333-793-1-PB

8/12/2019 333-793-1-PB

1/5

Efikasi Kombinasi Rebamipide dengan Lansoprazole pada Proses Penyembuhan TukakLambung Tikus yang Dipapar Indometasin

Efficacy of Lansoprazole-Rebamipide Combination for Healing Process of Gastric MucosaIndomethacine Exposed in the Rats

Mia Melinda, Harijono Ahmad

Laboratorium Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Saiful Anwar Malang

ABSTRAK

Gastropati akibat penggunaan NSAID masih merupakan permasalahan kesehatan di Indonesia dengan standar terapilansoprazol yang menekan produksi asam di lambung. Disisi lain pemberian NSAID menginduksi kerusakan mukosadengan menghambat faktor defensivemukosa, sehingga dapat dikelola dengan obat yang menghambat proses inflamasiyaitu rebamipide. Studi dilakukan untuk mengidentifikasi efektifitas kombinasi lansoprazol dan rebamipid dibandingpenggunaan tunggal. Desain experimental post test only group dilakukan pada empat kelompok perlakuan yaitu 1)kelompok kontrol positif dengan induksi indometasin, 2) rebamipid, 3) lansoprazol, dan 4) kombinasi. Pengamatandilakukan pada jam ke 12, 24, 36 dan 48 jam untuk mengetahui ukuran dan derajat ulkus (kriteria Dixon), jumlah VEGF dan

MVD dan dianalisis menggunakan uji One Way ANOVA. Semua terapi dapat memperbaiki ulkus dengan efek tercepat (24jam) pada terapi lansoprazol saja diikuti terapi kombinasi. Secara histologi pemberian terapi lansoprazol memberikangambaran normal pada jam ke 48. Ekspresi VEGF dan MVD meningkat pada semua kelompok sejak jam ke 12, denganjumlah tertinggi pada kelompok terapi lansoprazol. Dapat disimpulkan penambahan rebamipid tidak mempercepatproses kesembuhan dibandingkan terapi tunggal lansoprazol.

Kata Kunci:NSAID, lansoprazole, rebamipide

ABSTRACT

NSAID gastropathy is remains a major problem in Indonesia.Standard therapy for NSAID gastropathy is lansoprazol, torepress acidity of the stomach. NSAIDs induce mucosal damage by disrupting the mucosal defensive factors, the treatmentcould be used drugs that inhibit gastric mucosal inflammation such as rebamipide. This research aimed to whether thecombination of lansoprazole-rebamipide can heal gastric mucosa damaged earlier than rebamipide or lansoprazole

alone. The experimental post test group design was performed in 4 groups, group I: Indometasin as positive control, II:Indometasin + Rebamipide, III: Indometasin+Lansoprazole, IV: Indometasin + Rebamipide + Lansoprazole. Theth th th th

observations was performed at the 12 , 24 ,36 and 48 hour, to know size and grade of ulcus (Dixson criteria), theth

amount of VEGF and MVD. All treatment could heal ulcus. The earlier treatment was lansoprazole group ( 24 hour),th

followed by combination group. Histologically, lansoprazole group got normal in 48 hour (p=0,008). VEGF and MVDth

expression increased in all group since 12 hour, the highest was lansoprazole group (p=0,001). The addition of rebamipidedoes not accelerate the healing process compared to single lansoprazole.

Keywords: NSAID, lansoprazole, rebamipide

Jurnal Kedokteran Brawijaya, Vol. 26, No. 3, Februari 2011; Korespondensi: Mia Melinda. Laboratorium Ilmu Penyakit Dalam Rumah

Sakit Umum Daerah Dr. Saiful Anwar Malang, Jl. Jaksa Agung Suprapto No. 2 Malang Tel. (0341) 362101 Email:

[email protected]

166

8/12/2019 333-793-1-PB

2/5

PENDAHULUAN Kedokteran Universitas Gajah Mada Yogyakarta dan telahmendapatkan keterangan kelaikan etik oleh Komisi Etik

Penggunaan obat-obat golongan NSAID (non steroid antiPenelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas

inflammation drug) semakin banyak digunakan untukBrawijaya.

mengobati pasien yang menderita nyeri kronis baik yangdiberikan oleh dokter atau yang dibeli bebas oleh Dilakukan aklitimasi selama tujuh hari dan diberikan dietmasyarakat (1). Hal ini diikuti dengan makin meningkatnya pakan standar (PARS) kemudian dibagi secara randomangka kejadian efek samping dari golongan obat ini dalam 5 kelompok yaitu 1 kelompok kontrol negatif (4

khususnya terhadap lambung,yang dikenal dengan tikus), kontrol positif dan 3 kelompok perlakuan masing-gastropati. NSAID dapat menimbulkan kerusakan pada masing 16 tikus. Pada kontrol positif tiga kelompokmukosa lambung melalui efek topikal dan sistemik. NSAID perlakuan diberikan indometasin (Sigma USA) 30 mg/kglebih berperan dalam menyebabkan kerusakan mukosa BB secara oral sebagai dosis toksis untuk menimbulkanatau tukak melalui proses inflamasi dan mengganggu samping gastropati. Kelompok perlakuan 1 diberikanfaktor defensif mukosa lambung (1). terapi rebamipide 50 mg/kgBB. Rebamipide digunakan

bentuk tablet Mucosta dilarutkan dengan 0,5%Gambaran klinis gastropati ini sangat bervariasi mulai dari

karboksimetilselulosa. Kelompok perlakuan 2 diberikantidak menimbulkan keluhan, dispepsia, terjadi ulkus,

terapi lansoprazole 25 mg/kg/BB bentuk kapsul, sediaanperdarahan saluran cerna bahkan perforasi (2). Data

3 0 m g y a n g d i l a r u t k a n m e n g g u n a k a n 0 , 5 %endoskopi berbasis rumah sakit menunjukkan komplikasi

karboksimetilselulosa.saluran cerna akibat penggunaan NSAID di Makasar 71%,Jakarta 67,7%, dan Surabaya 61% (2). Data di ruang Parameter kesembuhan ulkus yang dinilai meliputi derajatendo skopi RSSA menunjuk kan prevalens i NSAID ulkus secara makroskopis dan mirkoskopis, Vascular

gastropati di Malang pada tahun 2008 sebesar 385 dari Endothelial Growth Factor (VEGF) dan Microvasculartotal 738 pasien yang menjalani endoskopi (sekitar 52%) Density (MVD). Derajat ulkus diukur secara makroskopisterbanyak di antaranya (56,6%) adalah gastritis erosive dan mikroskopis. Secara makroskopis, luas area ulkussisanya adalah tukak (2) diukur dengan menggunakan metode planimetric yang

dinyatakan dalam mm2 (8). Secara mikroskopis dilakukanObat yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan dan

pemeriksaan histologis lambung sediaan denganpencegahan tukak lambung akibat NSAID adalah

menggunakan mikroskop kamera binokuler. Derajat ulkuslansoprazol yang bekerja dengan menghambat sekresi

diukur berdasarkan kriteria Dixon dengan nilai 0-3asam lambung yang bersifat merusak mukosa lambung

(normal-terberat) (9).(menekan faktor agresif) (4). Obat sitoprotektif yangdisetujui oleh FDA untuk pencegahan tukak akibat NSAID Untuk mengukur VEGF dibuat slide dari jaringan lambung,adalah misoprostol (analog prostaglandin). Obat ini diberi anti VEGF mouse monoclonal antibody-3kemudiansangat jarang dipakai karena efek sampingnya yang sangat diberi antibodi monoklonal primer anti mouse. Sediaanmengganggu yaitu diare (10-30%), perdarahan uterus dan diamati di bawah mikroskop dengan pembesaran 100x.

kontraksi uterus, sehingga dikontraindikasikan pada Untuk melihat perubahan warna pada inti sel, dan dihitungwanita usia subur yang mungkin hamil (3-5). tiap 100 sel dalam 3 lapang pandang besar yangdinyatakan dalam jumlah (10).

Rebamipide (2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]-propionic acid) telah digunakan untuk Untuk mengukur MVD slide jaringan lambung diberipengobatan tukak pada beberapa daerah di Asia. Obat ini ant ibodi terhad ap faktor von Willebrand (DAKOmempunyai efek sitoprotektif dengan meningkatkan Envision+System), kemudian diberi antibodi monoklonalprostaglandin di mukosa lambung dan sebagai scavenging primer anti mouse. Slide diperiksa di bawah mikroskopreactive oxygen species (3). Data klinis dan eksperimental NikonEclipse C 600, dengan kamera Nikon digital Netmen unj ukkan bahwa reb amip ide me mpe rce pat Camera DN 100 dengan pembesaran 100x dan 200x.perbaikan ulkus lambung, mencegah kekambuhan ulkus Bagian yang diwarnai dipilih 5 area dan ditandai daerahdan melindungi mukosa lambung dari kerusakan akut (6). yang menunjukkan neovaskularisasi. PenghitunganPenelitian Thong et alpada manusia juga mendapatkan microvessel dilakukan pada area tepi ulkus denganbahwa rebamipide 100 mg yang diberikan 3 kali dalam pembesaran 400 kali dengan menghitung sel endotel yangsatu hari dapat menyembuhkan NSAID gastropathyyang tercat coklat. Rata-rata jumlah mikrovaskuler yang tercatatdinilai dari perbaikan gejala klinis dan skor inflamasi gaster pada 5 area yang terkaya vaskulernya dihitung sebagaiberdasarkan pemeri ksaa n endo skopi (7) namu n MVD (10). Perbedaan kriteria penyembuhan antardiper lukan waktu delapan minggu. Penelitian ini kelompok dimasing-masing waktu diuji dengan One Waydi lakukan unt uk mengetahu i apakah pember ian ANOVA pada tingkat kepercayaan 95% dilanjutkan uji LSD.kombinasi obat dengan mekanisme kerja berbeda, yaiturebamipide dengan lansoprazole dapat lebih dini HASILmenyembuhkan luka mukosa lambung dibandingkan

Hasil penelitian menggambarkan bagaimana perubahandengan pemberian rebamipide atau lansoprazole tunggal.indikator penyembuhan tukak lambung yang diinduksiNSAID (indometasin) setelah diberikan terapi rebamipide,

METODElansoprazole dan kombinasinya. Analisis One WayANOVA

Penelitian dilakukan dengan desain randomized control menunjukkan bahwa pemberian ketiga jenis terapigroup, post-test onlymenggunakan 68 tikus wistar umur memberikan perbaikan indikator penyembuhan tukak

2,5-3 bulan, berat badan tikus berkisar 150-250 gram. dibandingkan kondisi tukak lambung (kontrol positif)Penelitian eksperimental ini dilaksanakan di laboratorium hingga kondisi normal meskipun dengan kecepatan yangfisiologi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya berbeda. Perbedaan signifikan antar terapi pada satuMalang dan Laboratorium Patologi Anatomi Fakultas waktu ditemukan pada jam ke 24 dan 36 sedangkan pada

Efikasi Kombinasi Rebamipide.... 167

8/12/2019 333-793-1-PB

3/5

jam ke 12 dan 48 tidak ditemukan perbedaan signifikan. lebih cepat dibandingkan pemberian rebamipide. Studi inidilakukan dalam waktu singkat yaitu 2 minggu lebih

Bila dilihat dari indikator luas ulkus perbaikan hinggapendek daripada penelitian lainnya. Diduga bahwa efek

kondisi normal pada pemberian lansoprazole saja dicapaiprotektif rebamipide lebih menonjol dibandingkan efek

pada jam ke 24, terapi kombinasi pada jam ke 36penyembuhannya pada lesi mukosa gaster akibat NSAID

sedangkan terapi rebamipide tidak memberikan(13).

perbaikan bahkan pada jam ke 48. Temuan serupa jugadidapatkan pada kriteria derajat ulkus. Pemberian Penelitian yang dilakukan oleh Qi et almendapatkan hasil

lansoprazole memberikan perbaikan derajat ulkus sejak bahwa pada tikus yang diberi obat (rebamipide,jam ke 24 dan mencapai kondisi normal pada jam ke 48, omeprazole dan kombinasi) memperbaiki kualitassedangkan terapi rebamipide dan kombinasi meskipun penyembuhan ulkus peptikum, melalui peningkatan levelmenunjukkan perbaikan pada jam ke 36 tetapi tidak dapat PGE(2), penurunan kadar MDA dan IL-8) dibandingkanmencapai kondisi normal. Pemberian lansoprazole juga tikus kontrol. Kelompok tikus dengan terapi kombinasimemberikan peningkatan VEGF dan MVD yang lebih cepat menunjukkan peningkatan kadar PGE(2) dan penurunandan tinggi dibandingkan terapi rebamipide dan kombinasi kadar IL-8 dan MDA yang signifikan dibandingkan(Tabel 1), kelompok monoterapi (14). Higuchi melaporkan angka

kesembuhan sebesar 100% pada kombinasi omeprazoledengan rebamipide dibandingkan omeprazol tunggalDISKUSIsebesar 96% (15). Penelitian lain menyatakan bahwa

Dari hasil penelitian terlihat bahwa pemberian kombinasi rebamipide dan PPI lebih superior daripada PPIlansoprazole, rebamipide dan kombinasinya memberikan tunggal untuk mengobati ulkus ukurannya lebih dari 20perbaikan luas ulkus, derajat kedalaman ulkus, mm dalam waktu 4 minggu setelah Endoscopic

peningkatan kadar VEGF dan MVD dibandingkan kondisi submucosal dissection (ESD) (16-18). Penelitian laingastropati (kontrol positif) dengan waktu yang berbeda.

mengatakan bahwa kombinasi ini baik untuk mencegahPemberian lansoprazole memberikan efek penyembuhan

angka kekambuhan, jadi obat diberikan setelah terjadiluka yang paling baik dan juga paling awal dibandingkan

kesembuhan (19).ketiga kelompok perlakuan lainnya. Hal ini berbeda

Meskipun NSAID dapat mencetuskan ulkus pada pasiendengan hipotesis awal penelitian bahwa kelompokyang aklorhidrik, tetapi ternyata pemberian obat H2kombinasi rebamipide-lansoprazole lah yang akan lebihantagonis atau proton pump inhibitor memberikan efekcepat dalam proses penyembuhan luka, oleh karenayang menguntungkan untuk mencegah dan mengobatikedua obat ini dikatakan memiliki efek yang berbedaulkus akibat NSAID. Hal ini disebabkan karena asamproses kerjanya. Rebamipide dikatakan lebih memberikanberperan dalam terjadinya ulkus dan menggangguefek sitoprotektif dengan cara meningkatkan sekresipenyembuhan ulkus akibat NSAID melalui beberapa cara.prostaglandin endogen dan juga meningkatkan mukusAsam dapat mengganggu proses penyembuhan dengandan bikarbonat, sedangkan lansoprazole lebih berperanmenghambat agregasi platelet, di mana agregasi plateletdalam menekan produksi asam lambung sebagai faktortidak akan terjadi pada pH

8/12/2019 333-793-1-PB

4/5

kerja beberapa faktor pertumbuhan (seperti fibroblast balik, tubuh akan meningkatkan kadar gastrin (28,29).growth factor) yang berperan dalam pertahanan dan juga Peningkatan kadar gastrin dalam plasma sebesar sebelaspenyembuhan mukosa (21). Pemberian lansoprazole akan kali lipat dalam waktu 2 jam setelah pemberianmembuat pH lambung naik dalam waktu 1 jam dan tetap lansoprazole (30). Gastrin merupakan hormon polipetidamempertahankan pH>6 (22-24). Oleh karena itu yang disintesis di sel gastrin dan berperan penting dalamp e m b e r i a n l a n s o p r a z o l e b a i k d a l a m u p a y a fungsi saluran pencernaan meliputi sekresi asam, motilitasmenyembuhkan ulkus lambung. dan proliferasi sel. Penelitian yang dilakukan Komori dkk

menunjukkan bahwa gastrin meningkatkan kadar HB-EGFLansoprazole tunggal dapat memberikan efek dan COX-2 yang dapat melindungi mukosa gaster daripenyembuhan yang baik. Disebabkan karena lansoprazole

kerusakan akibat etanol (31). Gastrin juga merupakanselain memiliki efek menghambat sekresi asam lambung,faktor pertumbuhan untuk mukosa lambung. Gastrinjuga memiliki efek sitoprotektif pada mukosa lambung.memiliki efek tropik pada sel mukosa saluran cerna yangKobayashi telah melakukan penelitian dan menyatakanmeliputi epitel permukaan dan sel ECL (enterochromaffin-bahwa ternyata lansoprazole menstimulasi sekresilike). Gastrin akan menstimulasi sel ECL untuk melepaskanprostaglandin endogen oleh mukosa lambung (25,26).protein Reg yang terlibat dalam proliferasi sel mukosaPeningkatan produksi prostaglandin dilaporkan juga akanlambung (26,32,33). Jadi, dalam kondisi ulkus akut,meningkatkan ekspresi VEGF yang berperan dalam prosespeningkatan gastrin akibat pemberian lansoprazole akanangiogenesis yang mempercepat proses penyembuhanberguna dalam proses penyembuhan ulkus mukosaluka. Prostaglandin juga menstimulasi sekresi mukus danlambung. Hagiwara meneliti bahwa pada kelompok tikusb ikarbonat yang akan meningkatkan prosesyang diberi kombinasi rebamipide dengan omeprazolepenyembuhan luka (10,20).kadar gastrinnya lebih rendah jika dibandingkan dengan

Proses penyembuhan luka lambung membutuhkan kelompok yang diberi omeprazol tunggal. Merekapenutupan epitel yang sempurna dan penggantian menyimpulkan bahwa pemberian rebamipide akanjaringan sub mukosa. Dibutuhkan juga peningkatan berperan dalam mengurangi efek samping akibatjaringan konektif. Matrix metallo proteinase (MMP) pemberian omeprazol jangka panjang (34). Faktor gastrinberperan penting dalam proses remodeling matriks inilah yang mungkin memberi penjelasan mengapa padaekstraseluler pada penyembuhan luka, kadarnya memang penelitian kami yang diamati dalam waktu singkat, ulkus direndah pada jaringan normal, tapi akan meningkat pada kelompok lansoprazole sembuh lebih awal daripadaproses remodelling (27). Penelitian yang dilakukan kelompok kombinasi. Dapat disimpulkan bahwaKobayashi et al, mendapatkan hasil bahwa pada tikus yang

pemberian rebamipide, lansoprazole dan kombinasinyadiberi lansoprazole, kadar MMP2 nya akan meningkat

dapat menyembuhkan luka mukosa lambung yangsehingga proses penyembuhannya juga berlangsung

diinduksi indometasin. Kombinasi rebamipide dengancepat (25).

lansoprazole tidak memberikan perbaikan lebih dini ulkusPemberian lansoprazole atau proton pump inhibitor akan mukosa lambung tikus yang diinduksi indometasin

meningkatkan pH lambung. Sebagai mekanisme umpan dibandingkan rebamipide atau lansoprazole tunggal.

DAFTAR PUSTAKA 6. Tanigawa T, Watanabe T, Ohkawa F, et al.Rebamipide,a Mucoprotective Drug, Inhibits Nsaids-Induced

1. Yamao JI, Kikuchi E, Matsumoto M, et al.Assesing theGastric Mucosal Injury: Possible Involvement of the

Efficacy of Famotidine and Rebamipide in theDownregulation of 15-Hydroxyprostaglandin

Treatment of Gastric Mucosal Lesions in PatientDehydrogenase.Journal of Clinical Biochemistry and

Receiving Long-Term NSAID Therapy (FORCE-Nutrition. 2011; 48(2): 149-153.

Famotidine or Rebamipide in Comparison by7. Thong-Ngam D, Chayanupatkul M, Klaikeaw N,Endoscopy). Journal Gastroenterolgy. 2006; 41(12):

Rerknimitr R, and Mahachi V. Effect of Rebamipide on1178-1185.Gastric Ulcer Healing Caused by Helicobacter Pylori

2. Margaretha T, Astarida AGR, Darmawan PNA, Saputri and/or NSAID or Non NSAID Non Helicobacter Pylori.

JH, and Yuso IBM. Penatalaksanaan Gastro- Journal of the Medical Association of Thailand. 2009;enteropati OAINS di Indonesia. Konsensus Nasional 92(9): 1207-1212.2011. Jakarta, 2011.

8. Marshall JK, Thabane M, and James C. Randomized3. Hoogerwerf WA and Pasricha PJ.Pharmacotherapy of Active and Placebo Controlled Endoscopy Study of a

Gastric Acidity, Peptic Ulcers and Gastroesophageal Novel Protected Formulation of Oral Alendronate.Reflux Disease. In: Brunton LL (Ed). Goodman & Digestive Diseases and Sciences. 2006; 51(5): 864-868.Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutic

9. Dixon MF, Genta RM, Yardle JH, and Correa P.11th edition. New York: McGraw Hills; 2006.

Classification and Grading of Gastritis: The Update4. Tarigan P. Tukak Gaster. Di dalam: Sudoyo AW (Ed). Sydney System. The American Journal of Surgical

Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid 1, edisi 4. Jakarta: Pathology. 1996; 20(10): 1161-1181.Balai Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2006.

10. Malara B, Josko B, Tyrpien M, Malara P, and Steplewska5. Valle JD. Peptic Ulcer Disease and Related Disorder. In: K. Dynamics of Changes in Vascular Endothelial

Kasper DL (Ed). Harrison's Principles of Internal Growth Factors (VEGF) Expression and Angiogenesis inMedicine 17th edition. New York: McGraw Hills; 2008; Stress Induced Gastric Ulceration in Rats. Journal of

Physiology and Pharmacology. 2005; 56(2): 259-271.1746-1762.


8/12/2019 333-793-1-PB

5/5

Pharmacology and Drug Therapy. 2008; 28(3): 301-11. Iijima, Ichikawa T, Okada S, et al. Rebamipide, a307.Cytoprotective Drug, Increases Gastric Mucus

Secretion in Human: Evaluations with Endoscopic 23. Metz DC, Amer F, Hunt B, Vakily M, Kukulka MJ, andGastrin Test. Digestive Diseases and Sciences. 2009 Samra N. Lansoprazole Regimens that SustainJuly; 54(7): 15001507. Intragastric pH>6.0: An Evaluation of Intermitten Oral

and Continuous Intravenous Infusion Dosages.12. Maity P, Bindu S, Choubey V, et al. LansoprazoleAllimentary Pharmacology and Therapeutics. 2006:Protects and Heals Gastric Mucosa from Non-

23(7): 985-995.steroidal Anti-inflammatory Drug (NSAID)-InducedGastropathy by Inhibiting Mitochondrial as Well as 24. Bell N, Karol MD, Sachs G, Greski-Rose P, Jennings DE,Fas-mediated Death Pathways with Concurrent and Hunt RH. Duration of Effect of Lansoprazole onInduction of Mucosal Cell Renewal. The Journal of Gastric pH and Acid Secretion in Normal MaleBiological Chemistry. 2008; 283(21): 1439114401. Volunteers. Allimentary Pharmacology and

Therapeutics. 2001; 15(1): 105-113.13. Suyata, Bustami E, Bardiman S, and Bakry F. AComparison of Efficacy between Rebamipide dan 25. Kobayashi S, Nakajima N, Ito Y, and Moriyama M.Omeprazole in the Treatment of NSAIDs Gastropathy. Effects of Lansoprazole on the Expression of VEGF andThe Indonesian Journal of Gastroenterology Cellular Proliferation in a Rat Model of Acetic Acid-

Induced Gastric Ulcer. Journal of Gastroenterology.Hepatology and Digestive Endoscopy. 2004; 5(3): 89-2010; 45(8): 846-858.94.

26. Tsuji S, Sun WH, Tsuji M, et al. Lansoprazole Induces14. Qi Z, Jie L, Haixia J, and Xiaoying Z. Effect of RebamipideMucosal Protection through Gastrin Receptor-on Quality of Peptic Ulcer Healing in Rat. Digestive

Dependent Up-Regulation of Cyclooxygenase-2 inDiseases and Sciences. 2009; 54(9): 1876-1883.Rats. Journal of Pharmacology and Experimental

15. Higuchi K, Arakawa T, Nebiki H, et al. Rebamipide Therapeutics. 2002; 303(3): 1301-1308.Prevents Recurrence of Gastric Ulcer Without

27. Tanigawa T,Watanabe T, et al. Lansoprazole, a ProtonAffecting Helicobacter Pylori Status. DigestivePump Inhibitor, Suppresses Production of TumorDiseases and Sciences. 1998; 43(9): 99S-106S.Necrosis Factor-Alpha and Interleukin-1 Beta Induced

16. Kato T, Araki H, Onogi F, et al.Clinical trial: Rebamipide by Lipopolysaccharide and Helicobacter PyloriPromotes Gastric Ulcer Healing by Proton Pump Bacterial Components in Human Monocytic Cells ViaInhibitor after Endoscopic Submucosal Dissection-A Inhibition of Activation of Nuclear Factor-kB AndRandomized Control led Study. Journal of Extracellular Signal-Regulated Kinase. Journal ofGastroenterology. 2010; 45(3): 285-290. Clinical Biochemistry and Nutrition. 2009; 45(1): 86-

92.17. Shin WG, Kim SJ, Choi MH, et al. Can Rebamipide and

Proton Pump Inhibitor Combination Therapy Promote 28. Stephen B. Intisari Biologi. Jakarta: PT. Gramedia

the Healing of Endoscopic Sub Mucosal Dissesction- Pustaka Utama; 2003.induced Ulcers? A Randomized, Prospective,

29. Martini FH and Nath JL. Fundamentals of Anatomy andMulticenter Study.Gastrointestinal Endoscopy. 2012;

Physiology. 8th edition. San Fransisco: Pearson75(4): 739-747.

Education Inc.; 2009.

18. Fujiwara S, Morita Y, Toyonaga T, et al. A Randomized30. Lee H,Hakanson R, Karlsson A, Mattsson H, and

Controlled Trial of Rebamipide Plus Rabeprazole for Sundler F. Lansoprazole and Omeprazole Have Similarthe Healing of Artificial Ulcers after Endoscopic Effects on Plasma Gastrin Levels, Enterochromaffin-Submucosal Dissection.Journal of Gastroenterology. Like Cells, Gastrin Cells and Somatostatin Cells in the2011; 46(5): 595-602. Rat Stomach. Digestion. 1992; 51(3): 125-132.

19. Yoshida N , Kama da K, Tomats uri N, et al. 31. Komori M, Tsuji S, Sun WH, et al. Gastrin EnhancesManagement of Recurrence of Symptoms of Gastric Mucosal Integrity Through Cyclooxygenase-2Gastroesophageal Reflux Disease: Synergistic Effect Upregulation in Rats. Gastrointestinal and Liverof Rebamipide with 15 Mg Lansoprazole. Digestive

Phsiology. 2002; 283(6): G1368-G1378.Diseases and Sciences. 2010; 55(12): 3393-3398.32. Okabe S and Amagase K. An Overview of Acetic Acid

20. Wallace JL. Prostaglandin, NSAIDs, and Gastric Ulcer Models-the History and State of the Art of PepticMucosal Protection: Why Doesn't the Stomach Digest Ulcer Research. Biological and PharmaceuticalItself?Physiological Reviews. 2008; 88: 1547-1565. Bulletin. 2005; 28(8): 1321-1341.

21. Wallace JL. Pathogenesis of NSAID-Induced 33. Jain RN and Samuelson LC. Differentiation of theGastroduodenal Mucosal Injury. Best Practice & Gastric Mucosa. Role of Gastrin in Gastric EpithelialResearch Clinical Gastroenterology. 2001; 15(5): 691- Cell Proliferation and Maturation. Gastrointestinal703. and Liver Phsiology. 2006; 291(5): G762-G765.

22. Metz DC, Devlin JW, Vakily M, Atkinson S, and LloydE. 34. Haqiwara T, Mukaisho K, Ling ZK, Sakano T, Sugihara H,Greater Immediate Gastric Acid Suppression with and Hattori T. Rebamipide Contributes to ReducingLansoprazole 30 Mg Administered As A 2-Minute Adverse Effects of Long-Term Administration ofIntravenous Bolus Injection Versus A 30-Minute Omeprazole in Rats. Digestive Diseases and Sciences.

Infusion. Pharmacotherapy: The Journal of Human 2007; 52(4): 988-994.


Documents

333-793-1-PB