки за счет артериальной вазодилатации иувеличения капиллярного гидростатического давления(в ангиомиоцитах вен очень мало потенциал-зависимыхкальциевых каналов L типа). Сартаны нормализуюткапиллярное гидростатическое давление путем расши-рения вен и улучшения венозного возврата крови ксердцу и нейтрализуют побочный эффект амлодипина– периферические отеки [64]. Добавление амлодипинак сартанам (олмесартану, телмисартану и валсартану)приводило к более выраженному снижению АД посравнению с таковым при монотерапии каждым компо-нентом в аналогичных дозах. Частота достижения целе-вых значений АД при комбинированной терапии былазначительно выше, чем при монотерапии, при сопоста-вимой безопасности [65-67]. В Южной Корее и Японии

успешно применяются комбинации амлодипина слозартаном и кандесартаном [68].

Небиволол – селективный антагонист β1-адреноре-цепторов и агонист β3-адренорецепторов. Если блокадаβ1-адренорецепторов закономерно дает четыре отрица-тельных эффекта на сердце и вызывает снижение секре-ции ренина в юкстагломерулярном аппарате, тоактивация β3-адренорецепторов увеличивает активностьнитроксидсинтазы, продукцию оксида азота в эндоте-лиальных клетках и вазодилатацию. Небиволол проти-водействует эффектам повышенных концентрацийангиотензина II. Фиксированная комбинация валсарта-на и небиволола (20 и 320 мг/сут) в клинических иссле-дованиях характеризовалась хорошей переносимостьюи в большей степени снижала АД, чем монотерапянебивололом в дозе 40 мг/сут или валсартаном в дозе320 мг/сут [69]. Сочетание небиволола с валсартаномимеет явное клиническое преимущество за счет двой-ной блокады β

1-адренорецепторов и АT

1-рецепторов и

активации β3-адренорецепторов сосудов [70].Комбинация тиазидного диуретика, сартана и

дигидропиридинового блокатора кальциевых каналоввостребована у пациентов с АГ и хронической болезньюпочек, с изолированной систолической гипертонией упожилых людей, у афроамериканцев [71]. В целом упациентов с АГ I-II степени (АД ≥145/100 мм рт. ст.)тройная фиксированная комбинация (валсартан/амло-дипин/гидрохлортиазид) была статистически достовер-но эффективнее двойной терапии: через 8 недельцелевых значений АД достигли 70,8% больных, полу-чавших тройную терапию, 48,3% – валсартан и гидро-хлортиазид, 54,1% – амлодипин и валсартан и 44,8% –амлодипин и гидрохлортиазид (во всех случаяхр<0,0001) [72]. В крупномасштабном исследованииTRINITY (n=2492), в котором сравнивали эффектив-ность тройной фиксированной комбинации олмесарта-на, амлодипина и гидрохлортиазида (40/10/25 мг/сут) идвойных комбинаций тех же компонентов в аналогич-ных дозах, было показано клиническое преимуществотройной терапии, не зависевшее от расы или этниче-ской принадлежности, массы тела или наличия сахар-ного диабета 2 типа [73].

Одновременное торможение активности РААС спомощью препаратов разного механизма действия (сар-таны, ингибиторы АПФ, алискирен) оказалось нера-циональным – сомнительная дополнительная польза иувеличение частоты побочных эффектов (гиперкалие-мия, артериальная гипотония, риск снижения функциипочек) по сравнению с монотерапией [11].

Профилактика сердечно-сосудистых исходов у пациен-тов с артериальной гипертонией. АГ является одним изглавных факторов риска острого инфаркта миокарда(отношение шансов 2,48; 99% доверительный интервал[ДИ] 2,30-2,68). Другие известные факторы риска вклю-чают в себя курение, повышение содержанияApoB/ApoA1, сахарный диабет и психосоциальные фак-торы [74]. Лозартан вызывал снижение сердечно-сосу-дистой заболеваемости и смертности на 13% по




сравнению с атенололом (р=0,021) у пациентов с АГ игипертрофией левого желудочка, несмотря на аналогич-ное снижение АД [4]. Лозартан также снижал частотуфатального и нефатального инсульта на 25% по сравне-нию с атенололом (р=0,002). В других исследованияхлозартан не снижал сердечно-сосудистую смертностьили риск развития инфаркта миокарда по сравнению сатенололом [75].

Валсартан не имел преимуществ перед амлодипиномпо эффективности в профилактике сердечной смертно-сти и заболеваемости [76].

Кандесартан по сравнению с плацебо существенноне снижал риск сердечно-сосудистых катастроф, вклю-чая инфаркт миокарда и сердечно-сосудистую смерт-ность, однако частота нефатального инсульта при егоприменении снизилась на 27,8% [77].

Лечение телмисартаном в течение 56 мес у пациентоввысокого сердечно-сосудистого риска с непереноси-мостью ингибиторов АПФ, отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом или сахарным диабетом безсердечной недостаточности (70% участников исследова-ния страдали АГ) привело к уменьшению числа основ-ных сердечно-сосудистых событий по сравнению сплацебо (15,7% и 17,0%, соответственно), хотя разницане достигла статистической значимости (ОР 0,92; 95%ДИ 0,81-1,05, р=0,216) [78]. Однако телмисартан неотличался от рамиприла по влиянию на прогноз.Частота комбинированной первичной конечной точки(сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ин -фаркт миокарда, госпитализация по поводу застойнойсердечной недостаточности, нефатальный инсульт)составила 16,5% в группе рамиприла и 16,7% в группетелмисартана (ОР 1,01; 95% ДИ 0,94-1,09, р<0,01).

Сахарный диабет и нефропатия. Сартаны уменьшаютвнутриклубочковую гипертонию у больных с диабетиче-ской нефропатией и могут задерживать развитие фиб-роза и гибель нефронов. Ирбесартан в дозе 300 и 150мг/сут у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом 2типа и микроальбуминурией в течение 1 года тормозилпрогрессирование макроальбуминурии по сравнению сплацебо (отношение рисков 0,30 и 0,61, соответствен-но) [79]. В 24-недельном исследовании валсартан в дозе80 мг/сут у пациентов с АГ, сахарным диабетом 2 типаи микроальбуминурией вызывал снижение альбумину-рии в среднем на 44%; при этом нормализация экскре-ции альбумина с мочой наблюдалась у 29,9%пациентов. При применении амлодипина 5 мг/сут аль-буминурия снизилась всего на 8%, а нормализация аль-буминурии отмечена у 14,5% больных [80]. Лечениелозартаном в течение в среднем 3,4 лет у пациентов ссахарным диабетом 2 типа и нефропатией привело кснижению протеинурии на 35%, частоты развития тер-минальной стадии хронической болезни почек на 28%,а также частоты первой госпитализации по поводу сер-дечной недостаточности на 32% по сравнению с плаце-бо. Остальные показатели заболеваемости и смертностиот сердечно-сосудистых причин не отличались междугруппами [2]. Ирбесартан у пациентов с АГ и диабети-

ческой нефропатией снижал риск удвоения уровнякреатинина по сравнению с амлодипином и плацебо.Частота развития терминальной стадии хроническойболезни почек в группе ирбесартана снизилась, однакоэтот эффект не достиг статистической значимости(р=0,07) [81]. Лечение телмисартаном в течение 52недель замедляло прогрессирование нефропатии на 66%у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и начальнойстадией нефропатии [82].

Сердечная недостаточность после инфаркта миокар-да. Блокада РААС является основной стратегией лече-ния пациентов с сердечной недостаточности иобеспечивает сбалансированное снижение преднагруз-ки и посленагрузки на сердце у пациентов с ишемиче-ской и неишемической кардиомиопатией. Лозартан вдозе 50 мг/сут не превосходил каптоприл в дозе 150мг/сут по влиянию на общую смертность у пациентов схронической сердечной недостаточностью II-IV функ-ционального класса по NYHA и фракцией выбросалевого желудочка ≤40% [83]. Валсартан и лозартанбыли сопоставимы с каптоприлом по эффективности впрофилактике общей смертности у пациентов синфарктом миокарда [84-86]. Кандесартан снижалотносительный риск сердечно-сосудистой смерти илигоспитализации по поводу сердечной недостаточности упациентов с фракцией выброса левого желудочка ≤40%и непереносимостью ингибиторов АПФ на 23%, а упациентов с фракцией выброса левого желудочка ≤40%,получавших ингибиторы АПФ, – на 15% (41 месяц) посравнению с плацебо. У больных с сохраненной систо-лической функцией прием кандесартана (36,6 месяцев)не влиял на риск сердечно-сосудистой смертности изаболеваемости по сравнению с плацебо [85,87,88].Валсартан в дозе 160 мг два раза в день снижал частотугоспитализации по поводу хронической сердечнойнедостаточности и улучшал функциональный класс поNYHA, увеличивал фракцию выброса левого желудочкаи качество жизни по сравнению с группой плацебо. Вотличие от кандесартана [87], добавление валсартана кингибитору АПФ увеличивало смертность [89].

К сожалению, адекватной медикаментозной терапиидиастолической сердечной недостаточностью (с сохра-ненной фракцией выброса левого желудочка) не суще-ствует, а лечение сводится к контролю АД и объемажидкости. Валсартан и ирбесартан у пациентов с сер-дечной недостаточностью и сохраненной фракциейвыброса не снижали частоту смертности или госпитали-зации по любой сердечно-сосудистой причине посравнению с группой плацебо [88,90].

Безопасность и переносимость БРА при артериальной гипертонии

Высокий уровень безопасности сартанов подтверждает-ся результатами более чем 20-летнего применения вклинической практике. Профиль переносимостисартанов сходный с таковым плацебо. По данныммета-анализа результатов 11 рандомизированных конт-ролируемых исследований, в которых изучали перено-




симость сартанов по сравнению с ингибиторами АПФ,диуретиками и плацебо, риск кашля при лечении сарта-нами был сопоставим с таковым при приеме плацебо[91]. Среди пациентов с непереносимостью ингибито-ров АПФ частота ангионевротического отека при лече-нии сартанами и плацебо составила 0,12% и 0,07%,соответственно. По сравнению с плацебо, применениесартанов ассоциировалось с более высоким рискомпочечной дисфункции, артериальной гипотонии игиперкалиемии [92]. Тем не менее, частота прекраще-ния лечения из-за побочных эффектов не отличалась упациентов групп сартанов, диуретиков и плацебо [91].Наиболее частые побочные эффекты сартанов включа-ли в себя головную боль, респираторные инфекции,головокружение и усталость (их частота была сходной стаковой в группе плацебо). От 1,2 до 3,3% пациентоввыбыли из клинических исследований сартанов из-запобочных эффектов [52, 11].

Следовательно, сартаны являются одним из наиболеехорошо переносимых классов антигипертензивныхсредств, что определяет высокую приверженность паци-ентов к данной терапии. В свою очередь, четкое выпол-нение назначений врача имеет важнейшее значение дляуспеха терапии в целом.


Результаты клинических исследований сартанов у боль-ных, находящихся на разных этапах сердечно-сосуди-стого и почечного континуумов, определили различияпоказаний для применения разных препаратов [93-95].Так, в США и Европе олмесартан, эпросартан и азил-сартан имеют лишь одно показание – лечение артери-альной гипертонии. Это связано с тем, что ихэффективность в профилактике сердечно-сосудистыхосложнений и нефропатии не доказана. Ирбесартан илозартан применяют для профилактики прогрессирова-ния поражения почек у пациентов с сахарным диабетом2 типа и диабетической нефропатией. Кандесартан ивалсартан (и лозартан в Европе) показаны больным ссердечной недостаточностью, а лозартан используютдля профилактики инсульта у больных артериальнойгипертонией и гипертрофией левого желудочка.Телмисартан – единственный сартан, показанный дляпрофилактики сердечно-сосудистых заболеваний уширокого круга пациентов высокого риска с артериаль-ной гипертонией или без нее, в том числе с атеротром-ботическими сердечно-сосудистыми состояниями(ИБС, инсульт или заболевание периферических арте-рий в анамнезе) или с сахарным диабетом 2 типа иангиопатическими осложнениями.

1. Appel GB, Appel AS. Angiotensin II receptor antagonists: role in hypertension,cardiovascular disease, and renoprotection. Prog Cardiovasc Dis 2004;47:105–15.

2. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal andcardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N EnglJ Med 2001;345:861–9.

3. Brunner HR. Experimental and clinical evidence that angiotensin II is an inde-pendent risk factor for cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001;87(8A):3C–9C.

4. Burnier M. Angiotensin II Type 1 receptor blockers. Circulation 2001;103:904–912.

5. Lauer D, Slavic S, Sommerfeld M, et al. Angiotensin type 2 receptor stimulation

ameliorates left ventricular fibrosis and dysfunction via regulation of tissueinhibitor of matrix metalloproteinase 1/matrix metalloproteinase 9 axis and trans-forming growth factor β1 in the rat heart. Hypertension 2014; 63:e60–7.

6. Ferrão FM, Lara LS; Lowe J. Renin-angiotensin system in the kidney: What isnew? World J Nephrol 2014;3(3):64-76.

7. Burnier M, Telmisartan: a different angiotensin II receptor blocker protecting adifferent population? J Int Med Res 2009;37(6):1662-79.

8. Kakuta H, Sudoh K, Sasamata M, Yamagishi S. Telmisartan has the strongestbinding affinity to angiotensin II type 1 receptor: comparison with otherangiotensin II type 1 receptor blockers. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:41-6.

9. Van Liefde I, Vauquelin G.Sartan-AT1 receptor interactions: in vitro evidence forinsurmountable antagonism and inverse agonism. Mol Cell Endocrinol 2009;302(2):237-43.

10. Bhuiyan MA, Ishiguro M, Hossain M et al. Binding sites of valsartan, candesartanand losartan with angiotensin II receptor 1 subtype by molecular modeling. LifeSciences 2009;85(3–4):136–40.

11. Abraham HMA, White CM, White WB. The Comparative efficacy and safety ofthe angiotensin receptor blockers in the management of hypertension and othercardiovascular diseases. Drug Saf 2015;38(1):33–54.

12. McClellan KJ, Balfour JA. Eprosartan. Drugs 1998;55(5):713-8.13. Imayama I, Ichiki T, Inanaga K, Ohtsubo H, Fukuyama K, Ono H, Hashiguchi

Y, Sunagawa K. Telmisartan downregulates angiotensin II type 1 receptor throughactivation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Cardiovasc Res2006;72(1):184-90.

14. Yano M, Obayashi M, Noma T, Mochizuki M, Oda T, Okuda S, et al. AT1 recep-tor antagonist restores cardiac ryanodine receptor function, rendering isopro-terenol-induced failing heart less susceptible to Ca2+-leak induced by oxidativestress. Circ J 2006;70(6):777-86.

15. Zorad S, Dou JT, Benicky J, Hutanu D, Tybitanclova K, Zhou J, Saavedra JM.Long-term angiotensin II AT1 receptor inhibition produces adipose tissuehypotrophy accompanied by increased expression of adiponectin and PPARγ. EurJ Pharmacol 2006;552:112–22.

16. Tang T, Abbott MJ, Ahmadian M, Lopes AB, Wang Y, Sul HS. Desnutrin/ATGLactivates PPARδ to promote mitochondrial function for insulin secretion in islet βcells. Cell Metab 2013;18(6):883-95.

17. Ravnskjaer K, Frigerio F, Boergesen M, Nielsen T, Maechler P, MandrupSPPARdelta is a fatty acid sensor that enhances mitochondrial oxidation ininsulin-secreting cells and protects against fatty acid-induced dysfunction. J LipidRes 2010;51(6):1370-9.

18. Dickey AS, Pineda VV, Tsunemi T, Liu PP, Miranda HC, Gilmore-Hall SK, etal. PPAR-δ is repressed in Huntington's disease, is required for normal neuronalfunction and can be targeted therapeutically. Nat Med 2016;22(1):37-45.

19. Mikami D, Kimura H, Kamiyama K, Torii K, Kasuno K, Takahashi N, et al.Telmisartan activates endogenous peroxisome proliferator-activated receptor-δand may have anti-fibrotic effects in human mesangial cells. Hypertens Res2014;37(5):422-31.

20. Marshall TG, Lee RE, Marshall FE. Common angiotensin receptor blockers maydirectly modulate the immune system via VDR, PPAR and CCR2b. Theor BiolMed Model 2006;3:1.

21. Takagi H, Niwa M, Mizuno Y, Goto SN, Umemoto T. Telmisartan as a meta-bolic sartan: the first meta-analysis of randomized controlled trials in metabolicsyndrome. J Am Soc Hypertens 2013;7(3):229-35.

22. Saitoh Y, Hongwei W, Ueno H, Mizuta M, Nakazato M. Telmisartan attenuatesfatty-acid-induced oxidative stress and NAD(P)H oxidase activity in pancreaticbeta-cells. Diabetes Metab 2009;35(5):392–7.

23. Derosa G, Ragonesi PD, Mugellini A, Ciccarelli L, Fogari R. Effects of telmisar-tan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism andlipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind,placebo-controlled 12-month study. Hypertens Res 2004;27:457–64.

24. Kang DH, Nakagawa T, Feng L, et al. A role for uric acid in the progression ofrenal disease. J Am Soc Nephrol 2002;13:2888–97.

25. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med2008;359:1811–21.

26. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of ado-lescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA2008;300:924–32.

27. Iwanaga T, Sato M, Maeda T, Ogihara T, Tamai I. Concentration-dependentmode of interaction of angiotensin II receptor blockers with uric acid transporter.J Pharmacol Exp Ther 2007;320:211–7.

28. Miura S, Karnik SS, Saku K. Review: angiotensin II type 1 receptor blockers:class effects versus molecular effects. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst2011;12(1):1-7.

29. Schieffer B, Bunte C, Witte J, Hoeper K, Boger RH, Schwedhelm E, Drexler H.Comparative effects of AT1-antagonism and angiotensin-converting enzyme inhi-bition on markers of inflammation and platelet aggregation in patients with coro-nary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004;44(2):362-8.

30. Waterhouse JC, Marshall TG, Fenter B, Mangin M, Blaney G. High levels ofactive 1,25-dihydroxyvitamin D despite low levels of the 25-hydroxyvitamin Dprecursor – Implications of dysregulated vitamin D for diаgnosis and treatment ofChronic Disease. In Vitamin D: New Research Volume 1. Edited by: Stoltz VD.New York: Nova Science Publishers; 2006.

31. Marshall TG, Marshall FE: Sarcoidosis succumbs to antibiotics – implications forautoimmune disease. Autoimmun Rev 2004;3(4):295-300.

32. Kramer C, Sunkomat J, Witte J, Luchtefeld M, Walden M, Schmidt B, et al.Angiotensin II receptor-independent antiinflammatory and antiaggregatory prop-erties of losartan: role of the active metabolite EXP3179. Circ Res 2002;90(7):770-6.

33. Nagai N, Izumi-Nagai K, Oike Y, Koto T, Satofuka S, Ozawa Y, et al. Suppres -sion of diabetes-induced retinal inflammation by blocking the angiotensin II type1 receptor or its downstream nuclear factor-κB pathway. Invest Ophthal mol Vis




Sci 2007;48:4342–50.34. Cianchetti S, Del Fiorentino A, Colognato R, Di Stefano R, Franzoni F,

Pedrinelli R. Anti-inflammatory and anti-oxidant properties of telmisartan in cul-tured human umbilical vein endothelial cells. Atherosclerosis 2008;198:22–8.

35. Blessing E, Preusch M, Kranzhöfer R, Kinscherf R, Marx N, Rosenfeld ME, etal. Antiatherosclerotic properties of telmisartan in advanced atherosclerotic lesionsin apolipoprotein E deficient mice. Atherosclerosis 2008;199:295–303.

36. Yamamoto K, Ohishi M, Ho C, Kurtz TW, Rakugi H.Telmisartan-induced inhi-bition of vascular cell proliferation beyond angiotensin receptor blockade and per-oxisome proliferator-activated receptor-gamma activation. Hypertension 2009;54(6):1353-9.

37. Benson SC, Iguchi R, Ho CI, Yamamoto K, Kurtz TW. Inhibition of cardiovas-cular cell proliferation by angiotensin receptor blockers: are all molecules thesame? J Hypertens. 2008;26(5):973-80.

38. Jimenez AM, Monton M, Garcia R, et al. Inhibition of platelet activation instroke-prone spontaneously hypertensive rats: comparison of losartan, candesar-tan, and valsartan. J Cardiovasc Pharmacol 2001;37:406–12.

39. Sato Y, Fujii S, Imagawa S, et al. Platelet aggregability in patients with hyperten-sion treated with angiotensin II type 1 receptor blockers. J Atheroscler Thromb2007;14:31–5.

40. Yamada K, Hirayama T, Hasegawa Y. Antiplatelet effect of losartan and telmisar-tan in patients with ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2007;16:225-31.

41. Takeuchi K, Yamamoto K, Ohishi M, Takeshita H, Hongyo K, Kawai T, et al.Telmisartan modulates mitochondrial function in vascular smooth muscle cells.Hypertens Res 2013;36(5):433-9.

42. Song JC, White CM. Pharmacologic, pharmacokinetic, and therapeutic differ-ences among angiotensin II receptor antagonists. Pharmacotherapy 2000;20:130–9.

43. Atacand: prescribing information. Takeda Pharmaceutical Company; Wilmington,DE: Updated 2013Retrieved from http://www1.astrazeneca-us.com/pi/Ata -cand.pdf.

44. Avapro: prescribing information. Sanofi-aventis; Bridgewater, NJ: Updated 2014.Retrieved from http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020757s064lbl.pdf.

45. Benicar: prescribing information. Daiichi Sankyo; Parsippany, New Jersey:Updated 2014http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/021286 s 031lbl.pdf.

46. Cozaar: prescribing information. Merck Sharp & Dohme Corp; WhitehouseStation: Updated 2013Retrieved from http://www.accessdata.fda.gov/drugsatf-da_docs/label/2014/020386s060lbl.pdf.

47. Diovan: prescribing information Updated 2014. Novartis Pharmaceuticals Corp;East Hanover, NJ: Retrieved from http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020665s034s035lbl.pdf.

48. Edarbi: prescribing information. Takeda Pharmaceutical Company; Deerfield, IL:Updated 2011http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/200796s000lbl.pdf.

49. Micardis: prescribing information. Boehringer Ingelheim; Ridgefield, CT:Updated 2012http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/020850s033lbl.pdf.

50. Teveten: prescribing information. Abbott Laboratories; North Chicago, Illinois:Updated 2011http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/020738s026lbl.pdf.

51. Lacourcière Y, Asmar R. A comparison of the efficacy and duration of action ofcandesartan cilexetil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pres-sure after a missed dose, in truly hypertensive patients: a placebo-controlled,forced titration study. Candesartan/Losartan study investigators. Am J Hypertens1999;12:1181–7.

52. Oparil S, Williams D, Chrysant SG, Marbury TC, Neutel J. Comparative efficacyof olmesartan, losartan, valsartan, and irbesartan in the control of essential hyper-tension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2001;3:283–91.

53. Zhu JR1, Bai J, Cai NS, et al. Efficacy and safety of telmisartan vs. losartan incontrol of mild-to-moderate hypertension: a multicentre, randomised, double-blind study. Int J Clin Pract (Suppl) 2004;145:46–9.

54. Calvo C, Hermida RC, Ayala DE, Ruilope LM. Effects of telmisartan 80 mg andvalsartan 160 mg on ambulatory blood pressure in patients with essential hyper-tension. J Hypertens 2004;22(4):837-46.

55. Littlejohn T, Mroczek W, Marbury T, VanderMaelen CP, Dubiel RF. A prospec-tive, randomized, open-label trial comparing telmisartan 80 mg with valsartan 80mg in patients with mild to moderate hypertension using ambulatory blood pres-sure monitoring. Can J Cardiol 2000;16:1123–32.

56. White WB, Lacourciere Y, Davidai G. Effects of the angiotensin II receptorblockers telmisartan versus valsartan on the circadian variation of blood pressure:impact on the early morning period. Am J Hypertens 2004;17:347–53

57. Kassler-Taub K, Littlejohn T, Elliott W, Ruddy T, Adler E. Comparative efficacyof two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan in mild-to-moderate hypertension. Irbesartan/Losartan Study Investigators. Am J Hypertens1998;11:445–53.

58. Mancia G, Korlipara K, van Rossum P, Villa G, Silvert B. An ambulatory bloodpressure monitoring study of the comparative antihypertensive efficacy of twoangiotensin II receptor antagonists, irbesartan and valsartan. Blood Press Monit2002;7:135–42.

59. White WB, Anwar YA, Mansoor GA, Sica DA. Evaluation of the 24-hour bloodpressure effects of eprosartan in patients with systemic hypertension. Am JHypertens 2001;14:1248–55.

60. White WB, Weber MA, et al. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartanmedoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pres-sure in patients with stages 1 and 2 hypertension. Hypertension 2011;57:413–420.

61. Waeber B. Combination therapy with ACE inhibitors/angiotensin II receptorantagonists and diuretics in hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2003;1:43–50.

62. Sica DA. Pharmacologic Issues in treating hypertension in CKD. Adv Chronic

Kidney Dis 2011;18(1):42-7.63. Bоnner G, Landers B, Bramlage P. Candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide

combination treatment versus high-dose candesartan cilexetil monotherapy inpatients with mild to moderate cardiovascular risk (CHILI Triple T). Vasc HealthRisk Manag 2011;7:85–95.

64. Fogari R, Mugellini A, Derosa G; CANDIA (CANdesartan and DIuretic vs.Amlodipine in hypertensive patients) Study Group. Efficacy and tolerability ofcandesartan cilexetil/hydrochlorothiazide and amlodipine in patients with poorlycontrolled mild-to-moderate essential hypertension. J Renin AngiotensinAldosterone Syst 2007;8(3):139-44.

65. Neutel JM, Mancia G, Black HR, et al. Single-pill combination of telmisartan/amlodipine in patients with severe hypertension: results from the TEAMSTAsevere HTN study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2012;14:206–15.

66. Flack JM, Calhoun DA, Satlin L, et al. Efficacy and safety of initial combinationtherapy with amlodipine/valsartan compared with amlodipine monotherapy inblack patients with stage 2 hypertension: the EX-STAND study. J Hum Hypertens2009;23:479–89.

67. Chrysant SG, Melino M, Karki S, Lee J, Heyrman R. The combination of olme-sartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure:COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial effi-cacy and safety study. Clin Ther 2008;30:587–604.

68. Hong BK, Park CG, Kim KS, Yoon MH, Yoon HJ, Yoon JH, et al. Comparisonof the efficacy and safety of fixed-dose amlodipine/losartan and losartan in hyper-tensive patients inadequately controlled with losartan: a randomized, double-blind, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12(3):189-95.

69. Giles TD, Weber MA, Basile J, et al. Efficacy and safety of nebivolol and valsar-tan as fixed-dose combination in hypertension: a randomized, multicenter study.Lancet 2014;383:1889–98.

70. Sander GE, Giles TD. Nebivolol and valsartan as a fixed-dose combination forthe treatment of hypertension Expert Opin Pharmacother 2015;16(5):763-70.

71. Calhoun DA, Lacourcière Y, Crikelair N, Jia Y, Glazer RD. Effects of demo-graphics on the antihypertensive efficacy of triple therapy with amlodipine, valsar-tan, and hydrochlorothiazide for moderate to severe hypertension. Curr Med ResOpin 2013;29:901–10.

72. Calhoun DA, Crikelair NA, Yen J, Glazer RD. Amlodipine/valsartan/hydro -chlorothiazide triple combination therapy in moderate/severe hypertension:Secondary analyses evaluating efficacy and safety. Adv Ther 2009;26(11):1012-23.

73. Roth EM, Oparil S, Melino M, Lee J, Fernandez V, Heyrman R. Olmesartan/amlodipine/hydrochlorothiazide in obese participants with hypertension: a TRIN-ITY subanalysis. J Clin Hypertens (Greenwich) 2013;15:584–92.

74. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factorsassociated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study):case-control study. Lancet 2004;364:937–52.

75. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. LIFE Study Group. Cardiovascularmorbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction inhypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003.

76. Julius S, Kjeldsen SE, Brunner H, et al. VALUE trial: Long-term blood pressuretrends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk. Am JHypertens 2003;16:544–8.

77. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis inthe Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind interventiontrial. J Hypertens 2003;21:875–86.

78. Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, et al. Telmisartan Randomised AssessmentStudy in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND)Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovas-cular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzymeinhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372:1174–83.

79. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P.Irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria study group. Theeffect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients withtype 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:870–8.

80. Viberti G, Wheeldon NM. Microalbuminuria Reduction With Valsartan (MAR-VAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patientswith type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation2002;106:672–8.

81. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of theangiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due totype 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851–60.

82. Makino H, Haneda M, Babazono T, Moriya T, Ito S, Iwamoto Y, et al; INNO-VATION Study Group.Prevention of transition from incipient to overt nephropa-thy with telmisartan in patients with type 2diabetes. Diabetes Care 2007;30(6):1577-8.

83. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with capto-pril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial - theLosartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582–7.

84. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril, or both inmyocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, orboth. N Engl J Med 2003; 349:1893–906.

85. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Effects of candesartan on mortalityand morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall pro-gramme. Lancet 2003;362:759–66.

86. Dickstein K, Kjekshus J. OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAALStudy Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial.Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan.Lancet 2002;360:752–60.

87. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. CHARM Investigators andCommittees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure andreduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzymeinhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767–71.




88. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. CHARM Investigators and Committees.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777–81.

89. Cohn JN, Tognoni G. Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomizedtrial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N EnglJ Med 2001;345:1667–75.

90. Massie BM, Carson PE, McMurray, et al. I-PRESERVE Investigators. Irbesartanin patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med2008;359:2456–67.

91. Caldeira D, David C, Sampaio C. Tolerability of angiotensin-receptor blockers inpatients with intolerance to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a systemat-ic review and meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:263–77.

92. Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated withangiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the literature andpathophysiology. Ann Intern Med 1992;117:234–42.

93. Кисляк О.А.Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подхо-ды к лечению артериальной гипертензии. РМЖ 2004;12(15):935–41.

94. Литовский И.А., Гордиенко А.В. Атеросклероз и гипертоническая болезнь.С-Пб, “СпецЛит”, 2015.

95. Остроумова О.Д., Смолярчук Е.А., Хворостяная И.В. Новые подходы клечению артериальной гипертонии: от выбора оптимального препарата квыбору оптимальной комбинации. Рациональная фармакотерапия в кар-диологии 2010;6(5):709-16.

Evolution of angiotensin receptor blockers

E.N. Kareva

Currently, there are 8 approved angiotensin receptor blockers(ARA) in the Russian Federation. They have different chemicalstructure and clinical efficacy. ARA are widely used for thetreatment of arterial hypertension, heart failure and diabeticnephropathy, particularly in patients who do not tolerate ACEinhibitors. ARA are well-tolerated both in monotherapy and incombination with other medications. The review summarizescomparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of dif-ferent ARA.

Key words. Angiotensin receptor blockers, antihyperten-sive treatment, pharmacokinetics.








Фибрилляция предсердий при хронической сердечнойнедостаточности с сохранной фракцией выброса: клинико-прогностическое значение и проблемы лечения

Е.В. Кохан1, Г.К. Киякбаев1,2, А.А. Шаваров1,2

1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва2 Российский университет дружбы народов, Москва

Частота фибрилляции предсердий (ФП) у больных хрони-ческой сердечной недостаточностью (ХСН) в несколько развыше, чем в общей популяции. При этом не менее половиныбольных ХСН имеют сохранную фракцию выброса левогожелудочка. Нарушение диастолической функции миокардажелудочков – ведущий механизм формирования ХСН cсохранной ФВ и структурно-функционального ремодели-рования левого предсердия, которое способствует разви-тию ФП. Восстановление и удержание синусового ритмаобеспечивают сохранение вклада предсердий в наполне-ние желудочков и могут привести к уменьшению симптомови улучшению прогноза больных с ФП и ХСН c сохраннойФВ. В то же время стратегия контроля частоты сокращенийжелудочков может оказаться более успешной при приме-нении препаратов, благоприятно влияющих на централь-ный контур пульсовой волны и замедляющихпрогрессирование диастолической дисфункции левогожелудочка.

Ключевые слова. Фибрилляция предсердий, хрониче-ская сердечная недостаточность с сохранной фракци-ей выброса.


Фибрилляция предсердий (ФП) ухудшает клини-ческое течение и выживаемость пациентов схронической сердечной недостаточностью

(ХСН) [1-4], а также оказывает влияние на эффектив-ность лечения ХСН. Например, у пациентов с ФП иХСН с низкой фракцией выброса левого желудочка(ФВ) эффективность ингибиторов АПФ и b-адренобло-каторов ниже, чем у пациентов с синусовым ритмом[5,6]. Механизмы развития и клинико-прогностическое

значение ФП отличаются у пациентов с ХСН и низкойили сохранной ФВ. В обзоре литературы рассматри-ваются основные аспекты сочетания ФП и ХСН ссохранной ФВ.

Эпидемиология

В связи со старением населения и разработкой эффек-тивных методов диагностики и лечения многих заболе-ваний количество пациентов с ХСН и ФП неуклоннорастет [7]. Распро стра ненность ФП в общей популяциисоставляет около 1-2% и достигает 25% у людей старше80 лет [8,9]. По некоторым прогнозам, заболеваемостьФП к 2050 г. увеличится в 2,5-4 раза, а среди людейстарше 80 лет она будет диагностирована у каждого вто-рого [8,10]. ФП чаще всего ассоциируется с артериаль-ной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца(ИБС), сахарным диабетом и ХСН [10].

Распространенность ХСН сопоставима с таковойФП, причем доля пациентов с ХСН и сохранной ФВтакже постоянно увеличивается [11]. По данным рядапопуляционных исследований [12-22], ФВ не снижена у40-71% больных ХСН [23]. В российском исследованииЭПОХА-О-ХСН, проводившемся методом “поперечно-го среза”, ФВ превышала 50% у 56,8% стационарныхпациентов с ХСН, а в 85,6% случаях была не ниже 40%[24]. ХСН с сохранной ФВ чаще встречается у женщин(61-76%) [25], ее распространенность увеличивается свозрастом (от 0% у мужчин и 1% у женщин в возрасте25-49 лет до 4-6% у мужчин и 8-10% у женщин в воз-расте 80 лет и старше) [13]. В Olmsted Country Study с1987 по 2001 г. было выявлено увеличение распростра-ненности ХСН с сохранной ФВ с 38 до 54%, в то времякак распространенность ХСН с низкой ФВ за тот жепериод существенно не изменилась [26]. Адрес: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГКБ №64

view3_Layout 1 17.06.16 0:48 Page 22

ХСН с сохранной ФВ по сравнению с ХСН со сни-женной систолической функцией левого желудочка(ЛЖ) чаще ассоциируется с артериальной гипертонией,ФП и ожирением, реже – с ИБС [12,27]. По даннымряда наблюдательных исследований, ФП встречаетсякак минимум у трети пациентов с ХСН и сохранной ФВ[26,28-30]. В американском регистре ADHERE у 97794пациентов, госпитализированных с острой декомпенса-цией ХСН, частота ФП, зарегистрированной на элек-трокардиограмме при поступлении, составила 21%среди больных с сохранной ФВ и 17% среди пациентовс низкой ФВ (p<0,0001) [31]. R. Zakeri и соавт. в ходедлительного наблюдения установили, что в конечномитоге ФП развивается у 2/3 больных c ХСН и сохран-ной ФВ [32]. При этом ХСН с сохранной ФВ усиливаетремоделирование левого предсердия (ЛП) и способству-ет возникновению и сохранению ФП, а также повыша-ет риск тромбоэмболических осложнений [33], в товремя как ФП ухудшает качество и продолжительностьжизни больных ХСН с сохранной ФВ [25,34].Пациенты с ФП и ХСН с сохранной ФВ старше, имеютболее длительный анамнез ХСН, более выраженнуюдилатацию ЛП, более высокий уровень NT-proBNP посравнению с пациентами с синусовым ритмом [34,35].

Прогностическое значение сочетания ФП и ХСН с сохранной ФВ

Данные эпидемиологических исследований свидетель-ствуют о том, что прогноз больных ХСН с сохранной инизкой ФВ практически не отличается [14,16], хотя внекоторых клинических исследованиях смертностьбольных ХСН с сохранной ФВ была несколько нижетаковой пациентов с ХСН и низкой ФВ [36,37].J. Somaratne и соавт. при мета-анализе клиническихисследований показали, что риск смерти больных ХСНс сохранной ФВ был на 50% ниже, чем у больных сосниженной ФВ [38]. Однако, учитывая старение населе-ния и преобладание в старшей возрастной группе ХСНс сохранной ФВ, общее количество случаев смерти отХСН с сохранной ФВ, вероятно, выше, чем от ХСН снизкой ФВ. Структура смертности больных ХСН ссохранной ФВ несколько отличается от таковой у паци-ентов с систолической дисфункцией ЛЖ. Первые при-мерно в половине случаев умирают от некардиальныхпричин, что обусловлено их старшим возрастом, атакже наличием большого числа сопутствующих забо-леваний [39].

Имеются данные о взаимоусиливающем негативномвлиянии ХСН и ФП на прогноз. Так, в исследованииEURObservational Research Pilot survey on AtrialFibrillation однолетняя смертность больных, страдаю-щих ФП и ХСН, была выше, чем больных только с ФП(10,7 и 3,0%, соответственно; p<0,0001). При этомсмертность больных с систолической и диастолическойдисфункцией ЛЖ не отличалась [40]. ПрисоединениеФП к уже существующей ХСН с сохранной ФВ сопря-жено с более высоким риском смерти, чем развитие ФПдо или одновременно с ХСН [32,41].

G. Linssen и соавт. в ходе 18-месячного наблюдениясравнили влияние ФП на прогноз у 927 пациентов снизкой и сохранной ФВ [34]. ФП оказалась независи-мым предиктором смерти от любых причин и госпита-лизации по поводу ХСН только в группе больных ссохранной ФВ. Повышение уровня NT-proBNP у паци-ентов с ФП по сравнению с пациентами, имеющимисинусовый ритм, достигло статистической значимоститолько в группе больных с сохранной ФВ. На болеезначительное неблагоприятное прогностическое влия-ние ФП у больных ХСН с сохранной ФВ указывают ирезультаты недавно опубликованного мета-анализа 20клинических исследований в целом у 61240 пациентов сФП и 152306 пациентов с ХСН [4]. ФП увеличивалариск смерти от любых причин у больных ХСН (отноше-ние рисков [ОР] 1,17; 95% доверительный интервал[ДИ] 1,11-1,23), причем в группе пациентов с ХСН исохранной ФВ риск увеличивался в большей степени,чем у пациентов с низкой ФВ (ОР 1,21; 95% ДИ 1,12-1,30; и ОР 1,09; 95% ДИ 1,01-1,17; соответственно;p<0,01; рис. 1). После исключения из анализа результа-тов исследования Z. Eapen и соавт. [42] с относительнокоротким периодом наблюдения эти различия оказа-лись еще более выраженными (ОР 1,36; 95% ДИ 1,17-1,58; и ОР 1,14; 95% ДИ 1,06-1,22, соответственно).

За рамками этого мета-анализа остались особенностивлияния на прогноз различных типов ФП, а такжехарактер смертельных исходов, ассоциированных с ней.Очевидно, что ФП по-разному влияет на течение ХСНс сохранной и сниженной ФВ, что, по-видимому, отра-жает как указанные выше различия клинико-демогра-фического профиля пациентов, так и неодинаковыемеханизмы развития двух вариантов ХСН. Вероятно,отсутствие фазы систолы предсердий при ФП приводитк более выраженному нарушению гемодинамики (осо-бенно при физической нагрузке) именно у больных снарушенной диастолической функцией миокарда желу-дочков [43,44]. В этой связи можно предположить, что у



Рис. 1. Влияние ФП на смертность больных ХСН с сохран-ной и сниженной фракцией выброса левого желудочка [4]

view3_Layout 1 17.06.16 0:48 Page 23



данной категории пациентов сохранение синусовогоритма будет иметь более значимые благоприятные кли-нико-прогностические последствия, чем у больных снарушением систолической функции ЛЖ.

Патофизиологические ассоциации при неклапаннойФП и ХСН с сохранной ФВ

Механизмы развития ХСН с сохранной ФВ остаются несовсем понятными. Если раньше главную роль в ееформировании отводили нарушению диастолическойфункции миокарда [45], то в последнее время появляет-ся все больше данных, свидетельствующих о том, чтоХСН с сохранной ФВ – это неоднородная патология, впатогенезе которой наряду с диастолической дисфунк-цией важное значение имеют системное воспаление[46], нарушение систолической функции ЛЖ [47], дис-функция нейроэндокринных систем [48], нарушениемышечного метаболизма [49], эндотелиальная дисфунк-ция [50,51], хронотропная недостаточность [52] и др.Сложность изучения ХСН с сохранной ФВ помимовсего прочего обусловлена отсутствием единого мненияо том, какую ФВ считать сохранной. Так, во многихисследованиях критерием сохранной ФВ было ее значе-ние >40%, однако, по мнению некоторых специали-стов, ФВ может находиться в диапазоне 40-49% и убольных с потенциальной ХСН и низкой ФВ [43,53].

Тем не менее, почти в 70% случаев нарушение диа-столической функции миокарда желудочков являетсяведущим механизмом формирования ХСН с сохраннойФВ [54,55]. Диастолическая дисфункция включает всебя два тесно взаимосвязанных процесса: снижениеэластичности и нарушение релаксации миокарда в диа-столу [56], которые приводят к повышению конечногодиастолического давления в желудочках. В результатесущественно возрастает роль систолы предсердий,вклад которой в достижение адекватного конечногодиастолического объема желудочков при отсутствиидиастолической дисфункции не превышает 25-30%.При этом предсердия, не обладая достаточной компен-саторной мощностью, быстро увеличиваются в объеме,а их гемодинамическая перегрузка приводит к актива-ции нейроэндокринных систем и процессов фиброза.Таким образом, создаются условия для появлениянеоднородности проведения электрических импульсов,являющейся субстратом для возникновения и сохране-ния ФП [57]. В свою очередь, развитие ФП приводит кутрате вклада предсердий в наполнении желудочков,последствия которой пропорциональны выраженностинарушения диастолической функции желудочков исопряжены с появлением и/или прогрессированиемХСН [57,58]. Развитию гемодинамических нарушенийможет способствовать и обусловленная ФП высокаячастота желудочковых сокращений [59]. От выраженно-сти ремоделирования ЛП зависит не только течениеХСН с сохранной ФВ и ФП, но и риск тромбоэмболи-ческих осложнений [60,61]. Причем вероятность подоб-ных осложнений прямо связана не только соструктурными изменениями, но и со степенью наруше-

ния сократимости ЛП [62,63]. Большинство пациентов с ХСН и сохранной ФВ

страдают артериальной гипертонией, которая вноситсущественный вклад в развитие диастолической дис-функции ЛЖ. Увеличение посленагрузки на миокард,связанной с артериальной гипертонией и влияющей нафункцию ЛЖ, ассоциировано с центральным АД ваорте [64]. S. Subherwal и соавт. [65] выявили зависи-мость между центральным АД и диастолической функ-цией у пациентов с сохранной систолической функциейЛЖ. При этом наиболее прочную связь с E/E’ (отноше-ние пиковых скоростей раннего диастолическогонаполнения ЛЖ и раннего диастолического движенияфиброзного кольца митрального клапана), котороеотражает давление наполнения ЛЖ и является одним изосновных эхокардиографических маркеров диастоличе-ской дисфункции ЛЖ, продемонстрировало централь-ное пульсовое давление. Значения центральногодиастолического и среднего АД коррелировали только сE’, отражающей способность миокарда к расслаблению.Результаты ряда исследований свидетельствуют о том,что АД в плечевой артерии не всегда соответствуетзначению АД в аорте [66-68], что необходимо учитыватьпри разработке методов лечения больных ХСН ссохранной ФВ и ФП.

Важную роль в нарушении желудочково-артериаль-ного взаимодействия при ХСН с сохранной ФВ играетповышение артериальной жесткости [69-71], котораяувеличивается с возрастом [72], а также у пациентов сартериальной гипертонией [73]. Р. Lantelme и соавт.[74] продемонстрировали связь артериальной жесткостис размером ЛП, которая сохранялась после внесенияпоправки на ремоделирование и давление наполненияЛЖ. Повышение артериальной жесткости способствуетремоделированию ЛП и является фактором риска реци-дива ФП после радиочастотной абляции [75].Считается, что связь между артериальной жесткостью иФП реализуется через формирование диастолическойдисфункции ЛЖ и ХСН с сохранной ФВ [76-80].

В нашем исследовании [81,82] с повышенной скоро-стью распространения пульсовой волны (СРПВ),являющейся ключевым маркером артериальной жестко-сти, ассоциировались не только более старший возрастпациентов и высокие значения центрального АД(систолического и пульсового), но и более тяжелоетечение ФП. При многофакторном регрессионном ана-лизе установлена прямая связь частоты рецидивов ФП сСРПВ (р<0,0001), а также с периферическим систоли-ческим АД (р=0,002), диастолическим АД (р=0,004),центральным систолическим (р=0,028) и диастоличе-ским АД (р=0,009), что свидетельствует о важномзначении адекватного контроля не только перифериче-ского, но и центрального АД для предупреждения про-грессирования ФП.

Таким образом, в патогенезе ХСН с сохранной ФВ, атакже ФП ключевое значение имеет диастолическаядисфункция ЛЖ. При этом в формировании диастоли-ческой дисфункции ЛЖ и структурно-функционально-

view3_Layout 1 17.06.16 0:48 Page 24

го ремоделирования ЛП помимо активации воспаления,нейрогуморальных систем, эндотелиальной дисфунк-ции важную роль играют факторы, увеличивающиепосленагрузку на ЛЖ – артериальная жесткость иповышенное центральное АД. Сочетание ХСН ссохранной ФВ и ФП с патофизиологической точки зре-ния является гемодинамически неблагоприятной ситуа-цией, профилактика и коррекция которой должныпроводиться с учетом всего многообразия этиопатоге-нетических факторов развития и прогрессирования двухсостояний.

Особенности лечения больных ФП и ХСН с сохранной ФВ

Не останавливаясь подробно на общих проблемах лече-ния ХСН с сохранной ФВ, связанных в основном снеопределенной эффективностью препаратов, успешноприменяющихся при ХСН с низкой ФВ [83-86], пред-ставляется важным выделить особенности веденияпациентов с сочетанием ХСН с сохранной ФВ и ФП.Первым препаратом с доказанной эффективностью убольных ХСН с сохранной ФВ может стать LCZ696,состоящий из молекулярных фрагментов валсартана иблокатора неприлизина AHU377. В клинических иссле-дованиях 2 фазы LCZ696 по сравнению с валсартаномвызывал снижение концентрации NT-proBNP и разме-ра ЛП и улучшение функционального класса ХСН поNYHA, причем эти эффекты не зависели от снижениясистолического АД [87]. При наличии ФП у больныхХСН с сохранной ФВ, помимо профилактики тром-боэмболических осложнений, хорошо регламентиро-ванной действующими рекомендациями [88], напрактике должны решаться вопросы, касающиесясохранения синусового ритма и контроля частоты желу-дочковых сокращений.

Контроль ритма или частоты желудочковых сокраще-ний? Несколько клинических исследований, посвящен-ных сравнению двух стратегий ведения больных с ФПвне зависимости от наличия ХСН (PIAF, AFFIRM,RACE, STAF, HOT CAFE [89-93]), не подтвердили пре-имуществ антиаритмической терапии, направленной навосстановление и удержание синусового ритма, передстратегией адекватного контроля частоты желудочковыхсокращений. Первичные конечные точки в этих иссле-дованиях были разными, начиная с комбинированногопоказателя [92-93], улучшения симптомов, связанных сФП [89], и заканчивая смертностью от любых причин[90]. И все же, ретроспективный анализ исследованияAFFIRM продемонстрировал уменьшение симптомовХСН и увеличение толерантности к физической нагруз-ке у больных ХСН в группе контроля ритма [94].

Единственным крупным рандомизированным кли-ническим исследованием, в котором сравнивали двестратегии лечения у больных ХСН, является AF-CHF. Внего включали только пациентов с низкой ФВ (<35%)[95]. В этом исследовании также не было выявлено ста-тистически значимых отличий сердечно-сосудистойсмертности, смертности от любых причин, частоты

инсульта и прогрессирования ХСН между группамиконтроля ритма и частоты желудочковых сокращений.При этом частота клинически значимой брадикардии иповторных госпитализаций оказалась выше в группепациентов, получавших антиаритмическую терапию (6и 3%, соответственно; p=0,02 – для брадикардии; 14 и9%; p=0,001 – для повторных госпитализаций).

Согласно рекомендациям Европейского обществакардиологов, основанным в том числе на результатахперечисленных исследований, у пациентов со стабиль-ной гемодинамикой стратегии контроля ритма и адек-ватного контроля частоты желудочковых сокращенийпризнаны равнозначными [88]. Однако необходимоотметить, что ни одно из этих исследований не былососредоточено на пациентах с ХСН и сохранной ФВ.Вместе с тем, ХСН с сохранной ФВ, как указано выше,в большинстве случаев сопровождается диастолическойдисфункцией ЛЖ, повышением давления наполненияжелудочков, а основную роль в достижении нормально-го конечного диастолического объема последних играетфаза систолы предсердий. В связи с этим ее утрата приФП может оказывать более выраженное негативноевлияние на течение и исходы ХСН. Это косвенно под-тверждается результатами приведенного выше мета-анализа, свидетельствующего о большем увеличениириска смерти от любых причин при наличии ФП упациентов с ХСН и сохранной ФВ по сравнению сбольными со сниженной ФВ ЛЖ [4]. В исследованииCHARM [3] абсолютный риск сердечно-сосудистойсмерти или госпитализация по поводу ХСН был самымвысоким у больных ХСН с низкой ФВ и ФП и превы-шал аналогичный показатель у пациентов с ФП и ХСНс сохранной ФВ (45% и 34%, соответственно). При этомследует отметить, что у пациентов с сохранной ФВ рисксмерти при наличии ФП увеличивался в большей сте-пени, чем у пациентов с низкой ФВ (ОР 1,72; 95% ДИ1,45-2,06; и ОР 1,29; 95% ДИ 1,14-1,46, соответственно;p=0,008). Хотя нарушение глобальной функции ЛПможет быть более выраженным у больных ХСН с низ-кой ФВ, дисфункция ЛП сильнее ассоциирована снеблагоприятными исходами у пациентов с ХСН исохранной ФВ [96]. Таким образом, восстановление иудержание синусового ритма у больных ХСН и сохран-ной ФВ могут иметь лучшие прогностические перспек-тивы, чем у пациентов со сниженной ФВ.

М. Kong и соавт. [97] в небольшом наблюдательномисследовании сравнили стратегии контроля ритма ичастоты желудочковых сокращений у пациентов с ФП иХСН с сохранной ФВ (>50%). Через 1, 3 и 5 лет стати-стически значимых различий выживаемости пациентовв группах сравнения выявлено не было. Однако послевнесения поправки на клинические характеристикипациентов и антиаритмические препараты была отмече-на тенденция к улучшению выживаемости на фонеконтроля ритма (ОР 0,69; 95% ДИ 0,45-1,07; p=0,098).

Несмотря на кажущиеся преимущества, тактикаконтроля ритма у пациентов с ХСН и сохранной ФВможет оказаться труднодостижимой в связи с особенно-



view3_Layout 1 17.06.16 0:48 Page 25

стями ремоделирования ЛП. V. Mele novsky и соавт. [96],сравнивая ремоделирование миокарда предсердий приХСН c низкой и сохранной ФВ, показали, что ЛП упациентов с сохранной ФВ становится более жестким,чем в группе сравнения (p<0,0001). Кроме того, у паци-ентов с ХСН и сохранной ФВ оказались выше напряже-ние стенок и разница между минимальным имаксимальным давлением в ЛП. По мнению авторов,наибольшее влияние на формирование и поддержаниеФП оказывает именно жесткость ЛП.

Подтверждением предположения о влиянии особен-ностей ремоделирования ЛП у больных ХСН и сохран-ной ФВ на эффективность стратегии контроля ритмамогут быть результаты небольшого исследовании Y. Huи соавт. [98], которые показали, что диастолическаядисфункция ЛЖ является независимым предикторомрецидива ФП после катетерной радиочастотной абля-ции устьев легочных вен. Причем группы пациентов снормальной и нарушенной диастолической функциейЛЖ не отличались по диаметру ЛП, что косвенносвидетельствует о различиях внутрипредсердной гемо-динамики и свойств стенок ЛП, обусловленных разви-тием диастолической дисфункции ЛЖ.

L. Sanchis и соавт. [99], оценивая функцию ЛП и ЛЖс помощью speckle tracking эхокардиографии у амбула-торных больных с впервые выявленными симптомамиХСН, обнаружили отсутствие различий деформацииЛЖ у пациентов без ХСН и с ХСН и низкой ФВ, в товремя как различие деформации ЛП у пациентов безХСН и с ХСН и сохранной ФВ было статистическизначимым. Это позволяет предположить, что дисфунк-ция ЛП появляется уже на самых начальных этапахХСН с сохранной ФВ и играет важную роль в прогрес-сировании заболевания. По-видимому, антиаритмиче-ская терапия может оказаться наиболее эффективнойименно на ранних этапах ХСН с сохранной ФВ, когдаморфологический субстрат аритмии только начинаетформироваться, и существует возможность уменьшениявыраженности ремоделирования ЛП [100]. При этом всвязи с отсутствием выраженных структурно-функцио-нальных изменений сердца имеется возможность при-менения более широкого спектра антиаритмическихпрепаратов, чем у пациентов с “продвинутой” ХСН.Однако данное допущение, как и предположение о пер-спективности удержания синусового ритма с помощьюантиаритмических препаратов у пациентов с ФП нафоне ХСН с сохранной ФВ нуждается в изучении впроспективных исследованиях.

В качестве альтернативного антиаритмическим пре-паратам и достаточно перспективного с точки зренияпроаритмической безопасности метода сохранениясинусового ритма у пациентов с ФП рассматриваетсякатетерная радиочастотная абляции. Так, у пациентов сФП и ХСН с низкой ФВ изоляция аритмогенных оча-гов, которые чаще всего находятся в устьях легочныхвен, приводила к улучшению функции ЛЖ, качестважизни, а также повышала переносимость физическойнагрузки [101,102].

Безопасность и эффективность радиочастотной абля-ции показаны также у пациентов с ХСН и сохраннойФВ [103]. На фоне стойко удерживаемого синусовогоритма отмечено улучшение функционального состоя-ния миокарда в виде снижения E/E’, увеличения фрак-ции опорожнения и уменьшения индекса объема ЛП.Кроме того, увеличилась продольная деформация ЛЖ,снижение которой считают маркером ранней систоли-ческой дисфункции при ХСН с сохранной ФВ [47,104].Частота сердечных сокращений до и после абляциибыла сопоставимой, что позволяет связать положитель-ную динамику обозначенных показателей преимуще-ственно с восстановлением предсердного компонента внаполнении ЛЖ и подтвердить его гемодинамическоезначение в патогенезе ХСН с сохранной ФВ.

Тем не менее, крупные контролируемые исследова-ния, в которых бы сравнивали влияние радиочастотнойабляции, антиаритмической терапии и адекватногоконтроля частоты желудочковых сокращений на жест-кие конечные точки, в настоящее время отсутствуют.

Контроль частоты желудочковых сокращений. Дляконтроля частоты желудочковых сокращений у пациен-тов с ФП применяют b-адреноблокаторы, недигидропи-ридиновые блокаторы кальциевых каналов и дигоксин.Ряд исследований поставил под сомнение положитель-ное влияние b-адреноблокаторов на центральное АД,которое, как было отмечено выше, играет важную рольв патогенезе ХСН с сохранной ФВ. Так, в исследованииREASON, несмотря на одинаковое снижение СРПВ,индекс аугментации в группе атенолола увеличивался,а в группе периндоприла/индапамида уменьшался [66].В исследованиях ASCOT-CAFE [67] и EXPLOR [68]влияние атенолола как в комбинации с диуретиком, таки в комбинации с амлодипином на центральное АДоказалось менее выраженным, чем ингибиторов АПФ иблокаторов рецепторов ангиотензина II, при достовер-но более существенном снижении частоты сердечныхсокращений, но одинаковом снижении АД на плечевойартерии и СРПВ. При этом, как и в исследовании REA-SON, на фоне приема атенолола индекс аугментации, втом числе нормализованный по частоте сердечныхсокращений, повышался, тогда как препараты срав -нения снижали этот показатель. Такой эффектb-адреноблокаторов объясняется периферическим вазо-констрикторным действием атенолола и/или своеобраз-ным изменением центрального контура пульсовойволны, обусловленным уменьшением частоты сердеч-ных сокращений [67,105]. Действительно, при сниже-нии ее увеличивается вероятность встречи отраженнойи следующей антероградной волн в систолу, а не в диа-столу, что может приводить к повышению центрально-го АД. Существует также мнение, что повышениеиндекса аугментации на фоне лечения атенололом свя-зано не столько с его влиянием на частоту сердечныхсокращений, приводящим к удлинению диастолы,сколько со способностью увеличивать продолжитель-ность систолы ЛЖ [106,107]. Причем вероятность повы-шения или недостаточного снижения центрального АД



view3_Layout 1 17.06.16 0:48 Page 26



зависит от многих факторов, наиболее важными изкоторых являются нарушение упруго-эластическихсвойств артерий среднего и крупного калибра, повыше-ние артериальной жесткости, свойственные пациентамс ХСН и сохранной ФВ и ФП. Кроме того, b-адрено-блокаторы, уменьшая симпатическое влияние на серд-це, дают отрицательный лузитропный эффект намиокард желудочков [108], что в совокупности с осо-бенностями влияния на центральное АД может способ-ствовать прогрессированию нарушения релаксациимиокарда с увеличением давления наполнения ЛЖ игемодинамической перегрузкой ЛП. Об этом свидетель-ствуют результаты исследования G. Linssen и соавт.[34], в котором применение b-адреноблокаторов упациентов с ХСН и сохранной ФВ, в отличие от боль-ных со сниженной ФВ, было сопряжено с увеличениемконцентрации NT-proBNP.

Таким образом, если у больных ХСН со сниженнойФВ b-адреноблокаторы считают препаратами первоговыбора для контроля частоты сердечных сокращенийпри ФП [109], то при ХСН с сохранной ФВ подобныйприоритет не столь очевиден. В большинстве исследо-ваний по влиянию на центральное АД использовалсяатенолол, поэтому экстраполировать полученныерезуль таты на b-адреноблокаторы последующих поко-лений следует с осторожностью. В ряде исследованийпоказана способность b-адреноблокаторов, обладающихвнутренней симпатомиметической активностью и вазо-дилатирующими свойствами (небиволол, карведилол),снижать как центральное пульсовое давление, так ииндекс аугментации [110-114]. Однако эти результатыбыли получены в сравнительно небольших исследова-ниях у пациентов с артериальной гипертонией, поэтомупока неясно, насколько значимыми окажутся подобныесвойства b-адреноблокаторов у больных ХСН с сохран-ной ФВ. Например, в проспективном эхокардиографи-ческом подисследовании SENIORS небиволол неулучшил показатели диастолической функции ЛЖ упациентов с ХСН и ФВ>35% [115].

У больных ХСН с сохранной ФВ альтернативойb-адре ноблокаторам в качестве пульсурежающихсредств могут быть недигидропиридиновые блокаторыкальциевых каналов [109]. Есть основания полагать, чтопрепараты этой группы, обладающие вазодилатирую-щими свойствами, окажут более благоприятное влия-ние на центральный контур пульсовой волны. Суще -ствуют данные, подтверждающие благоприятное влия-ние верапамила и дилтиазема на эластические свойстваартерий [116,117]. В нашем небольшом исследовании[118] дилтиазем при трехмесячном лечении пациентов сартериальной гипертонией и рецидивирующей ФП присопоставимом влиянии на периферическое АД и часто-ту сердечных сокращений в отличие от метопрололаприводил к достоверному снижению центральногосистолического АД, но уступал b-адреноблокатору поэффективности в профилактике рецидивов ФП. Крометого, метопролол лучше контролировал частоту сердеч-ных сокращений во время рецидивов ФП. Применение

дилтиазема, вероятно, более оправдано у больных с ред-кими пароксизмами ФП, хотя остается открытымвопрос о значении его преимуществ по влиянию нацентральное АД для долгосрочного прогноза.

“Мягкий” или “жесткий” контроль частоты желудоч-ковых сокращений. Говоря о контроле частоты желудоч-ковых сокращений у пациентов с ФП и ХСН исохранной ФВ, следует отметить, что эта стратегияпредполагает длительный прием пульсурежающих пре-паратов не только при постоянной, но и при рецидиви-рующей форме аритмии; в последнем случае – дляпредупреждения высокой частоты желудочковых сокра-щений во время пароксизмов аритмии [119]. Если упациентов с ХСН и низкой ФВ и синусовым ритмомоптимальным считается снижение частоты сердечныхсокращений менее 70 в минуту [109], то при сохраннойФВ такой порог до сих пор не определен. В несколькихисследованиях продемонстрирована связь повышениячастоты сердечных сокращений с риском неблагопри-ятных исходов у больных ХСН с сохранной ФВ, в томчисле после внесения поправки на другие прогностиче-ские маркеры, включая NT-proBNP [120,121]. В иссле-довании I-PRESERVE [120] у пациентов с синусовымритмом увеличение частоты сердечных сокращений на12,4 в минуту ассоциировалось с повышением рискасердечно-сосудистой смерти или госпитализации поповоду ХСН на 13% (р=0,002) вне зависимости от того,принимали больные b-адреноблокаторы или нет.Однако крупных исследований, направленных на реше-ние вопроса о степени клинически и прогностическизначимого снижения частоты сердечных сокращений уданной категории пациентов, не проводилось, а резуль-таты небольших работ неоднозначны.

Нельзя исключить, что в связи с многофакторнымпатогенезом ХСН с сохранной ФВ задача определенияунифицированного оптимального значения частотысердечных сокращений будет труднодостижимой.Выше уже обсуждались последствия снижения частотысердечных сокращений в зависимости от степени арте-риальной жесткости, диастолической дисфункции ЛЖи центрального АД. В двух исследованиях у больныхХСН с сохранной ФВ и синусовым ритмом были пока-заны противоположные эффекты ивабрадина на пико-вую скорость потребления кислорода, котораяснижалась при уменьшении средней частоты сердечныхсокращений на 20 в минуту [122] и увеличивалась приснижении частоты сердечных сокращений на 10 вминуту [123]. С одной стороны, эти данные демонстри-руют актуальность проблемы, однако с другой стороны,отражают ее многоплановость, так как в первом иссле-довании пациенты были старше, чем во втором.

Отдельного обсуждения требует вопрос о значенииинтенсивности контроля частоты желудочковых сокра-щений при постоянной ФП. Ретроспективный анализисследований RACE и AFFIRM, в которые включалибольных с ХСН и без нее, показал, что у пациентов спостоянной формой ФП и высокой частотой желудоч-ковых сокращений (≥100 в минуту) выживаемость была

view3_Layout 1 17.06.16 0:48 Page 27

ниже, чем у больных с частотой желудочковых сокра-щений <100 и ≤80 в минуту [124]. В то же время висследовании I-PRESERVE у больных ХСН с сохран-ной ФВ и ФП, в отличие от пациентов с синусовымритмом, зависимость между исходами и частотой желу-дочковых сокращений вообще отсутствовала (рис. 2)[120]. По-видимому, эти результаты можно рассматри-вать как еще одно косвенное подтверждение клиниче-ского и прогностического значения сохранения вкладапредсердий в наполнении желудочков при диастоличе-ской дисфункции ЛЖ. С другой стороны, они свиде-тельствуют о правомерности выводов проспективногорандомизированного исследовании RACE II [125,126], вкотором не было выявлено преимуществ “жесткого”контроля частоты желудочковых сокращений (<80 вминуту) перед более “мягким” (<110 в минуту) и убольных ХСН с сохранной ФВ. Таким образом, у паци-ентов с ХСН и сохранной ФВ и постоянной формойФП проблема интенсивности контроля частотыжелу дочковых сокращений может оказаться менеезначимой, чем профилактика прогрессирования диасто-лической дисфункции ЛЖ, в том числе с учетом действия на центральное АД. Однако для подтвержде-ния этого предположения требуется проведение специ-ально спланированных проспективных исследований.


Таким образом, сочетание ХСН с сохранной ФВ и ФП– частая клиническая ситуация, значимо ухудшающаяпрогноз жизни. Отсутствие доказанной эффективнойстратегии лечения больных ХСН с сохранной ФВ иФП, по-видимому, обусловлено ограниченными пред-ставлениями об особенностях патогенеза сочетанияэтих состояний. Имеющиеся данные позволяют пред-полагать, что тактика контроля ритма у данной катего-рии больных может оказаться более эффективной, чему пациентов со сниженной ФВ. Для поиска безопасныхи эффективных методов лечения ХСН с сохранной ФВи ФП необходимо проведение крупных хорошо органи-зованных проспективных исследований.

1. Wang TJ, Larson MG, Levy D, et al. Temporal relations of atrial fibrillation andcongestive heart failure and their joint influence on mortality: the FraminghamHeart Study. Circulation 2003;107(23):2920-5.

2. Dries DL, Exner DV, Gersh BJ, et al. Atrial fibrillation is associated with anincreased risk for mortality and heart failure progression in patients with asympto-matic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analy-sis of the SOLVD trials. Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am CollCardiol 1998;32(3):695-703.

3. Olsson LG, Swedberg K, Ducharme A, et al; CHARM Investigators. Atrial fibril-lation and risk of clinical events in chronic heart failure with and without left ven-tricular systolic dysfunction: results from the Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. J AmColl Cardiol 2006;47(10):1997-2004.

4. Cheng M, Lu X, Huang J, et al. The prognostic significance of atrial fibrillation inheart failure with a preserved and reduced left ventricular function: insights from ameta-analysis. Eur J Heart Fail 2014;16(12):1317-22.

5. Kotecha D, Piccini JP. Atrial fibrillation in heart failure: what should we do? EurHeart J 2015;36:3250-7.

6. Kotecha D, Holmes J, Krum H, et al.; Beta-Blockers in Heart Failure Colla -borative Group. Efficacy of beta-blockers in patients with heart failure plus atrialfibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014;384:2235-43.

7. Braunwald E. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs,concerns, and opportunities. N Engl J Med 1997;337:1360-1369.

8. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation inadults: national implications for rhythm management and stroke prevention: theAnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA2001;285(18):2370-5.

9. Zoni-Berisso M, Lercari F, Carazza T, Domenicucci S. Epidemiology of atrialfibrillation: European perspective. Clin Epidemiol 2014;6:213-20.

10. Singh BN. Recent advances in the management of atrial fibrillation. Eur Heart J2008;10(suppl H):H2-3.

11. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007;93(9):1137-46.

12. Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC, et al. Burden of systolic and diastolicventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart fail-ure epidemic. JAMA 2003;289(2):194-202.

13. Ceia F, Fonseca C, Mota T, et al; EPICA Investigators. Prevalence of chronicheart failure in Southwestern Europe: the EPICA study. Eur J Heart Fail 2002;4(4):531-9.

14. Senni M, Tribouilloy CM, Rodeheffer RJ, et al. Congestive heart failure in thecommunity: a study of all incident cases in Olmsted County, Minnesota, in 1991.Circulation 1998;98(21):2282-9.

15. Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, et al. Congestive heart failure in subjectswith normal versus reduced left ventricular ejection fraction: prevalence and mor-tality in a population-based cohort. J Am Coll Cardiol 1999;33(7):1948-55.

16. Kupari M, Lindroos M, livanainen AM, et al. Congestive heart failure in old age:prevalence, mechanisms and 4-year prognosis in the Helsinki Ageing Study. JIntern Med 1997;241(5):387-94.

17. Yip GW, Ho PP, Woo KS, Sanderson JE. Comparison of frequencies of left ven-tricular systolic and diastolic heart failure in Chinese living in Hong Kong. Am JCardiol 1999;84(5):563-7.

18. Devereux RB, Roman MJ, Liu JE, et al. Congestive heart failure despite normalleft ventricular systolic function in a population-based sample: the Strong HeartStudy. Am J Cardiol 2000;86(10):1090-6.

19. Kitzman DW, Gardin JM, Gottdiener JS, et al; Cardiovascular Health StudyResearch Group. Importance of heart failure with preserved systolic function inpatients > or = 65 years of age. CHS Research Group. Cardiovascular HealthStudy. Am J Cardiol 2001;87(4):413-9.

20. Cortina A, Reguero J, Segovia E, et al. Prevalence of heart failure in Asturias (aregion in the north of Spain). Am J Cardiol 2001;87(12):1417-9.

21. Hedberg P, Lonnberg I, Jonason T, et al. Left ventricular systolic dysfunction in75-year-old men and women; a population-based study. Eur Heart J 2001;22:676-83.



Синусовый ритм Фибрилляция предсердий

Т1 Т2 Т3

0,50

0,40

0,30

0,20

0,10

0,00

0,50

0,40

0,30

0,20

0,10

0,000 1 2 3 4 5

Годы0 1 2 3 4 5

Годы

p=0,015 p=0,27

Час

тота

см

ерти

/сер

дечн

о-со

суди

сты

хго

спита

лиза

ций

Рис. 2. Связь частоты сердечных сокращений с общей смертностью и сердечно-сосудистой госпитализацией у больныхХСН c сохранной ФВ при синусовом ритме и ФП [120]. Т1 – нижняя терциль ЧСС при синусовом ритме 38-61 в минуту, при ФП – 40-72 в минуту; Т2 –средняя терциль ЧСС при синусовом ритме 62-72 в минуту, при ФП – 73-85 в минуту; Т3 – верхняя терциль ЧСС при синусовом ритме 73-123 в минуту, при ФП – 86-155 вминуту

view3_Layout 1 17.06.16 0:48 Page 28

22. Morgan S, Smith H, Simpson I, et al. Prevalence and clinical characteristics ofleft ventricular dysfunction among elderly patients in general practice setting: crosssectional survey. BMJ 1999;318(7180):368-72.

23. Owan TE, Redfield MM. Epidemiology of diastolic heart failure. Prog CardiovascDis 2005;47(5):320-32.

24. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомен -дации общества специалистов по сердечной недостаточности, российскогокардиологического общества и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН.Журнал Сердечная Недостаточность 2013;14:379-472.

25. Bhuiyan T, Maurer MS. Heart failure with preserved ejection fraction: persistentdiagnosis, therapeutic enigma. Curr Cardiovasc Risk Rep 2011;5(5):440-449.

26. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, et al. Trends in prevalence and outcome ofheart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355(3):251-9.

27. Lam CS, Donal E, Kraigher-Krainer E, Vasan RS. Epidemiology and clinicalcourse of heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail2011;13(1):18-28.

28. Lee DS, Gona P, Vasan RS, et al. Relation of disease etiology and risk factors toheart failure with preserved or reduced ejection fraction: insights from theFramingham Heart Study of the National Heart, Lung and Blood Institute.Circulation 2009;119(24):3070-7.

29. Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, et al; OPTIMIZE-HF Investigatorsand Hospitals. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with pre-served systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTI-MIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol 2007;50(8):768-77.

30. Lenzen MJ, Scholte op Reimer WJ, Boersma E, et al. Differences betweenpatients with a preserved and a depressed left ventricular function: a report fromthe EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2004;25(14):1214-20.

31. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, et al; ADHERE Scientific AdvisoryCommittee and Investigators. Clinical presentation, management, and in-hospitaloutcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with pre-served systolic function: a report from the Acute Decompensated Heart FailureNational Registry (ADHERE) Database. J Am Coll Cardiol 2006;47(1):76-84.

32. Zakeri R, Chamberiain AM, Roger VL, Redfield MM. Temporal relationship andprognostic significance of atrial fibrillation in heart failure patients with preservedejection fraction: a community-based study. Circulation 2013;128(10):1085-93.

33. Banerjee A, Taillandier S, Olesen JB, et al. Ejection fraction and outcomes inpatients with atrial fibrillation and heart failure: the Loire Valley Atrial FibrillationProject. Eur J Heart Fail 2012;14(3):295-301.

34. Linssen GC, Rienstra M, Jaarsma T, et al. Clinical and prognostic effects of atri-al fibrillation in heart failure patients with reduced and preserved left ventricularejection fraction. Eur J Heart Fail 2011;13(10):1111-20.

35. McKelvie RS, Komajda M, McMurray J, et al; I-Preserve Investigators. Baselineplasma NT-proBNP and clinical characteristics: results from the irbesartan inheart failure with preserved ejection fraction trial. J Card Fail 2010;16(2):128-34.

36. Davis BR, Kostis JB, Simpson LM, et al; ALLHAT Collaborative ResearchGroup. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fractionin the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial.Circulation 2008;118(22):2259-67.

37. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al; CHARM Investigators andCommittees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients withchronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003;362:759-66.

38. Somaratne JB, Berry C, McMurray JJ, et al. The prognostic significance of heartfailure with preserved left ventricular ejection fraction: a literature-based meta-analysis. Eur J Heart Fail 2009;11(9):855-62.

39. Chan MM, Lam CS. How do patients with heart failure with preserved ejectionfraction die? Eur J Heart Fail 2013;15(6):604-13.

40. Lip GY, Laroche C, Popescu MI, et al. Heart failure in patients with atrial fibril-lation in Europe: a report from the EURObservational Research Programme Pilotsurvey on Atrial Fibrillation. Eur J Heart Fail 2015;17(6):570-82.

41. McManus DD, Hsu G, Sung SH, et al; Cardiovascular Research Network PRE-SERVE Study. Atrial fibrillation and outcomes in heart failure with preserved ver-sus reduced left ventricular ejection fraction. J Am Heart Assoc 2013;2:e005694.

42. Eapen ZJ, Greiner MA, Fonarow GC, et al. Associations between atrial fibrilla-tion and early outcomes of patients with heart failure and reduced or preservedejection fraction. Am Heart J 2014;167:369–375.

43. Zakeri R, Borlaug BA, McNulty SE, et al. Impact of atrial fibrillation on exercisecapacity in heart failure with preserved ejection fraction: a RELAX trial ancillarystudy. Circ Heart Fail 2014;7(1):123-30.

44. Phan TT, Abozguia K, Shivu GN, et al. Increased atrial contribution to left ven-tricular filling compensates for impaired early filling during exercise in heart fail-ure with preserved ejection fraction. J Card Fail 2009;15(10):890-7.

45. Bench T, Burkhoff D, O’Connell JB, et al. Heart failure with normal ejectionfraction: consideration of mechanisms other than diastolic dysfunction. CurrHeart Fail Rep 2009;6(1):57-64.

46. Westermann D, Lindner D, Kasner M, et al. Cardiac inflammation contributes tochanges in the extracellular matrix in patients with heart failure and normal ejec-tion fraction. Circ Heart Fail 2011;4(1):44-52.

47. Sanderson JE. Heart failure with a normal ejection fraction. Heart 2007;93(2):155-8.

48. Clarkson PB, Wheeldon NM, MacFadyen RJ, et al. Effects of brain natriureticpeptide on exercise hemodynamics and neurohormones in isolated diastolic heartfailure. Circulation 1996;93(11):2037-42.

49. Bhella PS, Prasad A, Heinicke K, et al. Abnormal haemodynamic response toexercise in heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2011;13(12):1296-304.

50. Borlaug BA, Melenovsky V, Russell SD, et al. Impaired chronotropic andvasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a pre-served ejection fraction. Circulation 2006;114(20):2138-47.

51. Hundley WG, Kitzman DW, Morgan TM, et al. Cardiac cycle-dependent chan -ges in aortic area and distensibility are reduced in older patients with isolated dias-tolic heart failure and correlate with exercise intolerance. J Am Coll Cardiol2001;38(3):796-802.

52. Brubaker PH, Joo KC, Stewart KP, et al. Chronotropic incompetence and itscontribution to exercise intolerance in older heart failure patients. J CardiopulmRehabil 2006;26(2):86-9.

53. Sweitzer NK, Lopatin M, Yancy CW, Stevenson LW. Comparison of clinical fea-tures and outcomes of patients hospitalized with heart failure and normal ejectionfraction (> or =55%) versus those with mildly reduced (40% to 55%) and moder-ately to severely reduced (<40%) fractions. Am J Cardiol 2008;101(18):1151-6.

54. Shah AM, Shah SJ, Anand IS, et al; TOPCAT Investigators. Cardiac structureand function in heart failure with preserved ejection fraction: baseline findingsfrom the echocardiographic study of the Treatment of Preserved Cardiac FunctionHeart Failure with an Aldosterone Antagonist trial. Circ Heart Fail 2014;7:104-15.

55. Zile MR, Gottdiener JS, Hetzei SJ, et al; I-PRESERVE Investigators. Prevalenceand significance of alterations in cardiac structure and function in patients withheart failure and a preserved ejection fraction. Circulation 2011;124(23):2491-501.

56. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failure-abnormalities in activerelaxation and passive stiffness of the left ventricle. N Eng J Med 2004;350(19):1953-9.

57. Rosenberg MA, Manning WJ. Diastolic dysfunction and risk of atrial fibrillation:a mechanistic appraisal. Circulation 2012;126(19):2353-62.

58. Santhanakrishnan R, Wang N, Larson MG, et al. Atrial fibrillation begets heartfailure and vice versa: temporal associations and differences in preserved versusreduced ejection fraction. Circulation 2016;133(5):484-92.

59. Redfield MM, Kay GN, Jenkins LS, et al. Tachycardia-related cardiomyopathy: acommon cause of ventricular dysfunction in patients with atrial fibrillationreferred for atrioventricular ablation. Mayo Clin Proc 2000;75(8):790-5.

60. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classificationschemes for predicting stroke: results from the National Registry of AtrialFibrillation. JAMA 2001;285(22):2864-70.

61. Gupta S, Matulevicius SA, Ayers CR, et al. Left atrial structure and function andclinical outcomes in the general population. Eur Heart J 2013;34(4):27-85.

62. Шаваров А.А., Юсупов А.А., Киякбаев Г.К. и др. Структурно-функцио наль -ное ремоделирование левого предсердия и индекс риска развитиятромбоэмболических осложнений у больных с рецидивирующей фибрилля -цией предсердий. Кардиология 2015;55(11):37-44.

63. Gupta DK, Shah AM, Giugliano RP, et al. Effective anticoagulation with factorXa next generation in AF-Thrombolysis In Myocardial Infarction 48Echocardiographic Study Investigators. Left atrial structure and function in atrialfibrillation: ENGAGE AF-TIMI 48. Eur Heart J 2014;35(22):1457-1465.

64. Brown DW, Giles WH, Croft JB. Left ventricular hypertrophy as a predictor ofcoronary heart disease mortality and the effect of hypertension. Am Heart J2000;140(6):848-56

65. Subherwal S, de las Fuentes L, Waggoner AD, et al. Central aortic pressure isindependently associated with diastolic function. Am Heart J 2010;159(6):1081-8.

66. Pannier B, Guerin A, London G, et al; REASON Study. [Combination of low-dose perindopril/indapamide versus atenolol in the hypertensive patient. Effectson systolic pressure and arterial hemodynamics. REASON Study]. Arch MalCoeur Vaiss 2002;95:11-6.

67. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al; CAFE Investigators; Anglo-ScandinavianCardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and WritingCommittee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aorticpressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery FunctionEvaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113(9):1213-25.

68. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S; EXPLOR Trialist Group.Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure moreeffectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study.Hypertension 2010;55(6):1314-22.

69. Mottram PM, Haluska BA, Leano R, et al. Relation of arterial stiffness to dias-tolic dysfunction in hypertensive heart disease. Heart 2005;91(12):1551-6.

70. Zito C, Mohammed M, Todaro MC, et al. Interplay between arterial stiffness anddiastolic function: a marker of ventricular-vascular coupling. J Cardiovasc Med2014;15(11):788-96.

71. Agoston-Coldea L, Mocan T, Bobar C. Arterial stiffness and left ventricular dias-tolic function in the patients with hypertension. Rom J Intern Med 2008;46(4):313-21.

72. Mitchell G, Parise H, Benjamin EJ, et al. Changes in arterial stiffness and wavereflection with advancing age in healthy men and women: The Framingem HeartStudy. Hypertension 2004;43(6):1239-45.

73. O’Rourke MF, Nichols WW. Aortic diameter, aortic stiffness, and wave reflectionincrease with age and isolated systolic hypertension. Hypertension 2005;45:652-8.

74. Lantelme P, Laurent S, Besnard C, et al. Arterial stiffness is associated with leftatrial size in hypertensive patients. Arch Cardiovasc Dis 2008;101(1):35-40.

75. Lau DH, Middeldorp ME, Brooks AG, et al. Aortic stiffness in lone atrial fibril-lation: a novel risk factor for arrhythmia recurrence. PloS One 2013;8(10):e76776.

76. Russo C, Jin Z, Palmieri V, et al. Arterial stiffness and wave reflection: sex differ-ences and relationship with left ventricular diastolic function. Hypertension2012;60(2):362-8.

77. Hori M, Inoue M, Kitakaze M, et al. Loading sequence is a major determinant ofafterload-dependent relaxation in intact canine heart. Am J Physiol 1985;249(4 Pt2):H747-54.

78. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arte-rial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: impli-cations for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation 2003;107(5):714-20.

79. Mitchell GF, Vasan RS, Keyes MJ, et al. Pulse pressure and risk of new-onsetatrial fibrillation. JAMA 2007;297(7):709-15.

80. Weber T, Wassertheurer S, O’Rourke MF, et al. Pulsatile hemodynamics inpatients with exertional dyspnea: potentially of value in the diagnostic evaluationof suspected heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol2013;61(18):1874-83.

81. Балабаненко И.М., Шаваров А.А., Киякбаев Г.К. Влияние фибрилляциипредсердий легкого течения на структурные и функциональные изменениялевого предсердия у пациентов с артериальной гипертонией. Клин



view3_Layout 1 17.06.16 0:48 Page 29

фармакол тер 2015;24(3):53-56.82. Balabanenko I, Shavarov A, Safarova A, et al. Correlations of atrial fibrillation

with structural and functional changes of the left atrium in patients with diastolicheart failure. Eur J Heart Fail 2015;17(Suppl. 1):P433-34.

83. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al; PEP-CHF Investigators. The perindo-pril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J2006;27(19):2338-45.

84. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al; I-PRESERVE Investigators.Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl JMed 2008;359(23):2456-67.

85. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al; CHARM Investigators and Committees.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362(9386):777-81.

86. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al; TOPCAT Investigators. Spironolactone forheart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014;370:1383-92.

87. Jhund P, Claggett B, Packer M, et al. The efficacy of the angiotensin receptorneprilysin inhibitor, LCZ696, in patients with heart failure with preserved ejectionfraction is independent of blood pressure lowering. J Am Coll Cardiol2014;63(12S).

88. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al, ESC Committee for Practice Guidelines(CPG). 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrialfibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrialfibrillation. Developed with the special contribution of the European HeartRhythm Association. Eur Heart J 2012;33(21):2719-47.

89. Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrilla-tion--Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomisedtrial. Lancet 200;356(9244):1789-94.

90. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al; Atrial Fibrillation Follow-upInvestigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison ofrate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med2002;347(23):1825-33.

91. Hagens VE, Van Gelder IC, Crijns HJ; RACE Study Group. The RACE study inperspective of randomized studies on management of persistent atrial fibrillation.Card Electrophysiol Rev 2003;7(2):118-21.

92. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al; STAF Investigators. Randomized trial ofrate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies ofTreatment of Atrial Fibrillation (STAF) study J Am Coll Cardiol 2003;41(10):1690-6.

93. Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, et al; Investigators of the Polish How to TreatChronic Atrial Fibrillation Study. Rate control vs rhythm control in patients withnonvalvular persistent atrial fibrillation: the results of the Polish How to TreatChronic Atrial Fibrillation (HOT CAFE) Study. Chest 2004;126(2):476-86.

94. Guglin M, Chen R, Curtis AB. Sinus rhythm is associated with fewer heart failuresymptoms: insights from the AFFIRM trial. Heart Rhythm 2010;7(5):596-601.

95. Roy D, Talajic M, Nattel S, et al; Atrial Fibrillation and Congestive Heart FailureInvestigators. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heartfailure. N Engl J Med 2008;358(25):2667-77.

96. Melenovsky V, Hwang SJ, Redfield MM, et al. Left atrial remodeling and func-tion in advanced heart failure with preserved or reduced ejection fraction. CircHeart Fail 2015;8(2):295-303.

97. Kong MH, Shaw LK, O’Connor C, et al. Is rhythm control superior to rate con-trol in patients with atrial fibrillation and diastolic heart failure? Ann NoninvasiveElectrocardiol 2010;15(3):209-17.

98. Hu YF, Hsu TL, Yu WC, et al. The impact of diastolic dysfunction on the atrialsubstrate properties and outcome of catheter ablation in patients with paroxysmalatrial fibrillation. Circ J 2010;74(10):2074-8.

99. Sanchis L, Gabrielli L, Andrea R, et al. Left atrial dysfunction relates to symptomonset in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction.Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015;16(1):62-7.

100.Юсупов А.А., Киякбаев Г.К., Шаваров А.А., Моисеев В.С. Влияниеамиодарона и соталола на морфофункциональные параметры левогопредсердия у больных ишемической болезнью сердца с рецидивирующейфибрилляцией предсердий. Клин фармакол тер 2015;24(1):38-43.

101.Hsu LF, Jais P, Sanders P, et al. Catheter ablation for atrial fibrillation in conges-tive heart failure. N Engl J Med 2004;351(23):2373-83.

102.Chen MS, Marrouche NF, Khaykin Y, et al. Pulmonary vein isolation for thetreatment of atrial fibrillation in patients with impaired systolic function. J AmColl Cardiol 2004;43(6):1004-9.

103.Machino-Ohtsuka T, Seo Y, Ishizu T, et al. Efficacy, safety, and outcomes ofcatheter ablation of atrial fibrillation in patients with heart failure with preservedejection fraction. J Am Coll Cardiol 2013;62(20):1857-65.

104.Wang J, Khoury DS, Yue Y, et al. Preserved left ventricular twist and circumfer-ential deformation, but depressed longitudinal and radial deformation in patientswith diastolic heart failure. Eur Heart J 2008;29(10):1283-9.

105.Bangalore S, Sawhney S, Messerli FH. Relation of beta-blocker-induced heartrate lowering and cardioprotection in hypertension. J Am Coll Cardiol2008;52(18):1482-9.

106.Sharman JE, Davies JE, Jenkins C, Marwick TH. Augmentation index, left ven-tricular contractility, and wave reflection. Hypertension 2009;54(5):1099-105.

107.Шаваров А.А., Киякбаев Г.К., Кобалава Ж.Д. Центральное давление иартериальная жесткость у больных стабильной стенокардией и артери -альной гипертонией без систолической дисфункции левого желудочка:эффекты атенолола и ивабрадина. Журнал Сердечная Недостаточность2015;16(3):179-186.

108.Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, et al. Differential effects of heart rate reductionand beta-blockade on left ventricular relaxation during exercise. Am J PhysiolHeart Circ Physiol 2002;282(2):H672-9.

109.McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al; ESC Committee for PracticeGuidelines. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronicheart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute andChronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in

collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J2012;33(14):1787-847.

110.Mahmud A, Feely J. Beta-blockers reduce aortic stiffness in hypertension butnebivolol, not atenolol, reduces wave reflection. Am J Hypertens 2008;21:663-7.

111.Dhakam Z, Yasmin G, McEniery CM, et al. A comparison of atenolol andnebivolol in isolated systolic hypertension. J Hypertens 2008; 26(2):351-6.

112.Kampus P, Serg M, Kals J, et al. Differential effects of nebivolol and metoprololon central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension2011;57(6):1122-8.

113.Polonia J, Barbosa L, Silva JA, Bertoquini S. Different patterns of peripheral ver-sus central blood pressure in hypertensive patients treated with �-blockers eitherwith or without vasodilator properties or with angiotensin receptor blockers. BloodPress Monit 2010;15(5):235-9.

114.Shah NK, Smith SM, Nichols WW, et al. Carvedilol reduces aortic wave reflec-tion and improves left ventricular/vascular coupling: a comparison with atenolol(CENTRAL Study). J Clin Hypertens 2011;13(12):917-24.

115.Ghio S, Magrini G, Serio A, et al; SENIORS investigators. Effects of nebivolol inelderly heart failure patients with or without systolic left ventricular dysfunction:results of the SENIORS echocardiographic substudy. Eur Heart J 2006;27:562-8.

116.Topouchian J, Asmar R, Sayegh F, et al. Changes in arterial structure and func-tion under trandolapril-verapamil combination in hypertension. Stroke1999;30(5):1056-64.

117.Stefanadis C, Dernellis J, Vlachopoulos C, et al. Aortic function in arterial hyper-tension determined by pressure-diameter relation: effects of diltiazem. Circulation1997;96(6):1853-8.

118.Балабаненко И.М., Шаваров А.А., Киякбаев Г.К., Моисеев В.С. Артериаль -ная жесткость и структурно-функциональные изменения левого предсердияу пациентов с рецидивирующей фибрилляцией предсердий и артериальнойгипертонией: эффекты метопролола и дилтиазема. Клин фармакол тер2015;24(5):23-28.

119.Сулимов В.А., Голицын С.П., Панченко Е.П. и др. Рекомендации РКО,ВНОА и АССХ. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий, 2012.

120.Bohm M, Perez AC, Jhund PS, et al; I-Preserve Committees and Investigators.Relationship between heart rate and mortality and morbidity in the irbesartanpatients with heart failure and preserved systolic function trial (I-Preserve). Eur JHeart Fail 2014;16(7):778-87.

121.Takada T, Sakata Y, Miyata S, et al; CHART-2 Investigators. Impact of elevatedheart rate on clinical outcomes in patients with heart failure with reduced and pre-served ejection fraction: a report from the CHART-2 Study. Eur J Heart Fail2014;16(3):309-16.

122.Pal N, Sivaswamy N, Mahmod M, et al. Effect of selective heart rate slowing inheart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2015;132(18):1719-25.

123.Kosmala W, Holland D, Rokek A, et al. Effect of If-channel inhibition on hemo-dynamic status and exercise tolerance in heart failure with preserved ejection frac-tion: a randomized trial. J Am Coll Cardiol 2013;62(15):1330-8.

124.Van Gelder IC, Wyse DG, Chandler ML, et al; RACE AND AFFIRMInvestigators. Does intensity of rate-control influence outcome in atrial fibrilla-tion? An analysis of pooled data from the RACE and AFFIRM studies. Europace2006;8(11):935-42.

125.Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, et al; RACE II Investigators. Lenientversus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med2010;362(15):1363-73.

126.Mulder BA, Van Veldhuisen D, Crijns HJ, et al; RACE II Investigators. Linientvs. strict rate control in petients with atrial fibrillation and heart failure: a post-hocanalysis of the RACE II study. Eur J Heart Fail 2013;15(11):1311-8.

Atrial fibrillation and chronic heart failure with preserved ejection fraction: clinical significance and treatment

E.V. Kohan, G.K. Kyakbaev, A.A. Shavarov

The prevalence of atrial fibrillation (AF) in patients with heartfailure (HF) is several times higher than in the general popula-tion. At least half of the patients with symptoms and signs ofheart failure have preserved left ventricular ejection fraction(HFpEF). The main factor of developing HFpEF and, conse-quently, the structural and functional changes in the left atriumis left ventricular diastolic dysfunction. It has a particular sig-nificance in case of AF, resulting in significant deterioration inthe quality and length of life of these patients. Maintainingatrial contribution to the filling ventricles can probablydecrease symptoms and improve the prognosis of patientswith AF and HFpEF. The strategy of ventricular rate controlcould be more successful with medications having favorableimpact on central pulse wave contour and thereby slowing theprogression of left ventricular diastolic dysfunction.

Key words. Atrial fibrillation, CHF with preserved EF.Clin. Pharmacol. Ther., 2016, 25 (3), 22-30.



view3_Layout 1 17.06.16 0:48 Page 30




Оценка влияния генетических факторов на отдаленныйпрогноз у пациентов, перенесших инфаркт миокарда

М.В. Солодун1, С.Б. Аксентьев2, А.А. Никифоров1, С.В. Селезнев1, С.С. Якушин1

1ГБОУ ВПО “Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова” МЗ РФ2ГБУ РО “Областная клиническая больница”, Рязань

Цель. Оценить прогностическое значение полиморфизмагенов ACE (D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T),CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1(Arg389Gly) у пациентов, перенесших инфаркт миокарда сподъемом сегмента ST (ИМпST).

Материал и методы. В исследование были включены155 пациентов в возрасте от 45 до 75 лет, перенесшихИМпST. Пациенты с первого дня госпитализации получаливсе необходимые препараты, улучшающие прогноз послеперенесенного инфаркта миокарда (статины, ингибиторыангиотензинпревращающего фермента, b-адреноблокато-ры, клопидогрел в составе двойной антиагрегантной тера-пии). Полиморфизм изучаемых генов определяли спомощью полимеразной цепной реакции. Прогноз оцени-вали в течение 12 месяцев на основании комбинированнойконечной точки, включающей в себя сердечно-сосудистуюсмерть, нефатальный инфаркт миокарда, незапланирован-ную реваскуляризацию коронарного русла и госпитализа-цию по поводу прогрессирующей стенокардии.

Результаты. Генотип II полиморфного гена АСЕ (I/D)является независимым предиктором благоприятного 12-месячного исхода ИМпST. Носительство аллеля Ser поли-морфного гена ADRB1 Ser49Gly ассоциировано сувеличением частоты неблагоприятных сердечно-сосуди-стых событий в течение 12 месяцев после ИМпST.Полиморфизмы генов SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2,CYP2C19*3, ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) не влияютна 12-месячный прогноз после ИМпST.

Выводы. Генотипирование по АСЕ (I/D) и ADRB1Ser49Gly может быть полезным для оценки долгосрочногопрогноза и повышения эффективности фармакотерапииИМпST путем ее персонализации.

Ключевые слова. Полиморфизм генов, фармакогене-тика, прогноз, инфаркт миокарда.


Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в целом иинфаркт миокарда (ИМ) в частности остаютсяосновными причинами смертности во многих

странах мира [1]. Современные стратегии веденияпациентов с ИМ с использованием инвазивных методови лекарственных средств, положительно влияющих напрогноз, позволили в значительной степени увеличитьвыживаемость пациентов и улучшить качество ихжизни. Тем не менее, показатели так называемой “оста-точной смертности”, в том числе в течение первого годапосле ИМ, остаются достаточно высокими. Результатыисследования GRACE свидетельствуют о том, что около12% пациентов погибают в течение 6 месяцев после ИМс подъемом сегмента ST (ИМпST) [2]. По даннымАмериканской ассоциации сердца, в течение первогогода после ИМпST умирают 5-15% больных, выписав-шихся из стационара [3], а повторный ИМ в течение 6лет развивается у 20-35% пациентов [4]. Исходя изэтого, не вызывает сомнения актуальность поиска пре-дикторов неблагоприятного прогноза после ИМ. Внастоящее время одной из возможных причин неблаго-приятного исхода считают генетически обусловленноенарушение чувствительности организма человека к дей-

Адрес: 390026, г. Рязань, ул. Стройкова, д.96, кафедра гос-питальной терапии РязГМУ

papers3_Layout 1 17.06.16 1:11 Page 31

ствию лекарственных средств. Полиморфизм генов,ответственных за основные процессы фармакокинетикии фармакодинамики, может послужить причиной недо-статочной эффективности или полного отсутствия тера-певтического действия лекарственных препаратов [5], втом числе улучшающих прогноз после ИМ: ингибито-ров ангиотензинпревращающего фермента (АПФ),b-адреноблокаторов, статинов и антиагрегантов.

Вариабельность терапевтического ответа на клопидо-грел связывают с полиморфизмом гена CYP2C19, кото-рый кодирует один из основных ферментов системыцитохрома Р450, превращающей клопидогрел в актив-ный метаболит. Полиморфизм, ассоциированный сполной функциональной активностью, обозначаетсякак CYP2C19*1 [генотип CYP2C19(*1/*1)]. Носителейэтого генотипа считают “быстрыми метаболизаторами”.Полиморфные варианты CYP2C19*2 и CYP2C19*3обусловливают снижение или утрату функциональнойспособности фермента, что ведет к замедлению образо-вания активного метаболита клопидогрела и, следова-тельно, ослаблению его терапевтического действия.Носителей одного аллеля со сниженной функциональ-ной активностью (генотипы *1*2 и *1*3) называют“промежуточными метаболизаторами”, двух аллелей(генотипы *2*2, *3*3, *2*3) – “медленными метаболи-заторами” [6].

Среди некоторых генов, способных оказать влияниена эффективность статинов, наиболее интереснымпредставляется изучение полиморфизмов SLCO1B1*5(c.521T>C) и LIPC (C514T). Ген SLCO1B1 кодируетбелок ОАТР-С, осуществляющий перенос статинов изкрови в печень для дальнейшего метаболизма.Носительство аллеля С полиморфного вариантаSLCO1B1*5 (c.521T>C) сопряжено с замедлением рабо-ты белка-переносчика и повышением концентрациистатинов в крови [7]. Не исключено, что в даннойситуации задержка поступления статинов к местамметаболизма может уменьшить ожидаемый эффекттерапии. Кроме того, в литературе имеются сведения овлиянии полиморфизма гена печеночной липазы LIPC(C514T) как на липидный обмен, так и на вариабель-ность результатов коррекции его нарушений гиполипи-демическими средствами [8].

Наиболее значимыми для терапии b-адреноблокато-рами являются два полиморфизма гена b1-адренорецеп-тора (ADRB1) – Gly49Ser и Gly389Arg [9]. Названныеполиморфизмы относятся к фармакодинамическим.Присутствие мутантных аллелей в генотипе ведет к син-тезу рецептора с измененными функциональнымисвойствами, что не может не отразиться на чувствитель-ности рецептора к агонисту и эффективности терапииb-адреноблокаторами.

Концентрация АПФ в крови зависит от инсерцион-но-делеционного полиморфизма (I/D) гена АПФ (АСЕ).I/D-полиморфизм АСЕ не изменяет функцию фермен-та, но оказывает влияние на степень экспрессии гена.Концентрация АПФ в крови коррелирует с наличиемаллеля D; у людей с генотипом DD отмечается самое

высокое содержание АПФ в плазме крови [10].Гомозиготы по аллелю I характеризуются самой низкойэкспрессией АПФ среди всех генотипов, а носителигенотипа ID занимают промежуточное положение. Поэтой причине с I/D-полиморфизмом связывают вариа-бельность терапевтического ответа на ингибиторыАПФ. Однако результаты исследований в этой областиоказались неоднозначными или противоречивыми[11,12].

Указанные полиморфизмы могут оказать существен-ное влияние на выраженность терапевтического ответана основные группы лекарственных препаратов, приме-няемых для лечения пациентов с ИМ, однако имею-щиеся на сегодняшний день литературные данные непозволяют однозначно судить о прогностическомзначении генетического полиморфизма при ИМ. Крометого, большинство исследований были посвященыизучению влияния генетической информации наэффективность отдельно взятой группы лекарственныхсредств или конкретного препарата.

Целью исследования была оценка прогностическогозначения полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1(Val174Ala), LIPC (C514T), CYP2C19*2, CYP2C19*3,ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) у пациентов,перенесших ИМпST.

Материал и методыВ открытое, проспективное исследование, проводившееся вдвух центрах, были включены 155 пациентов, находивших-ся на стационарном лечении по поводу ИМпST. Критериивключения: 1) подписанное пациентом информированноесогласие на участие в исследовании; 2) мужчины и женщи-ны в возрасте 45-75 лет; 3) достоверный диагноз ИМпST(повышение содержания тропонинов и МВ-фракции креа-тинфосфокиназы, электрокардиографические изменения итипичная клиническая картина). Критерии исключения: 1)тяжелые сопутствующие заболевания, ухудшающие про-гноз; 2) острая сердечная недостаточность III-IV стадии поклассификации Killip; хроническая сердечная недостаточ-ность IV функционального класса по NYHA; 3) абсолютныепротивопоказания к назначению b-адреноблокаторов,ингибиторов АПФ, статинов, антиагрегантов; 4) прием намомент включения в исследование лекарственных средств,способных вызвать значимые межлекарственные взаимо-действия с основными группами лекарственных препара-тов, применяющихся в лечении ИМ; 5) хроническаяболезнь почек 3-5 стадии (скорость клубочковой фильтра-ции <60 мл/мин/1,73 м2); 6) психические заболевания; 7)злоупотребление алкоголем и наркотическими средства ми;8) низкая приверженность, по мнению исследователей.

Включенные в исследование пациенты с первого днягоспитализации получали все рекомендуемые препараты,улучшающие прогноз после ИМ (статины, ингибиторыАПФ, b-адреблокаторы, клопидогрел в составе двойнойантиагрегантной терапии). Через 12 месяцев оценивалиприверженность к лечению и прогноз на основании комби-нированной конечной точки, включающей в себя сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда,незапланированную реваскуляризацию коронарного руслаи госпитализацию по поводу прогрессирующей стенокар-дии.

Эхокардиографию проводили на аппарате “ACUSONCypress” (Siemens Medical Solutions USA, Inc, США) по






стандартной методике с оценкой размеров полостей сердца,патологических потоков. Рассчитывали массу миокардалевого желудочка (ММЛЖ, г) по формуле R. Devereux иN. Reichek [13] и индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ,г/м2).

Генотипирование выполнено на базе Центральнойнаучно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) Рязанско -го государственного медицинского университета методомполимеразной цепной реакции c электрофоретической схе-мой детекции результата “SNP-ЭКСПРЕСС” (НПФ“Литех”, Россия) после выделения ДНК из лейкоцитоввенозной крови.

Статистическая обработка материала проводилась припомощи программ MS Excel 2007, Statsoft Statistica 10.0.Правильность распределения частот генотипов определя-лась соответствием равновесию Харди-Вайнберга. Характерраспределения количественных признаков оценивали покритерию Шапиро-Уилка. Признаки, имевшие нормальноераспределение, описаны в виде среднего значения и сред-него квадратического отклонения: М (s). Признаки, имев-шие распределение, отличное от нормального, описаны ввиде медиан с указанием верхнего и нижнего квартилей:Ме (Q1;Q3). В случае нормального распределения длясравнения двух несвязанных групп по количественномупризнаку использовали t-критерий Стьюдента. При распре-делении, отличном от нормального, две несвязанные груп-пы сравнивали с помощью критерия Манна–Уитни.Различия частот качественных признаков в двух независи-мых группах определяли с использованием критерия χ2 поПирсону или точного критерия Фишера (при значенииабсолютных частот в таблице сопряженности менее 5).Рассчитывали относительный риск (ОР) неблагоприятногоисхода и его 95% доверительный интервал (ДИ). Анализвыживаемости (недостижения неблагоприятного исхода)проводили по методике Kaplan-Meyer. Для выявления фак-торов, независимо оказывающих влияние на прогноз,использовался регрессионный анализ в моделях пропор-ционального риска Кокса. Статистически значимыми счи-тали различия при p<0,05.

Результаты

Из исследования были исключены 10 пациентов, в томчисле 9 – из-за низкой приверженности к терапии, 1 –в связи со смертью от рака легких. Таким образом, ванализ были включены 145 пациентов – 106 мужчин(73,1%) и 39 женщин (26,9%) в возрасте в среднем 61,0(8,5) лет.

Распределение частоты изучаемых полиморфныхгенов соответствовало равновесию Харди-Вайнбера, заисключением полиморфизма Ser49Gly гена ADRB1(χ2=8,26, р<0,005).

Комбинированная конечная точка была достигнута у64 (44,1%) пациентов. При сравнительном анализе двухгрупп пациентов, достигших и не достигших первичнойконечной точки (табл. 1), установлена статистическизначимая связь неблагоприятных исходов ИМ с поли-морфизмом генов АСЕ (D/I) и ADRB1 (Ser49Gly).Генотип II гена АСЕ (D/I), в отличие от генотипов ID иDD, был статистически значимо ассоциирован с благо-приятным исходом ИМ (ОР=0,43 [0,21; 0,90], р=0,007).Аллельный анализ по данному гену не продемонстриро-вал влияния на исходы (р>0,05).

Значимое влияние на течение постинфарктного

периода оказывал полиморфизм Ser49Gly гена ADRB1на уровне как генотипа, так и аллелей. У пациентов сгенотипом GlyGly в течение года не было зафиксирова-но неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, вто время как у гомозигот ArgArg зарегистрировано 35событий, а у гетерозигот GlyArg – 25. Уровень статисти-ческой значимости отличия частоты сердечно-сосуди-стых событий у пациентов с генотипом GlyGly идругими генотипами составил 0,005, однако в связи сколичеством исходов, равным нулю, рассчитать ОР непредставляется возможным. Для носителей SerSer иSerGly генотипов данного полиморфного маркера ассо-циации с частотой возникновения неблагоприятныхсобытий не установлено (р>0,05). ОР, равный 0,60[0,38; 0,96], отражает положительное влияние на про-гноз после ИМ и для аллеля Gly (р=0,016). В то жевремя носительство аллеля Ser увеличивало вероятностьнаступления сердечно-сосудистого события в 1,66 раза(ОР=1,66 [1,04; 2,63], р=0,016).

Значимого влияния полиморфных генов SLCO1B1(Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Arg389Gly),LIPC (C514T) на частоту возникновения неблагопри-

ТАБЛИЦА 1. Сравнительный анализ полиморфизма генов-кандидатов у пациентов, достигших и не достигших пер-вичной конечной точки

Генотип/ аллель Конечные точки р ОР [95% ДИ]

Да Нет

SLCO1B1*5ТТТСССТС

LIPC (C514T)СССТТТСТ

ACE (D/I)IIIDDDID

ADRB1 (Arg389Gly)ArgArgArgGlyGlyGlyArgGly

ADRB1 (Ser49Gly)SerSerSerGlyGlyGlySerGly

CYP2C19*1*1*1*2 + *1*3*2*3*1*2*3

372349731

382249830

629296487

352549533

5014011414

40231103205

39321011052

4926612438

2230297488

45251111547

5517912735

443251202913

0,250,660,170,14

0,890,770,530,98

0,0070,310,250,56

0,910,300,120,54

0,170,900,0050,016

0,320,660,170,120,610,15

1,24 [0,86; 1,81]0,92 [0,63; 1,35]0,62 [0,27; 1,46]1,26 [0,92; 1,72]0,80 [0,58; 1,10]

0,97 [0,67; 1,41]1,06 [0,72; 1,56]0,90 [0,41; 1,97]1,00 [0,74; 1,36]1,00 [0,74; 1,36]

0,43 [0,21; 0,90]1,21 [0,84; 1,74]1,24 [0,84; 1,79]0,93 [0,74; 1,79]1,07 [0,85; 1,35]

0,98 [0,68; 1,42]1,21 [0,84; 1,74]0,58 [0,25; 1,37]1,10 [0,81; 1,48]0,91 [0,68; 1,23]

1,36 [0,85; 2,17]1,03 [0,66; 1,60]-1,66 [1,04; 2,63]0,60 [0,38; 0,96]

1,21 [0,82; 1,78]0,92 [0,63; 1,35]0,37 [0,06; 2,22]1,24 [0,88; 1,74]0,91 [0,63; 1,31]0,69 [0,29; 1,31]


ятных сердечно-сосудистых событий не обнаружено(р>0,05).

Две группы не отличались по демографическим, кли-ническим и анамнестическим показателям (табл. 2), атакже частоте приема ингибиторов АПФ, b-адренобло-каторов, статинов и антиагрегантов до ИМ (р>0,05),однако частота реперфузионной терапии в стационаре(тромболизис или чрескожное вмешательство на коро-нарных артериях) была выше у пациентов, у которых небыло отмечено развития сердечно-сосудистых событийв течение одного года (р=0,04). У пациентов, перенес-ших неблагоприятные исходы, была достоверно нижефракция выброса левого желудочка (р=0,02), чащевстречалась митральная регургитация 3 степени(р=0,02) и реже – трикуспидальная регургитация 1 сте-пени (р=0,01). Другие эхокардиографические показате-ли достоверно не отличались между двумя группами(табл. 3).

Для всех показателей, статистически значимо отли-чавшихся у пациентов двух групп, был проведеноднофакторный регрессионный анализ. Признаки, про-шедшие однофакторный анализ, были включены вмногофакторный регрессионный анализ в модели про-

порционального риска Кокса для выявления факторов,независимо ассоциировавшихся с прогнозом (табл. 4).Независимую ассоциацию с неблагоприятными исхода-ми ИМпST имели генотип II полиморфного гена АСЕ(I/D), реперфузионное лечение (тромболизис и/иличрескожное вмешательство на коронарных артериях) нагоспитальном этапе и фракция выброса ЛЖ. Для уста-новленных факторов был рассчитан ОР и его 95% ДИ(табл. 5). Одним из независимых предикторов неблаго-приятного прогноза ИМпST было отсутствие реперфу-зионного лечения на госпитальном этапе. Рискразвития нежелательных сердечно-сосудистых событийбыл в 1,8 раз выше у пациентов, которым по тем илииным причинам не проводили тромболизис и/или чрес-кожное вмешательство на коронарных артериях. Для



ТАБЛИЦА 2. Сравнение клинико-демографических ианамнестических показателей у пациентов, достигших ине достигших первичной конечной точки

Показатель Конечные точки р

Да Нет

Мужчины/женщиныСредний возраст, летЛокализация ИМ

Передняя стенка ЛЖНижняя стенка ЛЖДругая уточненная локализация

Нарушение ритма и проводимости вострый период ИМХроническая сердечная недостаточностьАртериальная гипертонияОжирениеГиперлипидемияИМ в анамнезеСтенокардия в анамнезеДлительность стенокардии, лет

До 55-20Более 20 лет

Отягощенная наследственность посердечно-сосудистым заболеваниямСахарный диабет 2 типаКурениеИнсульт в анамнезеФибрилляция предсердий в анамнезеАтеросклероз артерий нижних конечностейЗаболевания почекЗаболевания органов дыханияТерапия до развития ИМ

Ингибиторы АПФБета-адреноблокаторыСтатиныАнтиагреганты

Реперфузионная терапия в стационаре

47/17 60,9 (8,3)

332657

64

6222411133

1715135

1741163

197

1920142126

59/22 61,1 (8,7)

3243611

78

7628591632

1217342

1550732

188

2422142546

0,940,80

0,150,140,930,63

0,43

0,330,980,260,690,15

0,080,720,400,73

0,250,770,060,150,39

0,310,84

0,990,590,490,800,04

ТАБЛИЦА 3. Сравнение эхокардиографических показате-лей у пациентов, достигших и не достигших первичнойконечной точки

Показатель Конечные точки р

Да Нет

ЛП, смКДР, смКСР, смКДО, мл

КСО, мл

ТМЖП, смТЗСЛЖ, смФВ,%ММЛЖ, г

ИММЛЖ, г/м2

Дилатация ПЖ, %Легочная гипертензия, %Диаст. дисфункция ЛЖ, %Митральная регургитация

1 степени2 степени3 степени

Аортальная регургитация1 степени2 степени3 степени

Трикуспидальная регургитация1 степени2 степени3 степени

4,3 (4,0; 4,7)5,7 (5,3; 6,0)4,2 (3,8; 4,6)158,1 (135,3;180,0)78,6 (58,1; 92,4)1,2 (1,1; 1,3)1,2 (0,9; 1,3)50,0 (8,2)333,2 (252,3; 397,9)206,7 (180,9; 227,5)9,428,151,6

9,457,820,3

6,310,91,6

40,620,36,3

4,2 (3,9; 5,0)5,6 (5,3; 6,0)4,0 (3,7; 4,4)147,4 (135,3; 173,2)65,9 (54,4; 80,8)1,2 (1,1; 1,3)1,1 (0,9; 1,2)53,3 (7,3)314,4 (261,4; 379,8)196,1 (180,9; 223,4)6,214,854,3

12,369,17,4

1,28,61,2

60,517,31,2

0,600,840,090,60

0,09

0,430,920,020,57

0,51

0,350,060,72

0,540,100,02

0,100,670,70

0,010,680,12

Примечание: ЛП – левое предсердие, ПЖ – правый желудочек,КДР – конечный диастолический размер ЛЖ, КСР – конечныйсистолический размер ЛЖ, КДО – конечный диастолическийобъем ЛЖ, КСО – конечный систолический объем ЛЖ, ТМЖП –толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ – толщина зад-ней стенки ЛЖ, ММЛЖ – масса миокарда ЛЖ

ТАБЛИЦА 4. Генетические и негенетические факторы,независимо влияющие на однолетний исход ИМпST

Фактор Коэффициентb

Стандартнаяошибка b

р

Генотип II гена АСЕРеперфузияФВ

-1,119-0,517-0,034

0,430,260,02

0,010,040,04


определения пограничного значения ФВ, начинающегооказывать негативное влияние на прогноз, мы рассчи-тывали ОР и 95% ДИ для нескольких последовательныхзначений ФВ. Наименьшее значение ФВ, доверитель-ный интервал которой не включал единицу, былопринято за пограничное. В нашем исследовании погра-ничным было значение ФВ, равное 44%. У пациентов сФВ <44% риск развития неблагоприятного исхода втечение 1 года после ИМ был в 1,66 раза выше, чем упациентов с более высокими значениями ФВ.

Генотип II гена АСЕ (I/D) имел независимую от дру-гих причин ассоциацию с благоприятным прогнозомИМпST (ОР=0,33 [0,14; 0,77]). Напротив, риск разви-тия неблагоприятного исхода в течение 1 года послеИМ, рассчитанный для совокупности генотиповID+DD, был в 3,03 раза выше. Вероятно, такое неблаго-приятное влияние на прогноз обусловлено носитель-ством аллеля D. Различия времени до наступлениянеблагоприятного исхода для носителей разных геноти-пов гена АСЕ (I/D) представлены на рис. 1 (методКаплана-Мейера). На графике хорошо видно болееблагоприятное течение постинфарктного периода угомозигот по аллелю I, в отличие от пациентов с гено-типами ID и DD.

Обсуждение

Таким образом, у пациентов с ИМ была выявлена взаи-мосвязь аллеля Ser полиморфизма Ser49Gly гена ADRB1,способного оказать влияние на терапевтический

эффект b-адреноблокаторов, с неблагоприятным исхо-дом. Напротив, носительство аллеля Gly и генотипаGlyGly было ассоциировано с меньшей частотой воз-никновения конечных точек. По данным литературы,аллель Ser сопряжен с меньшей эффективностьюb-адреноблокаторов у больных хронической сердечнойнедостаточностью и дилатационной кардиомиопатией итребует увеличения дозы этих препаратов для снижениячастоты неблагоприятных исходов [14,15], в то времякак аллель Gly рассматривается в качестве кардиопро-тективного и ассоциирующегося с более благопри-ятным прогнозом [16]. Наши данные согласуются спредставленными выше и, вероятно, отражают влияниеполиморфизма Ser49Gly гена ADRB1 на течение сердеч-но-сосудистых заболеваний в целом.

Наибольший научный и, возможно, практическийинтерес представляет независимое протективное влия-ние генотипа II полиморфного гена АСЕ (I/D) на тече-ние постинфарктного периода. Полученные намирезультаты сопоставимы в некоторой степени с литера-турными данными. По данным ряда исследований,аллель I и генотип II ассоциировались со снижениемриска развития ряда сердечно-сосудистых катастроф, втом числе после перенесенного ИМ [17,18], а также сболее высокой выживаемостью и меньшей частотойвозникновения сердечно-сосудистых осложнений втечение 12 месяцев после острого коронарного синдро-ма [19].

Полученные нами данные могут быть использованыдля стратификации риска неблагоприятного годовогопрогноза ИМпST. Представляется целесообразнымопределение полиморфизмов АСЕ (I/D) и ADRB1Ser49Gly для персонализированного подхода к лечениюи улучшению прогноза после ИМ, в частности, прииспользовании b-адреноблокаторов и ингибиторовАПФ.

Независимыми предикторами неблагоприятного 12-месячного прогноза ИМпST в нашем исследованиибыли также отсутствие реперфузионного лечения иФВ<44%. Эти результаты не являются неожиданными,а ассоциация указанных факторов с неблагоприятнымитечением и исходом ИМ подтверждена многочисленны-ми исследованиями.


Генотип II полиморфного гена АСЕ (I/D), аллель Gly игенотип GlyGly полиморфного гена ADRB1 Ser49Glyассоциируются со значительным снижением частотывозникновения сердечно-сосудистых событий в течение12 месяцев после ИМпST, в то время как носительствоаллеля Ser сопряжено с большей частотой развитиянеблагоприятных исходов. Полиморфизмы геновSLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1(Arg389Gly), LIPC (C514T) не влияют на 12-месячныйпрогноз после ИМпST. Генотипирование по АСЕ (I/D)и ADRB1 Ser49Gly может быть полезным для оценкидолгосрочного прогноза и повышения эффективностифармакотерапии ИМпST посредством персонализиро-



ТАБЛИЦА 5. Значения ОР для независимых факторов,ассоциированных с годовым исходом ИМпST

Фактор ОР [95% ДИ]

Генотип IIГенотипы ID + DDОтсутствие реперфузииФВ<44%

0,33 [0,14; 0,77]3,03 [1,30; 7,03]1,80 [1,10; 2,93]1,66 [1,14; 2,41]

Рис. 1. Анализ времени до наступления неблагоприятногоисхода в течение 1 года после ИМпST для носителейразных генотипов гена АСЕ (I/D)




ванного подхода к выбору тактики лечения таких паци-ентов. 1. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart disease and stroke statistics-2014

update: a report from the American Heart Association. Circulation2014;129(3):28-292.

2. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, et al. Prediction of risk of death andmyocardial infarction in the six months after presentation with acute coronarysyndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ2006;333:1091.

3. Antman EM, Hand М, Armstrong PW. Focused update of the ACC/AHA 2004guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarc-tion. J Am Coll Cardiol 2008;51:210-47.

4. Шпектор А.В., Васильева Е.Ю. Современные подходы к вторичной профи-лактике острого инфаркта миокарда. Креативная кардиология 2014;2:71-80.

5. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenom. Pharmacogenomics2011;12:113-24.

6. Каралкин П.А., Беляков И.С., Паршина О.В., Мирзаев К.Б., ОтделеновВ.А., Сычев Д.А. и др. Опыт внедрения фармакогенетического тестирова-ния по CYP2C19 для персонализации применения антиагрегантов у паци-ентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в многопрофильномстационаре. Фармакогенетика и фармакогеномика 2015;1:24-29.

7. Семенов А.В., Сычев Д.А., Кукес В.Г. Влияние полиморфизма геновSLCО1B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатинау пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Результаты пилотногофармакогенетического исследования. Рациональная фармакотерапия в кар-диологии 2008;2:47-50.

8. Isaacs A, Sayed-Tabatabaei FA, Njajou OT, Witteman JC, van Duijn CM. The−514 C→T hepatic lipase promoter region polymorphism and plasma lipids: ameta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(8):3858-63.

9. Pacanowski AM, Johnson JA. ADRB1 Gene Summary. Pharmacological Reviews2007;59(1):2-4.

10. Реброва Т.Ю., Муслимова Э.Ф., Панова Н.В., Серебрякова В.Н., КомароваЕ.Е. и др. I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента убольных ИБС разного пола и возраста. Российский кардиологический жур-нал 2014;114(10):77-81.

11. Сайгитов Р.Т., Глезер М.Г., Семенцов Д.П., Малыгина Н.А. ID полимор-физм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с острым коро-нарным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006;5(8):34–41.

12. Arnett DK, Davis BR, Ford CE, et al. Pharmacogenetic association of theangiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on blood pres-sure and cardiovascular risk in relation to antihypertensive treatment: the Geneticsof Hypertension-Associated Treatment (GenHAT) study. Circulation 2005;111(25):3374-83.

13. Devereux RB, Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricularmass in man. Circulation 1977;55:613-8.

14. Magnusson Y, Levin MC, Eggertsen R. Ser49Gly of beta1-adrenergic receptor isassociated with effective betablocker dose in dilated cardiomyopathy. ClinPharmacol Ther 2005;78(3):221-31.

15. Aleong RG, Sauer WH, Robertson AD, Liggett SB, Bristow MR. Adrenergicreceptor polymorphisms and prevention of ventricular arrhythmias with bucin-dolol in patients with chronic heart failure. Circ Arrhythm Electrophysiol2013;6(1):137-43.

16. Borjesson M, Magnusson Y, Hjalmarson A, et al. A novel polymorphism in thegene coding for the beta1-adrenergic receptor associated with survival in patientswith heart failure. Eur Heart J 2000;21:1853-8.

17. Araujo MA, Goulart LR, Cordeiro ER, et al. Genotypic interactions of renin-angiotensin system genes in myocardial infarction. Int J Cardiol 2005;103(1):27-32.

18. Боева О.И. Клинико-генетическая модель двухлетнего прогноза у больных,перенесших эпизод обострения ишемической болезни сердца. Вестникновых медицинских технологий 2008;15(2):68-70.

19. Боева О.И., Щеглова Е.В. Возможности прогнозирования неблагоприятно-го исхода у больных, перенeсших острый коронарный синдром. Меди -цинский вестник Северного Кавказа 2007;3:19-23.

Impact of gene polymorphisms on long-term prognosisin patients with myocardial infarction

M.V. Solodun, S.B. Aksentiev, A.A. Nikiforov, S.V. Seleznev, S.S. Yakushin

Aim. To evaluate the prognostic value of gene polymorphismsACE (D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T),CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1(Arg389Gly) in patients with ST-segment elevation myocar-dial infarction (STEMI).

Material and methods. 155 patients from 45 to 75 yearsof age with STEMI were enrolled in the prospective study. Allpatients were treated with recommended preparationsimproving prognosis (statins, angiotensin-converting enzymeinhibitors, beta-blockers, clopidogrel as part of dualantiplatelet therapy) from the first day of hospitalization. Aprimary endpoint included cardiovascular death, nonfatalmyocardial infarction, unplanned revascularization of coro-nary arteries and hospitalization for unstable angina within 12months.

Results. The II genotype of the polymorphic gene ACE(I/D) is an independent predictor of the favorable outcomeof STEMI. Allele Ser of the polymorphic gene ADRB1Ser49Gly is associated with an increased incidence of adversecardiovascular events within 12 months after STEMI. Genepolymorphisms SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2,CYP2C19*3, ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) do notaffect a 12-month prognosis after STEMI.

Conclusion. Genotyping of ACE (I/D) and ADRB1Ser49Gly can be used to predict long-term prognosis andeffectiveness of pharmacotherapy STEMIt.

Keywords. Gene polymorphism, pharmacogenetics,prognosis, myocardial infarction.



Цель. Изучение характера и предикторов выраженностиответа и переносимости интенсивной липидснижающейтерапии (аторвастатин 80 мг/сут) у пациентов очень высо-кого сердечно-сосудистого риска.

Материал и методы. Обследовали 187 пациентов (120мужчин, средний возраст 60,8±8,6 лет) с анамнезом сер-дечно-сосудистых заболеваний и концентрацией холесте-рина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) >1,8ммоль/л или холестерина нелипопротеидов высокой плот-ности (ХС-неЛВП) >2,6 ммоль/л. До и через 4 неделипосле начала терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сутоценивали показатели липидного спектра, углеводногообмена, функции печени (АСТ и АЛТ) и мышечногоповреждения (КФК).

Результаты. Через 1 месяц после начала лечения целе-вого уровня ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л достигли 76 (40,6%)больных, целевого уровня ХС-неЛВП <2,6 ммоль/л – 81(43,3%), целевых уровней обоих показателей – 36(19,2%). За время наблюдения не было выявлено побоч-ных эффектов со стороны печени и мышечной ткани.Методом многофакторного корреляционно-регрессионн-ного анализа были выявлены следующие независимые пре-дикторы достижения целевых уровней липидов: исходныйуровень ХС-ЛНП (отношение шансов [ОШ]=0,042, 95%доверительный интервал [ДИ] 0,005-0,363), исходный уро-вень общего холестерина (ОШ=0,053, 95% ДИ 0,010-0,294) и исходный уровень ХС-неЛВП (ОШ=0,085, 95% ДИ0,015-0,434).

Вывод. Краткосрочная интенсивная терапия статинамихорошо переносится, но эффективна только у 40,6% паци-ентов очень высокого сердечно-сосудистого риска. Болеенизкий исходный уровень ХС-ЛНП ассоциируется с дости-жением его целевых значений.

Ключевые слова. Статины, интенсивная терапиястатинами, эффективность, аторвастатин.


Внастоящее время статины – ингибиторы 3-гидро-кси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы(ГМГ-КоА редуктазы) – являются основной груп-

пой препаратов, снижающих уровень холестерина иприменяемых с целью профилактики сердечно-сосуди-

стых событий. Эффективность данного класса препара-тов подтверждена многими рандомизированными кли-ническими исследованиями [1-3], а исследованияпоследних 15 лет (IDEAL, TNT, PROVE IT–TIMI-22)показали, что интенсивная терапия статинами хорошопереносится, безопасна и более эффективно снижаетчастоту сердечно-сосудистых событий и смертность,чем применение средних и низких доз статинов [4-6].

Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной изведущих причин инвалидизации и смерти в большин-стве развитых стран [7]. Мета-анализы крупных рандо-мизированных клинических исследований отчетливопродемонстрировали, что модификация факторовриска, в частности снижение уровня ХС-ЛНП, значи-тельно уменьшает вероятность смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [8-11]. Статины успешноприменяют как для первичной, так и вторичной профи-лактики сердечно-сосудистых событий. Однако мета-анализ ряда крупных клинических исследований,предполагавших применение высоких доз статинов(JUPITER, IDEAL, SPARCL, TNT), показал, что суще-ствует большая вариабельность ответа на интенсивнуюлипидснижающую терапию. 78,3% пациентов, получав-ших высокодозовую терапию статинами, не достигалиуровня ХС-ЛНП <1,3 ммоль/л, 40,4% – <1,8 ммоль/л,12,7% – <2,6 ммоль/л. При этом риск сердечно-сосуди-стых событий достоверно коррелировал с выражен-ностью ответа на липидснижающую терапию. Чем нижебыла концентрация достигнутого ХС-ЛНП, тем меньшебыла частота развившихся сердечно-сосудистых собы-тий [12]. Многие больные, несмотря на медикаментоз-ную терапию и изменение образа жизни, не достигаютцелевого уровня липидов и остаются в зоне высокогосердечно-сосудистого риска. Так, в исследованииEUROASPIRE IV 85,7% пациентов получали терапиюстатинами, но лишь у 19,5% концентрация ХС-ЛНПбыла в пределах целевых значений [13].

В современных клинических рекомендациях по лече-нию дислипидемии Европейского общества кардиоло-гов (ЕОК), Российского кардиологического общества(РКО), Американской ассоциации сердца (ААС), поми-мо расширения показаний к медикаментозной липид-модифицирующей терапии, обращает на себя вниманиетенденция к изменению интенсивности ее режимов [14-16]. ААС отказалась от целевых уровней липидов, одна-



Предикторы раннего ответа на стартовую высокодозовую липидснижающую терапию у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска

Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, М.А. Воробьева

Российский университет дружбы народов, г.Москва

Адрес: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГКБ №64


ко выделяет группы пациентов, нуждающихся в тера-пии статинами, и вводит новую систему оценки сердеч-но-сосудистого риска, что обусловливает рост числабольных, которым показана агрессивная терапия стати-нами. В практических руководствах, разработанныхЕОК и РКО, сохраняется понятие целевых уровнейлипидов, но отмечается некоторое их изменение.Больным очень высокого сердечно-сосудистого рискарекомендуется достижение более низких уровней ХС-ЛНП с помощью применения высоких доз статинов.

В настоящее время продолжают активно изучатьсяэффекты высокодозовой терапии статинами, в томчисле влияние на функциональное состояние эндоте-лия, воспалительный и окислительный статус, инсули-норезистентность, функцию печени, мышечную ткань.Остается открытым вопрос об основных предикторахвыраженности ответа и переносимости стартовойинтенсивной липидснижающей терапии. В российскойпопуляции эффекты агрессивной липидмодифицирую-щей терапии практически не изучены.

Целью исследования было изучение характера и пре-дикторов выраженности ответа и переносимости стар-товой интенсивной липидснижающей терапии(аторвастатин 80 мг/сут) у пациентов очень высокогосердечно-сосудистого риска.

Материал и методы В исследование были включены 187 пациентов (120 муж-чин) в возрасте от 40 до 85 лет включительно с анамнезомсердечно-сосудистых заболеваний и уровнем холестериналипопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) >1,8 ммоль/лили холестерина нелипопротеидов высокой плотности (ХС-неЛВП) >2,6 ммоль/л при уровне триглицеридов (ТГ)менее 4,5 ммоль/л натощак. Критериями исключения былинепереносимость статинов, беременность и кормление гру-дью, заболевания печени в активной фазе, плазменныйаферез.

Исходно и через 4 недели от начала терапии аторваста-тином в дозе 80 мг/сут оценивали лабораторные показателилипидного спектра, углеводного обмена, функции печени(АСТ и АЛТ) и мышечного повреждения (КФК).

Основные исходные характеристики пациентов, вклю-ченных в исследование, представлены в табл. 1. У 58,3%пациентов в анамнезе было чрескожное коронарное вмеша-тельство (ЧКВ), у 12,8% – аортокоронарное шунтирование(АКШ). У 7,5% ранее диагностирован облитерирующийатеросклероз артерий нижних конечностей, у 15,5% –фибрилляция предсердий. Средний уровень глюкозы сыво-ротки крови составил 6,58±2,72 ммоль/л, скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по CKD-EPI, –71,8±13,4 мл/мин/1,73м2, медиана концентрации высоко-чувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) – 5,3 мг/дл(от 0,5 до 97,9), концентрация мочевой кислоты –374,7±110,86 ммоль/л, средниее систолическое АД (САД) –133,9±18,6 мм рт. ст., диастолическое – 76,1±10,6 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 70,9±11,9 вминуту.

Пациенты получали стандартную терапию по поводусердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ингибиторыАПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА)(85,0%), b-адреноблокаторы (80,7%), блокаторы кальциевыхканалов (16,6%), нитраты (6,4%), аспирин (90,9%), клопи-догрел (44,4%), тикагрелор (7,5%), пероральные анти -

коагулянты (5,9%). Большинство пациентов с сахарнымдиабетом (97,5%) получали медикаментозную гипогликеми-ческую терапию, в том числе 31,7% из них – комбиниро-ванную терапию гликлазидом и метформином, 26,8% –монотерапию метформином, 18,8% – монотерапию гликла-зидом, 18,8% – монотерапию инсулином.

Статистический анализ проводили с использованиемпакета программ Statistica 8.0. Применяли методы вариа-ционной статистики с учетом типа распределения данных.Различия считали значимыми при p<0,05.


Через 1 месяц после начала лечения целевого уровняХС-ЛНП <1,8 ммоль/л достигли 76 (40,6%) из 187 боль-ных, целевого уровня ХС-неЛВП <2,6 ммоль/л – 81(43,3%), целевых уровней обоих показателей – 36(19,2%). У 69 (36,9%) пациентов достигнутая концент-рация ХС-ЛНП находилась в пределах 1,80-2,58ммоль/л, у 17 (9,1%) – 2,59-3,23 ммоль/л, у 13 (7,0%) –3,24-3,88 ммоль/л, у 8 (4,3%) – 3,89-4,52 ммоль/л, у 2(1,1%) – 4,52-5,17 ммоль/л. Снижение уровня ХС-ЛНП на 50% и более от исходного было отмечено у 18(9,6%) больных. Среди пациентов, достигших и недостигших целевой концентрации ХС-ЛНП, ее сниже-ние на 50% и более наблюдалось у 10 (13,2%) и 8 (7,2%)пациентов, соответственно.

На фоне терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сутсредние концентрации общего холестерина и его фрак-ций (за исключением холестерина липопротеидов высо-кой плотности – ХС-ЛВП) достоверно снизились вобщей выборке (рис. 1), а также в группах пациентовдостигших и не достигших целевых уровней ХС-ЛНП(табл. 2, 3) и ХС-неЛВП (табл. 4, 5).

За время наблюдения не было выявлено побочныхэффектов со стороны печени и мышечной ткани.

Группы пациентов, достигших и не достигших целе-вого уровня ХС-ЛНП, достоверно не отличались поосновным клинико-демографическим характеристикам(табл. 6). В группе пациентов, не достигших целевого



ТАБЛИЦА 1. Общая характеристика пациентовПоказатели Значение

Мужчины/женщины, n Возраст, годы (M±SD)Курящие, n (%)Абдоминальное ожирение, n (%)Артериальная гипертония, n (%)Перенесенный инфаркт миокарда, n (%)Перенесенный ишемический инсульт, n (%)Сахарный диабет 2 типа, n (%)ХСН II функционального класса по NYHA, n (%)ХСН I функционального класса по NYHA, n (%)Фракция выброса левого желудочка, % (M±SD)Хроническая болезнь почек, n (%) вчСРБ >2,0 мг/дл, n (%)ОХС, ммоль/л (M±SD)ХС-ЛВП, ммоль/л (M±SD)ХС-ЛНП, ммоль/л (M±SD)ТГ, ммоль/л (M±SD)ХС-ЛНП, ммоль/л (M±SD)ХС-неЛВП, ммоль/л (M±SD)Терапия статинами в анамнезе, n (%)

120/67 60,8±8,6 78 (41,7)121 (64,7)168 (89,8)136 (72,7)56 (29,9)41 (21,9)102 (54,5)66 (35,3)48±823 (12,3)81 (43,3)5,58±1,63 1,09±0,32 3,49±1,332,16±1,40 0,88±0,374,52±1,51 139 (74,3)


уровня ХС-ЛНП, была недостоверно выше доля паци-ентов с вчСРБ >2 мг/дл, а также были достоверно вышеисходные концентрации общего холестерина (ОХС),ХС-ЛНП и ХС-неЛВП (p<0,0001). Методом многофак-торного корреляционно-регрессионнного анализа быливыявлены следующие независимые предикторы раннегоответа на высокодозовую терапию аторвастатином:исходные концентрации ХС-ЛНП (ОШ=0,042, 95% ДИ0,005-0,363), ОХС (OШ=0,053, 95% ДИ 0,010-0,294) иХС-неЛВП (OШ=0,085, 95% ДИ 0,015-0,434).Соответственно, исходные высокие значения ХС-ЛНПбыли предиктором недостаточного снижения его уров-ня в ответ на интенсивную липидснижающую терапию(OР=1,75, 95% ДИ 1,028-2,99).


Значение дислипидемии в прогнозировании сердечно-сосудистого риска хорошо известно. ХС-ЛНП рекомен-дован в качестве основной цели липидмодифицирую-щей терапии во многих руководствах по лечениюдислипидемии [14-16]. С учетом тенденции к интенси-фикации липидснижающей терапии привлекает к себевнимание оценка эффектов применения высоких дозстатинов и факторов, способствующих достижениюцелевой концентрации ХС-ЛНП.

Мы изучали эффективность и безопасность интен-сивной липидмодифицирующей терапии и предикторыраннего ответа на нее, которые недостаточно изучены упациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска.Ограничения исследования – небольшой размер выбор-ки и короткий период наблюдения, что следует учиты-вать при оценке результатов.

Предшествующие исследования показали невысокуючастоту побочных эффектов при применении агрессив-ной липидснижающей терапии [1,17], однако она быламенее эффективной у больных с высоким сердечно-сосудистым риском [18]. В среднем частота достиженияцелевого уровня ХС-ЛНП у таких пациентов не превы-шала 40-50% [18-21]. Одним из основных предикторовответа на терапию статинами был мужской пол [18,20-22]. Обсуждалось возможное влияние расовой принад-лежности на резистентность к липидснижающейтерапии. В отдельных исследованиях были полученыданные о большей эффективности липидмодифици-рующей терапии у представителей негроидной расы,однако исключительно в достижении целевого уровняХС-ЛВП. Достоверность влияния расовой принадлеж-ности на достижение ХС-ЛНП не была подтверждена.В одном исследовании оценивали динамику содержа-ния липидов на фоне медикаментозной и немедикамен-тозной терапии у 239 пациентов с сахарным диабетом2 типа. Целевые концентрации ХС-ЛВП, ХС-ЛНП и ТГбыли достигнуты у 42%, 47% и 70% пациентов, соответ-ственно, а целевые значения всех трех показателей –только у 14,6%. Среди предикторов снижения концент-рации ХС-ЛНП до целевого значения были мужскойпол и артериальная гипертония. Целевой уровень ХС-ЛВП чаще достигался у женщин, представителей негро-идной расы, больных с более низкими значениямииндекса массы тела и ТГ. Факторами, способствующи-ми достижению целевого уровня ТГ, были мужской поли высокий уровень ХС-ЛВП [21]. Факторами, ассоции-ровавшимися с достижением целевых уровней липидов,в различных исследованиях были артериальная гипер-тония [18,20-21], сахарный диабет [18], пожилой воз-раст [18,20], более низкий исходный уровень ТГ и



5,4

3,3

4,3

2,1

4

2,2

2,9

1,5

0

1

2

3

4

5

6

ОХС ХС-ЛНП ХС-неЛВП ТГ

Исходно

1 месяц

Рис. 1. Динамика уровней липидов (ммоль/л) в общейгруппе (p<0,05 во всех случаях)

ТАБЛИЦА 2. Динамика уровней липидов у пациентов (n=76), достигших целевого уровня ХС-ЛНП Показатели Исходно 1 мес р D% Dабс

ОХС, ммоль/л ХС-ЛНП, ммоль/лХС-ЛОНП, ммоль/лХС-ЛВП, ммоль/лХС-неЛПВП, ммоль/лТГ, ммоль/л

4,81±1,102,83±1,120,91±0,521,05±0,223,75±0,891,98±1,13

3,33±0,361,57±0,230,63±0,331,13±0,282,20±0,261,38±0,72

0,0070,010,040,160,0080,04

-28,2±14,6-38,7±0,27-22,7±22,6+4,8±11,6-37,6±17,01-23,1±22,2

-1,47±1,02-1,27±1,08-0,24±0,31+0,05±0,13-1,52±0,99-0,53±0,68

ТАБЛИЦА 3. Динамика уровней липидов у пациентов (n=111), не достигших целевого уровня ХС-ЛНППоказатели Исходно 1 мес р D% Dабс


5,57±1,533,58±1,260,81±0,321,11±0,354,45±1,451,95±1,26

4,24±0,752,42±0,540,66±0,30 1,16±0,373,09±0,681,53±0,96

0,0000020,00000020,000040,060,0000020,00016

-21,7±14,6-28,4±16,7-20,7±26,2+7,6±17,3-28,1±15,9-18,8±28,8

-1,37±1,17-1,17±1,03-0,2±0,26+0,06±0,16-1,43±1,17-0,44±0,92


ХС-ЛНП [20].Однако были получены и противоположные данные

о влиянии ряда из перечисленных факторов на эффек-тивность липидснижающей терапии, в частности, вмеждународном исследовании, целью которого былаоценка частоты достижения целевых уровней ХС-неЛВП. В него были включены 9955 больных старше 20лет с дислипидемией, получавших липидснижающуютерапию. Целевой уровень ХС-неЛВП был достигнут у86%, 70% и 52% больных низкого, умеренного и высо-кого сердечно-сосудистого риска, соответственно. Вовсей выборке концентрация ХС-неЛВП снизилась всреднем на 63%. Целевая концентрация ХС-ЛНП быладостигнута у 73% пациентов, в том числе у 86%, 74% и67% в группах низкого, умеренного и высокого сердеч-но-сосудистого риска, соответственно. У пациентов суровнем ТГ выше 2,3 ммоль/л достижение целевогоуровня ХС-неЛВП отмечалось реже, чем у пациентов сконцентрацией ТГ ниже 2,3 ммоль/л (35% и 69%, соот-ветственно; p<0,0001). Частота достижения целевогоуровня ХС-ЛНП также была ниже у больных с уровнемтриглицеридов выше 2,3 ммоль/л (67% и 74%, соответ-ственно; p<0,001). Среди пациентов с ИБС и, какминимум, двумя факторами риска целевые концентра-ции ХС-неЛВП и ХС-ЛНП были достигнуты лишь в34% и 30% случаев, соответственно. Отсутствие дости-жения целевых уровней как ХС-ЛНП, так и ХС-неЛВПчаще наблюдалось в Латинской Америке, реже – вЕвропе (p<0,001). Предикторами неэффективноститерапии были мужской пол, артериальная гипертония,сахарный диабет, курение, ИБС и метаболический син-дром (p<0,0001 во всех случаях) [19].

Полученные нами данные подтверждают хорошуюпереносимость высокодозовой терапии статинами.Частота достижения целевого уровня ХС-ЛНП состави-ла 40,6% и практически не отличалась от таковой в ана-логичных исследованиях. Мы не выявили корреляциидостижения целевого уровня липидов с полом, возрас-том, сопутствующими заболеваниями, проводимойтерапией, курением и другими факторами риска.Достоверным предиктором раннего ответа на интенсив-

ную липидснижающую терапию был исходный уровеньХС-ЛНП.


Краткосрочная интенсивная терапия статинами хорошопереносится, но эффективна только у 40,6% пациентовочень высокого сердечно-сосудистого риска. Более низ-кий исходный уровень ХС-ЛНП ассоциируется с дости-жением его целевых значений.1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more

intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 par-ticipants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81.

2. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDLcholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581–90.

3. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al. Statins for the primary prevention ofcardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;1 CD004816.

4. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. Incremental Decrease in EndPoints Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group High-doseatorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardialinfarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45.

5. Waters DD, Guyton JR, Herrington DM, et al; for the TNT Steering CommitteeMembers and Investigators. Treating to New Targets (TNT) Study: Does loweringlow-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelinesyield incremental clinical benefit? Am J Cardiol 2004;93:154-8.

6. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Pravastatin or AtorvastatinEvaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22Investigator. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coro-nary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-504.

7. World Health Organization (WHO). Cardiovascular diseases (CVDs) Fact SheetNo. 317. Geneva, Switzerland: WHO; 2011. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/print.html. Accessed April 13, 2011.

8. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lower-ing treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.

9. Deedwania P, Barter P, Carmena R et al. Reduction of low-density lipoproteincholesterol in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analy-sis of the Treating to New Targets study. Lancet 2006;368:919-28.

10. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterol-lowering thera-py in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analy-sis. Lancet 2008;371:117-25.

11. Wilt TJ, Bloomfield HE, MacDonald R et al. Effectiveness of statin therapy inadults with coronary heart disease. Arch Intern Med 2004;164:1427-1436.

12. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, et al. Very low levels of atherogeniclipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials.J Am Coll Cardiol 2014;64:485-94.

13. Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, et al. EUROASPIRE IV: A EuropeanSociety of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic manage-ment of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol. 2015Feb 16. doi: 10.1177/2047487315569401. pii: 2047487315569401. [Epub ahead ofprint].

14. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on thetreatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk inadults: a report of the American College of Cardiology/American HeartAssociation Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129:S1–S45.

15. Reiner Ž, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the man-agement of dyslipidaemias. Eur Heart J 2011;32:1769-818.



ТАБЛИЦА 4. Динамика уровней липидов у пациентов (n=81), достигших целевого уровня ХС-неЛВППоказатели Исходно 1 мес р D% Dабс


4,88±1,073,09±0,900,67±0,291,10±0,293,76±0,891,45±1,62

3,38±0,361,75±0,270,48±0,201,60±0,282,20±0,211,04±0,39

0,00070,00070,00120,350,000660,0015

-28,2±12,2-39,1±17,7-25,4±8,6+5,6±18,1-37,4±14,9-25,4±18,6

-1,47±0,88-1,32±0,88-0,19±0,16+0,04±0,16-1,50±0,90-0,40±0,34

ТАБЛИЦА 5. Динамика уровней липидов у пациентов (n=106), не достигших целевого уровня ХС-неЛВППоказатели Исходно 1 мес р D% Dабс


5,73±1,603,64±1,400,93±0,381,08±0,354,64±1,492,24±1,37

4,39±0,722,49±0,590,74±0,30 1,15±0,393,25±0,631,75±1,02

0,0000020,0000040,00070,0140,0000020,002

-20,4±14,1-27,0±17,0-18,9±28,2+7,0±15,2-26,3±15,9-16,9±30,7

-1,34±1,24-1,16±1,10-0,20±0,30+0,07±0,15-1,41±1,24-0,48±1,04




16. Аронов ДМ, Арабидзе ГГ, Ахмеджанов НМ, и др. Диагностика и коррекциянарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атероскле-роза. Российские рекомендации (V пересмотр). М, 2012, http://www.scar-dio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf

17. Мареев ВЮ, Беленков ЮН, Оганов РГ, и др. от имени рабочей группыисследования АТЛАНТИКА. Аторвастатин в лечении пациентов с ишеми-ческой болезнью сердца и дислипидемией и высоким общим риском: оцен-ка эффективности и безопасности. Дизайн и основные результатыисследования АТЛАНТИКА. Кардиология 2008;11:4–13.

18. Waters DD, Brotons C, Chiang CW, et al. Lipid Treatment Assessment Project 2:a multinational survey to evaluate the proportion of patients achieving low-densi-ty lipoprotein cholesterol goals. Circulation 2009;120:28-34.

19. Santos RD, Waters DD, Tarasenko L, et al. A comparison of non-HDL and LDLcholesterol goal attainment in a large, multinational patient population. Athero -sclerosis. 2012;224(1):150-3.

20. Yu BL, Zhao SP, Peng DQ, et al. A comparison of non-HDL and LDL choles-terol goal attainment in the CHILLAS trial. Int J Cardiol 2013;168(4):4340-2.

21. Putzer G, Roetzheim R, Ramirez AM, et al. Compliance with recommendationsfor lipid management among patients with type 2 diabetes in an academic familypractice. J Am Board Fam Pract 2004;17(2):101-7.

22. Michelis KC, Hassouna B, Owlia M, et al. Effect of electronic prescription onattainment of cholesterol goals. Clin Cardiol 2011;34(4):254-60.

23. Arnold SV, Kosiborod M, Tang F, et al. Patterns of statin initiation, intensifica-tion, and maximization among patients hospitalized with an acute myocardialinfarction. Circulation 2014;129:1303-9.

Predictors of early response to high-dose lipid-lowering treatment in high cardiovascular risk patients

Zh.D. Kobalava, S.V. Villevalde, M.A. Vorobyeva

Aim. To investigate the efficacy and predictors of attainmentof target LDL-C during short-term high-dose statin therapy

(atorvastatin 80 mg/day) in patients with high cardiovascularrisk.

Material and methods. We evaluated efficacy and safetyof one-month of high-dose statin therapy (atorvastatin 80mg/day) in 187 patients (120 male, 60.8±8.6 years of age)with a history of cardiovascular disease and fasting low-den-sity lipoprotein cholesterol (LDL-C) >1.8 mmol/l or non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) >2.6 mmol/l.

Results. At one month target LDL-C level <1.8 mmol/Land target non-HDL-C <2.6 mmol/L were achieved in 76patients (40.6%) and 81 patients (43.3%), respectively, andboth targets were achieved in 36 patients (19.2%). Therewere no signs of muscle or liver injury. Multivariate logisticregression analysis revealed the following independent pre-dictors of LDL-C goal attainment: baseline LDL-C (OR=0.042,95% CI 0.005-0.363), baseline TC (OR=0.053, 95% CI 0.010-0.294) and baseline non-HDL-C (OR=0.0853, 95% CI 0.015-0.434).

Conclusion. Short term high-dose statin therapy is well-tolerated, but effective only in 40.6% of high cardiovascularrisk patients. Baseline LDL-C may be a predictor of earlyresponse in this patient population. Lower baseline LDL-Cwas associated with attainment of target LDL-C.

Key words. Statins, intensive statin therapy, efficacy,atorvastatin.



Цель. Изучить влияние 24-недельной терапии амлодипи-ном на АД и сосудистую жесткость у больных артериаль-ной гипертонией (АГ) в сочетании с ревматоиднымартритом (РА).

Материал и методы. В рамках открытого исследования28 больным с сочетанием АГ и РА (возраст 59,0 [53; 63]лет, АД 147,0 [141; 152]/ 88,0 [82; 92] мм рт. ст.) исходно ичерез 24 недели терапии амлодипином проводили измере-ние офисного АД, суточное мониторирование АД (СМАД)и исследование жесткости сосудов с помощью объемнойсфигмографии.

Результаты. По результатам офисного измерения АД иСМАД через 24 недели терапии амлодипином выявленодостоверное снижение систолического и диастолическогоАД (p<0,05-0,01). При объемной сфигмографии наблюда-лось достоверное уменьшение сердечно-лодыжечногоиндекса (CAVI) R-CAVI c 8,6 [7,4; 9,2] до 8,2 [6,6; 8,8] усл.ед. (p=0,005), L-CAVI – с 8,5 [7,5; 9,4] до 7,6 [7,0; 8,9] усл.ед. (p=0,0004).

Заключение. У пациентов с АГ и РА 24-недельная тера-пия амлодипином дает выраженный антигипертензивныйэффект и уменьшает сосудистую жесткость.

Ключевые слова. Артериальная гипертония, ревма-тоидный артрит, сосудистая жесткость, амлодипин.


Ревматоидный артрит (РА) является одним из наи-более распространенных иммуновоспалительныхревматических заболеваний и характеризуется

высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью исмертностью [1,2]. Выделяют несколько взаимосвязан-ных причин, повышающих риск сердечно-сосудистыхосложнений при РА: “накопление” традиционных сер-дечно-сосудистых факторов риска, общность воспали-тельных механизмов развития РА и атеросклероза,неблагоприятное воздействие противоревматическихпрепаратов на сердечно-сосудистую систему, недоста-точное внимание врачей и пациентов к профилактикесердечно-сосудистых осложнений. Частота артериаль-

ной гипертонии (АГ) при РА варьируется от 18 до 71% взависимости от изучаемой выборки пациентов [3-5].Сложность лечения АГ при РА обусловлена возможнымослаблением эффективности антигипертензивной тера-пии вследствие приема противоревматических препара-тов (нестероидных противовоспалительных средств,глюкокортикоидов, лефлуномида и др.).

Высокая частота АГ и хроническое аутоиммунноевоспаление являются предикторами увеличения сосуди-стой ригидности у пациентов с РА [6,7]. Имеются дан-ные об обратимости сосудистых изменений прииспользовании адекватной противоревматической тера-пии у пациентов с РА без АГ [8]. В настоящий моментнет информации о влиянии антигипертензивной тера-пии на сосудистую жесткость у пациентов с сочетаниемАГ и РА.

Цель исследования – изучить антигипертензивнуюэффективность и влияние на сосудистую жесткость 24-недельной терапии амлодипином у больных АГ в соче-тании с РА.

Материал и методыВ 6-месячное исследование были включены 28 больных ссочетанием эссенциальной АГ и РА. Диагноз АГ и страти-фикация риска были установлены согласно рекомендациямВсероссийского научного общества кардиологов (2010),диагноз РА – в соответствии с критериями Американскойколлегии ревматологов и Европейской антиревматическойлиги (ACR/EULAR, 2008, 2010). Критериями исключенияиз исследования были наличие ИБС, сахарного диабета,стенозирующего атеросклероза брахиоцефальных артерий(стеноз ≥50%), отсутствие информированного согласияпациента на участие в исследовании.

Возраст пациентов (Me [Q25, Q75]) составил 59,0 [53; 63]лет (табл. 1), длительность АГ – 9,0 [6; 16] лет, РА – 8,0 [5;13] лет. У большинства пациентов (79%) выявлена АГ 1-2степени. Дислипидемия имелась у 24 (86%) пациентов, ате-росклероз сонных артерий со стенозом менее 40% – у 20(71%), ожирение I-II степени – у 9 (32%). У большинствапациентов определялись ревматоидный фактор (РФ) иантитела к циклическому цитруллинированному пептиду(АЦЦП), низкая или средняя степени активности илиремиссия РА, III-IV рентгенологическая стадия РА. В каче-стве базисной терапии РА пациенты принимали метотрек-сат преимущественно в дозе 10 мг в неделю, в качестве



Влияние амлодипина на показатели суточного мониторирования АД и сосудистую жесткость у больных артериальной гипертонией в сочетании с ревматоидным артритом

Е.А. Анисимова, Н.В. Реброва, В.Ф. Мордовин, Р.С. Карпов, И.И. Богомолова, О.Л. Саркисова

НИИ кардиологии, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России, Томск

Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская 111а, НИИ кардиоло-гии


симптоматической – селективные ингибиторы циклоокси-геназы-2 (нимесулид, мелоксикам, эторикоксиб). Третьпациентов принимали глюкокортикостероиды (преднизо-лон, метилпреднизолон) в дозе 7,5 [5,2; 6,7] мг/сут в пере-счете на преднизолон. За весь период наблюденияпротиворевматическую терапию не изменяли, а активностьРА была стабильной.

Исходно (после 14-дневной отмены предшествующейантигипертензивной терапии) и через 24 недели терапииамлодипином в дозе 2,5-10 мг/сут (Тенокс, KRKA) всемпациентам проводили офисное измерение АД, суточноемониторирование АД (СМАД) и исследование жесткостисосудов. СМАД выполняли с помощью прибора АВРМ-04(Meditech, Венгрия). Измерения проводили в течение 24часов с интервалами 15 минут во время бодрствования и 30минут в период сна. После оценки эффективности исследо-вания (не менее 80% эффективных измерений) оценивалисреднесуточные, среднедневные и средненочные величинысистолического (САД) и диастолического АД (ДАД), индек-сы времени (ИВГ) и площади (ИПГ) гипертонии, вариа-бельность и суточный индекс АД. Эластичность сосудистойстенки оценивали с помощью объемной сфигмографиисфигмоманометром VaSera (VS-1000) (Fucuda Denshi,Япония). Определяли сердечно-лодыжечный сосудистый(CAVI) индекс справа (R) и слева (L).

Обработку полученных данных проводили в соответ-ствии с правилами вариационной статистики, используяпрограммы “Statistica 6.0”. Результаты представлены какмедиана и 25%-75% квартили (Me [Q25, Q75]). Нормаль -ность распределения полученных величин проверяли сиспользованием критерия Колмогорова-Смирнова. Досто -вер ность различий оценивали с помощью критериев

Манна-Уитни и Вилкоксона, χ2. Различия считали досто-верными при p<0,05.


Уже через 4 недели офисное САД снизилось на 9 [6; 16]мм рт. ст. (p=0,0000003), ДАД – на 5 [2; 8] мм рт. ст.(p=0,00005), через 24 недели – на 14 [9; 19](p=0,0000008) и 8 [4; 12] мм рт. ст. (p=0,0000008), соот-ветственно (табл. 2). Целевой уровень АД через 24 неде-ли терапии был достигнут у 25 (89%) пациентов.

Среднесуточные значения САД и ДАД через 24 неде-ли лечения снизились на 12 [7; 20] (p=0,0005) и 7 [4; 11]мм рт. ст. (p=0,0002), среднедневные – на 9 [1; 20](p=0,01) и 7 [4; 12] мм рт. ст. (p=0,005) и средненочные– на 14 [7; 22] (p=0,02) и 7 [2; 12] мм рт. ст. (p=0,01),соответственно. На фоне лечения зарегистрированостатистически значимое снижение ИВГ и ИПГ(p<0,001), а также среднесуточной вариабельности АД(p<0,01). Препарат не оказывал достоверного влиянияна число сердечных сокращений.

При анализе суточного биоритма АД до лечениятолько у 12 (43%) пациентов установлена адекватнаястепень ночного снижения АД (dipper), у 9 (32%) –недостаточная степень ночного снижения АД (non-dip-per), у 2 (7%) – избыточная степень снижения АД (over-dipper), у 5 (18%) – повышение АД ночью(night-peaker). Через 24 недели терапии амлодипиномстатистически значимого изменения суточного профи-ля АД не выявлено.

Показатели сосудистой жесткости в среднем по груп-пе до начала лечения соответствовали нормальнымзначениям. Так, R-CAVI составил 8,6 [7,4; 9,2] усл. ед.,L-CAVI – 8,5 [7,5; 9,4] усл. ед. Однако у 30% больных ссочетанием АГ и РА до лечения выявлена повышеннаясосудистая жесткость (CAVI >9,0 усл. ед.). Терапияамлодипином привела к статистически значимому улуч-шению эластических свойств сосудистой стенки. Так,R-CAVI уменьшился до 8,2 [6,6; 8,8] усл. ед. (p=0,005),L-CAVI – до 7,6 [7,0; 8,9] усл. ед. (p=0,0004).Количество пациентов с увеличенной сосудистойжесткостью снизилось до 15%.


Полученные результаты согласуются с данными литера-туры, свидетельствующими о высокой антигипертен-зивной эффективности блокаторов кальциевых каналову пациентов с АГ без РА [9] и в сочетании с РА [10].Препараты этой группы сохраняют антигипертензив-ную активность при совместном приеме с НПВП иглюкокортикоидами, поскольку их гипотензивноедействие не связано с блокадой простациклина и вазо-дилатирующих пептидов [11,12]. Высокая чистота недо-статочного ночного снижения АД у пациентов с РАможет быть обусловлена суточным биоритмом сустав-ных болей и необходимостью приема противовоспали-тельных препаратов в вечернее время [10].

У трети больных с сочетанием АГ и РА до лечениявыявлена повышенная сосудистая жесткость (CAVI >9,0



ТАБЛИЦА 1. Клиническая характеристика пациентов

Показатель Больные(n=28)

Возраст, годы, Me [Q25; Q75]Продолжительность АГ, годы, Me [Q25; Q75]Степень АГ, n (%)

123

Дислипидемия, n (%)Общий холестерин, ммоль/л, Me [Q25; Q75]Каротид. атеросклероз со стенозом <40%, n (%)Ожирение I-II степени, n (%)Нарушение толерантности к глюкозе, n (%)Продолжительность РА, годы, Me [Q25; Q75]Серопозитивность по РФ, n (%)Серопозитивность по АЦЦП, n (%) Активность РА (DAS28), усл. ед., Me [Q25; Q75]Активность РА, n (%)

Высокая СредняяНизкая Ремиссия

Рентгенологическая стадия, n (%)I-IIIII-IV

Доза метотрексата, мг/нед, Me [Q25; Q75]Лечение преднизолоном, n (%), Доза преднизолона, мг/сут, Me [Q25; Q75]Лечение НПВП, n (%)

59,0 [53; 63]9,0 [6; 16]

8 (29)14 (50)6 (21)24 (86)6,21 [5,2; 6,7]20 (71)9 (32)4 (14),8,0 [5; 13]22 (79)21 (75)3,37 [2,45; 4,68]

3 (11)13 (46)4 (14)8 (29)

13 (46)15 (54)10,0 [10,0;10,0]8 (29)7,5 [5,2; 6,7]14 (50)

Примечание: АГ – артериальная гипертония, РА – ревматоидныйартрит, РФ – ревматоидный фактор, АЦЦП – антитела к цикли-ческому цитруллинированному пептиду, DAS28 – индекс активно-сти РА, НПВП – нестероидные противовоспалительные препа-раты


усл. ед.). R. Klocke и соавт. впервые обнаружили уве-личение индекса аугментации и центрального АД убольных РА без традиционных факторов риска посравнению с таковыми у лиц, не страдающих ревмати-ческими заболеваниями. Эти изменения свидетель-ствуют об увеличении артериальной ригидности, впервую очередь, крупных и средних артерий.Установлена ассоциация нарастания артериальнойригидности с увеличением длительности РА [6,7]. Висследовании M. Maki-Petaja и соавт. впервые проде-монстрировано увеличение скорости распространенияпульсовой волны у больных РА без традиционных фак-торов сердечно-сосудистого риска (р=0,005) и выявленакорреляция СРПВ со степенью активности воспали-тельного процесса, что предполагает возможную

обратимость изменений при адекватной противовоспа-лительной терапии [8]. В предыдущих исследованияхустановлено положительное влияние блокаторов каль-циевых каналов на артериальную ригидность у пациен-тов с АГ [14,15]. В нашем исследовании 6-месячнаятерапия амлодипином привела к статистически значи-мому улучшению эластических свойств сосудистойстенки и уменьшению количества пациентов с увели-ченной сосудистой жесткостью с 30% до 15%.


У пациентов с АГ и РА терапия амлодипином оказыва-ет выраженный гипотензивное действие, начиная с 1-гомесяца, и улучшает эластические свойства сосудов. 1. Meune C, Touze E, Trinqurte L. Trends in cardiovascular mortality in patients



ТАБЛИЦА 2. Результаты офисного измерения и суточного мониторирования АД у больных АГ в сочетании с РА на фонелечения амлодипином (Me [Q25; Q75])

Показатель Исходно 4 недели 24 недели

Офисное САД, мм рт. ст.Офисное ДАД, мм рт. ст.САД, мм рт. ст.

суткиденьночь

ДАД, мм рт. ст.суткиденьночь

Среднее АД, мм рт. ст.суткиденьночь

Пульсовое АД, мм рт. ст.суткиденьночь

Максимальное САД, мм рт. ст.Максимальное ДАД, мм рт. ст.Минимальное САД, мм рт. ст.Минимальное ДАД, мм рт. ст.ВАР САД, %

суткиденьночь

ВАР ДАД, %суткиденьночь

ИВГ, % САДДАД

ИПГ, мм рт. ст.×ч САДДАД

ЧСС, в минутусуткиденьночь

ДП, усл. ед.суткиденьночь

147,0 [141; 152]88,0 [82; 92]

142,0 [131; 149]145,0 [134; 150]137,0 [121; 141]

79,5 [77; 90]86,0 [76; 93]75,0 [67; 82]

102,0 [90; 109]105,0 [93; 113]93,0 [83; 98]

58,2 [54; 65]56,9 [52; 61]60,8 [55; 69]177,0 [166; 193]106,0 [95; 115]97,0 [95; 109]55,0 [51; 61]

16,0 [14; 18]14,0 [13; 17]14,0 [11; 18]

11,0 [9; 13]10,0 [9; 12]11,0 [8; 12]

53,0 [32; 79]27,0 [12; 59]

234,5 [112; 349]55,0 [16; 150]

73,5 [67; 79]77,0 [69; 83]66,5 [60; 71]

10062,0 [9191; 11282]10721,0 [9797; 11857]8414,0 [7885; 9870]

138,0 [134; 140]***82,0 [80; 87]***

126,0 [120; 136]**130,0 [122; 139]**117,0 [112; 129]**

76,0 [70; 80]**80,0 [73; 87]68,0 [64; 75]

92,0 [90; 96]*96,0 [91; 101]*86,0 [81; 92]**

52,0 [47; 56]**50,0 [46; 56]**51,5 [49; 64]**169,0 [149; 176]*104,0 [91; 111]94,0 [91; 104]50,0 [48; 61]

15,0 [12; 17]14,5 [12; 17]12,0 [10,5; 16]*

11,0 [10; 14]11,5 [9; 14]9,0 [6,5; 9,5]

23,0 [14; 51]**13,0 [1; 22]**

85,0 [22; 166]**24,0 [2; 42]**

76,0 [72; 81]81,0 [74; 86]68,0 [65,0; 70,0]

9156,0 [8813; 10881]9763,0 [9260; 11725]8040,0 [7422; 9095]

136,0 [128; 140]***80,0 [76; 87]***

125,0 [119; 134]***132,0 [124; 136]**120,0 [108; 129]**

74,0 [69; 78]***78,0 [74; 83]**66,0 [61; 76]**

91,0 [87; 96]**96,0 [91; 98]**82,0 [80; 95]**

53,0 [47; 57]**51,0 [46; 59]**50,0 [45; 59]**161,0 [149; 173]*97,0 [93; 109]*92,0 [85; 102]**49,0 [46; 53]*

14,0 [12; 16]***14,0 [12; 15]11,0 [11; 13]*

9,0 [9; 11]**9,0 [7; 9]8,0 [11; 13]*

28,0 [14; 43]***9 [2; 28]***

73,0 [26; 121]***10,0 [1; 37]***

71,0 [64; 76]74,0 [68; 81]63,0 [58; 67]

8958,0 [8254; 9856]***10017,0 [8735; 11039]7227,0 [6678; 8589]*

Примечание: * – p<0,05, ** – р<0,01, *** – р<0,001 – достоверные различия по сравнению с исходными показателями. САД – систоличе-ское АД, ДАД – диастолическое АД, ВАР – вариабельность АД, ИВГ – индекс времени гипертонии, ИПГ – индекс площади гипертонии,ЧСС – частота сердечных сокращений, ДП – двойное произведение




with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analis ofcohort studies. Rheumatology 2009;48(10):1309-13.

2. del Rincon I, Williams K, Stern MP, et al. High incidence of cardiovascularevents in rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk fac-tors. Arthritis Rheum 2001;44:2737-45.

3. Panoulas VF, Metsios GS, Pace AV, et al. Hypertension in rheumatoid arthritis.Rheumatology 2008;47(9):1286-98.

4. Аршин Е.В. Эпидемиология артериальной гипертензии у больных ревмато-идным артритом. Научно-практическая ревматология 2005;5:23-6.

5. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Писарев В.В., Мач Э.С., Насонов Е.Л.Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артри-те. Научно-практическая ревматология 2009;3:4-11.

6. Klocke R, Cockcroft JR, Taylor GJ. Arterial stiffness and central blood pressure,as determined by pulse wave analysis, in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis2003;62:414-18.

7. Avalos I, Chung CP, Oeser A. Increased augmentation index in rheumatoidarthritis and its relationship to coronary artery atherosclerosis. Rheumatology2007;34:2388-94.

8. Maki-Petaja KM, Hall FC, Booth AD, et al. Rheumatoid arthritis is associatedwith increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necro-sis factor-alpha therapy. Circulation 2006;114(11):1185-92.

9. Карпов Ю.А., Буза В.В. Антагонисты кальция и лечение артериальнойгипертонии. Российский медицинский журнал 2005;Т13, 19:1258-61.

10. Самородская Н.А. Оптимизация терапии амлодипином у больных с гипер-тонической болезнью II стадии в сочетании с ревматоидным артритом.Фундаментальные исследования 2013;2(1):151-6.

11. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. Применение нестероидных проти-воревматических препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009; 168 с.

12. Ежов М.В. Артериальная гипертония и применение нестероидных противо-воспалительных препаратов: преимущества амлодипина. Системные гипер-тензии 2009;1:23-5.

13. Avalos I, Chung CP, Oeser A, et al. Increased augmentation index in rheumatoidarthritis and its relationship to coronary artery atherosclerosis. J Rheumatol2007;34(12):2388-94.

14. Олейников В.Э., Матросова И.Б., Гришаева Е.Е. и др. Влияние длительнойтерапии нифедипином (в лекарственной форме с контролируемым высво-бождением) на свойства артерий у пациентов с артериальной гипертониейстарше 60 лет. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008;(8):27-32.

15. Kurata M, Okura T, Watanabe S, et al. Effects of amlodipine and candesartan onarterial stiffness estimated by cardio-ankle vascular index in patients with essentialhypertension: a 24- week study. Curr Ther Res Clin Exp 2008;69(5):412-22.

Effect of amlodipine on blood pressure and arterial stiffness in hypertensive patients with rheumatoid arthritis

E.A. Anisimova, N.V. Rebrova, V.F. Mordovin, R.S. Karpov, I.I. Bogomolova, O.L. Sarkisova

Aim. To evaluate the effect of amlodipine on blood pressure(BP) and arterial stiffness in patients with arterial hyperten-sion (AH) and rheumatoid arthritis (RA).

Material and methods. Twenty eight patients with AHand RA (age 59,0 [53; 63] years, systolic/diastolic BP 147,0[141; 152]/ 88,0 [82; 92] mmHg) were treated with amlodip-ine in an open-label 24-week study. Office and 24-h ambulato-ry BP monitoring and evaluation of arterial stiffness wereperformed before treatment and at 24 weks. Arterial stiffnesswas assessed by the cardio-ankle vascular index (CAVI).

Results. Amlodipine significantly decreased office andambulatory systolic and diastolic BP (p<0,05-0,01). Afteramlodipine treatment, R-CAVI decreased from 8,6 [7,4; 9,2] to8,2 [6,6; 8,8] (p=0,005), and L-CAVI decreased from 8,5 [7,5;9,4] to 7,6 [7,0; 8,9] (p=0,0004).

Conclusion. Amlodipine has a significant antihypertensiveeffect and reduces arterial stiffness in patients with AH andRA.

Keywords. Arterial hypertension, rheumatoid arthritis,arterial stiffness, amlodipine.





Цель. Изучить эффекты фиксированной комбинации амло-дипина/лизиноприла в зависимости от назначения розува-статина на суточную динамику периферического ицентрального АД, параметров артериальной ригидности,метаболические показатели, сердечно-сосудистый риск исосудистый возраст у больных артериальной гипертониейс метаболическим синдромом.

Материалы и методы. Суточное мониторирование АДна плечевой артерии и аорте и определение параметровартериальной ригидности проводили с использованиемсистемы BPLab Vasotens. Риск сердечно-сосудистых собы-тий определяли по шкале ASCORE с последующей оценкойсосудистого возраста. В исследование было включено 36пациентов (47% мужчин, 52,3±9,1 года, 44% курильщи-ков, ИМТ 31,6±2,1 кг/м2, клиническое АД 160,4±9,0/102,6±6,5 мм рт. ст.) с артериальной гипертонией и метабо-лическим синдромом. Все пациенты получали фиксирован-ную комбинацию амлодипина /лизиноприла в стартовойдозе 5/10 мг, которую при необходимости удваиваличерез 4 недели, чтобы достичь целевого АД <140/90 ммрт. ст. Пациентов рандомизировали на две группы иназначали розувастатин (n=18) или проводили только анти-гипертензивную терапию (n=18).

Результаты. Целевое АД было достигнуто у всех паци-ентов при приеме амлодипина/лизиноприла в стартовойдозе (n=26) или после ее удвоения (n=10). Повышениедозы статина с 10 до 20 мг потребовалось у 10 из 18 паци-ентов. Лечение фиксированной комбинацией амлодипи-на/лизиноприла привело к достоверному снижениюцентрального и периферического АД, скорости распро-странения пульсовой волны (СРПВ) между сонной и бед-ренной артериями, сосудистого возраста и увеличениюамплификации систолического и пульсового АД (p<0,05).При применении розувастатина эти изменения были болеевыраженными, в частности выявлена тенденция к болеезначительному снижению центрального систолического ипульсового АД и ночного индекса прироста, увеличениюамплификации систолического и пульсового АД, сниже-нию аугментации в ночное время, СРПВ и сосудистоговозраста. Средний индекс риска развития сердечно-сосу-дистых исходов в течение 5 лет по шкале ASCORE досто-верно снизился в обеих группах.

Заключение. Фиксированная комбинация амлодипи-на/лизиноприла оказывает более выраженное действие на

центральное АД, особенно в ночное время, что косвеннодемонстрирует улучшение эластических свойств аорты.Дополнительный прием статина может усилить благопри-ятные эффекты антигипертензивной терапии на параметрыцентральной пульсовой волны и артериальной ригидности,5-летний риск сердечно-сосудистых событий по шкалеASCORE и сосудистый возраст пациентов.

Ключевые слова. Артериальная гипертония, мета-болический синдром, суточное мониторирование АД,центральное АД, индекс прироста, артериальнаяригидность, сосудистый возраст, ускоренное сосуди-стое старение.


Впоследние годы все больший интерес исследова-телей привлекает центральная гемодинамика.Центральное давление обладает более высоким

прогностическим значением в отношении пораженияорганов-мишеней и исходов при артериальной гиперто-нии (АГ), чем периферическое артериальное давление(АД) [1,2]. В свою очередь, центральное АД являетсяинтегральным показателем ремоделирования сосуди-стого русла [3]. Важно отметить, что возраст – этоосновной фактор, вызывающий повышение жесткостиартерий. Вместе с тем, она может увеличиться подвлиянием высокого АД и метаболических нарушений,что и послужило основанием для появления концепцииускоренного сосудистого старения [4], а также разра-ботки подходов к оценке сердечно-сосудистого возрастакак стратегии повышения мотивации пациентов кизменению образа жизни и коррекции факторов риска,в частности, повышенного АД и содержания липидов[5].

В настоящее время центральное АД и параметрыартериальной ригидности являются новой терапевтиче-ской мишенью, учитывая существенные различияэффектов антигипертензивной терапии на центральноеи периферическое АД [6-9]. С точки зрения изучениявлияния антигипертензивных препаратов на централь-ную гемодинамику пациенты с АГ и метаболическимсиндромом (МС) представляют особый интерес ввидусочетания метаболических и гемодинамических нару-шений, преждевременного прогрессирования артери-альной ригидности, а, следовательно, и повышенногориска сердечно-сосудистых исходов [10,11]. Все этоопределяет целесообразность параллельного суточного

Маркеры сердечно-сосудистого старения: эффекты многокомпонентной терапии

Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, И.М. Семагина

ФГАОУ ВПО “Российский университет дружбы народов”, Москва

Адрес: 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6, РУДН


мониторирования артериального давления (СМАД) вплечевой артерии и аорте у этой группы пациентов.Назначение комбинации ингибитора ангиотензинпре-вращающего фермента (АПФ) и дигидропиридиновогоантагониста кальция пациентам с АГ и МС оправдановвиду их метаболической нейтральности и высокойэффективности в отношении центрального АД.Представляет интерес изучение дополнительногоэффекта этих препаратов на центральное АД и артери-альную ригидность и влияния на суточный профильцентральной пульсовой волны в зависимости от соче-танного приема статинов, так как данные об их органо-протективных свойствах остаются неоднозначными.

Целью исследования было изучить эффекты фикси-рованной комбинации амлодипина/лизиноприла взависимости от назначения розувастатина на суточнуюдинамику периферического и центрального АД, пара-метры артериальной ригидности, метаболические пока-затели, сердечно-сосудистый риск и сосудистый возрасту больных АГ с МС.

Материал и методыВ исследование включали пациентов в возрасте 30-70 лет снеосложненной и ранее нелеченной первичной АГ I-II сте-пени (среднесуточное АД >130/80 мм рт. ст. и/или дневноеАД>135/85 мм рт. ст.) и МС, диагностированным на осно-вании рекомендаций Российского медицинского обществапо артериальной гипертонии и Всероссийского научногообщества кардиологов 2010 г. [12]: абдоминальное ожире-ние (окружность талии >94 см для мужчин и >80 см дляженщин) в сочетании с любыми двумя признаками:АД≥130/85 мм рт. ст., содержание холестерина (ХС) липо-протеидов низкой плотности (ЛНП) >3,0 ммоль/л, ХСлипопротеидов высокой плотности (ЛВП) <1,0 ммоль/л(для мужчин) или <1,2 ммоль/л (для женщин), триглицери-дов ≥1,7 ммоль/л, концентрация глюкозы в крови натощак≥6,1 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе (глюко-за плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы ≥7,8 и ≤11,1ммоль/л).

Критериями исключения были вторичная АГ, гиперто-ническая болезнь III стадии, вторичная дислипидемия,сахарный диабет, тяжелые хронические заболевания, креа-тинин сыворотки >133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и>124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) для женщин и/или расчетнаяскорость клубочковой фильтрации (СКФEPI) <60мл/мин/1,73 м2, протеинурия >300 мг/сут, повышение

содержания аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатами-нотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы,щелочной фосфатазы, билирубина более чем в два раза посравнению с верхней границей нормы, сердечная недоста-точность II-IV классов по NYHA, фибрилляция предсер-дий, анамнез инфаркта миокарда, инсульта, нестабильнойстенокардии, транзиторной ишемической атаки, невозмож-ность выполнения аппланационной тонометрии, клапан-ные и неклапанные пороки сердца и/или фракция выбросалевого желудочка <50%, противопоказания к назначениюили непереносимость ингибиторов АПФ, антагонистовкальция и статинов.

В качестве антигипертензивной терапии всем больнымназначали фиксированную комбинацию амлодипина 5мг/лизиноприла 10 мг; дозы двух препаратов удваиваличерез 4 недели, если АД оставалось >140/>90 мм рт. ст.Если через 8 недель добиться снижения АД до целевогозначения не удавалось, к терапии добавляли гидрохлороти-азид 12,5 мг. Методом конвертов пациентов рандомизиро-вали на две группы и добавляли к антигипертензивнымпрепаратам розувастатин или проводили только антигипер-тензивную терапию. Целевые значения ХС ЛНП определя-ли индивидуально в соответствии с российскимирекомендациями по профилактике и лечению атеросклеро-за [13].

АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли с8.00 до 12.00 утра с помощью валидированного осцилломет-рического аппарата, манжету которого подбирали индиви-дуально для каждого пациента с учетом окружности плеча.АД и ЧСС регистрировали трехкратно с интервалом в однуминуту на одной и той же руке в положении сидя после неменее 10-минутного отдыха с усреднением полученныхрезультатов.

СМАД проводили с использованием валидированногоосциллометрического прибора BPLab Vasotens (ООО “ПетрТелегин”, Нижний Новгород), позволяющего выполнятьодновременное стандартное мониторирование АД в плече-вой артерии и аорте с последующей оценкой суточнойдинамики показателей контурного анализа центральнойпульсовой волны – систолического и пульсового АД,индекса прироста (ИП), амплификации систолического ипульсового АД [14]. Манжета была подобрана для каждогопациента индивидуально с учетом окружности плеча.Интервалы между измерениями составили 15 мин в периодс 7:00 до 22:00 и 30 мин с 22:00 до 7:00. На основании дан-ных дневника пациента устанавливали периоды бодрство-вания и сна, что учитывали при расчете показателейСМАД. В анализ включали результаты СМАД при наличии>85% успешных измерений.

Аппланационную тонометрию с контурным анализомцентральной пульсовой волны и измерением скорости рас-пространения пульсовой волны (СРПВ) между сонной ибедренной артериями проводили с использованием прибо-ра SphigmoCor (AtCor, Австралия). Признаком пораженияорганов-мишеней считали повышение СРПВ между сонной



ТАБЛИЦА 1. Клинико-демографическая характеристикапациентов двух группПараметры Розувастатин

(n=18)Без розуваста-тина (n=18)

Мужчины/женщины, n (%)Возраст, годыКурение, n (%)Клиническое АД, мм рт. ст.

ЧСС в минутуИМТ, кг/м2

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/лКреатинин, мкмоль/лСКФ, мл/мин/1,73м2

8/10 (44/56)54,5±6,97 (38,9)161,2±7,7/103,9±7,473,8±5,432,3±5,56,6±0,985,1±15,677,3±14,0

9/9 (50/50)51,6±8,89 (50)159,1±6,1/101,2±7,171,6±3,629,8±3,76,4±1,082,7±16,679,3±15,1

Примечание: ИМТ – индекс массы тела

ТАБЛИЦА 2. Динамика концентрации липидов (ммоль/л)в двух группах

Показатели Розувастатин (n=18) Без розувастатина (n=18)

Исходно 12 мес Исходно 12 мес

ОХСХС ЛНПТГХС ЛВП

5,9±0,64,1±0,52,4±0,21,1±0,4

4,1±0,6*2,2±0,7*1,5±0,6*1,4±0,3*

5,5±1,44,0±0,52,2±0,71,0±0,6

4,9±0,8^3,7±0,8^1,9±0,7^1,1±0,4^

Примечание: *p<0,05 по сравнению с исходными значениями;^p<0,05 между группами


и бедренной артериями >10 м/с [15].Риск сердечно-сосудистых событий определяли по

шкале ASCORE, которая разработана для больных АГ наосновании результатов исследования ASCOT-BPLA [16] иучитывает возраст пациента, пол, курение, наличие антиги-пертензивной терапии, систолическое АД, содержаниеобщего ХС, ХС ЛНП, креатинина, глюкозы. Cосудистыйвозраст определяли как возраст пациента с идеальным про-филем факторов риска, сердечно-сосудистый риск поSCORE которого равен таковому у пациента исследуемойгруппы (т.е. с повышенным уровнем факторов риска) [17].

Статистический анализ проводили с использованиемпрограммы Statistica 8.0 (Statsoft, США) с учетом характерараспределения данных. Данные с нормальным распределе-нием представлены в виде M±SD. Для всех видов анализадостоверными считали значения p<0,05.


В исследование были включены 36 пациентов с АГ нафоне МС. Группы пациентов, получавших и не полу-чавших розувастатин, были сопоставимы по исходным

показателям (табл. 1). Длительность наблюдения соста-вила 12 месяцев. Через 4 недели у 26 (72,2%) пациентовбыло достигнуто целевое АД, а у 10 (28,8%) – доза пре-парата была удвоена. Через 8 недель АД снизилось доцелевого значения у всех пациентов и поддерживалосьдо конца исследования. Через 12 месяцев в группе розу-вастатина клиническое АД снизилось со 161,2±7,7/103,9±7,4 до 122,5±6,1/72,9±5,2 мм рт. ст. (p<0,05), вгруппе сравнения – со 159,1±6,4/101,2±7,1 до 121,8±4,6/72,5±6,7 мм рт. ст. (p<0,05). ЧСС не изменилась.

Назначение розувастатина дополнительно к ингиби-тору АПФ/антагониста кальция привело к достоверно-му снижению содержания ОХС, ХС ЛНП, ТГ иувеличению концентрации ХС ЛВП (табл. 2). Через 4недели после начала приема розувастатина 10 мг целе-вой уровень ХС ЛНП был достигнут у 8 (44,4%) паци-ентов, а у 10 (55,6%) – доза препарата была увеличенадо 20 мг. Через 8 недель целевое значение ХС ЛНПбыло достигнуто у всей группы.



ТАБЛИЦА 3. Динамика показателей СМАД в плечевой артерии на фоне терапии амлодипином/лизиноприлом ± розува-статином



Среднесуточное САД, мм рт. ст.Дневное САД, мм рт. ст.Вариабельность дневного САД, мм рт.ст.Ночное САД, мм рт. ст.Вариабельность ночного САД, мм рт. ст.Среднесуточное ДАД, мм рт. ст.Дневное ДАД, мм рт.ст.Вариабельность дневного ДАД, мм рт. ст.Ночное ДАД, мм рт. ст.Вариабельность ночного ДАД, мм рт. ст.Среднесуточное ПД, мм рт. ст.Дневное ПД, мм рт. ст.Ночное ПД, мм рт. ст.СИ САД, % СИ ДАД, %СИ САД <0%, n (%)СИ САД 0-10%, n (%)СИ САД 10-20%, n (%)

144,1±6,3147,0±8,014,4±4,1132,6±8,311,6±3,988,9±8,392,4±9,710,4±4,778,8±5,410,6±3,054,6±10,854,1±10,655,2±12,911,0±7,014,2±5,71 (6)13 (72)4 (22)

129,3±8,2*131,9±7,6*13,2±8,1116,4±11,0*10,2±5,9*75,2±6,6*77,4±7,2*10,6±6,569,0±6,49,3±4,3*52,0±13,0*51,4±12,7*50,4±12,4*11,7±5,410,4±7,3*0 (0)5 (28)*13 (72)*

143,5±12,6144,8±10,516,0±4,5131,4±13,111,4±2,389,7±7,092,7±7,010,2±2,579,6±10,19,8±2,754,8±10,754,8±10,755,4±10,16,4±4,411,3±4,81 (8)8 (67)3 (25)

130,4±11,6*130,7±9,6*14,8±3,4117,3±9,5*10,6±3,1*76,2±4,9*78,8±5,5*10,2±2,971,2±4,69,2±3,252,4±9,0*51,8±10,0*51,8±7,0*7,2±6,211,0±6,80 (0)4 (33)*8 (67)*

Примечание: * p<0,05 по сравнению с исходными значениями. САД, ДАД и ПД – систолическое, диастолическое и пульсовое АД, СИ –суточный индекс

ТАБЛИЦА 4. Динамика показателей СМАД в аорте на фоне терапии амлодипином/лизиноприлом ± розувастатином



Среднесуточное САД, мм рт. ст.Дневное САД, мм рт. ст.Вариабельность дневного САД, мм рт.ст.Ночное САД, мм рт. ст.Вариабельность ночного САД, мм рт. ст.Среднесуточное ПД, мм рт. ст.Дневное ПД, мм рт. ст.Ночное ПД, мм рт. ст.СИ САД, %СИ ДАД, %СИ САД <0%, n (%)СИ САД 0-10%, n (%)СИ САД 10-20%, n (%)

134,7±8,9136,8±9,811,4±4,2121,5±9,110,4±4,146,1±3,146,3±4,046,6±3,610,2±7,316,2±6,52 (11)13 (72)3 (17)

119,2±7,6*120,4±7,3*10,0±5,7104,4±11,0*10,6±4,934,8±4,0*35,3±3,3*34,6±4,3*10,4±6,410,2±8,5*0 (0)7 (39)*11 (61)*

133,6±11,2135,6±10,310,2±4,1121,6±10,910,6±3,545,8±4,344,6±4,645,6±5,28,8±4,914,8±7,72 (17)7 (58)3 (25)

120,2±10,1*120,8±7,9*10,3±3,1106,3±7,9*10,5±2,635,4±6,8*35,8±4,4*35,3±4,1*9,2±5,211,5±6,5*1 (8)3 (25)*8 (67)*

Примечание: * p<0,05 по сравнению с исходными значениями. САД, ДАД и ПД – систолическое, диастолическое и пульсовое АД, СИ –суточный индекс


При параллельном СМАД было установлено, чтолечение фиксированной комбинацией ингибитораАПФ/антагониста кальция привело к достоверномуснижению как центрального, так и периферическогоАД, причем снижение центрального систолического ипульсового АД было более выраженным, чем перифери-ческого, особенно в ночное время (табл. 3, 4).Применение розувастатина сопровождалось тенденциейк более выраженному снижению центрального систоли-ческого и пульсового АД и ночного ИП, увеличениюамплификации систолического и пульсового АД.Изменения суточного профиля АД подтверждают выра-женный эффект комбинации амлодипин/лизиноприл вотношении ночного АД (р<0,05 для изменения пропор-ции дипперов и нон-дипперов).

Антигипертензивная терапия привела к достоверно-му увеличению амплификации систолического и пуль-сового АД (p<0,05), в том числе на 0,7±0,3 и 0,6±0,5 ммрт. ст., соответственно, в дневное время и на 2,1±0,7 и1,2±0,6 мм рт. ст. в ночное время (табл. 5). Приназначении статина наблюдалась тенденция к болеевыраженному увеличению амплификации систоличе-ского АД (в дневное время – на 1,3±0,4 и 0,9±0,5 ммрт. ст., в ночное время – на 2,5±0,6 и 2,1±1,1 мм рт. ст.,соответственно).

Лечение фиксированной комбинацией амлодипин/лизиноприл сопровождалось достоверным уменьшени-

ем ИП на 2,1±1,3% и 5,4±1,0% в дневное и ночноевремя, соответственно. Добавление розувастатина при-вело к более выраженному снижению аугментации вночное время – на 2,0±0,8% днем и на 6,0±2,1% ночью(табл. 5).

При анализе динамики СРПВ на фоне терапии амло-дипином/лизиноприлом выявлено достоверное умень-шение артериальной ригидности (p<0,05), котораяснизилась в большей степени в группе пациентов, при-нимавших статин, что привело к уменьшению долипациентов с СРПВ >10 м/с (табл. 5, рис. 1).

Среди обследованных преобладали пациенты с высо-ким риском развития сердечно-сосудистых исходов втечение 5 лет по шкале ASCORE. Средний индексриска снизился с 5,35+0,6% до 2,97+0,3% при приемелизиноприла/амлодипина (p<0,05) и с 5,35+0,5% до2,44+0,2% при лечении лизиноприлом/амлодипином ирозувастатином (p<0,05). Доля пациентов с высокимриском достоверно уменьшилась в обеих группах (рис.2).

До назначения лечения сосудистый возраст больныхдостоверно превышал хронологический. Через 12 меся-цев он достоверно снизился, в большей степени – вгруппе розувастатина (рис. 3).

В течение 12 мес в группе розустатина не выявленодостоверных изменений гликемии натощак (6,6±0,9 и6,0±0,7 ммоль/л исходно и через 12 мес, соответствен-



ТАБЛИЦА 5. Динамика СРПВ, ИП, амплификации систолического и пульсового АД на фоне терапии амлодипином/лизи-ноприлом ± розувастатином



Амплификация дневного САД, мм рт. ст.Амплификация ночного САД, мм рт. ст.Амплификация дневного ПД, мм рт. ст.Амплификация ночного ПД, мм рт. ст.Дневной ИП, %Ночной ИП, %Дневная СРПВ, м/сНочная СРПВ, м/с

11,2±2,810,3±1,112,2±1,410,2±1,819,4±4,529,3±5,59,8±1,09,6±1,3

12,5±1,9*12,8±2,2*13,1±2,2*12,3±1,7*17,4±3,3*23,3±4,5*8,8±1,3*8,7±0,8*

12,1±1,110,1±2,612,3±1,910,2±1,517,9±4,425,4±5,29,3±1,19,5±1,2

12,8±3,0*12,2±2,6*12,9±1,6*11,4±2,7*15,8±3,9*22,0±5,1*8,9±1,2*9,2±0,9*

Примечание: * p<0,05 по сравнению с исходными значениями. СРПВ - скорость распространения пульсовой волны, ИП - индекс приро-ста

61,1

38,9

61,1

33,3

38,9

61,1

38,9

66,7

0

20

40

60

80

100


СРПВ 10 м/с СРПВ>10 м/с

Амлодипин/лизиноприл

Амлодипин/лизиноприл+розувастатин

Рис. 1. Распределение пациентов по артериальной ригид-ности исходно и через 12 мес

22,2 27,8

66,7

27,8

61,1

72,2

27,8

72,2

16,7

0

20

40

60

80

100

Высокий Умеренный Низкий


Амлодипин/лизиноприл Амлодипин/лизиноприл+розувастатин

5,5

Рис. 2. Распределение больных по 5-летнему сердечно-сосудистому риску по шкале ASCORE исходно и через 12мес


но) и индекса НОМА (3,2±0,2 и 2,6±0,6).На фоне терапии амлодипином/лизиноприлом, в том

числе в комбинации с розувастатином, нарушенийфункции печени и почек отмечено не было. ИзмененияСКФ, содержания K+ и Na+ были незначительными исопоставимыми между группами. При оценке функциипечени выявлено достоверное снижение исходно повы-шенного уровня АСТ, АЛТ (p<0,05) без значимых раз-личий между группами (табл. 6).


Выраженное гипотензивное действие ингибиторовАПФ и антагонистов кальция и их эффективность впрофилактике сердечно-сосудистых исходов установле-ны в крупных рандомизированных контролируемыхисследованиях [12,15,18,19]. Препараты двух группхарактеризуются благоприятным метаболическим про-филем, улучшают центральную гемодинамику и сни-жают артериальную ригидность независимо отгипотензивного эффекта. Ингибиторы АПФ замедляютфиброз и подавляют синтез коллагена, а также проли-ферацию гладкомышечных клеток и активацию провос-палительных клеток, тем самым улучшая функциюэндотелия [20-23]. Антагонисты кальция также умень-шают дисфункцию эндотелия, окислительный стресс,неспецифическое воспаление и гипертрофию сосуди-стой стенки.

При ускоренном нарастании ригидности аорты,характерном для пациентов с АГ и МС, происходитповышение центрального систолического АД за счет

более раннего появления отраженной волны, что про-является ростом индекса площади гипертонии и уко-рочением времени возврата. Полученные нами данныесвидетельствуют об уменьшении артериальной ригид-ности на фоне лечения комбинацией амлодипина/лизи-ноприла за счет более выраженного эффекта насреднесуточное, дневное и ночное центральное АД и,как следствие, увеличение разницы между АД на плече-вой артерии и аорте (амплификации систолического ипульсового АД) и уменьшение ИП как в дневные, так ив ночные часы. Можно утверждать, что именно наличиеамлодипина, оказывающего вазодилатирующе действие,в составе комбинированного препарата объясняетэффект в отношении отраженной волны. Так, в одномиз немногих исследований, посвященных изучениюсуточной динамики центрального и периферическогоАД при их параллельном мониторировании(ASSERTIVE), на фоне терапии блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы РААС не быловыявлено достоверной динамики разницы между цент-ральным и периферическим систолическим и пульсо-вым АД [24]. Присоединение розувастатина ккомбинированной терапии ингибитором АПФ и анта-гонистом кальция привело к более выраженному сни-жению центрального систолического и пульсового АДпри сопоставимом снижении клинического АД за счетбольшего уменьшения его аугментации и увеличенияамплификации пульсового АД. Кроме того, при лече-нии тремя препаратами отмечено более значительноеснижение ночного АД и увеличение выраженностидвухфазного ритма АД, а также уменьшения доли паци-ентов с признаками повышенной артериальной ригид-ности.

Плейотропный эффект статинов в отношении арте-риальной ригидности был продемонстрирован в суб-исследовании ASCOT-LLA, в котором изучали действиестатинов на центральное систолическое и пульсовое АДи параметры отраженной волны. При применении ста-тина с помощью ультразвукового метода было выявленодостоверное снижение аугментации и ИП систоличе-ского АД в сонной артерии по сравнению с таковымипри приеме плацебо и только антагониста кальция иингибитора АПФ [25]. В нашем исследовании припараллельном СМАД было показано, что назначениерозувастатина в дополнение к антигипертензивнойтерапии привело к недостоверному усилению положи-тельных изменений центральной гемодинамики и пери-ферического АД, особенно в ночное время, что,вероятно, отражает суммирование благоприятных вазо-протективных эффектов препаратов.

Выполненное нами исследованние показало высо-кую эффективность фиксированной комбинации амло-дипина/лизиноприла с розувастатином в отношениидостижения контроля клинического АД у пациентов сАГ и МС, хорошую переносимость и безопасность, чтобыло также продемонстрировано в российских исследо-ваниях [26,27]. Прием фиксированной комбинациидвух препаратов является предпочтительным в связи с



51,6 52,7

54,5 55,4

58,2

54,1

60,8

52,0

44

48

52

56

60

64


Хронологический возраст

Сосудистый возраст

Амлодипин/лизиноприл

Амлодипин/лизиноприл+розувастатин

<0,05 <0,05

<0,05 <0,05

Рис. 3. Хронологический и сосудистый возраст исходно ичерез 12 мес

ТАБЛИЦА 6. Динамика СКФ и активности аминотрансфе-раз в двух группах

Показатели Розувастатин (n=18)

Без розувастатина(n=18)


СКФ, мл/мин/1,73 м2

АЛТ, ед/лАСТ, ед/л

77,3±14,070,8±11,165,2±7,9

74,9±13,249,4±8,0*48,2±6,1*

79,3±15,168,2±8,067,7±3,2

74,0±9,159,3±6,5*55,6±4,3*

Примечание: *p<0,05 по сравнению с исходными значениями


увеличением приверженности пациентов к терапии, чтоимеет важное значение для улучшение прогноза.Следует отметить, что оценка 5-летнего сердечно-сосу-дистого риска по шкале ASCORE легко выполнима,является весьма понятным методом для пациента, нетребует дополнительных затрат, а также нагляднодемонстрирует эффективность лечения, что потенци-ально повышает мотивацию пациента к регулярнойтерапии.

Выполненное нами исследование еще раз подтверди-ло высокий потенциал комбинированного примененияингибитора АПФ, антагониста кальция и статина упациентов с АГ и МС. Ключевым вопросом назначениятакого трехкомпонентного режима лечения являетсяобеспечение длительной приверженности. В настоящеевремя в Российской Федерации зарегистрирована фик-сированная комбинация использованных компонентов– препарат Эквамер ("Гедеон Рихтер", Венгрия), всостав которого входят лизиноприл, амлодипин и розу-вастатин в различных дозах (10/5/10 мг, 10/5/20 мг,20/10/10 мг и 20/10/20 мг), что обеспечивает возмож-ность оптимального выбора дозы как для снижения АД,так и достижения адекватного контроля ХС-ЛНП.Сочетание амлодипина, ингибитора АПФ и розуваста-тина представляется необходимым условием длямаксимального снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у широкого круга больных АГ.Выбор доз, включенных в комбинированный препарат спостоянными дозами амлодипина, лизиноприла и розу-вастатина (Эквамер), зависит от исходного и целевогозначений АД у конкретного больного, а также рискаразвития сердечно-сосудистых осложнений и возраста(при среднем риске и в возрасте 75 лет и старше дозарозувастатина составляет 10 мг/сут, а при высокомриске у больных моложе 75 лет — 20 мг/сут). Учитываявысокую потребность в комбинированной антигиперте-зивной терапии для достижения контроля АД, а такжетот факт, что до 2/3 пациентов с АГ имеют дислипиде-мию и нуждаются в лечении статинами с целью первич-ной или вторичной профилактики, Эквамер становитсяшироко востребованным препаратом, так как позволяетэффективно воздействовать на два фактора риска безувеличения количества принимаемых таблеток.


Одновременное суточное мониторирование АД в плече-вой артерии и аорте позволяет выявить ранее неизучен-ные закономерности суточной динамики центральногои периферического давления, а также изучить особен-ности эффектов терапии на суточные колебания пара-метров центральной гемодинамики и артериальнойригидности. Фиксированная комбинация амлодипи-на/лизиноприла оказывает более выраженное действиена центральное АД, особенно в ночное время и приво-дит к увеличению разницы между центральным и пери-ферическим АД, уменьшению ИП в дневное и ночноевремя, что косвенно демонстрирует улучшение эласти-ческих свойств аорты. Дополнительное назначение

розувастатина сопровождается тенденцией к болеевыраженному снижению центрального систолическогои пульсового АД и ночного ИП, увеличению амплифи-кации систолического и пульсового АД. Допол ни -тельный прием статина может усилить благоприятныеэффекты антигипертензивной терапии на параметрыцентральной пульсовой волны и артериальной ригидно-сти, 5-летний риск сердечно-сосудистых событий пошкале ASCORE и сосудистый возраст пациентов. 1. Williams В, Lacy PC. Central aortic pressure and clinical outcomes. J Hypertens

2009;27:1123–5. 2. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, O’Rourke MF, et al. Prediction of cardiovascu-

lar events and all-cause mortality with central haemodynamics: a systematicreview and meta-analysis. Europ Heart J 2010;31:1865-71.

3. Agabiti-Rosei E, Mancia G, O’Rourke MF, et al. Central blood pressure mea-surements and antihypertensive therapy: a consensus document. Hypertension2007;50:154-60.

4. Nilsson PM, Boutouyrie P, Laurent S. Vascular aging: A tale of Eva and Adam incardiovascular risk assessment and prevention. Hypertension 2009;54:3–10.

5. Groenewegen K, den Ruijter H, Pasterkamp G, et al. Vascular age to determinecardiovascular disease risk: A systematic review of its concepts, definitions, andclinical applications. Eur J Prev Cardiol 2015; Jan. 21. pii: 2047487314566999.

6. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al; CAFE Investigators; Anglo-ScandinavianCardiac Outcomes Trial Investigators; CAFÉ Steering Committee and WritingCommittee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aorticpressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery FunctionEvaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113(9):1213-25.

7. Boutouyrie P, Lacolley P, Briet M, et al. Pharmacological modulation of arterialstiffness. Drugs 2011;71(13):1689–701.

8. Manisty CH, Hughes AD. Meta analysis of the comparative effects of differentclasses of antihypertensive agents on brachial and central systolic blood pressure,and augmentation index. Br J Clin Pharmacol 2013;75:79 92.

9. Fok H, Cruickshank JK. Future treatment of hypertension: shifting the focus fromblood pressure lowering to arterial stiffness modulation? Curr Hypertens Rep2015;17(8):67.

10. Łoboz-Rudnicka M, Jaroch J, Bociąga Z, et al. Relationship between vascular ageand classic cardiovascular risk factors and arterial stiffness. J Cardiol 2013;20(4):394–401.

11. Scuteri A, Najjar SS, Muller DC, et al. Metabolic syndrome amplifies the age-associated increases in vascular thickness and stiffness. J Am Coll Cardiol 2004;43:1388-95.

12. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ),Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика илечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертыйпересмотр). Системные гипертензии 2010;3:5-26.

13. Национальные рекомендации по диагностике и коррекции нарушенийлипидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, четвер-тый пересмотр. Российский кардиологический журнал 2012;4(Приложение1).

14. Kotovskaya YV, Kobalava ZD, Orlov AV. Validation of the integration of tech-nology that measures additional “vascular” indices into an ambulatory blood pres-sure monitoring system. Med Devices (Auckl) 2014;7:91-7.

15. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The TaskForce for the management of arterial hypertension of the European Society ofHypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). JHypertens 2013;31:1281-357.

16. Prieto-Merino D, Dobson J, Gupta AK, et al. ASCORE: an up-to-date cardio-vascular risk score for hypertensive patients reflecting contemporary clinical prac-tice developed using the ASCOT-BPLA trial data. J Hum Hypert 2013;27:492-6.

17. Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovasculardisease prevention in clinical practice (version 2012). Europ Heart J 2012;33:1635-701.

18. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events withan antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versusatenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-ScandinavianCardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicenter randomised controlledtrial. Lancet 2005;366:895–906.

19. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine orhydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med2008;359:2417-28.

20. Tropeano AI, Boutouyrie P, Pannier B, et al. Brachial pressure-independentreduction in carotid stiffness after long-term angiotensinconverting enzyme inhibi-tion in diabetic hypertensives. Hypertension 2006;48:80-6.

21. Mitchell GF, Dunlap ME, Warnica W, et al. Prevention of Events withAngiotensin-Converting Enzyme Inhibition Investigators. Longterm trandolapriltreatment is associated with reduced aortic stiffness: the prevention of events withangiotensinconverting enzyme inhibition hemodynamic substudy. Hypertension2007;49:1271-7.

22. Mitchell GF, Izzo JL, Lacourcire Y, et al. Omapatrilat reduces pulse pressure andproximal aortic stiffness in patients with systolic hypertension: results of the con-duit hemodynamics of omapatrilat international research study Circulation2002;105(25):2955-61.

23. Nakamura T, Fujii S, Hoshino J, et al. Selective angiotensin receptor antagonismwith valsartan decreases arterial stiffness independently of blood pressure lowering




in hypertensive patients. Hypertens Res 2005;28:937-43.24. Williams B, Lacy PS, Baschiera F, et al. Novel description of the 24-hour circa-

dian rhythms of brachial versus central aortic blood pressure and the impact ofblood pressure treatment in a randomized controlled clinical trial. TheAmbulatory Central Aortic Pressure (AmCAP) Study. Hypertension 2013;61:1168-76.

25. Manisty С, Mayet J, Tapp RJ, et al; on behalf of the ASCOT Investigators.Atorvastatin treatment is associated with less augmentation of the carotid pressurewaveform in hypertension. A substudy of the Anglo-Scandinavian CardiacOutcome Trial (ASCOT). Hypertension 2009;54:1009-13.

26. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Недогода С.В. и др. Фиксированная комбинацияингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция влечении больных артериальной гипертензией. Системные гипертензии2011;3:21-5.

27. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Фиксированная комбинация амлодипина илизиноприла: преимущества применения при метаболическом синдромеВрач 2012;12:42-5.

Markers of cardiovascular aging: effects of multicomponent therapy

Zh.D. Kobalava, Yu.V. Kotovskaya, I.M. Semagina

Aim. To study the effects of a fixed combination of amlodip-ine/lisinopril depending on the use of rosuvastatin on thedaily changes in peripheral and сentral blood pressure (BP),parameters of arterial stiffness, metabolic parameters, car-diovascular risk and vascular age in hypertensive patientswith metabolic syndrome.

Material and methods. we used Vasotens BPLab systemfor ambulatory monitoring of blood pressure at the brachialartery and aorta and evaluation of arterial stiffness. The riskof cardiovascular events was determined by the ASCOREscale, followed by the assessment of vascular age. The studyincluded 36 patients (47% men, 52.3±9.1 years, 44% ofsmokers, BMI 31.6±2.1 kg/m2, clinical BP 160.4±9.0/102.6±6.5 mm Hg) with arterial hypertension and metabolicsyndrome. Patients were treated with a fixed combination of

amlodipine/lisinopril at the starting doses of 5 mg/10 mgdaily, with doubling of dose after 4 weeks to achieve targetoffice BP < 140/90 mm Hg. All patients were randomizedinto the two groups and were treated with rosuvastatin (n =18) or did not receive statin (n = 18). The duration of therapywas 12 months. Differences were considered statistically sig-nificant at p<0.05.

Results. After 4 weeks of treatment 26 patients reachedthe target BP on the starting dose, while in 10 patients it wasachieved after doubling of antihypertensive combinationdose. Increasing the statin dose from 10 to 20 mg wasrequired in 10 of 18 patients. Treatment with the fixed combi-nation of amlodipine/lisinopril resulted in signficant decreasein central and peripheral BP, pulse wave velocity, vascular ageand increase in systolic and pulse BP amplification. Additionof rosuvastatin was associated with more prominent favor-able changes in central BP, systolic and pulse BP amplifica-tion, pulse wave velocity and vascular age. The risk ofcardiovascular events decreased significantly in both groups.

Conclusion. Fixed combination of amlodipine/lisinoprilhas more significant impact on central BP, particularly atnight, that indirectly indicates improvement in the elasticity ofaorta. Addition of rosuvastatin to antihypertensive treatmentresulted in further improvement of central pulse wave andarterial stiffness, 5-year risk of cardiovascular events andvascular age.

Key words. Arterial hypertension, metabolic syndrome,ambulatory blood pressure monitoring, central blood pres-sure, augmentation index, arterial stiffness, vascular age,early vascular ageing.








Некоторые аспекты анти-интерлейкин-6 терапии при ревматоидном артрите

П.И. Новиков, С.В. Моисеев

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Для лечения ревматоидного артрита помимо базисных про-тиворевматических препаратов применяют генно-инженер-ные биологические препараты, в том числе тоцилизумаб(моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6). Вобзоре литературы рассматриваются результаты длитель-ного лечения этим препаратом, иммуногенность, а такжериск развития сердечно-сосудистых осложнений и инфек-ций при его применении.

Ключевые слова. Ревматоидный артрит, интерлей-кин-6, тоцилизумаб, длительная терапия, безопас-ность.


Внастоящее время накапливается опыт продолжи-тельного использования при ревматоидномартрите генно-инженерных биологических препа-

ратов (ГИБП), которые позволяют изменить течениеранее рефрактерных форм болезни и существенно улуч-шить не только качество жизни пациентов, но и отда-ленные исходы. Полученные сведения позволяютперсонифицировать выбор ГИБП, в первую очередь, сучетом эффективности и безопасности терапии. Внастоящем обзоре обобщаются сведения о некоторыхаспектах применения тоцилизумаба (Актемра), которыйпредставляет собой моноклональные антитела к рецеп-тору интерлейкина-6.

Эффективность длительной терапии тоцилизумабом

Данные рандомизированных клинических исследований имета-анализов. Согласно обобщенным данным 5 рандо-мизированных двойных слепых исследованиях III фазы

внутривенной формы тоцилизумаба (ТОЦИ) при лече-нии ревматоидного артрита (OPTION, AMBITION,RADIATE, TOWARD и LITHE), а также результатамдлительных открытых исследований у пациентов снеадекватным ответом на базисные противоревматиче-ские препараты (БПРП) частота ответа по критериямАмериканской коллегии ревматологов (АКР50) состав-ляла от 35% до 65%, а частота ремиссии по DAS28 – от27% до 60% при медиане продолжительности лечения3,55 года [1-3]. У пациентов, которые никогда не полу-чали метотрексат или не ответили на лечение этим пре-паратом частота ответа АКР50 варьировалась от 40% до70%, а частота ремиссии по DAS28 – от 37% до 59%.Среди пациентов с неадекватным ответом на лечениеингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО)-a

частота ответа АКР50 составила от 28,1% до 51,6% [1-3]. В длительных открытых исследованиях, которые

проводились в продолжение исследований III фазы,эффективность (частота ответа АКР20/50/70) и безопас-ность подкожной формы ТОЦИ были сходными с тако-выми в контролируемых исследованиях [4,5]. Висследовании SUMMACTA эффективность подкожноговведения ТОЦИ в дозе 162 мг/нед оказалась сопостави-мой с таковой при внутривенном введении, а частотадостижения ответа по критериям АКР20/50/70 к 97-йнеделе составила 83,6%, 65,4% и 44,8%, соответственно.При этом ремиссия ревматоидного артрита (DAS28<2,6) была достигнута у 53,4% больных [4]. В исследова-нии MUSASHI изучали эффективность подкожноговведения ТОЦИ один раз в 2 недели. Через 108 недельчастота ответа по критериям АКР20/50/70 достигла74,6%, 65,0% и 49,7%, соответственно [5].

Кроме того, эффективность длительной терапииТОЦИ подтверждается данными регистров, в том числеTOCERRA, REGATE и др. [6,7].

Адрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5, клиника нефроло -гии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева

roche_Layout 1 26.06.16 14:25 Page 53

Влияние на рентгенологическое прогрессирование рев-матоидного артрита. В 2-летнем исследовании III фазыLITHE сравнивали рентгенологическое прогрессирова-ние заболевания и изменения показателей физическойфункции у пациентов с ревматоидным артритом, полу-чавших метотрексат в сочетании с внутривенным введе-нием ТОЦИ в дозах 8 мг/кг или 4 мг/кг или плацебо[8]. Через 52 недели выявили замедление прогрессиро-вания структурных повреждений суставов в группеТОЦИ 4 мг/кг и его подавление в группе ТОЦИ 8мг/кг. Кроме того, в обеих группах больных, получав-ших комбинированную терапию ТОЦИ и метотрекса-том, наблюдалось более значительное улучшениефизической функции, чем при монотерапии метотрек-сатом. Через 5 лет после начала комбинированной тера-пии было достигнуто подавление деструкции суставовна 56% по сравнению с таковой при монотерапииметотрексатом [9]. При дополнительном анализе былотакже показано, что повышение дозы ТОЦИ с 4 до 8мг/кг позволяет замедлить рентгенологическое прогрес-сирование [10].

Сходные результаты были получены в исследованииFUNCTION, в котором комбинированная терапияТОЦИ в дозе 8 мг/кг внутривенно и метотрексатомчерез 52 недели привела к значительному замедлениюпрогрессирования структурных изменений суставов посравнению с монотерапией метотрексатом. Через 104недели была отмечена тенденция к сохранению этогоэффекта [11].

Исследование SAMURAI подтвердило эффектив-ность монотерапии ТОЦИ в профилактике рентгеноло-гического прогрессирования по сравнению с БПРП напротяжении как 52 недель (отсутствие прогрессирова-ния у 56% и 39% больных, соответственно), так и припоследующем наблюдении в течение до 3 лет [12]. Висследовании SURPRISE также было показано, чтомонотерапия ТОЦИ замедляет рентгенологическое про-грессирование ревматоидного артрита [13].

Таким образом, полученные данные подтверждаютвысокую эффективность ТОЦИ, как в форме внутри-венных инфузий, так и в виде подкожных инъекций, влечении ревматоидного артрита. Достигнутый эффектсохраняется в течение длительного срока и сопровожда-ется замедлением рентгенологического повреждениясуставов при ревматоидном артрите.

Риск сердечно-сосудистых осложнений при лечении тоцилизумабом

Как часто на фоне лечения тоцилизумабом отмечаетсядислипидемия? Повышение уровня общего холестерина(ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности(ЛНП) на фоне лечения ТОЦИ отмечалось во многихрандомизированных контролируемых исследованиях.Например, в исследованиях AMBITION и TORWARDчастота повышения концентрации холестерина ЛНП>160 мг/дл в группе ТОЦИ 8 мг/кг была выше, чем вгруппе плацебо (3,1% и 0%, соответственно, в исследо-вании AMBITION и 16,1% и 3,4% в исследовании TOR-

WARD) [14-15]. Эти данные подтверждаются результа-тами исследования RADIATE, в котором частота повы-шения концентрации холестерина ЛНП >160 мг/дл упациентов, получавших ТОЦИ в дозах 8 и 4 мг/кг,составила 15,3% и 12,0%, соответственно, а в группеплацебо – всего 3,8% [16].

В исследовании AMBITION увеличение концентра-ции ОХС >240 мг/дл было отмечено у 13,2% из 288больных, получавших ТОЦИ в дозе 8 мг/кг, и 0,4% из284 больных контрольной группы [14]. Похожие данныебыли получены в исследованиях LITHE и TORWARD.В первом увеличение уровня ОХС до указанного значе-ния наблюдалось у 26% из 394 больных группы ТОЦИ 8мг/кг, 14% из 396 больных группы ТОЦИ 4 мг/кг и 8%из 384 пациентов группы плацебо [8], а во втором – у23,0% из 802 больных группы ТОЦИ 8 мг/кг и 5,5% из414 больных группы плацебо [15].

По данным мета-анализа [17], в целом клиническизначимая дислипидемия наблюдается у трети пациен-тов, получающих терапию ТОЦИ в дозе 8 мг/кг (уве-личение концентрации холестерина ЛНП >160 мг/дл иОХС>240 мг/дл у 12,5% и 20,5% больных, соответствен-но).

Позволяет ли антигиперлипидемическая терапия (вчастности, назначение статинов) воздействовать надислипидемию при лечении тоцилизумабом? Хотя, какотмечалось выше, на фоне лечения ТОЦИ возможноразвитие дислипидемии, эти пациенты хорошо отве-чают на назначение статинов, что было продемонстри-ровано в исследовании TORWARD, в котором врезультате лечения уровень ОХС снизился в среднем на75 мг/дл [15]. Кроме того, у пациентов, которые исход-но получают терапию статинами, содержание холесте-рина ЛНП повышается в меньшей степени [18]. Эти жеавторы подтвердили, что назначение статинов посленачала лечения ТОЦИ позволяет значительно снизитьуровень холестерина ЛНП [18]. Ряд авторов обсуждаютроль противовоспалительных эффектов статинов, осо-бенно при их назначении в высокой дозе [19].

Таким образом, статины эффективны в лечении дис-липидемии, развившейся при применении ТОЦИ, итеоретически могут оказывать дополнительное благо-приятное влияние на течение ревматоидного артрита засчет плейотропных эффектов.

Увеличивает ли тоцилизумаб риск сердечно-сосудистыхзаболеваний, в частности, ишемической болезни сердца иострых нарушений мозгового кровообращения? В клиниче-ских исследованиях в группах ТОЦИ не было отмеченоповышения риска сердечно-сосудистых осложнений (вчастности, инфаркта миокарда, инсульта, нестабильнойстенокардии) по сравнению с группами плацебо [17].При анализе параметров, которые используют для про-гнозирования риска ИБС, в частности, атерогенногоиндекса сыворотки, в исследованиях CHARISMA,SATORI и SAMURAI было выявлено лишь минималь-ное его повышение при применении ТОЦИ или отсут-ствие различий между группами ТОЦИ и плацебо[20-22]. В исследовании OPTION повышение отноше-






ния ОХС/ли попротеидов высокой плотности (ЛВП)более чем на 30% по сравнению с исходным показате-лем наблюдалось у 17% из 206 больных в группе ТОЦИ8 мг/кг, 8% из 212 больных в группе ТОЦИ 4 мг/кг и5% из 204 больных в контрольной группе [23].

Следует учитывать, что исследования также демон-стрируют улучшение параметров, определяющих рисксердечно-сосудистых заболеваний, на фоне леченияТОЦИ [24]. Это может быть связано со снижениемуровня воспалительных маркеров ЛВП-ассоциирован-ного SAA и секреторной фосфолипазы А2-IIA, а такжеростом активности параоксоназы I. Те же авторы про-демонстрировали, что на фоне лечения ТОЦИ не отме-чается увеличения содержания проатерогенных частицЛНП [24].

По данным мета-анализа исследований III фазы,одного клинико-фармакологического исследования,открытых длительных исследований и одного исследо-вания IV фазы, у пациентов, получавших ТОЦИ(n=4171; медиана продолжительности лечения 5,1 года;16204,8 пациенто-лет наблюдения), частота инфарктамиокарда и инсульта как серьезных нежелательныхявлений составила, соответственно, 0,27 и 0,32 на 100пациенто-лет [25]. При ретроспективном анализе объ-единенных данных 3986 пациентов, получавших ТОЦИв исследованиях III фазы и продолжающихся открытыхисследованиях, было показано, что частота значимыхнежелательных сердечно-сосудистых осложненийсоставила 0,34 на 100 пациенто-лет [26]. В 6 японскихклинических исследованиях и 5 долгосрочных откры-тых исследованиях (n=601) с суммарной продолжитель-ностью наблюдения 2188 пациенто-лет частотасмертельных и опасных для жизни сердечно-сосуди-стых осложнений также была низкой и равнялась 0,69на 100 пациенто-лет [27].

Влияние различных ГИБП на риск сердечно-сосуди-стых заболеваний сравнивали в недавнем крупномретроспективном когортном исследовании [28], обоб-щившем данные о 47193 больных ревматоидным артри-том, которым проводилось лечение ГИБП. Оценивали

частоту острого инфаркта миокарда и суммарную часто-ту инфаркта миокарда и инвазивных вмешательств накоронарных артериях. Риск развития острого инфарктамиокарда при лечении ингибиторами ФНО-a был в 1,3раза выше, чем при применении абатацепта, в то времякак при назначении ТОЦИ он был в 0,64 раза ниже,чем при лечении абатацептом. Частота комбинирован-ной конечной точки также была самой низкой в группеТОЦИ (8,07 случаев на 100 пациенто-лет по сравнениюс 13,66 для абатацепта, 11,02 для адалимумаба, 14,46 дляинфликсимаба и 13,36 для ритуксимаба). Таким обра-зом, лечение ТОЦИ ассоциировалось с достовернымснижением частоты острого инфаркта миокарда и инва-зивных вмешательств на коронарных артериях посравнению с таковой при лечении другими ГИБП [28].

Взаимосвязь между повышением уровня липидов исердечно-сосудистыми осложнениями при ревматоид-ном артрите и на фоне лечения ТОЦИ не очевидна. Внастоящее время продолжаются крупные исследования,в которых изучается риск сердечно-сосудистых ослож-нений на фоне применения различных ГИБП [17].

Инфекционные осложнения при лечении тоцилизумабом

Как часто на фоне лечения тоцилизумабом развиваетсянейтропения? В исследованиях TORWARD и AMBI-TION частота нейтропении 2 степени (1000-1500 в 1мм3) у пациентов, получавших плацебо и ТОЦИ в дозе8 мг/кг, составила 1,1% и 11,3%, соответственно, а ней-тропении 3 степени (500-1000 в 1 мм3) – 0,3% и 3,6%[14,15]. В исследовании ROSE нейтропения 3 степениразвилась у 12 (2,9%) пациентов, однако случаев ней-тропении 4 степени не было. В исследовании CHARIS-MA частота развития нейтропении нарастала по мереувеличения дозы ТОЦИ (0, 2 и 14 больных, получавшихпрепарат в дозах 2, 4 и 8 мг/кг, соответственно). В боль-шинстве случае нейтропения была нетяжелой и разре-шалась самостоятельно, хотя сроки улучшения требуютуточнения. При этом в клинических исследованиях невыявлено связи между развитием нейтропении и тяже-лых инфекций [17].

Практические рекомендации

Следует регулярно (исходно и далее каждые 3-6месяцев) исследовать липидный профиль на фоне леченияТОЦИ.

При возникновении значимой дислипидемии необходиморекомендовать прием статинов, которые эффективныу большинства пациентов.

Всем больным следует соблюдать здоровый образ жизни(диета, физическая активность, прекращение курения идр.).

У пациентов с высоким риском сердечно-сосудистыхзаболеваний, а также больных, недавно перенесшихинфаркт миокарда или инсульт, назначение ТОЦИвозможно, но должно проводиться под тщательнымнаблюдением, что, впрочем, актуально для всех ГИБП.


Поскольку нейтропения, хотя и нечасто, но осложняетлечение ТОЦИ, для оценки безопасности лечения необхо-димо регулярно контролировать общий анализ крови:перед началом терапии, ежемесячно в течение 3 месяцеви далее каждые 2-3 месяца на протяжение по крайнеймере полугода.

При развитии нейтропении 3 степени (количество ней-трофилов менее 1000 в 1 мм3) рекомендуется отменитьТОЦИ и обсудить возможность возобновления терапиипосле увеличения количества нейтрофилов в крови.

При возникновении нейтропении 2 степени рекоменду-ется повторить общий анализ крови через 3-5 дней,далее принимать решение в зависимости от динамикилабораторных показателей.


Как часто на фоне лечения тоцилизумабом возникаютинфекции? По данным мета-анализа [17], инфекцион-ные осложнения являются самыми частыми среди всехнежелательных реакций, однако их частота лишьнезначительно превосходит таковую в группе плацебо.Так, эпизоды инфекций были зафиксированы у 37,5%из 1471 больного в группе ТОЦИ и 33,8% из 1062 боль-ных в группе плацебо. В исследовании ROSE частотареспираторных инфекций среди 619 больных, наблю-давшихся на протяжение 24 недель, составила 7,6% вгруппе ТОЦИ и 4,9% в группе плацебо, более тяжелыеинфекционные осложнения (инфекции мягких тканейи пневмония) развились только у 3 пациентов каждая(0,7% в группе ТОЦИ) [29].

Какова угроза развития серьезных инфекций при лече-нии тоцилизумабом? В исследовании AMBITION часто-та серьезных инфекций в группе ТОЦИ была оченьнизкой, хотя и приблизительно в два раза выше, чем вгруппе плацебо (1,4% и 0,7%, 4 и 2 случая, соответ-ственно); в связи с низкой частотой различия междугруппами были недостоверными [14]. В исследованииRADIATE было зафиксировано 5 серьезных инфек-ционных осложнений, в том числе по одному случаюстафилококкового полиартрита в группе ТОЦИ 8 мг/кг(n=175), некротизирующей пневмонии в группе ТОЦИ4 мг/кг (n=163) и остеомиелита в группе плацебо(n=160), которые привели к исключению пациентов изисследования [16]. В исследовании TORWARD такженаблюдались 5 серьезных инфекций в группе ТОЦИ(n=802), включая стафилококковую инфекцию мягкихтканей, острый пиелонефрит и сепсис [15]. В исследо-вании SATORI среди 61 больного, получавшего ТОЦИ,было отмечено развитие по одному случаю пневмониии септического артрита, а в группе плацебо (n=64) заре-гистрирован 1 случай пневмонии [22].

В исследовании CHARISMA в группе ТОЦИ 8 мг/кготмечено 2 случая сепсиса, 1 – септического артрита, 2 – инфекций мягких тканей и по 1 – перидивертику-лярного абсцесса и пневмонии, в группе ТОЦИ 4 мг/кг– по 1 случаю пневмонии и пневмоцистной пневмо-нии. Еще у 1 пациента в группе ТОЦИ 2 мг/кг развил-ся остеомиелит и абсцесс ноги [20]. В исследованииOPTION среди 418 пациентов, получавших терапиюТОЦИ, основными осложнениями были серьезныеинфекции и измененные показатели печеночных проб[23].

В исследовании LITHE частота серьезных инфекцийна 100 пациенто-лет была самой высокой в группебольных, получавших ТОЦИ 8 мг/кг и метотрексат: 4по сравнению с 3,7 в группе ТОЦИ 4 мг/кг + метотрек-сат и 2,3 в группе монотерапии метотрексатом; приэтом среди них преобладали респираторные и желудоч-но-кишечные инфекции [3]. В исследовании ROSE былзафиксирован 1 смертельный исход из-за сепсиса вгруппе ТОЦИ + БПРП (n=409) [29].

При анализе объединенных данных пациентов(n=4171; 16204,8 пациенто-лет наблюдения), получав-ших внутривенную форму ТОЦИ в исследованиях III

фазы, одном клинико-фармакологическом исследова-нии, открытых долгосрочных исследованиях, а также водном исследовании IV фазы с медианой продолжи-тельности лечения 5,1 года частота серьезных инфекцийсоставила 4,4 на 100 пациенто-лет. Кроме того, инфек-ции относились к числу основных нежелательныхявлений, которые служили причиной досрочного пре-кращения участия в исследовании; частота такихинфекций составила 0,97 на 100 пациенто-лет [30].

В одном исследовании III фазы к 24-й неделе серьез-ные инфекции были зарегистрированы у 2,1% из 437пациентов, получавших подкожную форму ТОЦИ всочетании с БПРП, и у 1,8% из 218 пациентов, получав-ших плацебо в сочетании с БПРП [31].

Таким образом, данные рандомизированных клини-ческих исследований свидетельствуют о том, чтоназначение ТОЦИ сопряжено с риском развитияинфекций, в том числе тяжелых, частота которых пре-вышает таковую в группе плацебо, хотя и статистическинедостоверно.

Насколько часто на фоне лечения тоцилизумабом воз-никают оппортунистические инфекции? По данным ран-домизированных клинических исследований, рискразвития оппортунистических инфекций и туберкулезакрайне низкий при соблюдении процедур скрининга,профилактики и мониторинга. В исследовании TOR-WARD у 1 пациента было отмечено развитие бессимп-томного атипичного микобактериоза (Mycobacteriumavium-intracellulare) [15].

Следует отметить, что сравнительные данные демон-стрируют сопоставимую безопасность ТОЦИ и другихГИБП. Так, в ретроспективном когортном исследова-нии у 31801 больного ревматоидным артритом частотаинфекций, требовавших госпитализации, варьироваласьот 13,1 на 100 пациенто-лет для абатацепта до 18,7 на100 пациенто-лет для ритуксимаба. Среди ингибиторовФНО-a она была самой высокой при лечении инфлик-симабом – 17,0 на 100-пациенто-лет. В группе ТОЦИчастота таких инфекций составила 14,9 на 100-пациен-то-лет и не отличалась от их частоты при лечении другими ГИБП [32]. Аналогичные результаты демон-стрируют опубликованные к настоящему времени мета-анализы [33,34]. Например, при мета-анализе 66рандомизированных клинических исследований и 22




Как и при назначении любых других ГИБП рекоменду-ется выполнять стандартный протокол обследования,профилактики и наблюдения.

При развитии инфекции на фоне лечения ТОЦИ воз-можность возобновления терапии этим препаратомследует обсудить после выздоровления; решение необхо-димо принимать на основании индивидуального анализаконкретной клинической ситуации.

Алгоритм скрининга и профилактики туберкулезнойинфекции соответствует таковому для других ГИБП.


продленных исследований (всего 40512 пациентов) небыло выявлено достоверных различий частоты развитиясерьезных инфекционных осложнений при леченииразными ГИБП [33].

Иммуногенность

Как часто отмечается формирование антител к ТОЦИ иимеют ли они клиническое значение? Известно, что нафоне применения ГИБП, в частности, ингибиторовФНО-a, возможно формирование антител к препара-там, которые могут вызывать реакции гиперчувстви-тельности, и также способствовать снижениюконцентрации препарата в сыворотке и уменьшениюили исчезновению клинического эффекта [35,36]. Так,при применении инфликсимаба у больных ревматоид-ным артритом частота формирования антител к препа-рату в клинических исследованиях достигала 17-50%при сроках наблюдения 26-400 недель, а при леченииадалимумабом – 1-87% при сроках наблюдения 26-156недель [36]. ТОЦИ характеризуется низкой иммуноген-ностью по данным клинических исследований, чтоможет быть связано с его механизмом действия.Интерлейкин-6 принимает участие в регуляции проли-ферации В-лимфоцитов, поэтому блокада этого путипозволяет снизить образование антител к ТОЦИ [37].

Частота развития клинически значимых реакцийгиперчувствительности на фоне лечения ТОЦИ в кли-нических исследованиях составила 0,1% (3 из 2644пациентов) в течение 24 недель, а при более продолжи-тельном наблюдении – 0,2% (8 из 4009 пациентов).Обычно эти реакции развивались во время второго ичетвертого введения препарата. Среди 2876 пациентов,у которых определяли антитела к ТОЦИ в первые 24недели в основных рандомизированных клиническихисследованиях, они были выявлены у 46 (2%) больных,а нейтрализующие антитела – у 30 (1%). Инфузионныереакции (в течение 24 ч от начала введения), не приво-дившие к отмене лечения, развивались у 8% больных вгруппе ТОЦИ и у 5% больных в группе плацебо [38].

По данным мета-анализа японских исследований[39], анафилактические реакции были отмечены у 3больных, а инфузионные реакции – у 15,5%. При этомавторы обращают внимание на отсутствие тяжелыхинфузионных реакций, ассоциированных с антителамик ТОЦИ, а также волчаночноподобного синдрома идругих аутоиммунных нарушений.

Что известно о частоте образования антител кТОЦИ при использовании подкожной формы препарата?В исследовании SUMMACTA при использованииподкожной или внутривенной формы ТОЦИ в комби-нации с БПРП к 24-й неделе после начала леченияантитела к препарату появились у 0,8% пациентов,получавших ТОЦИ в дозе 162 мг подкожно каждуюнеделю, и у 0,8 % пациентов, получавших ТОЦИ в дозе8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели. Ни у одного изпациентов с положительными результатами теста ненаблюдали клинически значимых реакций гиперчув-ствительности или ухудшения эффективности [40]. При

увеличении длительности наблюдения до 97 недельбыли получены такие же результаты [41].

Таким образом, в настоящее время можно констати-ровать низкую иммуногенность ТОЦИ, в том числе приподкожном введении, а клиническое значение редкоформирующихся антител к ТОЦИ требует дальнейшегоизучения.1. Khraishi M, Alten R, Gomez-Reino JJ, et al. Long-term efficacy of tocilizumab

in patients with rheumatoid arthritis treated up to 3.7 years. Presented at theAmerican College of Rheumatology in Atlanta, Georgia; November 7–11, 2010.АКР Poster #1820.

2. Khraishi M, Alten R, Gomez-Reino JJ, et al. Long-term efficacy of tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis. Presented at the European League AgainstRheumatism in London, United Kingdom; May 25–28, 2011. EULAR Poster#FRI0381.

3. Genovese MC, Rubbert-Roth A, Smolen JS, et al. Longterm safety and efficacyof tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: a cumulative analysis of up to4.6 years of exposure. J Rheumatol 2013;40:768-80.

4. Kivitz A, Olech E, Borofsky M, et al. A multicenter, open-label, long-term exten-sion study of SUMMACTA and BREVACTA to evaluate safety and efficacy oftocilizumab SC in patients with moderate to severe RA. Presented at theEuropean League Against Rheumatism 2015 in Rome, Italy; June 10–13, 2015.EULAR Abstract #SAT0180.

5. Ogata A, Amano K, Dobashi H, et al. Longterm safety and efficacy of subcuta-neous tocilizumab monotherapy: results from the 2-year open-label extension ofthe MUSASHI study. J Rheumatol 2015;42:799-809.

6. Gabay C, Riek M, Hetland ML, et al. Effectiveness of tocilizumab with and with-out synthetic disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: resultsfrom a European collaborative study [supplementary appendix appears online].Ann Rheum Dis [published online ahead of print] 2015. DOI10.1136/annrheumdis-2015-207760.

7. Gottenberg JE, Morel J, Ravaud P. Tolerance of rituximab, abatacept andtocilizumab in common practice: analysis of the 3 registries of the French societyof rheumatology (AIR, ORA and REGATE). Presented at the European LeagueAgainst Rheumatism 2015 in Rome, Italy; June 10–13, 2015. EULAR Abstract#OP0035.

8. Kremer JM, Blanco R, Brzosko M, et al. Tocilizumab inhibits structural jointdamage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrex-ate: results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-con-trolled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at oneyear. Arthritis Rheum 2011;63:609-621.

9. Kremer JM, Halland AM, Brzosko M, et al. LITHE: tocilizumab inhibits radi-ographic progression and improves physical function in patients with rheumatoidarthritis at 5 years with maintenance of clinical efficacy over time. Presented at theEuropean League Against Rheumatism 2013 in Madrid, Spain; June 12–15, 2013.EULAR Poster #SAT0103.

10. Fleischmann RM, Blanco R, Castelar-Pinheiro G, et al. Tocilizumab plusmethotrexate in rheumatoid arthritis patients who increased TCZ dose from 4mg/kg to 8 mg/kg: LITHE radiographic and safety data. Presented at theAmerican College of Rheumatology 2010 Annual Scientific Meeting 2010. АКР#2262.

11. Burmester GR, Rigby WF, van Vollenhoven RF, et al. Tocilizumab in early pro-gressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. AnnRheum Dis 2016;75(6):1081-91.

12. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. Three-year extension of theSAMURAI study confirms tocilizumab to prevent joint destruction in patientswith rheumatoid arthritis. January 2008. EULAR #FRIO153.

13. Kaneko Y, Atsumi T, Tanaka Y, et al. Comparison of adding tocilizumab tomethotrexate with switching to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritiswith inadequate response to methotrexate: 52-week results from a prospective,randomised, controlled study (SURPRISE study). Ann Rheum Dis [publishedonline ahead of print] 2016. DOI 10.1136/annrheumdis-2015-208426.

14. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al.Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy inpatients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. AnnRheum Dis 2010;69:88–96.

15. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, etal. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity inrheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumaticdrugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifyingantirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008;58:2968–80.

16. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, etal. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes inpatients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biolog-icals: results from a 24-week multicentre randomised placebocontrolled trial. AnnRheum Dis 2008;67:1516–23.

17. Navarro G, Taroumian S, Barroso N, Duan L, Furst D. Tocilizumab in rheuma-toid arthritis: a meta-analysis of efficacy and selected clinical conundrums. SeminArthritis Rheum 2014;43(4):458-69.

18. Genovese MC, Smolen JS, Emery P. Concomitant use of statins in tocilizumabtreated patients with rheumatoid arthritis with elevated low density lipoproteincholesterol: analysis of five phase 3 clinical trials. Arthritis Rheum 2008:S785.

19. Charles-Schoeman C, Khanna D, Furst DE, McMahon M, Reddy ST, FogelmanAM, et al. Effects of high-dose atorvastatin on antiinflammatory properties of highdensity lipoprotein in patients with rheumatoid arthritis: a pilot study. JRheumatol 2007;34:1459–64.




20. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Bröll J, Balint G, et al. Doubleblind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist,tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incom-plete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829.

21. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, etal. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x rayreader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis2007;66:1162–7

22. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, et al.Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritispatients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significantreduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009;19:12–9.

23. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, AlecockE, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patientswith rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled,randomised trial. Lancet 2008;371:987–97.

24. McInnes IB, Lee Iain B, Wu Janet S, Giles Wen, Bathon Jon T, Salmon Joan M,et al. Lipid and inflammation parameters: a translational, randomized placebo-controlled study to evaluate effects of tocilizumab: the MEASURE study. ArthritisRheum 2010:1441.

25. Genovese M, Sebba A, Rubbert-Roth A, et al. Long-term safety of tocilizumab inpatients with rheumatoid arthritis following a mean treatment duration of 3.9years. Presented at the European League Against Rheumatism 2013 in Madrid,Spain; June 12–15, 2013. EULAR Abstract #FRI0256.

26. Rao VU, Pavlov A, Klearman M, et al. An evaluation of risk factors for majoradverse cardiovascular events during tocilizumab therapy. Arthritis Rheumatol2015;67:372-380.

27. Nishimoto N, Ito K, Takagi N. Safety and efficacy profiles of tocilizumabmonotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: meta-analysis of sixinitial trials and five long-term extensions. Mod Rheumatol 2010;20(3):222-32.

28. Zhang J, Xie F, Yun H et al. Comparative effects of biologics on cardiovascularrisk among older patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016 Jan 20.pii: annrheumdis-2015-207870. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207870.

29. Yazici Y, Curtis JR, Ince A, Baraf H, Malamet RL, Teng LL, et al. Efficacy oftocilizumab in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis and aprevious inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the ROSEstudy. Ann Rheum Dis 2012;71:198–205

30. Genovese M, Sebba A, Rubbert-Roth A, et al. Long-term safety of tocilizumab inpatients with rheumatoid arthritis following a mean treatment duration of 3.9years. Presented at the European League Against Rheumatism 2013 in Madrid,Spain; June 12–15, 2013. EULAR Abstract #FRI0256.

31. Kivitz A, Olech E, Borofsky M, et al. Subcutaneous tocilizumab versus placebo incombination with disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheuma-toid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:1653-1661.

32. Yun H, Xie F, Delzell E et al. Comparative risk of hospitalized infection associat-ed with biologic agents in rheumatoid arthritis patients enrolled in Medicare.Arthritis Rheumatol 2016;68(1):56-66.

33. Strand V, Ahadieh S, French J et al. Systematic review and meta-analysis of seri-ous infections with tofacitinib and biologic disease-modifying antirheumatic drug

treatment in rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Res Ther 2015;17:362.34. Singh JA, Cameron C, Noorbaloochi S, et al. Risk of serious infection in biolog-

ical treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2015;386(9990):258-65.

35. van Schouwenburg PA, Rispens T, Wolbink GJ. Immunogenicity of anti-TNFbiologic therapies for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2013;9(3):164–72.

36. Vincent FB, Morand EF, Murphy K, et al. Antidrug antibodies (ADAb) totumour necrosis factor (TNF)-specific neutralizing agents in chronic inflammato-ry diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis 2013;72(2):165–78.

37. Dhillon S. Intravenous tocilizumab: a review of its use in adults with rheumatoidarthritis. BioDrugs 2014;28(1):75-106.

38. Genentech Inc. Actemra (tocilizumab): US prescribing information. 2013.http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/125276s092lbl.pdf.

39. Nishimoto N, Ito K, Takagi N. Safety and efficacy profiles of tocilizumabmonotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: meta-analysis of sixinitial trials and five long-termextensions. Mod Rheumatol 2010;20(3):222–32.

40. Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. A randomised, double-blind,parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab versusintravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifyingantirheumatic drugs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis(SUMMACTA study). Ann Rheum Dis 2014;73(1):69-74.

41. Burmester GR, Bao M, Weiss R, et al. Immunogenicity, safety and efficacy ofsubcutaneous tocilizumab in RA patients who missed doses. Presented at theEuropean League Against Rheumatism 2015 in Rome, Italy; June 10–13, 2015.EULAR Poster #FRI0153.

Anti-interleukin-6 therapy in rheumatoid arthritis

P.I. Novikov, S.V. Moiseev

Currently, biologic agents, including tocilizumab (monoclonalantibodies to interleukin-6 receptors), are widely used for dis-ease-modifying treatment in patients with rheumatoid arthri-tis, particularly with refractory forms not responding tometothrexate and other standard treatments. The review sum-marizes the results of long-term therapy with tocilizumab, itsimmunogenicity and the risk of cardiovascular outcomes andinfections.

Key words. Rheumatoid arthritis, interleukin-6, tocilizum-ab, long-term therapy, safety.






ЛЕКЦИЯ


Современные возможности фармакотерапии хронического панкреатита

Я.С. Циммерман

ГБОУ ВПО “Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера”

Поджелудочная железа красива и спокойна, как спящая черная пантера… Но разбудите ее и она

покажет вам свой коварный нрав.А.И. Абрикосов (1875–1955)

В обзорной статье представлены дефиниция хроническогопанкреатита (ХП), его распространенность среди мужчин иженщин в популяции, последние (2001 и 2007 г.) этиоло -гические и/или патогенетические классификации ХП,клиническая симптоматика и осложнения, наиболееинформативные инструментальные методы визуализацииподжелудочной железы (ПЖ) и лабораторные методыфункциональной диагностики ХП. Приводятся характери-стика абдоминального болевого синдрома при ХП и егопатогенез. Основное внимание уделено наиболее эффек-тивным методам фармакотерапии абдоминального болево-го синдрома при ХП с помощью современных опиоидныханальгетиков и потенцирующих их обезболивающийэффект габапентоидов, антидепрессантов, антиоксидан-тов, антисекреторных средств и полиферментных препара-тов, которые являются, кроме того, основным методомзаместительной терапии при экзокринной недостаточно-сти, развивающейся со временем у больных ХП. Описанытакже лечение эндокринной недостаточности ПЖ при ХП иособенности лечения аутоиммунного ХП.

Ключевые слова. Поджелудочная железа, хрониче-ский панкреатит, боль, лечение.


Хронический панкреатит (ХП) – это многофактор-ная группа заболеваний поджелудочной железы(ПЖ), преимущественно воспалительной приро-

ды, характеризующихся фазово-прогрессирующим тече-нием с эпизодами острого панкреатита, ответственногоза рецидивирующую боль, с очаговыми, сегментарнымии/или диффузными повреждениями (некрозами) парен-химы железы (ацинарных и островковых клеток) споследующей их заменой соединительной (фиброзной)тканью, изменениями в протоковой системе ПЖ, обра-зованием кист, псевдокист, кальцификатов и конкре-ментов и развитием прогрессирующей экзокринной иэндокринной недостаточности ПЖ [1,2].

Установить частоту ХП трудно, так как в начальныхстадиях он может протекать малосимптомно или дажелатентно. По различным данным, распространенностьХП в общей популяции составляет 0,2–0,68% (45,5 на100 тыс. мужчин и 12,4 на 100 тыс. женщин). На ауто-псии ХП выявляют у 0,04–5% пациентов [3].Клиническое течение ХП неуклонно прогрессирующее.Летальность в течение первых 10 лет составляет 20%, аза 20–25 лет достигает 50% [4].

Классификации ХП

Этиология и патогенез ХП отличаются многообразием.Согласно Международной классификации болезней ипроблем, связанных со здоровьем, ВОЗ 10-го пересмот-ра (МКБ-10, 1995), различают ХП алкогольной этиоло-гии (шифр К86.0) и другие ХП неуточненной этиологии(шифр К86,1). В 2001 г. была предложена этиологиче-ская классификация ХП “TIGAR–O” [5]:

T (toxic – metabolic) – токсико-метаболический ХП;

Адрес: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26,Пермский ГМУ им. академика Е.А. Вагнера

lecture2_Layout 1 24.06.16 0:29 Page 59

I (idiopathic) – идиопатический ХП;G (genetic) – наследственный ХП;A (autoimmunе) – аутоиммунный ХП;R (recurrent and severe acute) – рецидивирующий ХП и

острый панкреатит тяжелого течения;O (obstructive) – обструктивный ХП, обусловленный

нарушением оттока панкреатического сока. В 2007 г. группа немецких панкреатологов разработа-

ла и опубликовала новую Международную классифика-цию ХП “М–ANNHEIM” [6]:

M (multiple) – указывает на многочисленность этио-логических факторов;

A (alcohol) – алкогольный ХП;N (nicotine) – ХП, вызванный курением табака; N (nutrition) – ХП, обусловленный нутритивными

факторами;H (heredity) – наследственный ХП;E (efferent pancreatic duct factors) – ХП, вызванный

нарушением проходимости панкреатических протоков.I (immunological factors) – ХП, вызванный иммуноло-

гическими факторами;M (metabolic factors and miscellaneous) – ХП, связан-

ный с метаболическими и другими факторами риска.

Клиническая симптоматика ХП

Основным и наиболее мучительным для больных ХПявляется абдоминальный болевой синдром – рецидиви-рующий или (реже) постоянный, существенно снижаю-щий качество жизни. По интенсивности боль неуступает таковой при остром панкреатите, локализуетсяв надчревной области с иррадиацией преимущественнокзади – в сторону позвоночника (в 71,2% случаев),реже – в виде левостороннего полупояса (в 16,8%) илиопоясывающей боли (в 12%). Провоцирующими факто-рами болевого синдрома чаще всего бывают приемобильной и жирной пищи (34%), крепких алкогольныхи газированных напитков (19%) [1,3,4].

Диспепсический синдром характеризуется тошнотойи рвотой (56,8%), снижением аппетита, вплоть до ано-рексии, которую В.Х. Василенко называл anorexiapancreatica [7] (27,3%), метеоризмом (29,5%) и прогрес-сирующим похудением (19%) [8,9].

Развивающаяся на поздних этапах прогрессированияХП экзокринная недостаточность ПЖ проявляется син-дромами мальдигестии и мальабсорбции, диареей, стеа-тореей, нарастающим похудением.

Основные осложнения ХП включают в себя образо-вание ретенционных кист и постнекротических псевдо-кист ПЖ, кальцинатов (чаще всего при алкогольном инаследственном ХП, связанном с мутацией гена PRSS1,а также при тропическом ХП – квашиоркоре); образо-вание конкрементов (особенно часто локализованных вглавном – вирсунговом – протоке) и аденокарциномыПЖ, развивающейся чаще всего при наследственномХП из протокового эпителия.

Диагностика

Диагностика ХП основывается на использовании,

помимо клинической симптоматики, инструменталь-ных методов визуализации ПЖ и лабораторных функ-циональных тестов, а также гистологического изученияткани ПЖ, полученной с помощью прицельной тонко-игольной биопсии (диаметр иглы 25G) под контролемультразвукового исследования. Для визуализации ПЖиспользуют ультразвуковое исследование, преимуще-ственно эндоскопическую ультрасонографию с приме-нением критериев Rosemont [12], компьютернуютомографию, магнитно-резонансную томографию, втом числе со стимуляцией экзосекреции ПЖ секре -тином, позволяющей определить количественносекрецию ПЖ; магнитно-резонансную холангиопан-креатографию, способствующую визуализации панкреа-тических протоков, а также эндоскопическуюретроградную холангиопанкреатографию и другиеинструментальные методы диагностики [10,11].

Из лабораторных функциональных проб наиболееинформативны секретин-панкреазиминовый тест спрямым определением в двенадцатиперстной кишкеколичества панкреатического сока, его бикарбонатнойщелочности и ферментативной активности натощак и вответ на стимуляцию секретином и холецистокинином-панкреозимином, определение фекальной эластазы-1 исодержания трипсина в сыворотке крови [10,11]. Приэндокринной недостаточности ПЖ у больных ХП сни-жается выработка инсулина и развивается гиперглике-мия.

Таким образом, инструментальные методы позво-ляют детально изучить возникшие изменения в тканиПЖ и в ее протоковой системе, включая наличие про-токовой аденокарциномы, обнаружить ретенционныекисты и постнекротические псевдокисты, стриктуры,конкременты и кальцификаты, хотя их чувствитель-ность и особенно специфичность не всегда достаточновысокие. Лабораторные тесты дают возможность оце-нить состояние экзо- и эндокринной функций ПЖ приХП, определить бикарбонатную щелочность и фермен-тативную активность панкреатического сока [10,11,13,14].

Патогенез болевого синдрома при ХП

До недавнего времени основной причиной возникнове-ния боли у больных ХП считали повышение давления всистеме панкреатических протоков (интрадуктулярнуюгипертензию) вследствие как их обструкции (стриктура,конкремент), так и ишемии, развивающейся в результа-те образования воспалительных инфильтратов в тканиПЖ, сопровождающихся отеком и нарушением микро-циркуляции. Важная роль в повышении давления впротоках ПЖ принадлежит также избыточному образо-ванию панкреатического секрета, богатого бикарбона-тами и ферментами, главным образом в начальныхстадиях ХП [1,3,10].

Однако в последнее время гипералгезию при ХПсвязывают с воздействием патологического процесса наноцицептивные нейроны в ткани ПЖ, которые подвер-гаются сенсибилизации под действием окружающих их

ЛЕКЦИЯ



ЛЕКЦИЯ


воспалительных инфильтратов, взаимодействуют сноцицептивными нейронами спинного мозга с наруше-нием их функций, а затем и с ноцицептивными нейро-нами в головном мозге с вовлечением лимбическойсистемы и сомато-сенсорных образований, что приво-дит к появлению боли и эмоциональной реакции (стра-дания) [9,10]. Поэтому лечение болевого синдрома приХП предполагает не только снижение гипертензии всистеме панкреатических протоков, но и воздействие насистему ноцицепции на разных уровнях.

Лечение ХП

Фармакотерапия больных ХП принципиально отлича-ется в его начальной стадии, характеризующейся гипер-секрецией поджелудочного сока с высокимсодержанием бикарбонатов и ферментов, когда в кли-нической картине доминирует интенсивный абдоми-нальный болевой синдром, и в конечной стадии, когдапревалируют симптомы экзо- и эндокринной недоста-точности ПЖ, а болевой синдром часто отсутствует.Начинать лечение нужно с полного отказа от употреб-ления любых алкогольных напитков, включая пиво, ипрекращения курения табака. Это является необходи-мым предварительным условием эффективности лече-ния, обеспечивающего замедление прогрессированиязаболевания, предупреждающего развитие осложненийХП и способствующего продлению жизни.

Важнейшая задача фармакотерапии ХП – купирова-ние болевого синдрома или существенное уменьшениеего интенсивности. Именно болевой синдром вызываетнаиболее выраженное снижение социальной функциибольных, качества их жизни и трудоспособности. Приумеренном болевом синдроме можно добиться обезбо-ливающего эффекта без назначения анальгетиков.Предложены два метода лечения, обеспечивающихфункциональный покой ПЖ и снижение протоковойгипертензии (секреторного напряжения в ПЖ):

1) Прием внутрь высоких доз современных полифер-ментных капсулированных препаратов ПЖ, содержа-щих кишечнорастворимые минимикросферы с высокойферментативной активностью (липаза – 10–25 тыс. Ед.,амилаза – 8–18 тыс. Ед, протеаза – 1000–1600 Ед).К ним относятся Креон, Эрмиталь, Панцитрат, Панк -реаза, Ультрес и др. Поступая из желудка в двенадцати-перстную кишку, они вызывают угнетениеэкзосекреции ПЖ за счет феномена обратного тормо-жения (дуодено-панкреатический саморегуляторныйконтур) и разрушение рилизинг-пептидов, ответствен-ных за образование интестинальных гормонов секрети-на и холецистокинина-панкреозимина, стимулирующихактивную экзосекрецию ПЖ, и тем самым снижаютобъем панкреатического сока и внутрипротоковуюгипертензию [13 –15].

2) Использование ингибиторов протоновой пом пы –омепразола, рабепразола, эзомепразола и др. с цельюмаксимального подавления секреции соляной кислотыв желудке, поскольку именно соляная кислота, посту-пая в двенадцатиперстную кишку, стимулирует образо-

вание секретина и холецистокинина-панкреозимина,вызывающих усиление образования секрета ПЖ иповышающих гипертензию в ее протоковой системе[15,16].

Предложен еще один метод лечения умеренногоболевого синдрома при ХП – назначение октреотида –синтетического аналога соматостатина, ингибирующегообразование интестинальных гормонов секретина ихолецистокинина-панкреозимина, которые стимули-руют экзосекрецию ПЖ. Кроме того, октреотид повы-шает образование эндогенных морфинов – эндорфинаи энкефалина, обладающих обезболивающим действи-ем и оказывающих положительное влияние на общийадаптационный синдром [10,15,17,18].

При недостаточной эффективности обезболивающе-го действия перечисленных методов лечения возникаетнеобходимость в назначении анальгетиков, чаще всегоиз группы опиоидов. При этом степень риска злоупо-требления наркотическими средствами достигает 20%,причем следует учитывать, что к наркомании наиболеесклонны больные ХП, ранее злоупотреблявшие алкого-лем и курением [10,19]. По нашим наблюдениям,обезболивание при ХП лучше всего достигаетсяназначением трамадола гидрохлорида (Трамала) – несе-лективного агониста m-, d- и k-опиоидных рецепторов.Трамадол назначают парентерально (по 100 мг подкож-но), внутрь (по 150-200 мг два раза в сутки), а также ввиде ректальных суппозиториев (по 100 мг). Иногда дляобезболивания требуются более высокие дозы трамадо-ла [10,15,20]. Другой анальгетик той же группы – пен-тазоцин (Фортрал) является агонистом опиоидныхk-рецепторов и антагонистом m-рецепторов. Его назна-чают в дозе 30–60 мг внутримышечно. В отличие отморфина, эти опиоидные анальгетики не угнетаютдыхательный центр и реже вызывают лекарственнуюзависимость. Недавно были предложены комбиниро-ванные анальгетики, такие как Залдиар, содержащий37,5 мг трамадола и 3,25 мг парацетамола. Предлагаетсятакже применение глюкокортикостероида бетаметазона(Дипроспан), обеспечивающего блокаду механизмапериферической боли и разрывающего порочный круг:“боль – мышечный спазм – боль” [21,22].

Для повышения обезболивающего эффекта исполь-зуется адьювантная (вспомогательная) терапия трицик-лическими, бициклическими и моноциклическимиантидепрессантами, антиоксидантами, а также – габа-пентоидами [1,10,15]. Боль часто сочетается с депрес -сией. Предлагают даже выделять синдром “боль –депрессия”, поскольку в формировании боли прини-мают участие, помимо периферического болевого сти-мула, психические факторы [23,24]. Из селективныхингибиторов обратного захвата серотонина чаще всегоиспользуют ципрамил (Циталопрам) в дозе 20 мг/сут водин прием, а также флувоксамин (Феварин) в дозе12,5 мг/сут.

Антиоксиданты способны уменьшить интенсивностьболевого синдрома, снижая активность процессов сво-боднорадикального окисления липидов и повышая


антиоксидантную активность крови [25–28]. Особенноэффективны антиоксиданты при болевом синдроме убольных ХП, не употребляющих алкогольные напиткии не курящих [28].

Из новых средств купирования боли при ХП следуетназвать габапентоиды, воздействующие на ноцицеп -тивные нейроны на разных уровнях – местном, регио-нальном и центральном [10]. Из этой группыфармакопрепаратов при лечении болевого синдрома убольных ХП был изучен в рандомизированном, контро-лируемом исследовании только прегабалин внутрь вдозе 300 мг два раза в сутки длительно. Он эффективноподавляет болевые ощущения и позволяет существенноснизить дозу опиоидных анальгетиков [29]. Из побоч-ных эффектов прегабалина указывают на головокруже-ние и своеобразное “чувство опьянения” [10,29].Препарат ингибирует преимущественно центральнуюсенсибилизацию соматосенсорных образований голов-ного мозга [29]. Для потенцирования обезболивающегоэффекта предложен, кроме того, клонидин, стимули-рующий постсинаптические α1-адренорецепторы(является агонистом α1-адренорецепторов), которыйдействует на центральные механизмы восприятия боли[21,22,24]. Его принимают в дозе 150 мкг внутримышеч-но или внутривенно с переходом на прием внутрь – по37,5–75 мкг три раза в сутки.

Экзокринная недостаточность ПЖ развиваетсяобычно через 5-10 лет после начала ХП и протекает ссиндромами мальдигестии и мальабсорбции, для кото-рых характерны диарея, стеаторея с выделением обиль-ных блестящих каловых масс серого цвета, содержащихбольшое количество жира и с весьма неприятным запа-хом (так называемый “панкреатический стул”). У боль-ных нарушается костный метаболизм с развитиемостеопороза, а также развивается минеральная и вита-минная недостаточность, снижается масса тела.Степень выраженности экзокринной недостаточностиПЖ определяют на основании содержания фекальнойэластазы-1 (<200 мкг/г фекалий) и/или сывороточноготрипсина (<20 нг/мл), а также массы тела, содержанияальбуминов в сыворотке, гипокальциемии, дефицитажирорастворимых витаминов (A, D, К и E).

Основным методом лечения экзокринной недоста-точности ПЖ у больных ХП является заместительнаятерапия полиферментными фармакопрепаратами,содержащими свиной панкреатин. Из препаратов этойгруппы наибольшее признание получил Креон в видекишечнорастворимых капсул, содержащих минимикро-сферы с основными ферментами панкреатическогосока – липазой, амилазой и протеазой. Расчет дозыобычно производят по содержанию липазы, котороедолжно быть не меньше 40–50 тыс. Ед (до 90 тыс. Ед)при каждом приеме пищи. Креон следует принимать вовремя и после еды. Помимо Креона можно использо-вать и другие полиферментные препараты: Эрмиталь,Микразим, Панкреазу, Ультрес и др. Об эффективностизаместительной терапии судят на основании умень -шения диареи, стеатореи, нарастания массы тела. В

качестве вспомогательного лечения используют церуле-тид-декапептид в дозе 2 нг/кг/мин внутривенно капель-но в течение 1–3 ч, который стимулирует экзосекрециюсохранившейся ткани ПЖ [1,15]. При наличии остеопо-роза показано применение препаратов, содержащихкальций и жирорастворимый витамин D, и бисфосфо-натов.

У больных ХП, осложнившимся эндокринной недо-статочностью ПЖ, развивается сахарный диабет, тре-бующий назначения инсулинотерапии. При этомотмечается не только дефицит инсулина, но и глюкаго-на, а также панкреатического полипептида. При нали-чии сахарного диабета повышается риск развития ракаПЖ [30,31]. В более легких случаях диагностируютнарушение толерантности к глюкозе. Лечение сахарно-го диабета у больных ХП должно проводиться поднаблюдением эндокринолога [30].

Особого подхода требует лечение аутоиммунногоХП. Выделяют 2 серологических типа аутоиммунногоХП: (1) лимфоплазмоцитарный склерозирующийпанкреатит, или аутоиммунный панкреатит без грану-лоцитарных эпителиальных повреждений, которыйхарактеризуется плотной лимфоплазмоцитарной ин -филь трацией, локализованной преимущественно вперидуктулярных зонах ПЖ, и специфическим муаро-формным склерозом, а также лимфоплазмоцитарнымвенулитом с облитерацией пораженных вен и значи-тельным увеличением количества (более 10 в поле зре-ния) IgG4-позитивных плазматических клеток; (2)идиопатический протоково-концентрический панкреа-тит, или идиопатический протоковый панкреатит с гра-нулоцитарными эпителиальными повреждениями[32–34]. ХП первого типа – это системный патологиче-ский процесс, который чаще всего протекает с механи-ческой желтухой и с вовлечением в патологическийпроцесс других органов (желчных протоков,легких, почек, слюнных желез). Второй тип аутоиммун-ного ХП – это специфическое заболевание, протекаю-щее без внепанкреатических поражений [33].Эффективным методом лечения обоих типов ауто-иммунного ХП являются глюкокортикостероиды (пред-низолон в дозе 0,6-1,0 мг/кг), которые присвоевременно начатом лечении способны предотвра-тить развитие экзо- и эндокринной недостаточностиПЖ [10,34,35].

При недостаточной эффективности фармакотерапииХП используют эндоскопическую терапию и/илихирургическое лечение. Эндоскопическая терапия поз-воляет ликвидировать обструкцию в протоковой систе-ме ПЖ, вызванную стриктурой главного (вирсунгова)панкреатического протока или конкрементом, располо-женным в головке ПЖ. С этой целью проводят пан-креатическую и билиарную сфинктеротомию,стентирование главного протока ПЖ, а также экстрак-цию конкремента и экстракорпоральную ударноволно-вую литотрипсию, которая эффективна в 69% случаев[36]. После раздробления конкрементов с помощьюлитотрипсии их мелкие осколки удаляются из протока с

ЛЕКЦИЯ



ЛЕКЦИЯ


помощью ЭРХПГ. Другой метод эндоскопической тера-пии – медикаментозная блокада нервов в ткани ПЖпод контролем эндоскопической ультрасонографии спомощью анестетиков и кортикостероидов, вводимых вПЖ [36]. Больные ХП, которые не отвечают на фарма-котерапию и эндоскопическое лечение подвергаютсяразличным вариантам хирургического вмешательства,но они показаны только ограниченному количествубольных.

Несмотря на определенные успехи фармакотерапии,ХП по-прежнему остается неуклонно прогрессирую-щим и пока неизлечимым заболеванием.1. Циммерман Я.С. Хронический панкреатит. В кн. Гастроэнтерология, 2ое

перераб. и дополн. изд., Москва, 2015: 426–453.2. Циммерман Я.С., Циммерман И.Я. Классификации гастроэнтерологиче-

ских заболеваний и клинических синдромов. 4-е расшир. и перераб. изд.Пермь, 2014: 136–145.

3. Лопаткина Т.Н. Хронический панкреатит: факторы риска, прогноз и лече-ние. Клин фармакол тер 2005;1:21–3.

4. Draganov P, Toskes PhP. Chronic pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol2002;18(5):558–62.

5. Etamad B, Whitcom DC. Chronic pancreatitis: Diagnosis, classification, and newgenetic developments. Gastroenterology 2001;120:682–707.

6. Schneider A, Luhr JM, Singer MV. New international classification of chronicpancreatitis. J Gastroenterol 2007;42:101–19.

7. Василенко В.Х., Лемешко З.А. О диагностике рака поджелудочной железы.Клин медицина 1984;10:131–7.

8. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al. Clinical and genetic characteristics ofhereditary pancreatitis in Europe. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:252–61.

9. Mullady DR, Yadav D, Amann ST, et al. NAPS2 Consortium. Type of pain,pain-association complications, quality of life, disability and resource utilization inchronic pancreatitis. Gut 2011;60:77–84.

10. Forsmark CE. Management of chronic pancreatitis. Gastroenterology 2013;144(6):1282 –91.

11. Циммерман Я.С. Лабораторная и инструментальная диагностика заболева-ний поджелудочной железы. Клин медицина 2011;6:13–21.

12. Stevens T. Update on the role of endoscopic ultrasound in chronic pancreatitis.Curr Gastroenterol Rep 2011;13:117–22.

13. Walkowiak J, Witmanowski H, Strzinata K, et al. Inhibition of endogenous pan-creatic enzyme secretion by oral pancreatic enzyme treatment. Eur J Clin Invest2003;6:24-8.

14. Winstead NS, Wilcox CM. Clinical trials of pancreatic enzyme replacement forpainful chronic pancreatitis: A review. Pancreatomy 2009;96:344–60.

15. Циммерман Я.С. Хронический панкреатит: современное состояние пробле-мы. Клин медицина 2007;1:16-20.

16. Dominges-Munoz JE, Iglesias-Garsia J, Iglesias-Rey К, et al. Optimising thetherapy of exsocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pumpinhibitor to enteric ceated pancreatic extracts. Gut 2006;55:1056–7.

17. Agarwal N, Pitchumoni CS. Management of pain in chronic pancreatitis: Medicalor surgical. J Clin Gastroenterol 2003;36(2):98–9.

18. Singh UU, Toscas PhP. Medical therapy for chronic pancreatitis pain. CurrGastroenterol Rep 2003;5(2):110–6.

19. Lowenfels AB, Maisonneuve P. Defining the role of smoking in chronic pancre-atitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:196–7.

20. Parsicha PJ. Unraveling the mysteri of pain in chronic pancreatitis. Nat RevGastroenterol Hepatol 2012;9:140–51.

21. Дроздов В.Н. Новые комбинированные пероральные препараты в леченииболевого синдрома. Consilium medicum 2005;6:490–2.

22. Алексеев В.В. Бетаметазон (дипроспан) в лечении болевых синдромов.Клин фармакол тер 2003;5:94–6.

23. Чернусь Н.П. Особенности лечения хронического болевого синдрома

(вопросы применения антидепрессантов в общеврачебной практике). Клинфармакол тер 2007;16(4):93–6.

24. Циммерман Я.С. Абдоминальный болевой синдром: этиология, патогенез,диагностика и лечение. Клин медицина 2010;2:14–21.

25. Costano GD, de la Paz AG, Fernandez MD, Forcelledo JLF. Use of antoxidantsto treat pain in chronic pancreatitis (in Spanish). Rev Esp Enfarm Dig2000;92:381–5.

26. Bhardway P, Sarg PK, Maulik S, et al. A randomized controlled trial of antioxi-dant supplementation for pain in patients with chronic pancreatitis.Gastroenterology 2009;136(1):848–55.

27. Sirivardena AK, Mason JM, Sheen AJ, et al. Antioxidant therapy does not reducepain in patients with chronic pancreatitis: The ANTICIPATE study.Gastroenterology 2012;143:655–63.

28. Forsmark CE, Liddle RA. The challenging tack of treating painful chronic pan-creatitis. Gastroenterology 2012;143:533–5.

29. Olesen SS, Bouwensa SA, Wilder-Smith ON, et al. Pregebalin reduces pain inpatients with chronic pancreatitis in randomized controlled trial. Gastroenterology2011;141:536–43.

30. Cui Y, Andersen DK. Diabetes and pancreatic cancer. Endocr Relat Cancer2012;19:9–26.

31. Циммерман Я.С. Рак поджелудочной железы: terra incognita современнойгастроэнтерологии. Клин медицина 2015;10:5–13.

32. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L, et al. International consensus diagnosticcriteria for autoimmune pancreatitis. Pancreas 2011;40:352–8.

33. Chari ST, Kloppel G, Zhang L, et al. The autoimmune pancreatitis Internationalcooperative study group (APICS). Histopathologic and clinical subtypes ofautoimmune pancreatitis: The consensus document. Pancreas 2010;39:549–54.

34. Циммерман Я.С. Аутоиммунный панкреатит – особая форма хроническогопанкреатита. Росс журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктоло-гии 2013;3:9–15.

35. Hong SP, Park SW, Chung JP, et al. Autoimmune pancreatitis with effectivesteroid therapy. Yonsey Med J 2003;44(3):534–8.

36. Rosch T, Daniel S, Sholz M, et al. Endoscopic treatment of chronic pancreatitis:A multicenter study of 1000 patients with long-term fallow-up. Endoscopy2002;34:765–71.

Current treatment for chronic pancreatitis

Ya.S. Tsimmerman

Review article summarizes a definition of chronic pancreatitis,its prevalence in males and females in the general population,latest classifications (2001 and 2007), clinical picture andcomplications, the most reliable visualising and laboratorydiagnostic methods. Current treatment for abdominal painrelies on the use of modern opioid analgesics and gabapen-toids, antidepressants, antioxydants, acid secretion inhibitorsand enzymes potentiating analgesic effect of opioids. Enzymereplacement therapy is essential for patients with chronic pan-creatitis complicated by pancreatic exocrine dysfunction.Treatment for pancreatic endocrine dysfunction and forautoimmune chronic panrcreatitis is also discussed.

Key words. Pancreas, chronic pancreatitis, pain, treat-ment.



Альдостерон, синтезируемый в клубочковой зоне надпо-чечников, является самым активным минералокортикои-дом, способствующим задержке Na+ и выведению K+ и Н+

через почки. Секреция альдостерона в организме контро-лируется (1) активностью ренин-ангиотензиновой системы;(2) концентрацией ионов натрия и калия в сыворотке крови;(3) уровнем адренокортикотропного гормона (АКТГ);(4) простагландинами и кинин-калликреиновой системой.Контроль реализуется при связывании альдостерона сминералокортикоидными рецепторами почек, но, попоследним данным, такие рецепторы также обнаружены вэндотелии и гладкой мускулатуре сосудов, сердечноймышце и головном мозге. Альдостерон участвует в регуля-ции баланса натрия и жидкости через объем-зависимыймеханизм. Важную роль в поддержании концентрации аль-достерона в крови играет функциональное состояние пече-ни, где происходит его метаболизм. Замедлениеметаболизма альдостерона в функционально неполноцен-ной печени при хронической сердечной недостаточности(ХСН) способствует повышению его содержания в организ-ме.

Ключевые слова. Альдостерон, хроническая сердеч-ная недостаточность, гиперальдостеронизм, метабо-лизм.


Минералокортикоиды вырабатываются в субкап-сулярной области надпочечников и вызываютзадержку Na+ и выведение K+, что способствует

поддержанию осмотического давления. Самым актив-ным гормоном этого класса является альдостерон.Синтез альдостерона происходит в клубочковой зоненадпочечников. На первом этапе прегненолон превра-щается в прогестерон под действием 3β-гидроксисте-роид-дегидрогеназы и D5,4-изомеразы в гладкомэндоплазматическом ретикулуме. Прогестерон подвер-гается гидроксилированию в положении С-21 с образо-ванием 11-дезоксикортикостерона, являющегосяактивным минералокортикоидом, задерживающим Na+.Последующее гидроксилирование в положении С-11приводит к образованию кортикостерона, обладающего

глюкокортикоидной активностью и оказывающего сла-бое минералокортикоидное действие (менее 5% отактивности альдостерона). Под действием митохондри-альной 18-гидроксилазы кортикостерон превращается в18-гидроксикортикостерон, из которого образуетсяальдостерон путем окисления спиртовой группы вположении С-18 в альдегидную [1]. В образовании аль-достерона принимает участие фермент цитохрома Р-450– альдостеронсинтаза, экспрессируемый только в клу-бочковой зоне [2,3].

Альдостерон индуцирует образование белков, уве-личивающих проницаемость апикальной мембраны дляNa+ и усиливающих активный транспорт Na+ из клеткив интерстициальное пространство при участии Na+/K+-зависимой АТФазы. На этот активный процесс затрачи-вается энергия АТФ. Альдостерон увеличивает числоNa+-каналов на апикальной стороне клеточной мембра-ны, что приводит к повышению уровня внутриклеточ-ного Na+. Кроме того, альдостерон увеличиваетактивность ряда митохондриальных ферментов, чтоспособствует выработки АТФ, необходимого для рабо-ты Na+/K+-насоса мембраны на серозной стороне клет-ки.

Секреция альдостерона в организме контролируется(1) активностью ренин-ангиотензиновой системы; (2)концентрацией ионов натрия и калия в сывороткекрови; (3) уровнем АКТГ; (4) простагландинами икинин-калликреиновой системой. Ренин-ангиотензи-новая система участвует в регуляции АД и электролит-ного обмена. Основным гормоном этой системыявляется ангиотензин II – октапептид, образующийсяиз ангиотензиногена. Ангиотензиноген – α2-глобулин,синтезируемый печенью и служащий субстратом дляренина, который продуцируется юкстагломерулярнымиклетками почечных афферентных артериол. Локали -зация этих клеток делает их особенно чувствительнымик изменениям АД. Большинство физиологических регу-ляторов ренина действуют через почечные барорецепто-ры. К физиологическим факторам, стимулирующимвыделение ренина, относятся пониженное АД, переходв вертикальное положение тела, потеря соли организ-мом, β-адренергические средства, простагландины.Секреция ренина ингибируется под действием повы-

ЛЕКЦИЯ


Повышение секреции альдостерона у больных с хронической сердечной недостаточностью и пути ее нормализации

В.Г. Кукес1, А.Б. Прокофьев1,2, А.С. Жестовская1, В.В. Смирнов1,2

1Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова2ФГБУ “Научный центр экспертизы средств медицинского применения” МЗ РФ, Москва

Адрес: Москва, 119882, Трубецкая ул., 8/2


шенного АД, солевой нагрузки, блокаторов β-адреноре-цепторов, ингибиторов простагландинов, калия, вазо-прессина, ангиотензина II [4]. Юкстагломерулярныеклетки чувствительны также к изменениям концентра-ции Na+ и K+ в жидкости, протекающей через почечныеканальцы. В связи с этим любые факторы, вызывающиеснижение объема жидкости (обезвоживание, низкоеАД, потеря жидкости или крови) или концентрацииNa+, стимулируют выделение ренина. На высвобожде-ние ренина оказывает влияние центральная нервнаясистема, а также изменения положения тела.Соответствующие сигналы передаются по симпатиче-ским нервам к юкстагломерулярным клеткам, действуяпо механизму, не зависящему от барорецепторов исолевого эффекта, а опосредованному β-адренергиче-скими рецепторами [5]. Ренин превращает ангиотензи-ноген в декапептид ангиотензин I. Глюкокортикоиды иэстрогены активируют синтез ангиотензиногена в пече-ни. Вызываемая этими гормонами артериальная гипер-тония может быть частично обусловлена повышениемсодержания ангиотензиногена в плазме крови.Ангиотензин II увеличивает АД, вызывая сужение арте-риол, и является самым мощным из известных вазоак-тивных агентов. Он также тормозит высвобождениеренина юкстагломерулярными клетками и оказываетсильное стимулирующее действие на выработку альдо-стерона [6].

Небольшие аденомы клубочкового слоя служат при-чиной первичного альдостеронизма (синдром Конна),классические проявления которого включают в себяартериальную гипертонию, гипернатриемию и алкалоз.У пациентов с первичным гиперальдостеронизмомотсутствует избыток глюкокортикоидных гормонов вкрови и снижены уровни ренина и ангиотензина II.При стенозе почечных артерий, сопровождающемсяснижением перфузионного давления, могут наблюдать-ся гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярныхклеток, что приводит к повышению выработки ренинаи ангиотензина II. В конечном итоге развивается вто-ричный гиперальдостеронизм, сопровождающийсяповышением содержания ренина и ангиотензина II вплазме крови.

Секреция альдостерона зависит также от измененийконцентрации калия в плазме: увеличение ее всего на0,1 мэкв/л стимулирует секрецию гормона, а снижениена ту же величину тормозит его синтез и секрецию.Эффект K+ не зависит от концентраций Na+ и ангио-тензина II в плазме крови. Длительная гиперкалиемияприводит к гипертрофии клубочковой зоны и гиперчув-ствительности ее клеток к ионам калия.Недостаточность Na+ усиливает продукцию альдостеро-на, а нагрузка Na+ снижает ее, однако эти эффекты вбольшей степени опосредованы системой ренин-ангио-тензин. Возможно и прямое действие Na+ на синтезальдостерона, но этот эффект слабый, кратковремен-ный и требует высоких концентраций Na+[2].

Имеются многочисленные данные о контроле секре-ции альдостерона под действием АКТГ, суточный ритм

секреции которого совпадает с таковым альдостерона(максимум высвобождения в утренние часы).

Концентрация альдостерона в плазме изменяетсяпри введении простагландинов. Так, простагландины Е1

и Е2 стимулируют выделение альдостерона, а проста-гландины F1α и F2α тормозят его. Ингибитор биосинтезапростагландинов индометацин подавляет как базаль-ную, так и стимулированную ангиотензином II, секре-цию альдостерона.

Вышеперечисленные эффекты реализуются при свя-зывании альдостерона с минералокортикоиднымирецепторами почек, но такие рецепторы обнаруженытакже в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов, сер-дечной мышце и головном мозге [7]. Альдостерон спо-собен активировать симпатический отдел вегетативнойнервной системы, что приводит к увеличению свобод-норадикального окисления. В экспериментальныхмоделях было показано, что активация минералокорти-коидных рецепторов стимулирует кардиальный фиброз.Имеются данные о том, что при длительном (более 3недель) устойчивом повышении концентрации альдо-стерона в циркулирующей крови происходит значитель-ное ускорение пролиферации фибробластов свыраженной стимуляцией процессов периваскулярногофиброзирования вокруг как крупных, так и средних имелких сосудов, в том числе в миокарде и других орга-нах [8]. Доклинические исследования показали, чтогиперактивация минералокортикоидных рецепторовиграет ключевую роль в патогенезе ремоделированиясердца у пациентов с хронической сердечной недоста-точностью (ХСН) и после инфаркта миокарда [9].

Важное значение в поддержании концентрации аль-достерона в крови имеет функциональное состояниепечени, где происходит его метаболизм. Замедлениеметаболизма альдостерона в функционально неполно-ценной печени при ХСН способствует повышению егосодержания в организме. Поэтому вторичный гипер-альдостеронизм при ХСН обусловлен не увеличениемсекреции альдостерона, а нарушением его инактивации[10]. Еще в 1970-е годы В.Г. Кукес впервые показал, чтонарастание концентрации альдостерона в плазме кровиу больных ХСН связано со снижением его метаболиче-ского клиренса, в то время как секреция альдостеронаоставалась в пределах нормы [11].

Одной из главных причин нарушения метаболизмапечени при ХСН является накопление в организмеактивных форм кислорода, в частности перекиси водо-рода (Н2О2), которые оказывают прямое окислительноедействие на белки и дезоксирибонуклеиновую кислотуи инициируют цепные химические реакции, такие какперекисное окисление липидов, происходящие в основ-ном внутри бислоя мембран, ядрах и митохондриях.Это может привести к повреждению и гибели клеток, атакже появлению более активных свободных радикалов.Известно, что спиронолактон непосредственно влияетна генерацию свободных радикалов в сосудах, умень-шая их образование и приводя к снижению концентра-ции продуктов перекисного окисления липидов [12].

ЛЕКЦИЯ



ЛЕКЦИЯ


Поскольку 90% альдостерона метаболизируется впечени при участии системы цитохрома Р450 3А4, а убольных с декомпенсацией ХСН этот эффект первогопрохождения нарушен, гиперальдостеронизм связан впервую очередь с нарушением метаболической функ-ции печени. Резкое снижение активности изоферментацитохрома Р450 3А4 обусловливает повышение кон цен -трации альдостерона в плазме крови. Спиронолактон –конкурентный антагонист альдостерона – являетсяпролекарством, а его активный метаболит – канренон– образуется в печени под действие цитохрома Р4503А4 [13].

В экспериментальных работах В.В. Шумянцевой исоавт. было показано зависимое от концентрациивлияние антиоксидантного препарата этилметилгидрок-сипиридина малата (Этоксидола) на электрохимическоевосстановление цитохрома Р450 3А4 [14]. В.В. Смирнови соавт. у пациентов с ХСН III и IV функциональногокласса по NYHA выявили достоверное снижение кон-центрации альдостерона на 5-й день примененияиндуктора изофермента цитохрома Р450 3А4 (табл. 1)[15].

Длительное повышение концентрации альдостеронав крови отмечается чаще, чем предполагалось ранее, иприводит к развитию различных патологических про-цессов. Изучение возможностей блокады эффектов аль-достерона можно считать одним из перспективныхнаправлений современной медицины, развитие, кото-рого, вероятно, позволит улучшить результаты лечениябольных с разными заболеваниями. 1. Маррел Р., Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В..Биохимия человека: Т. 2, Пер.

с англ.: М.: Мир, 2004. 2. Cao P, Bernhardt R. Modulation of aldosterone biosynthesis by adrenodoxin

mutants with different electron transport efficiencies. Eur J Biochem1999;265:152-9.

3. Peter M, Dubuis JM. Transcription factors as regulators of steroidogenic P-450enzymes. Europ J Clin Invest 2000;30:14-20.

4. Ferrari P, Shaw S, Nicod J, et al. Active rennin versus plasma rennin activity todefine aldosterone-to-renin ratio for primary aldosteronism. J Hypertens2004;22:377–81.

5. Messaoudi S, Azibani F, Delcayre C, et al. Aldosterone, mineralocorticoid recep-tor, and heart failure. Moll Cell Endocrinol 2012;350:266–72.

6. Chai W, Garrelds IM, De Vries R, et al. Non genomic effects of aldosterone inthe human heart: interaction with angiotensin II. Hypertension 2005;46:701–6.

7. Williams JS, Williams GH. 50th anniversary of aldosterone. J Clin Endocrinol

Metab 2003;88:2364–72.8. Zannad F, Gattis Stough W, Rossignol P, et al. Mineralocorticoid receptor antag-

onists for heart failure with reduced ejection fraction: integrating evidence in clin-ical practice. Eur Heart J 2012;33:2782–95.

9. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al. Hormones regulating cardiovascularfunction in patients with severe congestive heart failure and their relation to mor-tality. CONSENSUS trial study Group. Circulation 1990;82:1730–6.

10. Whaley-Connell A, Johnson MS, Sowers JR. Aldosterone: role in the cardiometa-bolic syndrome and resistant hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2010;52(5):401-9.

11. Кукес В.Г. Функциональное состояние некоторых нейро-эндокринныхсистем у больных с хронической недостаточностью кровообращения. (мате-риалы клинических, функциональных, биохимических, радиоизотопных иморфологических методов исследования). Дисс. ... доктора мед. наук. М.,1970.

12. Палаткина Л.О., Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Окислительный стресс –роль в патогенезе хронической сердечной недостаточности, возможностикоррекции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2012;11(6):91-4.

13. Partharasarathy HK, Menard J, White WB, et al. A double-blind randomizedstudy comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone inpatients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens2011;29:980–90.

14. Кукес В.Г., Шумянцева В.В., Булко Т.В., Арчаков А.И. Влияние антиокси-дантного препарата Этоксидола на электрохимическое восстановлениецитохромов Р450 3А4, 2С9, 2D6. Лекарственные препараты и рациональнаяфармакотерапия 2013;3:7-13.

15. Смирнов В.В. Влияние этилметилгидроксипиридина малата на уровень аль-достерона у пациентов с хронической сердечной недостаточностью Итогиисследования отечественного препарата, антиоксиданта II поколения –Этоксидола. Москва, 2014.

Increased aldosteron secretion in patients with chronicheart failure and approaches to its normalization

V.G. Kukes, A.B. Prokofiev, A.S. Zhestovskaia, V.V. Smirnov

Aldosterone – is a hormone produced by the adrenatl cortex.It is the most active mineralocorticoid, that plays a central rolein the regulation of blood pressure mainly by acting on kidneysto increase the amount of sodium reabsorption and potassiumand hydrogen urinary excretion. The aldosterone secretiondepends on (1) the renin-angiotensin system activity; (2) thesodium and potassium serum concentration; (3) the adreno-corticotropic hormone level; (4) the prostaglandins and thekallikrein-kinin system activity. The mineralocorticoid recep-tors are activated by aldosterone to promote its effects. Suchreceptors are expressed in the kidneys, and also in theendothelium and the vascular smooth muscle, heart and cen-tral nervous system. Aldosterone participates in the regula-tion of sodium and water balance by the volume-dependentmechanism. The functional state of the liver that metabolizesaldosterone has a significant impact on plasma aldosteroneactivity. Slowed metabolism of aldosterone in patients withliver dysfunction associated with chronic heart failure patientsresults in hyperaldosteronism.

Key words. Aldosterone, chronic heart failure, hyperal-dosteronism, metabolism.


ТАБЛИЦА 1. Динамика концентрации альдостерона вплазме крови у больных с ХСН после введения этилметил-гидроксипиридина малата (Этоксидола)

Функциональ-ный класс (ФК)по NYHA

Исходно 1-й день 3-й день 5-й день

III ФКIV ФК

25,36±0,0326,13±0,03

21,56±0,0220,78±0,02

19,57±0,0319,69±0,02

14,23±0,0211,15±0,03


ЛЕКЦИЯ


В статье описаны особенности клинической картины, диаг-ностики, лечения и профилактики лекарственных пораже-ний легких при воздействии антибактериальных,антигипертензивных, нестероидных противоспалительныхлекарственных средств, цитостатиков.

Ключевые слова. Лекарственные поражения легких,бронхообструктивный синдром, экзогенный аллергиче-ский альвеолит.


Проблема изучения осложнений, вызванныхлекарственными средствами, появилась с момен-та начала массового промышленного производ-

ства и использования лекарственных препаратов.Например, в 1937 г. в США в результате применениясульфаниламида, растворенного в токсическом веще-стве диэтиленгликоле, погибли 107 больных. Похожаяситуация повторилась через 60 лет в Гаити, где 109детей получили отравления различной степени тяжестипри приеме сиропа ацетаминофена, содержащего при-меси диэтиленгликоля. При этом 88 детей погибли отострой почечной недостаточности. Во Франции в 1954г. отравление сталинолом привело к гибели 100 чело-век, а в результате талидомидовой трагедии пострадалитысячи новорожденных [1,2]. По данным эпидемиоло-гических исследований, побочные эффекты лекарствен-ной терапии в США и Канаде выходят на 5–6-е место вструктуре смертности. Частота их развития достигает17% у госпитализированных больных и 4–6% у амбула-торных пациентов.

За последние 10 лет с фармацевтического рынкаЕвропейского союза по причинам, связанным с недо-статочной безопасностью, было отозвано 120 препара-тов, причем 33% из них – в первые 2 года продаж. Поданным Федерального центра экспертизы безопасностилекарственных средств, в 2010 г. в РоссийскойФедерации было получено 9404 сообщения о неблаго-приятных побочных реакциях при применении лекарст-венных средств, тяжелые осложнения наблюдалисьпримерно у 5000 человек, а 79 пациентов скончались.При этом по расчетам экспертов ВОЗ, при населениистраны в 140 млн человек количество таких сообщенийдолжно достигать не менее 40-60 тыс в год.

Лекарственная болезнь, выделенная Е.М. Тареевым в1955 г. как самостоятельная нозологическая единица

[3], получает в наше время все большее распростране-ние. При этом значительную долю в структуре побоч-ных эффектов лекарственной терапии занимаетлекарственное поражение легких, которое было впер-вые описано W. Osler в 1882 г. у больного с некардио-генным отеком легкого, развившимся вследствииприема опиатов.

Выделяют следующие варианты лекарственнойболезни легких: синдром нарушения дыхания, легочнаяэозинофильная инфильтрация, бронхиальная астма,облитерирующий бронхиолит, интерстициальныйпневмонит, некардиогенный отек легких, легочные вас-кулопатии, лекарственно-индуцированная системнаякрасная волчанка, плевральный выпот [1,4-6].A. Tonnel делит медикаментозные поражения легких на4 группы. К первой относятся осложнения, обусловлен-ные развитием альвеолярной гиповентиляции цент-рального происхождения. Этот вид легочной патологиичаще встречается при введении морфия, опиатов, бар-битуратов, антигистаминных средств, при оксигеноте-рапии. Вторая группа осложнений связана снарушениями водно-электролитного и кислотно-щелочного равновесия (прием ингибиторов карбоан-гидразы, этакриновой кислоты). К третьей группеотносятся осложнения, вызванные увеличением энерге-тических затрат при применении аналептиков дыхания.Наконец, четвертая группа осложнений зависит отухудшения проходимости дыхательных путей в основ-ном за счет препаратов, повышающих бронхиальнуюсекрецию. Возможно угнетение дыхания центральногогенеза (вплоть до его остановки) при применении нар-котиков, снотворных и седативных препаратов.Нарушения дыхания могут быть связаны с курарепо-добным действием некоторых медикаментов, вызываю-щих нервно-мышечную блокаду дыхательноймускулатуры [1,2]. Эффект миорелаксантов усиливаетсяпри обеднении организма калием вследствие примене-ния диуретических средств, дыхательном ацидозе, соче-тании миорелаксантов с такими антибиотиками, какстрептомицин, неомицин, канамицин.

Поражение верхних дыхательных путей. Основноепроявление лекарственных поражений верхних дыха-тельных путей – аллергический ринит, проявляющийсягиперемией и отечностью слизистой оболочки носа,зудом, ринореей [4,7,8]. Причиной отека гортани, пара-лича ее мышц или кандидомикоза могут быть андроге-ны и анаболические стероиды.

Лекарственные поражения легких

С.А. Бабанов, Д.С. Будаш

ГБОУ ВПО “Самарский государственный медицинский университет” Минздрава России

Адрес: 443099 г. Самара, ул. Чапаевская 89


ЛЕКЦИЯ


Бронхоспазм и гиперреактивность дыхательных путей.Чаще всего медикаментозная терапия осложняетсябронхоспазмом, причиной которого могут быть анти-биотики, сульфаниламиды и другие лекарственныесредства, в частности β-адреноблокаторы, холиномиме-тики, нестероидные противовоспалительные препараты(НПВП). Развитие удушья у недоношенных детей воз-можно при назначении антибиотика клиндамицина,который содержит бензиловый спирт. Последний вхо-дит также в состав растворимого консерванта анальге-тика клониксина, железосодержащего препаратаФеррлецита [2]. Ацетилсалициловая кислота вызываеттриаду симптомов в виде бронхиальной астмы, полипо-за носа, гиперчувствительной реакции. При леченииацетилсалициловой кислотой могут наблюдаться и дру-гие побочные эффекты, в том числе НПВП-гастропа-тия, синдром Рейе у детей (энцефалопатия и остраяжировая дистрофия печени с быстрым развитием пече-ночной недостаточности), интерстициальный нефрит ит.д.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) могут вызывать сухой кашель и бронхиальнуюобструкцию. Предполагается, что в патогенезе кашляведущую роль играют накапливающиеся в легочнойткани провоспалительные медиаторы (брадикинин,простагландины), которые резко повышают кашлевойрефлекс. У больных бронхиальной астмой брадикининможет усилить бронхиальную обструкцию. Кроме того,ингибиторы АПФ увеличивают продукцию NO в дыха-тельных путях, что может стимулировать кашлевой реф-лекс и приводить к развитию бронхоспазма. Послеотмены препарата кашель обычно прекращается в тече-ние 10 дней.

β-Адреноблокаторы, даже кардиоселективные, могутиндуцировать бронхоспазм. При применении прокто-лола возможно развитие специфического лекарственно-го синдрома, сопровождающегося в том числепоражением легочной ткани. Проктолол вызываетобразование антител и развитие иммунного симптомо-комплекса с вовлечением в патологический процесскожи, глаз и брюшины. Отдельные признаки синдромапроктолола (поражение глаз, псориазопообные измене-ния кожи, реже склерозирующий перитонит) могутнаблюдаться и при лечении другими β-адреноблокато-рами (пропранололом, тимололом). Синдром проктоло-ла может сопровождаться развитием фиброза легких

(иногда через несколько месяцев после прекращениятерапии), приводящим к дыхательной недостаточности,а также глухоты, билиарного цирроза печени, болезниПейрони и контрактуры Дюпюитрена. Необходимыотмена β-адреноблокаторы и назначение глюкокорти-костероидов и симптоматической терапии.

Ингаляционное введение высоких доз β-адреноми-метиков иногда вызывает парадоксальную β-адренерги-ческую блокаду. При длительном примененииβ-адреностимуляторов к ним развивается резистент-ность, однако бронхорасширяющее действие восстанав-ливается после перерыва в лечении. Снижениеэффективности β-адреностимуляторов и, как следствие,ухудшение бронхиальной проходимости связаны сдесенситизацией β2-адренорецепторов и уменьшениемих плотности, а также с развитием синдрома “рикоше-та”, характеризующегося резким бронхоспазмом.Толерантность к препаратам чаще развивается приингаляционном пути введения. Синдром “рикошета”вызван блокадой β2-адренорецепторов бронхов продук-тами метаболизма и нарушением дренажной функциибронхиального дерева из-за развития синдрома “замы-кания легких”. Резкое ухудшение бронхиальной прохо-димости может приводить к развитию “немого легкого”при закупорке бронхиального дерева вязким секретом.

Метахолин, неостигмин или сукцинилхолин обла-дают холинергическими свойствами и также могутвызвать бронхоспазм. Приступы удушья осложняютвведение простагландинов, которые используются вакушерстве и гинекологии для прерывания беременно-сти (мифепристон).

Развитие бронхиальной астмы возможно при про-фессиональном контакте с различными лекарственны-ми средствами у медицинских работников (латекс,псилиум, дезинфицирующие вещества сульфатиазол,хлорамин, формальдегид, глютаральдегид; в анестезио-логии – энфлюран), фармацевтов (антибиотики, расти-тельное лекарственное сырье), лаборантов (химическиекомпоненты диагностических наборов, антибиотики,дезинфицирующие вещества) и рабочих фармацевтиче-ских предприятий (антибиотики, метилдопа, цимети-дин, сальбутамол, пиперазин). Одна из причинбронхиальной астмы у медицинских работников – рас-тительный продукт латекс, особенно его порошковаяформа, используемая для припудривания резиновыхперчаток. Первое описание “перчаточной” аллергии

ТАБЛИЦА 1. Поражения органов дыхания аллергического происхождения

Препараты Варианты поражений органов дыхания

Антибиотики (чаще пенициллины), пиразолоны Антибиотики (чаще пенициллины), синактен депо, ферментные препараты (трипсин,лидаза), местные анестетики (чаще новокаин), нейролептики (аминазин, галоперидоли др.), пиразолоны Ацетилсалициловая кислота, пиразолоны, таблетки, покрытые красителем тартразином Пенициллины, сульфаниламиды, кромоглициевая кислота, карбамазепин, пиразолоны, ПАСК, лекарственные средства белкового происхождения Соли золота, нитрофурановые производные Пенициллины, ацетилсалициловая кислота, сульфаниламиды, нитрофураны, синэстрол, тестостерона пропионат

Аллергический ринит (риноконъюнктивит) Бронхоспазм (вплоть до астматического статуса)

Ринит, бронхоспазм

Экзогенный аллергический альвеолит

Острый пневмонит Синдром Леффлера


опубликовано в 1927 году. По данным А. Heese, с 1989по 1993 год число случаев тяжелой аллергии на латексвозросло в 8,4 раза, при этом увеличилась доля тяжелыхформ.

Легочные лекарственные эозинофилии могут бытьвызваны ацетилсалициловой кислотой, ПАСК, пени-циллином, стрептомицином, сульфаниламидами, фура-донином (нитрофурантоином), хлорпропамидом,инсулином и др. Прогноз аллергических лекарственныхпневмоний обычно благоприятный. Они, как правило,являются быстропроходящими и разрешаются пол-ностью без развития пневмофиброза [4,7]. СиндромЛеффлера, впервые описанный в 1952 г., – это одинтипов эозинофильной инфильтрации легких, развиваю-щийся под влиянием сульфаниламидов, реже – ацетил-салициловой кислоты и других препаратов.Характеризуется появлением транзиторных инфильтра-тов в легких на фоне высокой эозинофилии крови.Инфильтраты, выявленные при рентгенологическомисследовании, быстро и бесследно рассасываются послеотмены препаратов. Иногда при эозинофильнойинфильтрации легких больные жалуются на ухудшениесамочувствия, повышение температуры тела до субфеб-рильных цифр, кашель, отделение слизистой мокроты,которая может иметь канареечный цвет, металлическийпривкус и содержать примесь крови. В областиинфильтрации легких могут выслушиваться влажныехрипы и шум трения плевры. В мокроте обнаруживаютэозинофилы и кристаллы Шарко-Лейдена.

Облитерирующий бронхиолит описан при лечениинитрофуранами, сульфаниламидами, пенициллинами,наркотическими препаратами, цитостатиками, солямизолота, аспирации минеральных масел. Основным мор-фологическим субстратом бронхиолита является про-дуктивное воспаление с повреждением эпителия,разрастанием в респираторных бронхиолах и альвеолахгрануляционной ткани, формированием в альвеолах ибронхиолах фибротических масс – телец Массона.Клинически у таких больных обнаруживают смешан-ный тип дыхательных нарушений, в том числе с пре-обладанием рестрикции. Отмена лекарственныхпрепаратов при облитерирующем бронхиолите, какправило, не сопровождается восстановлением функцииорганов дыхания. В большинстве случаев при лекарст-венном облитерирующем бронхиолите имеет место пло-хой ответ на терапию глюкокортикостероидами ицитостатиками.

Некардиогенный отек легких. Лекарственный некар-диогенный отек легких развивается при применениинаркотических анальгетиков, НПВП, гидрохлоротиа -зида, пенициллина, колхицина, циклофосфамида,мето трексата, нитрофуранов, трициклических антиде-прессантов, героина (“героиновое” легкое), нифедипи-на, простациклина, рентгеноконтрастных средств,гемотрансфузии, внутривенном введении высоких дозβ2-адреномиметиков [9,10]. При лечении цитостатикамиотек легких, по некоторым данным, развивается у 20%больных. К факторам риска относят пожилой возраст и

длительное курение. В основе патогенеза болезни лежитповреждение легочного эндотелия с увеличением сосу-дистой проницаемости. Характерны одышка и двусто-ронняя легочная инфильтрация, однако размеры сердцане увеличены. К более редким причинам некардиоген-ного отека легких относятся диуретики, вызывающиереакцию гиперчувствительности. Отек легких развива-ется остро через 20–60 мин после введения препарата.Появляются кашель, одышка, боли в грудной клетке,повышение или снижение АД, мелкопузырчатые хрипыв легких, цианоз, реже – лихорадка. Прогноз при отекелегких, вызванном диуретиками, благоприятный; ондостаточно быстро купируется после отмены препарата.

Появляется все больше данных о легочной токсично-сти препаратов, регулирующих липидный обмен, вчастности симвастатина. Статины вызывают измененияв легких по типу фосфолипидоза. Морфологическаякартина легочных поражений, вызванных статинами,имеет сходство с интерстициальной пневмонией с ост-рым бронхиолитом.

Легочные лекарственные васкулопатии. Возможныследующие типы легочных сосудистых нарушений,вызванных лекарствами: легочная гипертензия, эмбо-лии легочной артерии, кровотечение. Легочная гипер-тензия – повышение среднего давления в легочнойартерии на 5–10 мм рт. ст. по отношению к норме(9–18 мм рт. ст.). С середины 50-х годов прошлого векав Европе наблюдался рост заболеваемости легочнойгипертензией, что было связано с бесконтрольнымприемом препаратов, угнетающих аппетит (аминорекса,амфетаминов), и употреблением наркотиков (кокаина).Применение этих лекарственных средств на протяже-нии более 3 месяцев повышает риск развития легочнойгипертензии в 30 раз. Считают, что развитие легочнойгипертензии может быть опосредовано нарушениемфункции транспортера серотонина, который локализу-ется в гладких мышцах сосудов легочного бассейна.Подозревать легочную гипертензию следует припоявлении одышки, усталости, боль в груди (по типустенокардии), сердцебиений, обмороков, кашля (иног-да кровохарканья), тяжести в правом подреберье и уве-личении объема живота. Заболевание протекает тяжело,прогноз неблагоприятный.

Тромбоэмболия легочной артерии может развитьсяпри использовании оральных контрацептивов вслед-ствие эстрогензависимого влияния на печеночныйметаболизм факторов свертывания. Дополнительнымифакторами риска являются ожирение, курение, вари-козная болезнь нижних конечностей, наследственнаятромбофилия. Эмболические осложнения наблюдаютсяпри введении маслосодержащих контрастных веществдля лимфангиографии, а также при героиновой нарко-мании (инородные вещества, содержащихся в раствори-телях наркотика, такие как тальк, лактоза, сода,крахмал и т.п.). Самые частые проявления тромбоэм-болии легочной артерии – внезапная одышка и уча-щенное дыхание. Могут отмечаться боль илидискомфорт в грудной клетке, кровохарканье, цианоз.

ЛЕКЦИЯ



На ЭКГ выявляют признаки острого легочного сердца,а на эхокардиограмме могут быть обнаружены тромбы вправых отделах сердца и признаки нарушения функцииправого желудочка. Для подтверждения диагнозаиспользуют вентиляционно-перфузионную сцинтигра-фию легких, мультиспиральную компьютерную томо-графию легких и магнитно-резонансную томографию.

Легочное кровотечение может осложнить антикоагу-лянтную терапию, в том числе низкомолекулярнымигепаринами, и лечение нитрофуранами, D-пеницилла-мином, ацетилсалициловой кислотой, аллопуринолом,азатиоприном, клопидогрелом, ретиноевой кислотой,гидралазином, тиоурацилом. Поражение легочнойткани может сочетаться с признаками микрополиан-гиита. Легочное кровотечение при лечении цитостати-ками связано с развитием легочно-почечного синдромапо типу синдрома Гудпасчера. При легочном кровотече-нии кровь откашливается в значительном количествеодномоментно, непрерывно или с перерывами. В зави-симости от количества выделенной крови различаютмалые (до 100 мл), средние (до 500 мл) и большие, илипрофузные (свыше 500 мл) кровотечения. Следуетиметь в виду, что больные склонны преувеличиватьколичество выделенной крови. Часть крови из дыха-тельных путей больные могут не откашливать, а аспи-рировать или заглатывать. Поэтому количественнаяоценка потери крови при легочном кровотечении все-гда приблизительная. Профузное легочное кровотече-ние может быстро привести к смерти. Диагноз легочныхгеморрагий при отсутствии профузного кровотеченияподтверждается результатами анализа жидкости бронхо-альвеолярного лаважа, в которой обнаруживается боль-шое количество эритроцитов.

Лекарственное поражение плевры. При проведениилучевой терапии или лечении пропранололом можетразвиться фиброз плевры, а алкалоиды спорыньи(метисергид, эрготамин) вызывают склероз плевры,ретроперитонеальный фиброз и фиброзное утолщениестворок клапанов сердца.

Лекарственный волчаночноподобный синдром.Развивается при применении гидралазина, прокаина-мида, гуанидина, дифенина, D-пеницилламина, изони-азида, интерферона-α, метилдопы, хлорпромазина,проктолола, аминазина, фенитоина, карбамазепина. Врезультате взаимодействия с указанными препаратаминуклеиновые кислоты приобретают иммуногенныесвойства, следствием чего является образование анти-нуклеарных антител. Особенностью лекарственноговолчаночноподобного синдрома в отличие от систем-ной красной волчанки является более частое поражениелегких, чем почек. Клинические проявления включаютв себя суставной синдром, поражение кожи, полисеро-зит (классическая триада), а также слабость, лихорадку,миалгии. Характерны плевральный выпот без множе-ственной инфильтрацией легочной ткани и пневмонит.Поражение почек встречается редко. Волчаночноподоб -ный синдром при приеме гидралазина развиваетсяпосле длительной терапии (более 3 мес) достаточно

высокими суточными дозами (300-400 мг/сут) и можетсохраняться в течение нескольких месяцев или летпосле отмены препарата. Для лечения применяют глю-кокортикостероиды.

Фиброзирующий альвеолит (экзогенный аллергическийальвеолит). Может развиться при приеме цитостатиков,нитрофуранов, амиодарона. Легочная токсичностьамиодарона обусловлена нарушением нормальногометаболизма эндогенных фосфолипидов, которые нафоне длительного приема препарата накапливаются влегочной ткани [9,11-13]. Наркоз, оксигенотерапия имеханическая вентиляция являются дополнительнымифакторами риска острого “амиодаронового” легкого,которое проявляется одышкой, тяжелой гипоксемией,острым респираторным дистресс синдромом, диффуз-ными альвеолярными и интерстициальными инфильт-ратами. Летальность при остром амиодароновом легкомдостаточно высокая несмотря на своевременную отменупрепарата и применение системных глюкокортикосте-роидов. Хроническая форма “амиодаронового” легкогоразвивается через нескольких недель, месяцев или летпосле начала лечения амиодароном и проявляетсяодышкой, сухим кашлем, снижением массы тела, недо-моганием, умеренной лихорадкой, редко – болью вгруди, обусловленной поражением плевры. Наблю -даются лейкоцитоз и повышение активности лактатде-гидрогеназы. При рентгенографии определяютсядвусторонние, асимметричные, интерстициальныеинфильтраты в легких, в жидкости бронхоальвеолярно-го лаважа – нейтрофилы и лимфоциты, а также пени-стые макрофагы. Возможно развитие необратимогопневмофиброза. С целью профилактики и ранней диаг-ностики амиодаронового легкого необходимы монито-рирование функции внешнего дыхания и проведениестандартной рентгенографии легких не реже одногораза в год.

Поражение легких может развиться при леченииметотрексатом. Риск его выше в течение первого годатерапии. К факторам риска относят сахарный диабет,гипоальбуминемию, поражение легких при ревматоид-ном артрите, пожилой возраст. Изменения легочнойткани носят диффузный характер [14]. Возможныразные гистологические варианты метотрексатовоголегкого: гиперчувствительный пневмонит, острая ин -тер стициальная пневмония, организующаяся, эозино-фильная пневмония и др. Кроме того, возможноразвитие эозинофильного васкулита и гранулематозно-го поражения легких. Характерны прогрессирующаяодышка, лихорадка, тахипноэ, интерстициальныеиз ме нения при лучевой диагностике, лейкоцитоз,отрицательные результаты бактериологических иссле-дований крови, мокроты и жидкости бронхоальвео -лярного лаважа, рестриктивные нарушения приисследовании функции внешнего дыхания, снижениедиффузионной способности легких и оксигенациикрови. Лечение предполагает отмену препарата и наз -на чение системных глюкокортикостероидов.

Также развитие фиброзирующего альвеолита (экзо-

ЛЕКЦИЯ



генного аллергического альвеолита) возможно припрофессиональном контакте с химическими вещества-ми и соединениями, не относящимися к лекарствен-ным средствам [15,16]. Возможно развитие экзогенногоаллергического альвеолита у работников, контактирую-щих с пластмассами, полиуретаном, смолами, красите-лями. Наибольшее значение имеют диизоцианаты,фталиковый ангидрит. Известны случаи экзогенногоаллергического альвеоллита при воздействии солейтяжелых металлов (хрома, кобальта, золота, мышьяка,меди, бериллия), при воздействии инсектицидов, осо-бенно при использовании сульфата меди для опрыски-вания фруктовых деревьев, виноградников, томатов,при воздействии соединений диизоцианата (диизоциа-нат толуола, диизоцианат гексаметилена, диизоцианатдифенилметана), широко применяемых в автомобиль-ной, резиновой, лакокрасочной промышленности, впроизводстве полиуретанов.

Достаточно часто медикаментозные осложнения состороны бронхолегочной системы возникают при лече-нии иммунодепрессантами. В частности, нередко раз-виваются бронхолегочные инфекции, вызванныеграмотрицательными бактериями, грибами (кандидоз,аспергиллез, нокардиоз), простейшими (токсоплазмоз,пневмоцистоз и др.), ДНК-вирусами (цитомегаловиру-сы, вирус опоясывающего герпеса и др.). После дли-тельного применения глюкокортикоидов, цитостатикови антилимфоцитарной сыворотки (для профилактикиотторжения транспланта) может развиться туберкулезлегких вследствие возникающей иммуносупрессии иснижения резистентности к микобактериям. Частоталегочных микозов выше при применении глюкокор -тикостероидов и цитостатиков в сочетании с антибио-тиками, особенно широкого спектра действия.Клиническая картина кандидоза – поражение слизи-стых оболочек, кожи и внутренних органов (висцераль-ный кандидоз), в том числе дыхательных путей,пищеварительного тракта, мочевыделительной системы.Чаще кандидоза легких протекает по типу интерстици-альной пневмонии, причем принимает затяжное тече-ние с частыми рецидивами, трудно выявляется прирентгенологическом исследовании. Иногда клиникакандидоза легких напоминает клинику бронхогенногорака, милиарного туберкулеза, сепсиса, гангрены.Кандидозный сепсис встречается нечасто, но протекаетвсегда тяжело и нередко заканчивается смертью боль-ных. Лабораторная диагностика кандидоза, помимомикроскопического исследования биосубстратов, атакже посева на элективные питательные среды с под-счетом выросших колоний, включает серологическуюдиагностику посредством реакции агглютинации иреакции связывания комплемента.

При мощной иммунодепрессивной терапии иногдаразвиваются легочные абсцессы, вызванные, как прави-ло, стафилококками. Клиническая картина этого забо-левания характеризуется появлением лихорадкиремиттирующего или интермиттирующего типа, озноба,проливного пота. Отмечается кашель с выделением

мокроты. В далеко зашедших случаях количество мок-роты может достигать 0,5-1 л. При обширном абсцессепоявляется выраженная одышка. Нередко выслуши-ваются влажные мелкопузырчатые и сухие хрипы в лег-ких. Определяются нейтрофильный лейкоцитоз сосдвигом влево и увеличение СОЭ, при рентгенологиче-ском исследовании – очаг затемнения или тень с гори-зонтальным уровнем жидкости и просветлением надним. У части больных полость абсцесса не спадается,стенки ее утолщаются.

Синдром “трансплантатных” легких впервые описанМ. Slapak и соавт. (1968 г.) у 15 из 300 пациентов, полу-чавших иммунодепрессанты после трансплантациипочки. Авторы наблюдали лихорадку, цианоз и двухсто-роннюю инфильтрацию в области корней легких слокализацией. Морфологическим субстратом этогоосложнения является истончение альвеолярных мем-бран, которое приводит к снижению диффузии кисло-рода.

В диагностике поражений легких, вызванных воздей-ствием лекарственных средств, важное значение имеетустановление причинно-следственной связи междуприменением препарата или профессиональным кон-тактом с ним и поражением легких. Необходимо прове-дение аллергологических проб (при аллергическомгенезе поражения легких). Если развитие поражениялегких не связано с инфекцией, а при посеве мокротыне выявлен инфекционный возбудитель, то любойподозрительный лекарственный препарат должен бытьотменен. При наличии интерстициальных инфильтра-тов в легких следует исключить инфекции или патоло-гию сердца. При подозрении на опухолевые метастазынеобходимо гистологическое исследование. Для оценкинарушений дыхательной функции используется ком-пьютерная пневмотахография с определением показате-лей кривой “поток-обьем” форсированного выдоха.Для дифференциальной диагности проводят фибро-бронхоскопию, трансбронхиальную или открытую био-псию легких, цитологический анализ жидкостибронхоальвелярного лаважа, которую получают послевведения 50 мл подогретого до 37оС стерильного изото-нического раствора натрия хлорида. В стерильную аре-актогенную посуду отсасывается не менее 10 млматериала, который немедленно подвергается исследо-ванию. В мазке определяют соотношение отдельныхклеточных элементов (нейтрофилов, макрофагов, эози-нофилов, лимфоцитов и т.д.). В диагностике важноезначение имеет компьютерная томография легких,которая благодаря высокой разрешающей способностизначительно потеснила другие методы рентгенологиче-ского исследования. Тонкие срезы, компьютерная обра-ботка информации, выполнение исследования втечение 10-20 с устраняют артефакты, связанные сдыханием, передаточной пульсацией и т.д., а возмож-ность контрастного усиления позволяет значительноулучшить качество изображения. Объемная реконструк-ция дает представление о бронхолегочной системе врежиме виртуальной реальности. Реже применяется

ЛЕКЦИЯ



ЛЕКЦИЯ


магнитно-резонансная томография с целью дифферен-циальной диагностики при подозрении на сосудистыйгенез патологических изменений в легких, а также приналичии изменений в средостении, очаговых теней,содержащих жидкость (кисты различного генеза, опухо-ли плевры, плеврит неясного генеза). Для подтвержде-ния тромбоэмболии легочной артерии может бытьиспользована сцинтиграфия легких.

Лечебные мероприятия сводятся к немедленномупрекращению контакта с лекарственным препаратом иназначению патогенетической и симптоматическойтерапии. Принципы профилактики включают в себяисключение полипрагмазии, осторожное применениелекарственных средств, которые присутствуют на фар-мацевтическом рынке меньше 5 лет (лечение не можетбыть более опасным, чем сама болезнь), своевременноераспознавание симптомов лекарственной болезни.Следует отдавать предпочтение однокомпонентнымпрепаратам, а не комбинированным, нельзя использо-вать лекарственные средства с истекшим сроком годно-сти, так как химические реакции, происходящие припродолжительном хранении, иногда существенно уси-ливают их токсичность и аллергенность. Лекарственныесредства с высоким потенциалом побочных эффектоврекомендуется принимать под “прикрытием” другихпрепаратов, например, антибиотики часто назначают всочетании с антигистаминными и противогрибковымипрепаратами для профилактики аллергии и кандидоза,соответственно. При наличии аллергии на лекарствен-ное вещество пациент должен на период лечения отка-заться от употребления облигатных аллергенов (кофе,какао, шоколад, мед, орехи, цитрусы, ананасы, бананы,манго, куриные яйца, куриное мясо, рыба и морскиепродукты, консервированные, острые и пряные блюда,копчености, продукты, которые содержат пищевые

добавки, красители, эмульгаторы, продукты с высокимсодержанием легкоусвояемых углеводов).1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реак-

ции и контроль безопасности. М., “Эксмо”, 2008, 256 с.2. Бабанов С.А., Косарева О.В., Осокин Д.О. Осложнения фармакотерапии.

Гериатрическая фармакотерапия. Самара, “Волга-Бизнес”, 2011, 216 с.3. Тареев Е.М., Виноградова О.М., Семенкова Е.Н., Соловьева А.П. Большая

лекарственная болезнь. Терапевтический архив 1975;4:5-14. 4. Драник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М., 2003, 392 с. 5. Интерстициальные болезни легких: практическое руководство. Под ред.

Н.А. Мухина. М.: Литтерра, 2007.6. Корнев Б.М., Попова Е.Н., Козловская Л.В., Фомин В.В. Ятрогенные пора-

жения легких. Consilium medicum 2004;10:731-738.7. Пухлик Б.М., Викторов А.П., Зайков С.В. Лекарственная аллергия и побоч-

ные эффекты лекарственных средств в аллергологии. Львів: Медицинасвіту, 2008, 107 с.

8. Хмелевская С.С., Джемайло В.И. Противопоказания и возможные ослож-нения лекарственной терапии у лиц старших возрастов. Киев, 1987, 45-67.

9. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосу-дистых лекарственных средств. СПб.: Невский Диалект, 2002.

10. Ben-Noun L. Drug-induced respiratory disorders: incidence, prevention andmanagement. Drug Saf 2000;23(2):143-64.

11. Чазов Е.И., Дедов И.И., Голицын С.П., Бакалов С.А. и др. Кардиальные иэндокринные аспекты применения амиодарона в современной практикелечения нарушений ритма сердца. М., 2005.

12. Ernawati DK, Stafford L, Hughes JD. Amiodarone-induced pulmonary toxicity.Br J Clin Pharmacol 2008;66(1):82-7.

13. Kanji Z, Pharm D. Amiodarone-induced pulmonary toxicity. Pharmacotherapy1999;9(12):1463–6.

14. Imokawa S, Colby TV, Leslie KO, et al. Methotrexate pneumonitis: review of theliterature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J 2000;15:373-81.

15. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные заболевания медицинскихработников. Самара, “Офорт”, 2009, 232 с.

16. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фар-маколога. Ростов-на-Дону, “Феникс”, 2011, 456 с.

Drug-induced lung disease

S.A. Babanov, D.S. Budach

Review summarizes clinical features, diagnosis, treatment andprevention of drug-induced lung disease associated withtreatment with antibiotics, antihypertensive agents, non-steroidal antiinflammatory drugs, cytostatics etc.

Key words. Drug-induced lung disease, bronchoobstruc-tive syndrom, exogenic allergic alveolitis.




МЕЖДУНАРОДНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черга-Страусс): рекомендации по диагностике и лечению

С.В. Моисеев1,2, П.И. Новиков1, Е.С. Загвоздкина1

1Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 2МГУ им. М.В. Ломоносова

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) –это редкий системный васкулит, ассоциированный с анти-телами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА). В статье приве-дены основные положения рекомендаций по диагностике илечению ЭГПА, разработанные экспертами рабочей груп-пы, которая была создана по инициативе EuropeanRespiratory Society и Foundation for the Development ofInternal Medicine in Europe.

Ключевые слова. Эозинофильный гранулематоз сполиангиитом, системные васкулиты, рекомендации,диагностика, лечение.


Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом(ЭГПА; старое название – синдром Черга-Страусс) – это некротизирующий васкулит,

поражающий сосуды мелкого и среднего калибра [1].ЭГПА относится к системным васкулитами, ассоцииро-ванным с антителами к цитоплазме нейтрофилов(АНЦА) [2]. Харак терными особенностями ЭГПА,отличающими его от других АНЦА-ассоциированныхваскулитов (гранулематоза с полиангиитом и микроско-пического полиангиита), являются бронхиальная астмасредне-тяжелого и тяжелого течения, высокая эозино-филия и эозинофильная инфильтрация тканей, а такжеболее редкое наличие АНЦА (преимущественно к мие-лопероксидазе – МПО) [3,5]. В 2014 года рабочей груп-пой, созданной по инициативе European RespiratorySociety и Foundation for the Development of InternalMedicine in Europe, были разработаны рекомендации подиагностике и лечению ЭГПА, основные положениякоторых приведены ниже [4].

Пациенты с ЭГПА должны получать лечение в специа-лизированных центрах. Распространенность ЭГПАсоставляет 11-13 случаев на миллион населения [6-8], аежегодная заболеваемость – 0,5-6,8 случаев на миллион[9]. Заболевание чаще диагностируют у больных брон-хиальной астмой [10,11]. Учитывая редкость ЭГПА,пациентов следует направлять в специализированныецентры, занимающиеся изучением системных васкули-тов. По данным 20-летнего ретроспективного исследо-вание, наблюдение больных ЭГПА специалистамиассоциировалось с увеличением продолжительностижизни и уменьшением тяжести болезни [12].

При проведении дифференциальной диагностикинеобходимо как минимум провести следующие исследова-ния: серологические тесты на токсокароз и вирус иммуно-дефицита человека, содержание общего IgE и IgG кAspergillus spp. в крови, Aspergillus spp. в мокроте и/илибронхоальвеолярном смыве, триптаза и витамин В12 вкрови, мазок периферической крови, мультиспиральнаякомпьютерная томография легких; необходимость вдополнительных исследованиях определяют индивидуально.

При наличии бронхиальной астмы, высокой эозино-филии, легочных инфильтратов и поражения околоно-совых пазух в сочетании с внелегочными признакамиваскулита (например, пурпурой) и характерными гисто-логическими изменениями (васкулит, эозинофильнаяинфильтрация и/или гранулематозное воспаление),диагноз обычно не вызывает затруднений, хотя про-явления ЭГПА могут имитировать другие заболевания,особенно у АНЦА-негативных пациентов (например,эозинофильную астму, эозинофильную пневмонию илигиперэозинофильный синдром) [13]. В связи с этимнеобходимо проводить обследование для исключенияпричин реактивной гиперэозинофилии, таких какприем лекарственных средств, опухоли (рак легкого илиАдрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5

recom3_Layout 1 24.06.16 0:22 Page 73

шейки матки, лимфогранулематоз, неходжкинская Т-клеточная лимфома), стронгилоидоз или токсокароз,который встречается в разных географических регио-нах, часто протекает бессимптомно и может сопровож-даться высокой эозинофилией [14]. При оценкецелесообразности исключения других гельминтозовследует учитывать эпидемиологический анамнез. Упациентов с эозинофилией необходимо определить IgEи IgG антитела к Aspergillus spр., а также Aspergillus spр. вмокроте и/или бронхоальвеолярном смыве, особеннопри наличии бронхоэктазов. Нормальное содержаниеIgE в сыворотке крови у нелеченных пациентов исклю-чает диагноз бронхопульмонального аспергиллеза [15].

Гепатомегалия и спленомегалия в сочетании с ане-мией и тромбоцитопенией и отсутствием ответа налечение глюкокортикоидами могут указывать на кло-нальную (опухолевую) гиперэозинофилию в рамках,например, хронической эозинофильной лейкемии (ста-рое название – миелопролиферативный вариант гипер-эозинофильного синдрома) и других миелоидныхгемобластозов (хронический миелоидный лейкоз,системный мастоцитоз и миелодиспластические син-дромы). Характерный признак опухолевого гиперэози-нофильного синдрома – увеличение концентрациивитамина В12 и триптазы в сыворотке крови [16].

Дифференциальный диагноз ЭГПА проводитсятакже с идиопатической хронической эозинофильнойпневмонией (старое название – болезнь Каррингтона),которая также характеризуются наличием хроническогосинусита, легочных инфильтратов и эозинофилии.Однако при хронической эозинофильной пневмонияобычно отсутствуют системные проявления, связанныес эозинофилией [17].

Для подтверждения диагноза ЭГПА желательно прове-дение биопсии ткани. Если диагноз ЭГПА вызываетсомнение, целесообразно проведении биопсии, напри-мер, кожи, нервов или мышцы, реже – миокарда, почеки желудочно-кишечного тракта. Наличие гистологиче-ских признаков васкулита сосудов мелкого и среднегокалибра (фибриноидный некроз, лейкоцитоклазия илималоиммунный гломерулонефрит с полулуниями), под-тверждает диагноз ЭГПА [18].

При подозрении на ЭГПА необходимо определить АНЦА(непрямая иммунофлюоресценция или иммуноферментныйанализ). Наличие АНЦА (чаще – к МПО и реже – про-теиназе-3) имеет важное значение в диагностике ЭГПА,особенно при наличии бронхиальной астмы и эозино-филии, хотя отсутствие антител не исключает этот диаг-ноз. В зависимости от результатов исследованияпациентов с ЭГПА разделяют на две группы – АНЦА-позитивные и АНЦА-негативные [2]. Для AНЦА-пози-тивного ЭГПА характерен “васкулитный” фенотип сразвитием гломерулонефрита, множественного моно-неврита, частыми обострениями, однако АНЦА-нега-тивный вариант заболевания характеризуется болеенеблагоприятным прогнозом, связанным с более высо-кой частотой кардиомиопатии [19].

В настоящее время надежные биомаркеры активности

ЭГПА отсутствуют. За исключением общего числаэозинофилов, другие лабораторные показатели, такиекак содержание IgE, СОЭ и С-реактивный белок, непозволяли надежно оценить активность ЭГПА и про-гнозировать развитие рецидивов заболевания [20]. Внебольших исследованиях отмечена корреляция содержания эозинофильного катионного белка с актив-ностью болезни [21,22], однако данных пока недоста-точно. Изучалась также роль нескольких новыхбиомаркеров в оценке активности ЭГПА, в том числеCCCL17/ТАRC, IgG4, CCL26, эотаксина-3 [23-26], ноих определение в обычной практике не рекомендуется.

У пациентов с диагнозом ЭГПА рекомендуется исклю-чить поражение легких, почек, сердца, желудочно-кишеч-ного тракта и периферической нервной системы. Какправило, у пациентов с ЭГПА имеется длительныйанамнез бронхиальной астмы, хотя иногда она развива-ется в течение нескольких недель после начала васкули-та. Всем больным ЭГПА показаны компьютернаятомография легких и определение их функции.Поражение почек, сердца и/или желудочно-кишечноготракта считается прогностически неблагоприятным итребует активной иммуносупрессивной терапии, поэто-му выявлять его следует на раннем этапе диагностики[27]. Поражение сердца – это одна из основных причинсмерти пациентов с ЭГПА [19]. Для диагностики кар-диомиопатии проводят электрокардиографию и транс-торакальную эхокардиографию, а также определяютсодержание мозгового натрийуретического пептида итропонина I. Новые методы диагностики, такие какмагнитно-резонансная томография (МРТ) с контрасти-рованием гадолинием и позитронно-эмиссионнаятомография, могут быть более чувствительными [28-32],однако клиническое значение отдельных изменений,выявленных с помощью данных методов, остаетсянеясным. Бессимптомные изменения на МРТ, скореевсего, свидетельствуют о поражении сердца, но ихналичие само по себе не может служить безоговороч-ным основанием для усиления иммуносупрессивнойтерапии, например, назначения циклофосфамида.

Поражение желудочно-кишечного тракта, особенноишемического генеза, – это предиктор неблагопри-ятного исхода. Пациентам с болью в животе, тошнотой,рвотой, диареей, в том числе с примесью крови и/илимеленой, необходимо провести рентгенологическоеи/или эндоскопическое исследование.

В начале заболевания и регулярно во время наблюде-ния следует контролировать функцию почек и анализымочи (протеинурия, гематурия ) с целью выявленияобострений болезни, лекарственной токсичности (цик-лофосфамид) и для коррекции дозы циклофосфамида иметотрексата.

Дополнительные диагностические исследованияпроводят по показаниям. Например, при наличиимиалгий, мышечной слабости и/или полинейропатииследует провести электромиографию и оценить нерв-ную проводимость. Поражение органа зрения приЭГПА наблюдается редко, поэтому консультация






офтальмолога обычно не требуется. Критерий ремиссии ЭГПА – отсутствие системных

проявлений (за исключением бронхиальной астмы и/илипоражения ЛОР-органов). Симптомы поражения ЛОР-органов и/или бронхиальной астмы необязательноотражают активность системного васкулита [3]. Ониуменьшаются под действием глюкокортикоидов.Соответственно, эти симптомы следует оценивать по-отдельности. В идеале критерием ремиссии являетсяотсутствие клинических проявлений и лабораторныхотклонений после прекращения лечения глюкокорти-коидами и иммунодепрессантами, однако полностьюотменить последние у больных ЭГПА удается редко(15,7% в одном исследовании) [5]. В связи с этим при-менение минимальных доз преднизолона (например,≤7,5 мг/сут) и/или иммунодепрессантов считают при-емлемым для определения ремиссии.

Критерии обострения ЭГПА: появление новых симпто-мов, возобновление или ухудшение имеющихся проявлений(за исключением бронхиальной астмы и/или пораженияЛОР-органов), требующее добавления или увеличения дозыглюкокортикоидов и/или иммунодепрессантов. Обостре -ния бронхиальной астмы и/или поражения ЛОР-орга-нов, в том числе сопровождающиеся изменением числаэозинофилов, при ЭГПА отмечаются достаточно частои могут быть обусловлены разными причинами.Изолированные, преходящие и полностью обратимыеобострения бронхиальной астмы или синусита, разви-вающиеся, например, под действием вирусной инфек-ции, не следует считать рецидивом ЭГПА. Тем неменее, такие пациенты нуждаются в тщательномнаблюдении, так как указанные симптомы могут бытьранними признаками обострения васкулита. Эози -нофилия не является обязательным критерием рециди-ва васкулита, так как, с одной стороны, она обычноуменьшается под влиянием глюкокортикоидов, которыеявляются базисной терапией ЭГПА, а, с другой сторо-ны, эозинофильная инфильтрация тканей может несопровождаться эозинофилией крови. Более точныекритерии обострения рецидива ЭГПА отсутствуют.

Применение глюкокортикоидов при ЭГПА необходимодля достижения ремиссии; у пациентов с поражениеморганов, угрожающим их функции или жизни, начальнаядоза преднизолона составляет около 1 мг/кг/сут. Глюко -кортикоиды – это стандарт терапии у больных ЭГПА.При наличии жизнеугрожающих проявлений проводятпульс-терапию метилпреднизолоном (7,5-15 мг/кг) иназначают преднизолон в дозе около 1 мг/кг/сут на 2-3недели, а затем постепенно снижают его дозу (в идеаледо 0,3 мг/кг/сут через 3 месяца и 0,15 мг/кг/сут через 6месяцев) до минимальной эффективной дозы или, есливозможно, до полной отмены. Поддерживающая дозаглюкокортикоидов должна обеспечивать профилактикурецидивов заболевания и контроль над бронхиальнойастмой. Желательно, чтобы она не превышала 7,5мг/сут [12], хотя в одном из последних исследовании[33] примерно 85% пациентов с ЭГПА были вынужденыпродолжать прием преднизолона в дозе в среднем

12,9±12,5 мг/сут для подавления симптомов бронхиаль-ной астмы, ринита и/или артралгий, что указывает нанеобходимость применения стероидосберегающих пре-паратов.

Пациентам с поражением органов, угрожающим ихфункции или жизни (поражение сердца, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, тяже-лая периферическая невропатия, тяжелое поражениеоргана зрения, альвеолярное кровотечение и/или гломеру-лонефрит) с целью достижения ремиссии следует назна-чать глюкокортикоиды в сочетании с другимииммунодепрессантами (например, циклофосфамидом). Дляоценки прогноза у больных ЭГПА определяют индексFFS (Five-Factor Score) на основании 5 признаков: воз-раст старше 65 лет, поражение сердца и желудочно-кишечного тракта (например, кровотечение, инфарктили панкреатит), сывороточная концентрация креати-нина более 150 мкмоль/л и отсутствие поражения ЛОР-органов [27]. Если значение FFS составляет 1 и более, ктерапии глюкокортикостероидами следует добавитьиммунодепрессант, например, циклофосфамид, хотяпольза такого подхода в рандомизированных контроли-руемых исследованиях не изучалась. Неблагоприят -ными прогностическими признаками считают такжетяжелое альвеолярное кровотечение, поражение органазрения (хотя оно встречается редко) и множественныймононеврит. Хотя эти проявления не учитываются прирасчете FFS [27], они могут служить основанием дляназначения иммунодепрессантов [30].

Пероральная терапия циклофосфамидом (2 мг/кг/сут) по эффективности сопоставима с внутривеннойпульс-терапией этим препаратом (обычно назначают 6инфузий). Первые 3 инфузии циклофосфамида (15мг/кг; не более 1,2 г) проводят каждые 2 недели, апоследующие – каждые 3 недели. Пульс-терапия цик-лофосфамидом может ассоциироваться с более высо-ким риском рецидивов по сравнению с пероральнымприемом препарата [34]. Дозу циклофосфамида подби-рают с учетом функции почек. Результаты исследованияCORTAGE свидетельствуют о том, что у пациентов ввозрасте старше 65 лет могут использоваться более низ-кие дозы препарата для профилактики побочныхэффектов [35]. При применении циклофосфамида сле-дует учитывать риск развития серьезных осложнений, втом числе стерильности, пневмоцистной пневмонии,нейтропении и др.

Пациентам с поражением органов, угрожающим ихфункции или жизни, после достижения ремиссии рекомен-дуется поддерживающая терапия азатиоприном илиметотрексатом. В проспективном исследовании убольных ЭГПА, не получавших поддерживающую тера-пию иммунодепрессантами после индукционнойтерапии глюкокортикоидами и циклофосфамидом,выживаемость через 5 и 8 лет составила 97% и 92%,соответственно [37], однако частота рецидивов такжебыла высокой и достигала 73,8% и 85,7% у пациентов,получивших, соответственно, 6 или 12 сеансов пульс-терапии циклофосфамидом [36]. В связи с этим, как


при других АНЦА-ассоциированных васкулитах,больным ЭГПА предпочтительно проводить поддержи-вающую терапию иммунодепрессантами с целью умень-шения дозы глюкокортикоида и предотвращениярецидивов.

Поддерживающая терапия иммунодепрессантамиможет быть начата через 2-3 недели после завершениявнутривенного введения циклофосфамида или черезнесколько дней после прекращения его приема внутрь.Сравнительная эффективность иммунодепрессантов убольных ЭГПА не изучалась. В исследованииCYCAZAREM, в которое не включали пациентов сЭГПА, установлена эффективность поддерживающейтерапии азатиоприном (2 мг/кг/сут) [37]. Для поддер-живающей терапии у пациентов с АНЦА-ассоцииро-ванным васкулитом может быть также использованметотрексат в дозе 10-30 мг/нед в сочетании с фолиевойкислотой [38]. Оптимальная продолжительность под-держивающей терапии остается неизвестной. Ее реко-мендуют проводить в течение 18-24 мес последостижения ремиссии. Недавно было показано, чтоналичие АНЦА, кожных проявлений и низкого числаэозинофилов в крови в начале болезни позволяет пред-сказать развитие обострений ЭГПА [21].

Монотерапия глюкокортикоидами возможна у пациен-тов без поражения органов, угрожающего их функции илижизни, однако иммунодепрессанты могут быть назначе-ны, если не удается снизить дозу преднизолона менее 7,5мг/сут через 3-4 месяца после начала терапии или прирецидивирующем течении заболевания. В исследованииCHUSPAN установлена эффективность монотерапииглюкокортикоидами у пациентов с ЭГПА и узелковымполиартериитом, у которых значение FFS было равным0. Пятилетняя выживаемость составила 96,8%. Тем неменее, треть пациентов, особенно с периферическойполинейропатией, в конечном итоге нуждаются вназначении иммунодепрессантов [19]. Недавно в ретро-спективном исследовании у пациентов с ЭГПА иFFS=0, которым не удалось уменьшить дозу глюкокор-тикоидов менее 7,5 мг/сут через 3 месяца из-за систем-ных проявлений и/или рефрактерной бронхиальнойастмы, дополнительное применение иммунодепрессан-тов привело к снижению частоты рецидивов и серьез-ных инфекционных осложнений [12]. Тем не менее,целесообразность назначения иммунодепрессантовбольным, которые вынуждены принимать глюкокорти-костероиды в дозе >7,5 мг/сут для контроля бронхиаль-ной астмы или синусита, остается спорной. Оцениватьнеобходимость их применения следует индивидуально.

Плазмаферез, как правило, неэффективен при ЭГПА,но может применяться у АНЦА-положительных пациен-тов с быстропрогрессирующим гломерулонефритом илипри наличии легочно-почечного синдрома. В двух рандоми-зированных контролируемых исследованиях, проводив-шихся в середине 90-х годов, было отмеченоувеличение выживаемости больных ЭГПА при присо-единении к стандартной терапии плазмафереза [39,40],однако эффективность его остается спорной. Про -

ведение плазмафереза возможно в случае развитиятяжелого альвеолярного кровотечения или быстропро-грессирующего гломерулонефрита, хотя польза вмеша-тельства в отдаленном периоде неясна и продолжаетизучаться [41].

У некоторых АНЦА-положительных пациентов с пора-жением почек или с рефрактерным к стандартной тера-пии течением болезни может быть использованритуксимаб. Эффективность индукционной терапииритуксимабом по сравнению с циклофосфамидом уста-новлена у больных гранулематозом с полиангиитом(Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. Крометого, в проспективном исследовании поддерживающаятерапия ритуксимабом имела преимущества перед дли-тельным применении азатиоприна [42]. Однако в этиисследования не включали пациентов с ЭГПА.Эффективность и безопасность ритуксимаба при ЭГПАпоказаны только в отдельных клинических наблюде-ниях [43,44] и сериях клинических случаев [45-48].Следует учитывать, что несмотря на премедикациюглюкокортикоидами, у некоторых больных после пер-вой инфузии развивался тяжелый бронхоспазм. Внастоящее время применение ритуксимаба может бытьоправданным у AНЦА-положительных пациентов споражением почек или с рефрактерным к стандартнойтерапии течением болезни, а также при наличии проти-вопоказаний к назначению традиционных иммуноде-прессантов или при нежелательности их назначенияили дальнейшего применения (например, у молодыхлюдей или пациентов, получивших высокую кумуля-тивную дозу циклофосфамида).

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) может бытьиспользован в качестве препарата второй линии у пациен-тов с рецидивирующим течением ЭГПА несмотря на лече-ние глюкокортикоидами (и/или иммунодепрессантами)или во время беременности, а также при медикаментоз-ной гипогаммаглобулинемии с тяжелыми и/или рецидиви-рующими инфекционными осложнениями. В несколькихисследованиях показана эффективность высоких дозВВИГ (2 г/кг в течение 2-5-дней через каждые 3-4 неде-ли) у нелеченных и ранее леченных пациентов с ЭГПА[49,50], в частности с поражением сердца и перифери-ческой полинейропатией. Кроме того, ВВИГ можетприменяться во время беременности, когда из иммуно-супрессантов можно назначать только глюкокортикои-ды и азатиоприн [51]. Кроме того, введение ВВИГоправдно при тяжелых и/или рецидивирующих инфек-ционных осложнениях и медикаментозной гипогаммаг-лобулинемии.

Интерферон альфа может использоваться в качестветерапии второй или третьей линии у отдельных пациен-тов. Хотя в небольшом проспективном, открытомисследовании терапия интерфероном альфа вызываларемиссию ЭГПА, его эффект обычно был преходящим[52]. Учитывая многочисленные побочные эффектыинтерферона альфа и разработку новых биологическихпрепаратов, интерферон альфа следует рассматриватькак препарат второй или третьей линии.




В случае необходимости пациентам с ЭГПА можноназначать антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Впрошлом обсуждалась роль антагонистов лейкотриено-вых рецепторов в развитии ЭГПА , однако она остаетсяспорной. Полагают, что развитие ЭГПА при примене-нии этих препаратов могло быть связано со снижениемдоз глюкокортикоидов у пациентов с бронхиальной аст-мой [53]. Соответственно, антагонисты лейкотриеновыхрецепторов могут при необходимости применяться дляконтроля над бронхиальной астмой, однако проводитьлечение следует под тщательным наблюдением.

Рекомендуется вакцинация против гриппа и пневмо-кокковой инфекции инактивированными вакцинами;живая ослабленная вакцина противопоказана пациентам,принимающим иммунодепрессанты и/или преднизолон вдозе ≥20 мг/сут. Экзогенные факторы могут быть триг-гером ЭГПА. В нескольких клинических наблюдениях,но не в исследованиях случай-контроль, сообщалось оразвитии ЭГПА после вакцинации или контакта саллергеном [54]. Инфекции часто развиваются у боль-ных АНЦА-ассоциированными васкулитами, а их доляв структуре смертности достигает 25% [55]. В большойвыборке пациентов с системными васкулитами, в томчисле ЭГПА, вакцинация против гриппа А/H1N1неадъювантной вакциной была эффективной и хорошопереносилась. Ни у одного из пациентов не развилсярецидив заболевания, хотя в некоторых случаях отмеча-лось повышение числа эозинофилов. В целом коэффи-циент польза/риск вакцинации положительный.Пациентам, получающим иммунодепрессанты и/илипреднизолон в дозе ≥20 мг/сут, введение живых ослаб-ленных вакцин противопоказано [56]. Желательно про-водить вакцинацию против пневмококковой инфекциии ежегодную вакцинацию против гриппа.

Образовательные программы для пациентов. Специ -аль ные образовательные программы для пациентов спо-собствовали более раннему распознаванию рецидивов иулучшению результатов их лечения.

Пациентам с ЭГПА рекомендуется избегать табачногодыма и других раздражителей. Табачный дым и другиераздражители могут вызвать обострение бронхиальнойастмы и ухудшение функции системы дыхания.

Лечение венозных тромбоэмболических осложнений убольных ЭГПА следует проводить на основании соответ-ствующих рекомендаций; оптимальная длительностьантикоагулянтной терапии у пациентов с персистирую-щим воспалением или рецидивирующим течением васкули-та не установлена. АНЦА-ассоциированные васкулитысопровождаются повышенным риском развития веноз-ных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), особен-но в активную фазу болезни [99]. У АНЦА-позитивныхи АНЦА-негативных пациентов с ЭГПА частота ВТЭОдостоверно не отличалась (20% и 8%, соответственно;р=0,77) [33]. Специальных рекомендаций по лечениюВТЭО у пациентов с системными васкулитами нет.Пациентам, перенесшим тромбоэмболию легочнойартерии или тромбоз глубоких вен, терапию антикоагу-лянтами следует продолжать в течение 3-6 месяцев,

хотя оптимальная длительность ее у пациентов с перси-стирующим воспалением или рецидивирующим течени-ем васкулита не установлена.


В последние годы значительно увеличилось число пуб-ликаций, посвященных АНЦА-ассоциированным вас-кулитам, однако многие вопросы оценки активности илечения ЭГПА остаются мало изученными, что в пер-вую очередь отражает редкость этого заболевания.Например, остается неясным, должна ли отличатьсятактика лечения AНЦА-негативного и AНЦА-позитив-ного вариантов ЭГПА, не определены дополнительныелабораторные критерии активности заболевания, оцен-ка которой на фоне поддерживающей иммуносупрес-сивной терапии может представлять определенныетрудности. У части пациентов уменьшить поддержи-вающую дозу глюкокортикоидов или отказаться от ихприема не удается из-за персистирующей бронхиальнойастмы или синусита, симптомы которых не отражаютактивность болезни. Авторы рекомендаций предлагаютв таких случаях применять иммунодепрессанты в каче-стве стероидосберегающих средств, хотя не меньшегоэффекта, по крайней мере в части случаев, вероятно,можно достичь путем назначения ингаляционныхглюкокортикоидов в адекватных дозах или других про-тивоастматических препаратов. В рекомендациях недо-статочно четко выделены показания к назначениюиндукционной терапии циклофосфамидом или приме-нению ритуксимаба, поэтому определять их следуетиндивидуально. Перспективным при ЭГПА считаютприменении меполизумаба – гуманизированных моно-клональных антител к интерлейкину-5. В двух пилот-ных исследованиях отмечена эффективность этогопрепарата при рефрактерном течении ЭГПА [57]. Внастоящее время продолжается международное рандо-мизированное, плацебо-контролируемое исследованиемеполизумаба у больных ЭГПА. 1. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Моисеев С.В. Современная номенклатура

системных васкулитов. Клин фармакол тер 2013;22(1):70-4. 2. Моисеев С.В, Новиков П.И., Мешков А.Д, Иваницкий Л.В. АНЦА-ассо-

циированные васкулиты: спорные вопросы классификации, диагностики иоценки активности, и современные подходы к лечению. Клин фармакол тер2014;23(1):44-50.

3. Семенкова Е.Н., Моисеев С.В., Наместникова О.Г. Клинические аспектысиндрома гиперэозинофилии. Клин медицина 2004;82(2):28-32.

4. Groh M, Pagnoux C, Baldini C, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangi-itis (Churg-Strauss)(EGPA). Consensus Task Force recommendations for evalua-tion and management. Eur J Intern Med 2015;26(7):545-53.

5. Жабина Е.С., Моисеев С.В, Новиков П.И., Федоров К.Е. Эозинофильныйгранулематоз с полиангиитом (Черга-Страусс): клинические варианты,диагностика и лечение. Клин фармакол тер 2013;22(5):86-92.

6. Haugeberg G, Bie R, Bendvold A, Larsen AS, Johnsen V. Primary vasculitis in aNorwegian community hospital: a retrospective study. Clin Rheumatol1998;17(5):364–8.

7. Mahr A, Guillevin L, PoissonnetM, Aymé S. Prevalences of polyarteritis nodosa,microscopic polyangiitis, Wegener's granulomatosis, and Churg–Strauss syndromein a French urban multiethnic population in 2000: a capture–recapture estimate.Arthritis Rheum 2004;51(1):92–9.

8. Mohammad AJ, Jacobsson LT, Mahr AD, Sturfelt G, Segelmark M. Prevalenceof Wegener's granulomatosis, microscopic polyangiitis, polyarteritis nodosa andChurg–Strauss syndrome within a defined population in southern Sweden.Rheumatology (Oxford) 2007;46(8):1329–37.

9. Watts RA, Lane S, Scott DG. What is known about the epidemiology of the vas-culitides? Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;19(2):191–207.

10. Martin RM,Wilton LV, Mann RD. Prevalence of Churg–Strauss syndrome, vas-culitis, eosinophilia and associated conditions: retrospective analysis of 58 pre-scriptio nevent monitoring cohort studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999;8(3):179–89.




11. Harrold LR, Andrade SE, Go AS, Buist AS, Eisner M, Vollmer WM, et al.Incidence of Churg–Strauss syndrome in asthma drug users: a population-basedperspective. J Rheumatol 2005;32(6):1076–80.

12. Moosig F, Bremer JP, Hellmich B, Holle JU, Holl-Ulrich K, Laudien M, et al. Avasculitis centre based management strategy leads to improved outcome ineosinophilic granulomatosis and polyangiitis (Churg–Strauss, EGPA): monocen-tric experiences in 150 patients. Ann Rheum Dis 2013;72(6):1011–7.

13. Roufosse F, Weller PF. Practical approach to the patient with hypereosinophilia.J Allergy Clin Immunol 2010;126(1):39–44.

14. Siddiqui AA, Berk SL. Diagnosis of Strongyloides stercoralis infection. Clin InfectDis 2001;33(7):1040–7.

15. Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 2009;135(3):805–26.16. Legrand F, Renneville A, Macintyre E, Mastrilli S, Ackermann F, Cayuela JM, et

al. The spectrum of FIP1L1–PDGFRA-associated chronic eosinophilic leukemia:new insights based on a survey of 44 cases. Medicine (Baltimore) Aug 26 2013[Epub ahead of print].

17. Marchand E, Reynaud-Gaubert M, Lauque D, Durieu J, Tonnel AB, Cordier JF.Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia. A clinical and follow-up study of 62cases. The Groupe d'Études et de Recherche sur les Maladies “Orphelines”Pulmonaires (GERM“O”P). Medicine (Baltimore) 1998;77(5):299–312.

18. Cordier JF, Cottin V, Guillevin L, Bel E, Bottero P, Dalhoff K, et al.Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg–Strauss). Presse Med2013;42(4 Pt 2):507–10.

19. Samson M, Puéchal X, Devilliers H, Ribi C, Cohen P, Stern M, et al. Long-termoutcomes of 118 patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(Churg–Strauss syndrome) enrolled in two prospective trials. J Autoimmun 2013;43:60–9.

20. Grayson PC, Monach PA, Pagnoux C, Cuthbertson D, Carette S, Hoffman GS,et al. Value of commonly measured laboratory tests as biomarkers of disease activ-ity and predictors of relapse in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis.Rheumatology 2015;54(8):1351-9.

21. Guilpain P, Auclair J-F, Tamby MC, Servettaz A, Mahr A,Weill B, et al. Serumeosinophil cationic protein: amarker of disease activity in Churg–Strauss syn-drome. Ann N Y Acad Sci 2007;1107:392–9.

22. Hurst S, Chizzolini C, Dayer JM, Olivieri J, Roux-Lombard P. Usefulness ofserum eosinophil cationic protein (ECP) in predicting relapse of Churg andStrauss vasculitis. Clin Exp Rheumatol 2000;18(6):784–5.

23. Dallos T, Heiland GR, Strehl J, Karonitsch T, Gross WL, Moosig F, et al.CCL17/thymus and activation-related chemokine in Churg–Strauss syndrome.Arthritis Rheum 2010;62(11):3496–503.

24. Vaglio A, Strehl JD, Manger B, Maritati F, Alberici F, Beyer C, et al. IgG4immune response in Churg–Strauss syndrome. Ann Rheum Dis 2012;71(3):390–3.

25. Zwerina J, Bach C, Martorana D, Jatzwauk M, Hegasy G, Moosig F, et al. Eota -xin-3 in Churg–Strauss syndrome: a clinical and immunogenetic study.Rheumatology (Oxford) 2011;50(10):1823–7.

26. Polzer K, Karonitsch T, Neumann T, Eger G, Haberler C, Soleiman A, et al.Eotaxin-3 is involved in Churg–Strauss syndrome — a serum marker closely cor-relating with disease activity. Rheumatology (Oxford) 2008;47(6):804–8.

27. Guillevin L, Pagnoux C, Seror R,Mahr A,Mouthon L, Le Toumelin P. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitidesbased on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine(Baltimore) 2011; 90(1):19–27.

28. Marmursztejn J, Guillevin L, Trebossen R, Cohen P, Guilpain P, Pagnoux C, etal. Churg–Strauss syndrome cardiac involvement evaluated by cardiac magneticresonance imaging and positron-emission tomography: a prospective study on 20patients. Rheumatology (Oxford) 2013;52(4):642–50.

29. Marmursztejn J, Cohen P, Duboc D, Pagnoux C,Mouthon L, Guilpain P, et al.Cardiac magnetic resonance imaging in Churg–Strauss syndrome. Impact ofimmunosuppressants on outcome assessed in a prospective study on 8 patients.Clin Exp Rheumatol 2010;28(1 Suppl. 57):8–13.

30. Marmursztejn J, Vignaux O, Cohen P, Guilpain P, Pagnoux C, Gouya H, et al.Impact of cardiac magnetic resonance imaging for assessment of Churg–Strausssyndrome: a cross-sectional study in 20 patients. Clin Exp Rheumatol 2009;27(1Suppl. 52): S70–6.

31. Neumann T, Manger B, Schmid M, Kroegel C, Hansch A, Kaiser WA, et al.Cardiac involvement in Churg–Strauss syndrome: impact of endomyocarditis.Medicine (Baltimore) 2009;88(4):236–43.

32. Dennert RM, van Paassen P, Schalla S, Kuznetsova T, Alzand BS, Staessen JA,et al. Cardiac involvement in Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum 2010;62(2):627–34.

33. Comarmond C, Pagnoux C, Khellaf M, Cordier JF, Hamidou M, Viallard JF, etal. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg–Strauss): clinical charac-teristics and long-term followup of the 383 patients enrolled in the FrenchVasculitis Study Group cohort. Arthritis Rheum 2013;65(1):270–81.

34. Harper L, Morgan MD,Walsh M, Hoglund P, Westman K, Flossmann O, et al.Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis 2012;71(6):955–60.

35. Pagnoux C, Quеmеneur T, Ninet J, Perrodeau E, Diot E, Kyndt X, et al.Treatment of systemic necrotizing vasculitides in patients ≥65 years old: results ofthemulticenter randomized CORTAGE trial (Abstract). Presse Med 2013;42:679–80

36. Cohen P, Pagnoux C, Mahr A, Arène JP, Mouthon L, Le Guern V, et al. Churg-Strauss syndrome with poor-prognosis factors: a prospective multicenter trial com-paring glucocorticoids and six or twelve cyclophosphamide pulses in forty-eightpatients. Arthritis Rheum 2007;57(4):686–93.

37. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et al.A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineu-trophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349(1):36–44.

38. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boffa JJ, Ruivard M, Ducroix JP, et al.

Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. NEngl J Med 2008; 359(26):2790–803.

39. Guillevin L, Lhote F, Cohen P, Jarrousse B, Lortholary O, Gеnеreau T, et al.Corticosteroids plus pulse cyclophosphamide and plasma exchanges versus corti-costeroids plus pulse cyclophosphamide alone in the treatment of polyarteritisnodosa and Churg–Strauss syndrome patients with factors predicting poor prog-nosis. A prospective, randomized trial in sixty-two patients. Arthritis Rheum1995;38(11):1638–45.

40. Guillevin L, Fain O, Lhote F, Jarrousse B, Le Thi Huong D, Bussel A, et al. Lackof superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the treatmentof polyarteritis nodosa and Churg–Strauss syndrome. A prospective, randomizedtrial in 78 patients. Arthritis Rheum 1992;35(2):208–15.

41. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, Szpirt W, Guillevin L, Pusey CD, et al. Plasmaexchange and glucocorticoid dosing in the treatment of anti-neutrophil cytoplasmantibody associated vasculitis (PEXIVAS): protocol for a randomized controlledtrial. Trials 2013;14:73.

42. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, Khouatra C, Aumaître O, Cohen P, et al.Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. NEngl J Med 2014;371(19):1771–80.

43. Koukoulaki M, Smith KG, Jayne DR. Rituximab in Churg–Strauss syndrome.Ann Rheum Dis 2006;65(4):557–9.

44. Saech J, Owczarzyk K, Rosgen S, Petereit H, Hallek M, Rubbert-Roth A.Successful use of rituximab in a patient with Churg–Strauss syndrome and refrac-tory central nervous system involvement. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1254–5.

45. Cartin-Ceba R, Golbin J, Keogh K, Peikert T, Sаnchez-Menеndez M, YtterbergS, et al. Rituximab for remission induction and maintenance in refractory granu-lomatosis with polyangiitis (Wegener's): ten-year experience at a single center.Arthritis Rheum 2012;64:3770–8.

46. Thiel J, Hässler F, Salzer U, Voll RE, Venhoff N. Rituximab in the treatment ofrefractory or relapsing eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome). Arthritis Res Ther 2013;15(5):R133.

47. Mohammad AJ, Hot A, Arndt F, Moosig F, Guerry MJ, Amudala N, et al.Rituximab for the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(Churg-Strauss). Ann Rheum Dis Dec 2 2014 [Epub ahead of print].

48. Novikov P, Moiseev S, Smitienko I, Zagvozdkina E. Rituximab as inductiontherapy in relapsing eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: A report of 6cases. Joint Bone Spine 2016;83(1):81-4.

49. Armentia A, Fernandez A, Sanchez P, de la Fuente R, Sanchis E, Mendez J, etal. Asthma and vasculitis. Response to intravenous immunoglobulins. AllergolImmunopathol (Madr) 1993;21(2):47–52.

50. Levy Y, George J, Fabbrizzi F, Rotman P, Paz Y, Shoenfeld Y. Marked improve-ment of Churg–Strauss vasculitis with intravenous gammaglobulins. South Med J1999; 92(4):412–4.

51. Rutberg SA,Ward DE, Roth BJ. Churg–Strauss syndrome and pregnancy: suc-cessful treatment with intravenous immunoglobulin. J Clin Rheumatol 2002;8(3):151–6.

52. Metzler C, Csernok E, Gross WL, Hellmich B. Interferon-alpha for maintenanceof remission in Churg–Strauss syndrome: a long-term observational study. ClinExp Rheumatol 2010;28(1 Suppl. 57):24–30.

53. Hauser T, Mahr A, Metzler C, Coste J, Sommerstein R, Gross WL, et al. Theleucotriene receptor antagonist montelukast and the risk of Churg–Strauss syn-drome: a case–crossover study. Thorax 2008;63(8):677–82.

54. Masjedi MR, Tafti SF, Cheraghvandi A, Fayazi N, Talischi F, Mokri B.Churg–Strauss syndrome following cessation of allergic desensitization vaccina-tion: a case report. J Med Case Rep 2010;4:188.

55. Bourgarit A, Le Toumelin P, Pagnoux C, Cohen P, Mahr A, Le Guern V, et al.Deaths occurring during the first year after treatment onset for polyarteritisnodosa, microscopic polyangiitis, and Churg–Strauss syndrome: a retrospectiveanalysis of causes and factors predictive of mortality based on 595 patients.Medicine (Baltimore) 2005;84(5):323–30.

56. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, Davies EG, Avery R, Tomblyn M, et al. 2013IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host.Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100.

57. Kim S, Marigowda G, Oren E, Israel E, Wechsler ME. Mepolizumab as asteroidsparing treatment option in patients with Churg–Strauss syndrome.J Allergy Clin Immunol 2010;125(6):1336–43.

Practical guidelines for diagnosis and treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss)

S.V. Moiseev, P.I. Novikov, E.S. Zagvozdkina

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) is arare systemic vasculitis associated with ANCA. The articlesummarizes the current guidelines for it’s diagnosis and treat-ment developed by the Task Force of the EuropeanRespiratory Society and the Foundation for the Developmentof Internal Medicine in Europe.

Key words. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,diagnosis, treatment.








Индекс рациональности применения лекарственногосредства как метод борьбы с полипрагмазией

Д.А. Сычев1, Е.Е. Сосновский2, В.А. Отделенов3

1Кафедра клинической фармакологии и терапии РМАПО, 2Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 3Многопрофильный медицинский центр Банка России, Москва

Полипрагмазия, т.е. одновременное назначение пациентунескольких лекарственных средств, часто является вынуж-денной мерой, особенно у пожилых людей, страдающихнесколькими заболеваниями, однако применение большо-го количества лекарственных средств может быть ошибоч-ным или наблюдается при самолечении. Индексрациональности применения лекарственных средств (MAI– Medication Appropriateness Index) – это один из показа-телей, которые используют для контроля полифармакоте-рапии. MAI позволяет оценить качество фармакотерапии вклинической практике и исследованиях и в рамках страхо-вых программ.

Ключевые слова. Индекс рациональности примене-ния лекарственного средства, полипрагмазия, фарма-котерапия, лекарственные средства, нежелательныепобочные реакции, межлекарственные взаимодей-ствия.


Полипрагмазия, или одновременное назначениепациенту нескольких лекарственных средств,часто отмечается в клинической практике, осо-

бенно у пожилых людей (старше 65 лет), и сопровожда-ется увеличением риска развития нежелательныхэффектов и взаимодействия лекарственных средств(ЛС) и стоимости лечения. Полипрагмазия может бытьвынужденной, например, у пожилых пациентов, стра-дающих несколькими заболеваниями и получающихразличные лекарственные препараты, которые не заме-няют друг друга. Однако нередко полипрагмазия оказы-вается необоснованной. Примером может служить

применение нескольких однонаправленных, взаимоис-ключающих или необязательных препаратов.Существует также проблема самолечения, когда паци-ент сам выбирает ЛС, не представляя всех последствийзлоупотребления ими. У пожилых людей может сфор-мироваться фармакомания – привычка приниматьопределенные лекарственные средства даже без необхо-димости.

Существуют различные методы оценки адекватностифармакотерапии, например, критерии Бирса, разрабо-танные Американской гериатрической ассоциацией(2012 г.), и критерии STOPP/START, а также несколькоопросников (Паллиативный подход к решению пробле-мы полипрагмазии у пожилых пациентов, шкала анти-холинергической нагрузки, индекс рациональностиприменения ЛС). Индекс рациональности примененияЛС (MAI – Medication Appropriateness Index) – стандарти-зированный показатель, позволяющий оценить соответ-ствие элементов фармакотерапии целям лечения, рисквзаимодействия ЛС и возникновения нежелательныхпобочных реакций (НПР). Возможные цели примене-ния МАI включают в себя следующие:− определение соответствия ЛС целям терапии и

выявление ЛС, применение которых нецелесообраз-но;

− принятие решения об отмене ЛС;− оценка риска возникновения НПР;− оценка качества фармакотерапии, в том числе в кли-

нических исследованиях;− оптимизация фармакотерапии;− разработка и модификация страховых программ.

Впервые опросник (10 вопросов), предназначенныйдля анализа рациональности медикаментозной терапии,Адрес: 125993. Москва, ул. Баррикадная, дом 2/1, стр. 1

safety3_Layout 1 24.06.16 0:24 Page 79

был разработан и апробирован в 1992 г. у 10 пожилыхмужчин [1]. В 1994 г. были предложены “веса” вопросовдля оригинального MAI, а шкала апробирована на 208пациентах в возрасте 65 лет и старше, принимавшихболее 5 лекарственных препаратов (в целом 1644 ЛС)[2]. Для оценки важности каждого критерия авторыиспользовали принцип шкалы Ликерта, которая быласокращена до 3 “точек”: “Рациональное применение”,“Рациональное применение при определенных усло-виях”, “Нерациональное применение”. В последующихработах авторы стали применять дихотомичное сужде-ние – рационально/нерационально. Самыми важными(группа А) оказались критерии “показания” и “эффек-тивность”, менее значимыми (группа В) – “дозировка”,“указания по приему ЛС”, “влияние лекарства на суще-ствующие у пациента болезни”, “клинически значимыемежлекарственные взаимодействия” и наименее важ-ными (группа С) – “выполнимость рекомендаций поприему”, “повторы в назначениях”, “длительностьприема”, “затраты на ЛС”. Суммарное значение МАIварьируется от 0 (при отсутствии несовместимости вовсех трех группах) до 18 (при несовместимости по всемпоказателям).

В соответствии с оригинальной методикой [2], длярасчета MAI необходимо последовательно отвечать навопросы, каждому из которых присвоен определенныйвес, выраженный в баллах. Баллы присваиваются толь-ко в случае выявления нерационального применения всоответствии с вопросом. Например, если показанийдля применения препарата нет, то данному препаратуприсваивается 3 балла при ответе на 1-й вопрос шкалыMAI, а в случае имеющихся показаний – 0 баллов.Авторы методики отмечают, что если показаний кназначению препарата нет, то при ответе на вопрос оприемлемости длительности терапии (9 вопрос) и нали-чии менее затратных альтернатив (10) следует считатьприменение данного препарата нерациональным [1].Сумма баллов после ответа на все вопросы представляетсобой MAI данного препарата у данного пациента.Сумма MAI всех применяемых у данного пациента пре-паратов представляет собой суммарный MAI у данногопациента.

Вопросы MAI:1. Есть ли показания для данного ЛС? (3 балла)2. ЛС эффективно для лечения имеющегося у пациента

заболевания? (3 балла)3. Правильно ли подобрана доза ЛС? (2 балла)4. Получил ли пациент правильные указания по приему

ЛС? (2 балла)5. Выполнимы ли указания по приему ЛС? (2 балла)6. Имеются ли клинически значимые межлекарствен-

ные взаимодействия? (2 балла)7. Может ли ЛС оказывать негативное влияние на

имеющиеся у пациента заболевания? (2 балла)8. Имеются ли повторения назначений (два препарата

из одной группы)? (1 балл)9. Приемлема ли длительность терапии? (1 балл)10.Является ли данное ЛС менее затратным по сравне-

нию с другими ЛС с такой же эффективностью? (1балл)В 2012 г. был предложен усовершенствованный MAI

[3]. Из опросника были исключены три пункта (выпол-нимость рекомендаций по приему ЛС, повторы вназначениях, стоимость), один пункт был переимено-ван (“правильность выбора ЛС” вместо “эффективно-сти”) и один – добавлен (“НПР”). Вес критериевизменился незначительно: “показания” и “правиль-ность выбора” – 3 балла; “дозировка”, “лекарственныевзаимодействия”, “влияние приема ЛС на имеющиесязаболевания”, “НПР” – 2 балла; “рекомендации”,“длительность приема ЛС” – 1 балл. Таким образом,максимальное значение индекса стало равным 16. Дляоценки критериев использовали шкалу из 4 степеней(достаточно соответствует, соответствует, недостаточносоответствует, не соответствует). В исследовании при-няли участие 50 стационарных пациентов в возрастестарше 65 лет (средний возраст – 83 года), принимав-ших в целом 432 ЛС. Средние значения MAI, рассчи-танные геронтологом и фармацевтом составили 13,7 и13,6 балла, соответственно, и указывали на высокоесоответствие результатов опроса, проводившегося раз-ными специалистами. Значения индекса были самымивысокими для ЛС, которые применяются для лечениязаболеваний ЦНС и мочеполового тракта, а также обез-боливающих и противовоспалительных препаратов.Индексы ответов на отдельные вопросы были выше для“правильности выбора”, “НПР”, “межлекарственныхвзаимодействий”. Был сделан вывод о том, что усовер-шенствованный MAI может быть полезен для определе-ния проблем, связанных с приемом ЛС.

Модифицированный MAI может быть использован идля оценки риска развития НПР и соответствующейкоррекции фармакотерапии. В. Lund и соавт. изучалиэтот показатель в крупном исследовании у пациентов ввозрасте в среднем 74,6 года [4]. Среднее число ЛС наодного пациента составило 10,6. В качестве контроляиспользовали критерии Бирса. MAI удалось оценить у236 пациентов. По критерию Бирса назначениелекарственных средств было нерациональным у 48,7%пациентов. При применении MAI этот показатель ока-зался еще выше: 54,3% ЛС и 98,7% пациентов получилихотя бы 1 балл по критериям MAI. Чаще всего несоот-ветствие выявляли при оценке правильности выбораЛС (27,6% ЛС и 93,2% пациентов) и межлекарственныхвзаимодействий (1,5% ЛС и 11,4% пациентов). В тече-ние 3 месяцев развитие НПР наблюдали у 34 (14,4%)пациентов. В отличие от критерия Бирса и стандартно-го MAI, модифицированный MAI позволял предсказатьвозникновение НПР, причем эта связь оставаласьзначимой после внесения поправки на возраст, сопут-ствующие заболевания, количество принимаемых ЛС.При увеличении модифицированного MAI на 1 баллриск НПР увеличивался на 13%.

Динамика MAI использовалась в качестве критерияэффективности использования различных методовборьбы с полипрагмазией (критерии Бирса, STOPP/






ТАБЛИЦА 1. Рекомендации по ответу на каждый вопрос MAI в отечественной клинической практике

Вопрос Предпочтительные источники информации

Варианты ответов по шкале Ликерта Баллы длярасчета MAI

Вопрос 1. Есть ли показания для назначенияданного ЛС?

Вопрос 2. ЛС эффективнодля лечения имеющегосяу пациента заболевания?

Вопрос 3. Правильно липодобрана доза ЛС?

Вопрос 4. Были ли даныпациенту правильные указания по приему ЛС?

Вопрос 5. Выполнимы лиуказания по приему ЛС?

Вопрос 6. Имеются ликлинически значимыемежлекарственные взаи-модействия?

Вопрос 7. Может ли ЛС оказывать негативноевлияние на имеющиеся у пациента заболеванияили состояния?

Вопрос 8. Есть ли повторения назначений (в том числе препараты изодной группы)?

История болезни, амбулаторнаякарта, инструкции по применениюЛС (http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx)

История болезни, амбулаторнаякарта, национальне и международ-ные рекомендации по лечениюзаболевания (http://www.femb.ru/)

История болезни, амбулаторнаякарта, инструкции по применениюЛС (“Способ применения и дозы”)(http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx)

История болезни, амбулаторнаякарта, инструкции по применениюЛС (“Способ применения и дозы”)(http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx)

Опрос/анкетирование пациента,инструкции по применению ЛС(“Способ применения и дозы”)(http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx)

Лист назначений, амбулаторнаякарта, инструкции по применениюЛС (“Взаимодействие”)(http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx),справочники по прогнозированиюмежлекарственного взаимодей-ствия (www.drugs.com)

История болезни, амбулаторнаякарта, инструкции по применениюЛС (“Противопоказания” и “Состорожностью”) (http://grls.ros-minzdrav.ru/ grls.aspx)

Лист назначений, амбулаторнаякарта

Показание есть в инструкции – 1 балл

Показание в инструкции допускает различные трактовки – 2 балла

Показаний для применения ЛС нет в инструкции – 3 балла

Применение ЛС регламентировано в рекомендациях суровнем доказательности не ниже IIa – 1 балл

Применение ЛС не регламентировано в рекомендациях, но имеются мета-анализы или систематизированные обзо-ры по эффективности ЛС или уровень доказательности врекомендациях IIb – 2 балла

Применение ЛС не регламентировано или не рекомендо-вано в клинических руководствах – 3 балла

Режим дозирования соответствует регламентированному винструкции, в том числе с учетом показания, возраста,массы тела, функция почек и др. – 1 балл

Режим дозирования соответствует регламентированному,но не учтены показания, возраст, масса тела, функцияпочек и др. – 2 балла

Режим дозирования не соответствует регламентированномув инструкции – 3 балла

Указания по приему ЛС строго соответствуют инструкции– 1 балл

Указания по приему ЛС частично соответствуют инструкции – 2 балла

Указания по приему ЛС не соответствуют инструкции– 3 балла

ЛС применяется строго в соответствии с указаниями врача– 1 балл

ЛС применяется частично в соответствии с указаниямиврача (с незначительными отклонениями, которые не вле-кут за собой неблагоприятные события) – 2 балла

ЛС применяется не в соответствии с указаниями врача,что может привести к нежелательныя явлениям – 3 балла

В инструкции нет информации о возможности взаимодей-ствия с другими ЛС, или взаимодействия относятся ккатегории “Minor” (малозначимые) – 1 балл

В инструкции есть информация о возможности взаимодей-ствия с другими ЛС, а взаимодействия относятся к катего-рии “Moderate” (значимые) и требуют усиления контроляза эффективностью и безопасностью – 2 балла

В инструкции есть информация о возможности взаимодействия с другими ЛС, а взаимодействия относятсяк категории “Major” (опасные) и требуют отказа от комби-нации или коррекции дозы – 3 балла

В диагнозе нет противопоказаний, или отклонения резуль-татов лабораторных и инструментальных исследований неявляются противопоказаниями – 1 балл

В диагнозе нет противопоказаний, или отклонения резуль-татов лабораторных и инструментальных исследований неявляются противопоказаниями, но есть заболевания илисостояния из раздела “С осторожностью” – 2 балла

В диагнозе имеются противопоказания, или отклонениярезультатов лабораторных и инструментальных исследова-ний являются противопоказаниями – 3 балла

В назначениях нет дублирования как по ЛС, так и в рамках одной группы ЛС – 1 балл

В назначениях нет дублирования ЛС, но есть дублирование в рамках одной группы – 2 балла

В назначениях есть дублирование назначений ЛС – 3 балла

0

0

3

0

0

3

0

0

2

0

0

2

0

0

2

0

0

2

0

0

2

0

0

1


START критерии и т.д.) в обзоре Cochrane [5]. Авторамибыли отобраны 10 публикаций, подходящих по крите-риям включения (наличие контрольной группы, возрастпациентов старше 65 лет, длительное применение ЛС,правильность методики использования MAI для оцен-ки, достаточная мощность исследования). Для оценкирациональности применения ЛС использовали помимоMAI критерии Бирса (4 публикации). Все изученныеметоды оптимизации фармакотерапии привели к сни-жению MAI на на 3,88 баллов 1 пациента (на 22%).Следует отметить, что в 3 исследованиях продемонстри-ровано снижение частоты развития НПР на 35%.Авторы подчеркнули, что исследуемые методы борьбы сполипрагмазией могут быть полезными для сниженияколичества назначений потенциально нерекомендован-ных ЛС и частоты НПР.

MAI используется в исследованиях для оценкирациональности применения отдельных группы ЛС.Так, целью исследования A. Larock и соавт. была оцен-ка рациональности назначения двух новых оральныхантикоагулянтов (НОАК) дабигатрана этексилата иривароксабана у 69 пациентов с неклапанной фибрил-ляцией предсердий в условиях реальной клиническойпрактики [6]. У 49% пациентов обнаружено по крайнеймере одно несоответствие по критериям MAI, в томчисле у 23% – только по одному критерию, у 26% – подвум и более. Чаще всего отмечали нерациональныйвыбор НОАК (28%), неверно выбранный режим дози-рования (26%) и неверные рекомендации по примене-нию препарата (26%). Нерациональное применениедабигатрана этексилата и ривароксабана по критериямMAI повышало риск развития НПР. Авторы предпола-гают, что использование MAI может быть реальныминструментам оптимизации применения НОАК, чтобудет способствовать снижению риска НПР.

Работа выполнена при поддержке РНФ, проект 16-15-00227

1. Hanlon JT, Schmader KE, Samsa GP, et al. A method for assessing drug therapyappropriateness. ClinEpidemiol 1992;45(10):1045-51.

2. Samsa GP, Hanlon JT, Schmader KE, et al. A summated score for the medica-tion appropriateness index: development and assessment of clinimetric propertiesincluding content validity. Clin Epidemiol 1994;47(8):891-6.

3. Somers A, Mallet L, Cammen T, et al. Applicability of an adapted medicationappropriateness index for detection of drug-related problems in geriatric inpa-tients. Amer J Geriatric Pharmacother 2012;10(2):101-9.

4. Lund BC, Carnahan RM, Egge JA, et al. Inappropriate prescribing predictsadverse drug events in older adults. Ann Pharmacother 2010;44:957-63.

5. Patterson SM, Hughes C, Kerse N, et al. Interventions to improve the appropri-ate use of polypharmacy for older people. Cochrane Database Syst Rev 2012 May16;5:CD008165.

6. Larock AS, Mullier F, Sennesael AL, et al. Appropriateness of prescribing dabiga-tran etexilate and rivaroxaban in patients with nonvalvular atrial fibrillation: Aprospective study. Ann Pharmacother 2014;48(10):1258-68.

7. Hanlon JT, Schmader KE. The medication appropriateness index at 20: where itstarted, where it has been, and where it may be going. Drugs Aging 2013;30:893-900.

Medical appropriateness index as a method forpolypharmacy control

D. Sychev, E. Sosnovsky, V. Otdelenov

Polypharmacy is a simultaneous administration of at least fourmedications to single patient. Frequently, polypharmacy can-not be avoided, e.g. in the elderly patients with comorbiditywho require treatment with the different groups of drugs.Therefore, use of multiple drugs is not an indicator of poortreatment. Nevertheless, in many cases it may be inappropri-ate or related to self-treatment. Concerns about polypharma-cy include increased adverse drug reactions, druginteractions, and higher costs. While there are multiple mea-sures of potentially inappropriate prescribing, the MedicationAppropriateness Index (MAI) is one of the most commonapproaches published in the scientific literature. The MAI con-sists of 10 questions that allow to rate medication choice asappropriate or inappropriate and to calculate a total score.The MAI appears to be a relatively reliable and valid measureof prescribing appropriateness and may be useful for researchstudies, quality improvement programs, and patient care.

Keywords. MAI (Medication Appropriateness Index),polypharmacy, drug therapy, inappropriate treatment,drugs, adverse drug reactions.




ТАБЛИЦА 1. Рекомендации по ответу на каждый вопрос MAI в отечественной клинической практике (продолжение)Вопрос Предпочтительные источники

информацииВарианты ответов по шкале Ликерта Баллы для

расчета MAI

Вопрос 9. Приемлема лидлительность терапии?

Вопрос 10. Является лиданное ЛС менее затратным по сравнению с другими ЛС с такой жеэффективностью?

Лист назначений, история болезни,амбулаторная карта, выписнойэпикриз, инструкции по примене-нию ЛС (“Способ применения идозы”) (http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx)

Формулярный перечень, аптека, “льготные” списки/перечни, лист назначений, амбулаторнаякарта, выписной эпикриз

Длительность применения ЛС строго соответствуютинструкции/ клиническим рекомендациям – 1 балл

Длительность применения ЛП не адекватна с учетом динамики клинических, лабораторных и инструментальных показателей – 2 балла

Длительность применения ЛП не соответствуют инструкции/клиническим рекомендациям – 3 балла

Недоступно применение другого более дешевого ЛС (в рамках одного МНН) – 1 балл.

Возможно применение более дешевого ЛС (в рамках одного МНН), однако нет данных о его теравтическойэквивалентности или большей экономической эффективности – 2 балла

Возможно применение другого более дешевого ЛС (в рамках одного МНН) и имеются данные о его теравти-ческой эквивалентности или большей экономическойэффективности – 3 балла

0

0

1

0

0

1





Атипичный гемолитико-уремический синдром в педиатрической практике

В.Х. Алтынова1, Х.М. Эмирова2,3, Н.Б. Нигматуллина1, С.С. Рахимжанова1, М.Б. Бамыш1, С.Е. Исаков1

1КФ “UMC” “Национальный научный центр материнства и детства”, Астана, Казахстан2ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова МЗ РФ, Москва3ГБУЗ Детская городская клиническая больница св. Владимира ДЗМ, Москва

Клинический разбор случая атипичного гемолитико-уреми-ческого синдрома, диагностированного у 5-летнегомальчика и проявлявшегося микроангиопатической гемо-литической анемией, тромбоцитопенией и острой почечнойнедостаточностью. Лечение экулизумабом привело кбыстрому улучшению состояния больного.

Ключевые слова. Атипичный гемолитико-уремиче-ский синдром, тромботическая микроангиопатия,микроангиопатический гемолиз, терминальная хрони-ческая почечная недостаточность, диализ, экулизимаб.


Х.М. Эмирова. Атипичный гемолитико-уремическийсиндром (аГУС) – это редкое (орфанное) заболевание,которое в 60% случаев развивается в детском возрасте.Выделяют семейный (при наличии заболевания покрайней мере у двух членов семьи) и спорадическийаГУС. На долю первого варианта приходится менее 20%случаев, в то время как у большинства пациентовсемейная история заболевания отсутствует. Хотя аГУСвстречается у сибсов с аутосомно-рецессивным типомпередачи, описаны случаи заболевания, развивавшегосячерез два-три поколения и предполагавшего аутосомно-доминантное наследование [1,2]. Атипичный ГУС ассо-циирован с мутацией в генах, кодирующих белки сфункцией регулирования (CFH, CFI, MCP, THBD) иактивирования (CFB, C3) альтернативного пути ком-племента или выработкой анти-CFH-антител [1,3,4]. У

больных аГУС в результате неконтролируемой актива-ции комплемента развивается комплемент-опосредо-ванная тромботическая микроангиопатия (ТМА),которая приводит к тромбозу мелких артерий и капил-ляров с развитием ишемического повреждения почек идругих органов. Симптомокомплекс ТМА характеризу-ется микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией (механический гемолиз),тромбоцитопенией, обусловленной потреблением тром-боцитов на фоне распространенного микротромбообра-зования, и поражением различных органов, главнымобразом, почек и ЦНС [5]. Примером этого редкогосостояния может служить следующее клиническоенаблюдение.

В.Х. Алтынова. У 5-летнего пациента К. в концеоктябре 2015 г. появились выраженная слабость, сниже-ние аппетита, боли в животе, рвота, бледность кожногопокрова, геморрагическая сыпь на коже нижних конеч-ностей. В анализе крови – выраженная анемия (гемо-глобин – 60 г/л), в связи с чем 18 ноября 2015 г. былгоспитализирован в областную клинику (г. Атырау).При поступлении отмечались вялость, гиподинамия,снижение рефлексов, резкая бледность и желтушностькожи. При обследовании выявлены анемия (гемоглобин– 72-96 г/л), тромбоцитопения (67,8×109/л), повышениеСОЭ (41 мм/ч), активности АСТ (до 142 Ед/л) и сыво-роточной концентрации креатинина (332 мкмоль/л),протеинурия (2,0 г/л), микрогематурия (20-50 эритро-цитов в поле зрения) В клинике у ребенка развилисьсудороги и анурия, в связи с чем 26 ноября переведен впочечный центр республиканской клиники (г. Астана),Адрес: Казахстан, г. Астана, пр. Туран, 32

razbor3_Layout 1 26.06.16 14:29 Page 83

где проводились заместительная почечная терапия(гемодиализ) и пульс-терапия метилпреднизолоном вдозе 500 мг внутривенно (всего было выполнено 5инфузий). Несмотря на иммуносупрессивную терапию,состояние ребенка оставалось тяжелым – сохранялисьанемия (гемоглобин до 60 г/л) с шизоцитозом (27%) итромбоцитопения (до 27 × 109/л). При дополнительномобследовании выявлены резкое снижение концентра-ции гаптоглобина до 0,11 г/дл (в норме 2-14 г/дл), дву-кратное повышение активности ЛДГ до 700 Ед/л,снижение концентрации С3 (0,36 г/л) компонента ком-племента. Проба Кумбса отрицательная, что подтвер-ждало неиммунный характер анемии.

Учитывая сочетание острого почечного повреждения(стадия L по классификации RIFLЕ) с тромбоцитопе-нией и неиммунной гемолитической анемией, отсут-ствие возможных причин вторичной ТМА, былдиагностирован аГУС. Иммуносупрессивная терапиябыла прекращена. Проведено 3 сеанса плазмообмена и18 сеансов гемотрансфузий. Переносимость плазмоте-рапии была неудовлетворительной: у пациента повыша-лась температура тела при каждой трансфузии,проводимой по индивидуальному подбору, появляласьсыпь, однократно отмечались тонические судороги.Принимая во внимание нестабильность состоянияпациента и угрозу жизни, а также непереносимостьплазмотерапии, по жизненным показаниям 25 декабря2015 г. начата терапия экулизумабом в индукционномрежиме (600 мг на инфузию). После двух инфузийэкулизумаба по 600 мг в неделю состояние пациентазначительно улучшилось, нормализовались число тром-боцитов, концентрация гемоглобина и активность ЛДГ.Анурия сохранялась – пациенту амбулаторно посто-янно проводился гемодиализ.

Таким образом, ведущим в клинической картинеаГУС у 5-летнего ребенка было поражение почек,проявлявшееся умеренным мочевым синдромом (про-теинурия, микрогематурия) и острой почечной недоста-точностью (анурия, увеличение сывороточнойконцентрации креатинина до 332 мкмоль/л), котораяпотребовала лечения гемодиализом. Подтвердить диаг-ноз аГУС позволили относительно постепенное началозаболевания (слабость, снижение аппетита, рвота, абдо-минальный и геморрагический синдром), развитиеполного симптомокомплекса ТМА в виде микроангио-патического гемолиза (Кумбс-негативная анемия,шизоцитоз, снижение концентрации гаптоглобина, уве-личение активности ЛДГ в сыворотке крови), тромбо-цитопении и острого почечного повреждения.Дополнительным доводом в пользу развития компле-мент-опосредованной ТМА послужила выявленнаягипокомплементемия – снижение концентрации С3-компонента комплемента, что свидетельствует о егопотреблении. Причинами вторичной ТМА могут бытьразличные аутоиммунные заболевания, в том числесистемная красная волчанка, системная склеродермия иантифосфолипидный синдром, злокачественные опухо-ли, ВИЧ-инфекция, грипп H1N1, злокачественная

артериальная гипертония, лечение некоторымилекарственными препаратами, такими как хинин,интерферон, ингибиторы кальциневрина (циклоспо-рин, такролимус), ингибиторы mTOR (сиролимус, эве-ролимус), противоопухолевые препараты (цисплатин,гемцитабин, митомицин, ингибиторы VEGF и тирозин-киназы) [5]. Все перечисленные этиологические факто-ры у нашего пациента отсутствовали. Первичная ТМА,помимо аГУС, развивается при тромботической тром-боцитопенической пурпуре (ТТП), типичном ГУС ипневмококк-ассоциированном ГУС. У большинства(90-95%) детей отмечается так называемый типичныйили постдиарейный ГУС [6], который в настоящеевремя именуют STEC-ГУС (Shiga-Toxin продуцирую-щая Esсherihia coli) [5]. Причинами его могут быть шига(STEC)- и веротоксин (VTEC)-продуцирующие бакте-рии (энтерогеморрагическая Е. coli, штамм О 157:Н7 идругие штаммы, Shigella dysenteriae I типа). Скрининг наSTEC-ГУС необходим всем больным с признакамипоражения желудочно-кишечного тракта, особенно сдиареей, которая у ребенка отсутствовала. Данных впользу ГУС, ассоциированного со Streptococcus pneumo-niae, который встречается в основном у детей младше 2лет, также не было. У нас не было возможности немед-ленного определения активности ADAMTS13, однакоповышение сывороточной концентрации креатинина>150-200 мкмоль/л в сочетании с числом тромбоцитов>30 × 109/л позволили исключить диагноз ТТП [5].

Х.М. Эмирова. Если суммировать сказанное выше, тодиагностика аГУС осуществляется в два этапа. На пер-вом этапе устанавливают наличие симптомокомплексаТМА, на втором – проводят дифференциальную диаг-ностику с первичными (ТТП, STEC-ГУС и аГУС) ивторичными ТМА. Проявления ТМА включают в себятромбоцитопению (<150 × 109/л или снижение болеечем на 25% по сравнению с исходным числом тромбо-цитов) и микроангиопатическую гемолитическую ане-мию (механическое повреждение мембран эритроцитовпри контакте с тромбами) в сочетании с поражениемпочек и/или других органов. К признакам микроангио-патического гемолиза относят Кумбс-негативную ане-мию, шизоцитоз (фрагментированные эритроциты вмазке крови при внутрисосудистом гемолизе), повыше-ние активности ЛДГ, снижение содержания гаптогло-бина. Шизоциты имеют остроконечные выступы,которые образуются из-за неправильного соединениякраев разорванной мембраны (рис. 1). При ТМА ихчисло превышает 0,1%. Гаптоглобин (от слова hapto –связывать) – это белок плазмы крови, относящийся кфракции a2-глобулинов и связывающий гемоглобин.Усиленное разрушение эритроцитов в кровяном руслеприводит к увеличению поступления гемоглобина вкровь и, соответственно, к снижению содержания гап-тоглобина, так как его образование при гемолизе неувеличивается. Соот вет ствен но, снижение концентра-ции гаптоглобина – это важный признак внутрисосуди-стого гемолиза. И наконец, при гемолизе повышаетсясывороточная активность ЛДГ – индикатора практиче-






ски любого повреждения клеток (почек, печени, серд-ца, скелетных мышц, эритроцитов). Развитие пораже-ния почек (острое почечное повреждение, мочевойсиндром) и/или вовлечение центральной нервнойсистемы (ЦНС), сердца, желудочно-кишечного тракта,легких у пациентов с микроангиопатическим гемолизоми тромбоцитопенией позволяет диагностировать ТМА.Трудности диагностики аГУС связаны с тем, чтонедостаточная информированность врачей об этойпатологии приводит к неправильной трактовке клини-ко-лабораторных данных на ранних сроках заболева-ния. Также очень сложно заподозрить аГУС принеполном симптомокомплексе ТМА, который встреча-ется у 20% пациентов. Так, известно, что в 6% случаеву пациентов с аГУС нет признаков микроангиопатиче-ского гемолиза, у 13-44% – потребления тромбоцитов.Для исключения STEC-ГУС у пациентов с признакамипоражения желудочно-кишечного тракта показаны сле-дующие исследования [5]: посев кала для выявлениякультуры STEC (среда Mac Conkey для E. coli O157:H7),определение шига-токсина в кале/ректальном мазке ив крови методом ПЦР, определение антител к липопо-лисахариду наиболее распространенного в данномрегионе серотипа E. сoli. Доля ГУС, ассоциированногосо Streptococcus pneumoniae, составляет около 5% всехслучаев ГУС у детей. Исключать его следует в возрастедо 5 лет (посев или ПЦР крови или ликвора, реакцияактивации Т-лимфоцитов, положительная прямаяпроба Кумбса). Для дифференциальной диагностикиаГУС с ТТП определяют активность ADAMTS-13 доначала плазмотерапии. ADAMTS-13 (a disintegrin andmetalloprotease with thrombospondin-1-like domains,member 13) – металлопротеаза, принадлежащая ксемейству пептидазных белков ADAM, биологическаяроль которых заключается в деградации экстрацеллю-лярного домена трансмембранных белков. Этот фер-мент, расщепляющий фактор Виллебранда ипредотвращающий его контакт с поверхностью эндоте-лия и тромбоцитами, является уни версальным регуля-тором тромбообразования. При повреждении эндотелиясосудов высвобождаются запасы фактора Виллебранда,

что приводит к потреблению ADAMTS13 и снижениюего активности. Дефицит или отсутствие активностиэтого фермента играют ключевую роль в патогенезеТТП, приводя к накоплению в циркуляции сверхкруп-ных мультимеров фактора Виллебранда вследствиедефекта их деградации [7]. Активность ADAMTS-13 внорме составляет 80-110%. Снижение ее до 10% и менеесвидетельствует в пользу диагноза ТТП. У больных стаким уровнем активности ADAMTS-13 следует опреде-лять в крови анти-ADAMTS-13-антитела, так как опи-саны два механизма нарушения активностиADAMTS-13: приобретенный дефицит из-за образова-ния аутоантител к ADAMTS-13 (приобретенная TTП) игенетический дефицит из-за гомозиготной или компа-ундной гетерозиготной мутации в гене ADAMTS-13(врожденная TTП). У пациентов с аГУС активностьADAMTS-13 может быть снижена, однако всегда пре-вышает 10%. Снижение содержания С3 при нормаль-ном уровне С4 в крови отмечается не более чем у 50%пациентов с аГУС, поэтому нормальное его значение неисключает диагноз. Тем не менее, снижение этого ком-понента комплемента свидетельствует о его потребле-нии и может служить дополнительным доводом впользу этого диагноза. Биопсия почки не требуется длядиагностики аГУС, однако ее следует выполнить, еслидиагноз вызывает сомнение, например, при наличиимассивной протеинурии, неполного симптомокомплек-са ТМА, неэффективности плазмотерапии, подозрениина вторичные формы ТМА.

Н.Б. Нигматуллина. Нужно ли проводить генетиче-ское исследования для подтверждения диагноза аГУС?

Х.М. Эмирова. У детей и взрослых как с семейным,так и спорадическим аГУС чаще всего встречаютсямутации (более 100) гена фактора комплемента H(CFH) – основного регуляторного фактора альтерна-тивного пути активации комплемента, блокирующегообразование С3-конвертазы и ускоряющего ее распад.Чаще встречается носительство одной гетерозиготноймутации, которое может сопровождаться низким содер-жанием CFH в плазме или функциональным его дефи-цитом. В последнем случае концентрация CFH в плазмеу 87% пациентов нормальная. CFH играет ключевуюроль в защите эндотелиальных клеток от активациикомплемента, а также участвует в регуляции функциитромбоцитов за счет блокады активации комплементана их поверхности, что способствует снижению рискатромбообразования. Реже у больных аГУС встречаютсямутации генов, кодирующих фактор комплемента I(CFI), мембранный кофакторный протеин (MCP) илитромбомодулин (THBD). CFI – это сериновая протеаза,которая расщепляет С3b в присутствии растворимыхи/или мембраносвязанных кофакторов и приводит кобразованию неактивного iC3b. MCP, экспрессирую-щийся на поверхности клеток, связывает С3b и являет-ся кофактором CFI, а THBD выполняет функциюмембраносвязанного кофактора CFI и ускоряет инакти-вацию С3b под действием CFI. Проводить генетическоеисследование для подтверждения диагноза аГУС необя-

Рис. 1. Шизоциты в мазке периферической крови


зательно, так как мутации генов регуляторных белковальтернативного пути активации комплементавыявляют всего у 60-70% больных семейным аГУС и30% пациентов со спорадической формой болезни.Соответственно, отрицательные результаты скринингане исключают диагноз. Идентификация генетическихмутаций требуется только перед трансплантациейпочки, при семейных случаях, рецидивах аГУС и приотмене экулизумаба. Выполнение генетического скри-нинга при подготовке к трансплантации почки являетсяобязательным, так как риск рецидива аГУС, опреде-ляющего прогноз, зависит от вида мутаций. Известно,что при мутациях генов CFH, C3 и CFB он значительновыше, чем при мутациях гена МСР и CFI.

С.С. Рахимжанова. У нашего пациента отмечаласьтипичная для ТМА триада: тромбоцитопения, микро-ангиопатическая гемолитическая анемия и ОПП. Какиееще органы могут поражаться при аГУС?

Х.М. Эмирова. ОПП – это типичное проявлениеаГУС. У части больных (17%) его формированию пред-шествует умеренный мочевой синдром (протеинурия,микрогематурия) без нарушения функции почек.Развитие терминальной почечной недостаточности илисмерть отмечают во время первого эпизода аГУС у 33-40% больных, а в течение года после установлениядиагноза – у 65% [8]. Олигоурия/анурия, а также гипер-ренинемия вследствие ишемии почек приводят к разви-тию артериальной гипертонии. При ТМА почкиявляются органом-мишенью из-за большей уязвимостипочечного микроциркуляторного русла. Базальная мем-брана клубочков не имеет связанных с поверхностьюрегуляторов комплемента, поэтому фенестрированныйэндотелий чувствителен к активации комплемента.Также доказано, что клетки эндотелия клубочков зави-сят от фактора роста эндотелия сосудов (VEGF),вырабатываемого и выделяемого подоцитами, обуслов-ливающего регенерацию сосудистого эндотелия и под-держание его здоровья [9,10]. У 20% пациентов с аГУСотмечаются внепочечные проявления, связанные споражением микроциркуляторного русла различныхорганов и систем [11]. Для реализации экстраренальныхпроявлений ТМА требуется более сильное суммарноеэндотелиальное стрессорное воздействие на эндотелийпо сравнению с более уязвимым почечным микроцир-куляторным руслом, что и объясняет более редкоевовлечение других органов и систем при аГУС. Чащевсего встречаются неврологические проявления, в томчисле психомоторное возбуждение, сонливость, спутан-ность сознания, судороги, энцефалопатия, нарушениямозгового кровообращения, кома. У трети больныхнаблюдаются диарея и другие желудочно-кишечныерасстройства (тошнота, рвота, боль в животе, ишемиче-ский колит, панкреатит). Возможно развитие ТМАмиокарда, сопровождающейся сердечной недостаточ-ностью, реже – инфарктом миокарда. Н.Л. Козловскаяи соавт. описали поражение сердца у 5 из 17 больных саГУС [12]. У 4 из них поражение сердца проявлялосьострой сердечной недостаточностью в дебюте болезни

практически одновременно с ОПП, а у 1 – инфарктоммиокарда. При эхокардиографии у 4 пациентов выяви-ли снижение фракции выброса левого желудочка до 39-49%. Все пациенты были в возрасте до 30 лет, чтопозволяло исключить наличие атеросклероза коронар-ных артерий (у одного пациента была выполнена такжекоронарная ангиография, подтвердившая отсутствиестеноза основных коронарных артерий). Поражениемикрососудистого русла легких может быть причинойразвития геморрагического альвеолита или острого рес-пираторного дистресс-синдрома взрослых. Достаточночасто выявляют двусторонние инфильтраты в легких. Убольшинства пациентов наблюдается выраженныйотечный синдром (периферические отеки вплоть доанасарки, гидроторакс, гидроперикард, асцит), причи-ной которого считают резкое увеличение проницаемо-сти сосудов, вызванное С3а и С5а компонентамикомплемента через освобождение больших количествгистамина. Вовлечение в процесс кожи (некрозы иишемическая гангрена) встречается редко, но можетоказаться недиагностируемым осложнением примени-тельно к комплемент-опосредованной ТМА [13].

М.Б. Бамыш. У нашего пациента лечение было нача-то с плазмообмена, который оказался недостаточноэффективным, кроме того, отмечались гипотония ианафилактоидная реакция, в то время как после введе-ния двух доз экулизумаба восстановились число тром-боцитов и концентрация гемоглобина, что позволилопрекратить гемотрансфузии. Каковы современные под-ходы к лечению аГУС?

Х.М. Эмирова. Если говорить о европейском опыте,то терапией первой линии у детей является назначениеэкулизумаба, а у взрослых – плазмотерапия. В Россиивсем детям и взрослым с аГУС лечение начинают сплазмотерапии в режимах инфузий свежезамороженнойплазмы или плазмообмена (последний считают пред-почтительным). Эффективность плазмотерапии в конт-ролируемых клинических исследованиях не изучалась,но подтверждается многолетним опытом ее примене-ния, хотя частота восстановления гематологическихпоказателей и функции почек не превышает 50%.Введение свежезамороженной плазмы, содержащейфункционально активные регуляторные белки системыкомплемента, позволяет устранить дефицит факторов Hи I и подавить тромбообразование в сосудах микроци-руляторного русла за счет компонентов плазмы, оказы-вающих протеолитическое действие на мультимерыфакторов Виллебранда, антикоагулянтов и компонен-тов системы фибринолиза. При плазмообмене удаляют-ся также эндогенные ингибиторы комплемента.Плазмотерапию рекомендуется начинать в первые 24 чпосле госпитализации и продолжать до нормализациичисла тромбоцитов, прекращения гемолиза (нормализа-ции активности ЛДГ) и улучшения функции почек.При отсутствии выраженной тромбоцитопении и кро-воточивости плазмотерапию сочетают с внутривеннымвведением стандартного гепарина или введением малыхего доз (2500-5000 ЕД) в емкость со свежезамороженной




плазмой перед инфузией. Оценка эффективности плаз-мотерапии должна проводиться после 5 плазмообменов.Критериями неэффективности плазмотерапии являют-ся: число тромбоцитов <150 × 109/л, повышенная актив-ность ЛДГ или отсутствие значимого снижения (покрайней мере на 25%) уровня креатинина в сывороткекрови. Для коррекции анемии в остром периоде прово-дят трансфузии эритроцитной массы, а в позднем –назначают средства, стимулирующие эритропоэз. Такжеу пациентов с ОПП следует своевременно начать заме-стительную почечную терапию. Инновационнымнаправлением в лечении пациентов с аГУС стала разра-ботка экулизумаба (Солирис, “Alexion”, США) –гуманизированных моноклональных антител, взаимо-действующих с С5 компонентом комплемента и блоки-рующих провоспалительные и цитолитическиеэффекты активации терминальной части этой системы[14,15]. Данный препарат был зарегистрирован в СШАи странах Евросоюза в 2011 г., а в России – в 2013 г.Выделяют три пути активации комплемента – класси-ческий (иммунокомплексный), альтернативный и лек-тиновый. Конечный этап всех трех путей – образованиеС5-конвертазы, которая расщепляет С5 на С5а и С5b.С5а – это мощный анафилатоксин, который вызываетхемотаксис лейкоцитов, повышает проницаемость сосу-дов и индуцирует образование вторичных провоспали-тельных медиаторов [16]. С5b соединяется с С6, С7, С8и С9 с образованием мембраноатакующего комплекса(МАК), который стимулирует выделение медиаторов ивызывает лизис клеток, в частности эритроцитов.Экулизумаб – это гуманизированные мышиные моно-клональные антитела к С5, состоящие из константныхучастков иммуноглобулина человека и участков имму-ноглобулина мыши, встроенных в вариабельные обла-сти легкой и тяжелой цепей человеческого антитела(рис. 2). Длительность периода полувыведения экулизу-маба составляет около 272 ч, что позволяет вводить его

внутривенно один раз в 2 недели.Пациентам с аГУС экулизумаб назначаютпри неэффективности или плохой перено-симости плазмотерапии, плазмозависимо-сти, экстраренальных проявлениях ТМА,рецидивирующем течении заболеванияили семейном его характере, наличии суб-клинической гемолитической активности(повышение активности ЛДГ, снижениеконцентрации гаптоглобина) и нормализа-ции гематологических маркеров ТМА присохраняющейся хронической болезнипочек. Назначение экулизумаба, не дожи-даясь результатов лабораторных тестов(ADAMTS-13 и шига-токсин), показанотакже пациентам с подозрением на аГУС,находящимся в тяжелом состоянии,обусловленном развитием диализзависи-мой ОПП и поражением ЦНС (судороги,кома). Степень восстановления функциипочек обратно коррелирует со сроком

между началом эпизода аГУС и терапии экулизумабом.Терапия экулизумабом предотвращает летальный исходпри своевременном назначении терапии, обеспечиваетдостижение и поддержание гематологической ремиссииТМА, улучшение, поддержание или продолжение улуч-шения функции почек, в ряде случаев позволяет отка-заться от проведении трансплантации или гарантируетуспешное ее проведение при утраченной функциипочек из-за аГУС, а также повышает качество жизнипациентов с этой патологией. Причинами неэффектив-ности терапии экулизумабом могут быть недостаточ-ность дозы препарата, потеря его с мочой примассивной протеинурии, изменение интервала междувведениями, а также нарушение условий хранения ихолодовой цепи при транспортировке препарата.Длительность лечения экулизумабом не определена.Считается, что терапия должна продолжаться пожиз-ненно или может быть в ряде случаев (достижениестойкой ремиссии) отменена через 2 года от началалечения с последующей оценкой активности заболева-ния [5]. У детей раннего возраста отмена терапии долж-на быть отложена до достижения ребенком возрастаболее 3-5 лет [17].

В.Х. Алтынова. Эффективность экулизумаба приаГУС была установлена в двух 26-недельных открытых,неконтролируемых исследованиях в целом у 34 больных[18]. В первое исследование включали пациентов с про-грессирующей ТМА (число тромбоцитов <150 × 109/л иснижение >25%), которым было проведено по крайнеймере 4 сеанса плазмообмена или инфузии свежезаморо-женной плазмы за неделю до скрининга. У всех боль-ных была снижена функция почек, а диагноз былустановлен за 9,7 месяцев (медиана) до скрининга. Вовтором исследовании принимали участие пациенты сдлительным анамнезом аГУС (медиана 48,3 месяца) ихронической болезнью почек (3 стадии у 90%), у кото-рых число тромбоцитов было стабильным на фоне



Регионы, определяющиекомплементарность(мышиные)

Структурные регионычеловекаТяжелая цепь

Легкая цепь

Константныйрегион легкойцепи человека

Константный регион 1тяжелой цепи IgG2 человекаи шарнирный участок

Константные регионы2 и 3 тяжелой цепи IgG4 человека

CL

CH1

CH2

CH3

Рис. 2. Строение экулизумаба


плазмотерапии (по крайней мере каждые 2 неде-ли, но не чаще 3 раз в неделю). В двух исследо-ваниях 15 больных перенесли трансплантациюпочки, а 8 пациентов получали лечение гемодиа-лизом. Первичным критерием эффективности впервом исследовании было увеличение числатромбоцитов, а во втором – отсутствие проявле-ний ТМА, таких как тромбоцитопения, необхо-димость в плазмотерапии или начало лечениядиализом. В первом исследовании лечение эку-лизумабом привело к значительному увеличе-нию числа тромбоцитов в среднем на 73 × 109/лчерез 26 недель (p<0,001) и на 91 × 109/л через 64недели (p<0,001). Число тромбоцитов достовер-но увеличивалось уже через 7 дней после началалечения и нормализовалось к этому сроку у 53%больных. Во втором исследовании доля пациен-тов, у которых отсутствовали проявления ТМА,составила 80% через 26 недель и достигла 85%через 62 недели. После начала лечения экулизу-мабом трансфузии свежезамороженной плазмыбыли прекращены у 88% больных в первомисследовании и у всех пациентов во второмисследовании. В обоих исследованиях терапияэкулизумабом вызывала достоверное улучшениефункции почек. В течение первых 26 недельскорость клубочковой фильтрации увеличиласьв среднем на 32 мл/мин/1,73 м2 в первом иссле-довании (р=0,001) и на 6 мл/мин/1,73 м2 вовтором исследовании (p<0,001). В первом ис-сле довании у 4 из 5 больных было прекращенолечение диализом. В обоих исследованиях болееранняя терапия экулизумабом была болееэффективной и вызывала более значительноеувеличение расчетной СКФ. Недавно былиопубликованы результаты еще одного много-центрового, открытого, неконтролируемогоисследования экулизумаба у 41 взрослого паци-ента с АГУС [19]. Первичной конечной точкой26-недельного исследования был полный ответ, харак -теризовавшийся нормализацией показателей крови(число тромбоцитов ≥150 × 109/л, активность ЛДГ нижеверхней границы нормы) и сохранением функциипочек (увеличение сывороточной концентрации креа-тинина менее чем на 25% по сравнению с исходной).Полный ответ был достигнут у 30 (73%) из 38 больных,завершивших исследование. У всех 35 больных,которым проводились плазмообмен или инфузии све-жезамороженной плазмы, удалось прекратить плазмоте-рапию. Двадцать четыре больных исходно получалилечение диализом. У 5 из них функция почек восстано-вилась до назначения экулизумаба, а у 15 (79%) изоставших 19 пациентов лечение диализом было прекра-щено во время терапии экулизумабом.

С.Е. Исаков. Изучались ли эффективность и безопас-ность экулизумаба у детей?

Х.М. Эмирова. В перечисленные выше клиническиеисследования включали только взрослых пациентов

(старше 18 лет). Недавно были опубликованы результа-ты первого проспективного исследования экулизумаба у22 детей в возрасте от 5 месяцев до 17 лет [20]. У 16 изних диагноз был установлен впервые, 11 больных полу-чали лечение диализом, а 2 – перенесли трансплатациюпочки. Через 26 недель полный ответ на лечение былдостигнут у 14 больных. У 18 больных нормализовалисьпоказатели крови, а у 16 – снизилась сывороточнаяконцентрация креатинина на 25% (рис. 3, 4). Плазмо -терапия была прекращена у всех больных, а у 9 из 11пациентов, получавших лечение диализом, удалосьпрекратить заместительную почечную терапию. Пере -носимость препарата была хорошей. Случаев смертиили менингококковых инфекций не зарегистрировали.

В.Х. Алтынова. Следует ли соблюдать специальныемеры предосторожности при лечении экулизумабом?

Х.М. Эмирова. Дефицит МАК повышает риск разви-тия менингококковых инфекций, поэтому перед нача-лом лечения экулизумабом у пациентов до 18 летнеобходимо проведение иммунизацию менингококко-



Рис. 3. Изменение среднего числа тромбоцитов (×109/л) при27-недельной терапии экулизумабом у 22 детей с аГУС

Недели

Рис. 4. Изменение средней рСКФ (мл/мин/1,73 м2) при 27-недель-ной терапии экулизумабом у 22 детей с аГУС

Недели


вой, гемофильной и пневмококковой вакцинами. Упациентов старше 18 лет предусмотрена вакцинациятолько менингоккоковой вакциной. Если вакцинациявыполнена менее чем за 14 дней до введения первойдозы препарата, показан профилактический курс анти-биотикотерапии, которую начинают с первого дня вве-дения препарата и продолжают до 14-го дня послевакцинации. При отсутствии вакцинации профилакти-ческий курс антибиотиков необходимо начинать с 1-годня введения препарата и проводить на всем протяже-нии периода введения (при противопоказаниях к вак-цинации) или до 14-го дня после вакцинации пациента.Для профилактики используют только антибиотики,проникающие через гематоэнцефалический барьер:пенициллины (амоксициллин, ампициллин), цефалос-порины 3-4 поколения, фторхинолоны (ципрофлокса-цин, левофлоксацин, офлоксацин). Также необходимострого соблюдать протокол лечения экулизумабом, таккак удлинение времени между введениями препаратаили снижение его дозы приводят к неадекватной блока-де комплемента и, соответственно, к отсутствию ожи-даемого эффектов от этой терапии.

Представленное наблюдение у 5-летнего ребенкаиллюстрирует типичную клиническую картину заболе-вания, проявлявшегося ОПП в сочетании с тромбоци-топенией и микроангиопатической гемолитическойанемией. Именно типичное начало аГУС способствова-ло своевременной диагностике этого заболевания.На зна чение в ранние сроки экулизумаба – гуманизиро-ванных моноклональных антител, взаимодействующихс С5 компонентом комплемента – привело к быстромудостижению гематологической ремиссии ТМА в видевосстановлении числа тромбоцитов и концентрациигемоглобина. Степень восстановления функции почекобратно коррелирует со сроком между дебютом аГУС иинициацией таргетной терапии. Поэтому продолжениеинфузий экулизумаба в данном случае должно улуч-шить функцию почек. Кроме того, для определенияпрогноза и длительности терапии экулизумабомнеобходимо проведение генетического скрининга вплановом порядке.1. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et al. Relative

role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and theirimpact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59.

2. Kaplan BS, Leonard MB. Autosomal dominant hemolytic uremic syndrome: vari-able phenotypes and transplant results. Pediatr Nephrol 2000;14(6):464-8.

3. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Macher MA, Niaudet P, Guest G,Boudailliez B, et al. Differential impact of complement mutations on clinicalcharacteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol2007;18:2392-2400.

4. Попа А.В., Лифшиц В.И., Эмирова Х.М., Абасеева Т.Ю., Зверев Д.В.,Панкратенко Т.Е. Современные представления об атипичном гемолитико-

уремическом синдроме. Педиатрия 2011;90(4):134-9.5. Козловская Н.Л., Прокопенко Е.И., Эмирова Х.М., Серикова С.Ю.

Клинические рекомендации по диагностике и лечению атипичного гемоли-тико-уремического синдрома. Нефрология и диализ 2015;17(3):242-64.

6. Макарова Т.П., Эмирова Х.М., Зверев Д.В., Осипова Н.В. Атипичный гемо-литико-уремический синдром у детей. Практическая медицина 2012;7:57-61.

7. Козловская Н.Л., Хафизова Е.Ю., Боброва Л.А., Бобкова И.Н., КучиеваА.М., Варшавский В.А. и др. Роль дефицита ADAMTS13 в развитии тром-бозов микроциркуляторного русла почек, не ассоциированных с тромботи-ческой тромбоцитопенической пурпурой. Клиническая нефрология2011;6:25-31.

8. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet JRare Dis 2011;6:60.

9. Goldberg RJ, Nakagawa T, Johnson RJ, Thurman JM. The role of endothelialcell injury in thrombotic micro angiopathy. Am J Kidney Dis 2010;56(6):1168-74.

10. Eremina V, Sood M, Haigh J, Nagy A, Lajoie G, Ferrara N, et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquiredrenal diseases. J Clin Invest 2003;111(5):707–16.

11. Benz K, Amann K. Thrombotic microangiography: new insights. Curr OpinNephrol Hypertens 2010;19:242-7.

12. Козловская Н.Л., Демьянова К.А., Тутер Д.С., Щекочихин Д.Ю., КопыловФ.Ю., Бондаренко Т.В. Поражение сердца у больных атипичным гемолити-ко-уремическим синдромом. Клиническая нефрология 2015;5-6:32-8.

13. Hofer J, Rosales A, Fischer C, Giner T. Extra-renal manifestations of comple-ment-mediated trombotic microangiopathies. Front Pediatr 2014;2:97.

14. Rother RP, Rollins SA, Mojcik CF, Brodsky RA, Bell L. Discovery and develop-ment of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmalnocturnal hemoglobinuria. Nat Biotechnol 2007;25(11):1256–64.

15. Зырянов С.К., Моисеев С.В. Клиническая фармакология и эффективностьэкулизумаба в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипич-ного гемолитико-уремического синдрома. Клин фармакол тер 2014;23(1):81-6.

16. Muller-Eberhard HJ. Molecular organization and function of the complementsystem. Annu Rev Biochem 1988;57:321–47.

17. Loirat С, Fakhouri F, Ariceta G, et al. An international consensus approach tothe management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. PediatrNephrol 2016;31(1):15-39.

18. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, et al.Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syn-drome. N Engl J Med 2013;368:2169-81.

19. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol J, Cataland SR, Espinosa M, Gaber AO, etal. Terminal complement inhibitor eculizumab in adult patients with atypicalhemolytic uremic syndrome: A single-arm, open-label trial. Am J Kidney Dis2016 Mar 16.

20. Greenbaum LA, Fila M, Ardissino G, Al-Akash SI, Evans J, Henning P, et al.Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypicalhemolytic uremic syndrome. Kidney Int 2016;89(3):701-11.

Аtypical hemolytic uremic syndrome in pediatric patient

V.Kh. Altynova, Kh.M. Emirova, N.B. Nigmatullina, S.S. Rakhimzhanova, M.B. Bamysh, S.E. Isakov

The authors discuss a case of atypical hemolytic uremic syn-drome in 5-years old boy. Disease manifested by microangio-pathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute kidneyinjury. Treatment with eculizumab resulted in rapid hemato-logical remission.

Key words. Atypical hemolytic uremic syndrome, throm-botic microangiopathy, end-stage renal disease, dialysis,eculizumab.








Оценка потребления противоэпилептических препаратов в амбулаторной практике

Е.Н. Бочанова1, Н.А. Шнайдер1, С.К. Зырянов2, Д.В. Дмитренко1, Д.А. Журавлев1, К.Г. Ноздрачев1, В.В. Богданов1, О.Ф.Веселова1

1 ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, Красноярск2 ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Цель. Сравнительный анализ потребления противоэпилеп-тических препаратов у взрослых, страдающих эпилепсией,в амбулаторной практике по системе льготного лекарствен-ного обеспечения Красноярского края за 2011–2014 годы.

Материал и методы. Для анализа потребления исполь-зовали АТС/DDD методологию. Потребление представле-но в виде DDD/1000 льготополучателей в день.

Результаты. Самым высоким был уровень потребленияпрепаратов вальпроевой кислоты (319,48–273,77), ниже –бензобарбитала (221,05–153,14), карбамазепина (95,88–87,18), топирамата (43,13–48,06). За 4 года в наибольшейстепени увеличилось потребление препаратов леветираце-тама и лакосамида.

Заключение. С целью сокращения потребления проти-воэпилептических препаратов с неблагоприятным профи-лем безопасности необходимо проведение обучающихсеминаров для врачей всех специальностей, оказывающихмедицинскую помощь рассматриваемой категории боль-ных.

Ключевые слова. Эпилепсия, противоэпилептиче-ские препараты, потребление, АТС/DDD методоло-гия, фармакоэпидемиология.


Льготное лекарственное обеспечение пациентов,страдающих эпилепсией, подразумевает обеспече-ние лекарственными средствами (ЛС) для лече-

ния в амбулаторных условиях за счет средствфедерального и краевого бюджетов, согласно установ-

ленным нормам законодательных и нормативных доку-ментов Российской Федерации и Красноярского края[1]. Обычно анализ организации льготного лекарствен-ного обеспечения заключается в оценке количествавыписанных рецептов, общей стоимости отпущенныхлекарственных препаратов или группы лекарственныхпрепаратов [1,2]. Оценку рациональности затрат налекарственные препараты можно провести методомАВС/VEN анализа – широко известного метода фарма-коэкономической оценки, позволяющего выявить нетолько наиболее затратные группы лекарственных пре-паратов, но и определить долю затрат на второстепен-ные ЛС для исключения их закупок [2,3]. Но этиметоды анализа не позволяют оценить количественныеданные о структуре использования ЛС, необходимыедля качественной характеристики лекарственныхназначений и определения соответствия закупаемыхпрепаратов современным клиническим рекомендациям[4].

Для этих целей ВОЗ рекомендует применение мето-дологии ATC/DDD в качестве международного стан-дарта лекарственной статистики. АТС-код – этоуникальный код каждого лекарственного препарата всоответствии с анатомо-химической-терапевтическойклассификацией лекарственных средств, а DDD (defineddaily dose) – установленная суточная доза ЛС для взрос-лых, ориентировочно приближенная к средней поддер-живающей дозе при использовании ЛС по основномупоказанию. Потреб ление ЛС рассчитывается как коли-чество DDD на 1000 человек в сутки. Например, 10DDD на 1000 человек в сутки означает, что в среднем1% пациентов получают данное лечение каждый деньАдрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, дом 1.

epid3_Layout 1 24.06.16 0:30 Page 90

[5]. Целью настоящего исследования была оценка

потребления ПЭП в амбулаторной практике в системельготного лекарственного обеспечения Красноярскогокрая в 2011-2014 гг.

Материал и методы

На основании базы данных Министерства здравоохраненияКрасноярского края анализировали отпуск лекарственныхпрепаратов за счет средств федерального и региональногобюджетов жителям Красноярского края в возрасте 18 лет истарше, страдающим эпилепсией, в 2011 и 2014 гг. Выборкаосуществлялась по коду заболевания G40 по Между -народной классификации болезней (МКБ, 1995). Для каж-дого международного непатентованного наименования(МНН) ПЭП проведен расчет количества использованныхDDD на 1000 льготополучателей в день (DDD/1000 льгото-получателей в день). Величина DDD взята из справочникалекарственных средств Формулярного комитета (2010) [6].


Потребление ПЭП, отпущенных пациентам с эпилеп-сией суммарно по федеральной и региональнойльготам, составило в среднем 662 DDD/1000 льготопо-лучателей в день. В 2014 гг. потребление составило 94%от такового в 2011 г. (рис. 1). 80% потребления ПЭПприходилось на вальпроаты, бензобарбитал и карбама-зепин, однако структура использованных ПЭП суще-ственно изменилась (табл. 1).

Вальпроаты выпускаются в виде сиропа вальпроатанатрия, капсул вальпроевой кислоты и таблеток вальп-роевой кислоты и вальпроата натрия. Потреблениевальпроатов в 2011–2014 гг. было самым высоким исоставляло более 40% от суммарного потребленияПЭП, в том числе с учетом внедрения в Красноярскомкрае персонализированного подхода к дозированиювальпроатов на основании фармакогенетического про-филя [7-10].

Потребление барбитуратов (фенобарбитала и бензо-барбитала) значительно превышало таковое ПЭП 2 и 3поколения. Бензобарбитал по уровню потребления еже-годно находился на втором месте после вальпроатов.Однако потребление бензобарбитала снизилось за ана-

лизируемый период и составило в 2014 году около 70%от уровня 2011 г.: 153,14 и 221,05 DDD/1000 льготопо-лучателей в день, соответственно. Уменьшение потреб-ления фенобарбитала более чем в 3 раза (с 11,55 до 3,07DDD/1000 льготополучателей в день в 2011 и 2014 гг.,соответственно) является положительной динамикой.

Потребление карбамазепина было достаточно ста-бильным и варьировалось от 95,88 до 87,18 DDD/1000льготополучателей в день. Пациенты получали препара-ты карбамазепина как короткого, так и длительногодействия. Применение ретардных форм карбамазепинапозволяет избежать пиков концентрации ЛС и снижаетвероятность развития побочных эффектов, а такжеобеспечивает эффективное подавление эпилептическихприпадков, в том числе ночных [11]. Потреблениетопирамата за анализируемый период существенно неизменилось (43,13-48,06 DDD/1000 льготополучателей вдень). Потребление ПЭП второго и третьего поколенийбыло низким, однако за 4 года потребление леветираце-тама увеличилось в 12 раз, лакосамида – в 8 раз.


За последнее десятилетие количество ПЭП, представ-ленных на фармацевтическом рынке различных стран,существенно увеличилось [12]. Появились новые ПЭПс улучшенной фармакокинетикой. Многие из нихминимально или вообще не связываются с альбуминомплазмы крови и/или элиминируются преимущественнопочками без участия системы цитохрома P450, чтообеспечивает меньший риск лекарственного взаимодей-ствия. Какое место занимают такие ПЭП в реальнойклинической практике?

По данным анализа структуры продаж противоэпи-лептических препаратов в Украине (DDD, %), 62,00%приходится на карбамазепин, 18,06% – на фенитоин,13,54% – на вальпроевую кислоту, 5,35% – на бензо-барбитал, 0,46% – на этосуксимид, 0,28% – на клоназе-пам, 0,27% – на ламотриджин, 0,02% – на топирамат[12]. По результатам проведенного анализа структурыиспользования ПЭП в системе льготного лекарственно-го обеспечения населения Красноярского края выявле-но, что самым высоким было потребление препаратов



675,52

710,27

623,43 638,59

560,00

600,00

640,00

680,00

720,00

2011 2012 2013 2014

Рис. 1. Потребления ПЭП федеральными и региональнымильготополучателями (DDD/1000/день) в Красноярскомкрае (2011–2014 гг.)

ТАБЛИЦА 1. Структура потребления ПЭП федеральными ирегиональными льготополучателями в Красноярском краев 2011–2014 г. (DDD/1000 льготополучателей в день)

2011 2012 2013 2014

БензобарбиталВальпроевая кислотаКарбамазепинКлоназепамЛакосамидЛамотриджинЛеветирацетамОкскарбазепинПримидонТопираматФенобарбиталЭтосуксемидВсего

221,05286,1495,880,750,7812,161,522,450,0943,1311,550,00675,52

203,02319,4895,200,990,8516,563,256,500,2650,7313,440,00710,27

175,06273,7787,181,293,9411,2916,244,230,2945,554,520,06623,43

153,14295,9987,421,166,1617,4319,216,620,3348,063,070,00638,59

epid3_Layout 1 24.06.16 0:30 Page 91



вальпроевой кислоты (в среднем 293,85 DDD/1000льготополучателей в день). Монотерапия вальпроатамиэффективна при лечении эпилепсии и эпилептическихсиндромов у детей и взрослых. Кроме того, вальпроеваякислота и ее производные широко применяются всоставе комбинированной противоэпилептическойтерапии и считаются препаратами выбора при всехтипах эпилепсии и эпилептических припадках [13].

Карбамазепин является препаратом выбора у паци-ентов с поведенческими и психическими расстройства-ми, в том числе не страдающих эпилепсией. Анализпродаж не позволяет выделить долю препарата, заку-паемую для пациентов, страдающих эпилепсией. Это,по нашему мнению, привело к столь значительной раз-нице в оценке уровня потребления карбамазепина.

Обращает на себя внимание высокое потреблениебензобарбитала, значительно превышающее потребле-ние ПЭП 2 и 3 поколения. Уменьшение потреблениябензобарбитала в 2014 г. на 30% по сравнению с 2011 г.и фенобарбитала более чем в 3 раза является положи-тельной динамикой. В настоящее время барбитуратырассматривают в качестве ПЭП резерва. Это обусловле-но их низкой безопасностью и плохой переносимостью,в том числе высокой нейротоксичностью и влиянием насистему микросомальных ферментов печени (особеннофенобарбитал) [13]. Побочные эффекты фенобарбита-ла, в том числе ухудшение памяти, необратимое сниже-ние интеллекта, психозы, делают его применениенежелательным, особенно у детей [13].

Топирамат является препаратом широкого спектрадействия и может применяться при любых формахфокальной эпилепсии, а также генерализованных фор-мах и атонических приступах падения [14], однако онможет ухудшать когнитивные функции и психоэмоцио-нальный статус пациентов.

Наибольший рост потребления за указанный периодотмечен для препаратов леветирацетама и лакосамида,но в общей структуре потребления их доля остаетсянизкой – 3% и 1%, соответственно. Вероятно, одной изпричин является отсутствие этих ПЭП в перечняхлекарственных препаратов для федеральных и регио-нальных льготополучателей [1], что затрудняет дляврача их назначение.

Таким образом, анализ структуры использованияпротивоэпилептических препаратов в системе льготноголекарственного обеспечения населения с применениемметодологии ATC/DDD позволяет получить объектив-ную информацию о доле ПЭП различных поколений. Сцелью сокращения потребления ПЭП с неблагопри-ятным профилем безопасности необходимо проведениеобучающих семинаров для врачей различных специ-альностей, оказывающих медицинскую помощь боль-ным эпилепсией.

1. Бочанова Е.Н., Журавлев Д.А., Ноздрачев К.Г. и др. Организация льготноголекарственного обеспечения больных эпилепсией в Красноярском крае.Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2015;3:24-31.

2. Комиссинская И.Г., Степченко А.А., Рыжова Е.В. Оценка потреблениялекарственых средств для лечения хронической обструктивной болезни лег-ких в системе льготного лекарственного обеспечения населения. Фармако -экономика 2009;1:32-8.

3. Спичак И.В., Вареных Г.В. Оптимизация лекарственной помощи детям сэпилепсией в условиях стационара. Курский научно-практический вестник"Человек и его здоровье" 2009;4:134-7.

4. Клиническая фармакология: национальное руководство. Под ред. Ю.Б.Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа,2009.

5. Зиганшина Л.Е., Маклецова С.А., Ниязов Р.Р. и др. Методические реко-мендации по проведению клинико-фармакологического анализа использо-вания лекарственных средств в программе ДЛО при помощиинфор мационных систем. М., 2007.

6. Справочник лекарственных средств Формулярного комитета 2010. URL:http://www.rspor.ru/index.php?mod1=preparats&mod2=db2 (Дата обращения:10.02.2015).

7. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В., Шаповалова Е.А.,Бочанова Е.Н. Токсичность препаратов вальпроевой кислоты. Клини фар-макол фармакоэкономика 2011;3(4):15-27.

8. Shnaider NA, Sychev DA, Pilyugina MS, Dmitrenko DV, Bochanova EN,Shapovalova EA. Importance of the pharmacokinetics of valproic acid in an indi-vidualized approach to the treatment of epileptic women of fertile age.Neuroscience Behav Physiol 2012;42(9):963-8.

9. Shnayder NA, Pilyugina MS, Dmitrenko DV, Bochanova EN, Shapovalova EA,Erikalova SA, et al. Pharmacogenetics of valproic acid as unmodified risk factor ofadverse drug reactions. Medical Health Sci J 2011;7:20-8.

10. Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Егорова А.Т., Бочанова Е.Н., ВеселоваО.Ф., Кантимирова Е.А. и др. Эпилепсия и беременность. М.: Медика,2014.

11. Михеев СМ. Финлепсин: мифы и реальность. РМЖ 2001;9(7-8):338-40.12. Юрьев К.Л. Медикаментозное лечение эпилепсии у взрослых пациентов:

обзор доказательных клинических рекомендаций. Украинский медицин-ский журнал 2004;4:5-27.

13. Ушкалова Е.А. Проблемы безопасности и качества противоэпилептическихпрепаратов. Фарматека 2007;7:79-86.

14. Карлов В.А., Фрейдкова Н.В., Жидкова И.А. и др. Оценка эффективноститопирамата при длительной терапии эпилепсии. Фарматека 2011;19:90-4.

Consumption of antiepileptic medicationsin the outpatient practice

E.N. Bochanova, N.A. Shnayder, S.K. Zyranov, D.V. Dmitrenko, D.A. Zhuravlev, K.G. Nozdrachev, V.V. Bogdanov, O.Ph. Veselova

Aim. To study the changes in the consumption of antiepilepticdrugs in adult outpatients with epilepsy in the KrasnoyarskTerritory over 4 years.

Material and methods. We used ATC/DDD methodologyto study the consumption of antiepileptic medications in2011-2014.

Results. The highest consumption was found for valproicacid (319.48-273.77/1000). It was lower for benzobarbital(221.05-153.14/1000), carbamazepine (95.88-87.18/1000),topiramate (43.13-48.06/1000). The highest growth in con-sumption over 4 years was shown for levetiracetam andlacosamide.

Conclusion. Educational seminars for physicians caringfor epileptic patients are required to reduce the consumptionof antiepileptic drugs with unfavourable safety profile.

Key words. Epilepsy, antiepileptic drugs, expenditure,АТС/DDD methodology, pharmacoepidemiology.


epid3_Layout 1 24.06.16 0:30 Page 92

Documents

title1.QXD title1.QXD 26.06.16 14:23 Page 1 КЛИНИЧЕСКАЯ ... · ЛЕКЦ И Я О Б З О Р Л И Т Е Р А Т У Р Ы К О Р О Т К И Е С О О Б Щ ЕН И