VARIABILITATEA EREDITAR

*Variabilitatea genetic = ansamblul de fenomene care produc diferenele genetice - ntre indivizii unei populaii, - ntre populaii diferite Sursele de variabilitate:1.1. Recombinrile genetice,1.2. Mutaiile,1.3. Migraiile.DIVERSITATEEVOLUIE1. VARIABILITATEA GENETIC: definiie i surse

* 1.1. Recombinrile genetice (RG)RG = producerea unor combinaii genetice noi (recombinani), prin rearanjarea materialului genetic cuprins n dou uniti genetice diferite. RG presupune: asociere intim + interaciune / schimb egalRG = proces natural (normal) cea mai mare surs de variabilitate.

RG: genomice, cromozomice, genice

* R. genomic:- n fecundare unirea genomuri gameiR. cromozomial - n gametogenez - R. intercromozomial (anafaza I) = asortarea independent a crz.omologi 223 combinaii posibile gamet cu structur genetic unic. - R. intracromozomial (profaz I) = CO egalR. intragenic CO egal ntre dou gene gen hibrid (fuziune genic)

*1. 2. MutaiileMutaiile:modificri n secvena sau aranjarea nucleotidelor (secvenelor) din ADNNenaturale, permanente (), ereditare

Consecine:fr efect,variaii fenotipice normale,boal.

*Clasificarea mutaiilorcriterii:Mrimea materialului genetic:M. genice (10-6/locus)M. cromozomiale (anom. structur) (10-6/diviz. cel)M. genomice (anom. numr) (10-2/diviz. cel)

Tipul de celul afectat:M. germinale ereditareM. somatice clone an. ne-ereditareCauz: M. Spontane (majoritatea) erori de replicare a ADN erori de recombinare (CO inegal) erori de distribuie (nedisjuncie)M. induse de ag.mutageni

Consecine fenotipiceM. germinale:M. patogeneM. neutreM. beneficeM. somatice clone cancer, mbtrnire

*COMENTARII:(1). Mutaiile n special cele genomice sunt frecvente.M. germinale = 3% nn Mutaiile sunt o cauz major de boal sau de predispoziie la mbolnvire

*COMENTARII:

(2). M. somatice, produse prin erori de replicare, se acumuleaz cu vrsta efecte la vrsta a III-a (50.000/genom/zi corecie erori una la fiecare replicare genom x 1015 diviziuni cteva mii)(3). Mutaiile spontane = mai frecvente ca cele induse.

*COMENTARII:(4). Mutaiile induse: ageni mutageni exogeni: - fizici (radiaiile UV, ionizante) efecte relativ mici;- chimici (ag. alchilani / metilani etc., ce polueaz atmosfera / alimente efecte relativ grave !!!); fumul de igar cel mai important agent mutagen exogen- biologici (virusuri) ageni mutageni endogeni:produi oxidani (10.000 leziuni /genom /zi) sisteme antioxidante + mecanisme de reparare + antioxidani exogeni.

*1.3. MigraiileMigraii = transferul de gene prin deplasarea i ncruciarea unui grup de indivizi dintr-o populaie n alt populaie genetic diferit.

Surs important de variabilitate i vigoare hibrid (heterozis)

*2. MUTAIILE GENICE

MUTAIILE GENICE: definiie i clasificare

MG = modificri ale secvenei nucleotidice sau aranjrii ADN unei gene variante alelice

m1genaN m2 m3

*Clasificarea mutaiilor genice

dup mecanism:

modificarea secvenei N:substituii = nlocuirea unei perechi de baze (pb).deleii = pierderea unei/unor pbinserii= introducerea unei/unor pb

modificarea aranjrii N:recombinri omoloage nealelice deleie / duplicaie segmente ADNamplificarea repetiiilor trinucleotidice

*Clasificarea mutaiilor genicedup dinamica:M. stabile / fixeM. instabile / dinamice!dup secvenele genice implicate:exoni,intronisecvene reglatoare

*

2.1. SUBSTITUIA NUCLEOTIDIC

Substituie = nlocuirea unui singur nucleotid (i deci a unei pb) = mutaie punctiform.

S = cel mai frecvent tip de mutaie ntlnit la om.

*a).Substituia nucleotidic: localizare intragenicn EXONI:a). Codon sens (1) codon sens sinonim protein N (silent m.)(2) alt codon sens AA1 AA2 protein An (missens m.) (3) codon nonsens prematur protein An scurtat (instabil) (non-sens m.)b). Codon nonsens codon sens protein An alungit alt codon nonsens protein NADN N (1) (2) (3) TTT TTC CTT ATT

ARNm AAA AAG GAA UAA

Pr ..liz... ...liz... ..glu.. ..STOP..

*Substituia nucleotidic: localizare intragenicn INTRONI:Anulare situsuri de decupare: (splice site mutations) 5GT---------AG3 absena matisrii includerea intron n ARNm instabil

ADNX GA-----------AG

ARNm

Pr --------------------- Exon 1Exon 2Exon 1IntronExon 2instabilm a t i s a r e

*Substituia nucleotidic: localizare intragenicn SECVENELE DE REGLARE reg 5 - promotor modificri cantitative ale sintezei proteinelor reg 3 anomalii de poliadenilare ARNm instabil

*b). Mecanismele posibile de producere a substituiilor(1). erori de replicare a ADN, datorit mperecherii greite (mismatch) a nucleotidelor n catena nou sintetizat.

*Mecanismele posibile de producere a substituiilor(2). leziuni provocate n ADN de factori mutageni, exogeni sau endogeni, (fizici sau chimici )- dezaminare,- depurinare,- demetilare

*c). Mecanismele reparare a leziunilor ADNErorile de mperechere au o frecven mare, de ~1:10.000 (10-4).

Rata mutaiilor este meninut la un nivel sczut (10-10) prin intervenia unor mecanisme de recunoatere i reparare a leziunilor (controlul calitii ADN).

Aciunea lor este cuplat cu mecanismele de control a progresiei prin ciclul celular i cu apoptoza.G1 Go reparare G1 sau apoptoz

NU au o eficien absolut; n final, se produce o mutaie nou la fiecare replicare / diviziune celular.

*Mecanismele reparare a leziunilor ADNTipuri mecanisme reparare (R): R. erorilor de mperechere a nucleotidelor din cursul replicrii (mismatch repair = MMR)R. bazelor /nucleotidelor modificate dup replicare:excizie a bazelor (BER)excizia nucleotidelor (NER)R. rupturilor ADN (sistemul HR)

*Mecanismele reparare a leziunilor ADNMecanismele de reparare (MMR, BER, NER) difer prin inta lor dar modul de aciune este asemntor (implicnd multiple gene i enzime mutator);Etape:recunoaterea leziunii ADN,excizia fragmentului de ADNmodificat (endonucleaz)ndeprtarea i degradarea fragmentului (exonucleaz)refacerea secvenei normale (ADNpolimeraza)=reparare legarea ei la caten (ligaza)

*Mecanismele reparare a leziunilor ADNMutaiile genelor ce codific enzime de reparare acumulare rapid mutaii creterea susceptibilitii la cancer

Ex.1, mutaiile genelor implicate n calea MMR cancerul colorectal non-polipozic ereditar (HNPCC) = 5% din cancere de colonCaracteristici: apar sub 45-50 ani; loclizare proximal de unghiul splenic; cancere mucinoase; instabilitatea microsateliilorEx.2., mutaiile genelor implicat n calea HR cancerul de sn ereditar (genele BRCA1, BRCA2); Ataxia telangiectazia

*2.2. DELEII I INSERII MICIDel /Ins - care NU sunt multiplu de 3 nucleotide decalarea (defazarea) cadrului de lectur al genei (m. frameshift) schimbarea secvenei AA n aval de del/ins

Del /Ins a 3 nucleotide / multiplu de 3 1-n aminoacizi

*2.3. RECOMBINAREA GENIC ABERANT(recombinare omoloag nealelic)Are loc n profaza meiozei I:- mperecherea (sinapsa) greit ntre regiuni omoloage (secvene de ADN identice sau cvasiidentice; ex., R1 ~ R2) dar nealelice;

- CO schimb inegal ntre crz. omologi deleii, duplicaii, inversii a unor segmente mari

*Recombinarea omoloag nealelic (RON)RON se produce datorit arhitecturii genomului uman Conine numeroase regiunile omoloage (~identice):duplicaii segmentare (5-10% din genom);secvene repetitive mici (numr mic de repetiii identice) situate n anumite segmente ale cromozomilor (la/lng centromer sau telomere);

RON determin deleii, duplicaii, inversii ADN BOLI GENOMICE (deosebite de bolile cauzate de alterarea secvenei genice)

*Bolile genomiceDescrise recent (Lupski, 2002)Frecvente (10-4)n funcie de mrimea segmentului implicat (si deci nr de gene) :boli mendeliene (NF1)sdr. cu microdeleii (sdr. VCF)rearanjamente cromozomiale mari (inversii, izocromozomi).

*2.4. EXPANSIUNEA INSTABIL A REPETIIILOR TRINUCLEOTIDICETip nou de mutaii instabile sau dinamice diferit de mutaiile clasice= permanente i stabileSe produc n genomul uman n regiuni cu repetiii trinucleotidice:dispuse n tandem: CGG CGG CGGpolimorfice (ntr-un numr diferit la persoanele normale); ex CGG = 6-50 repetiii.situate n diferite segmente ale genei (promotor; exoni; introni); ex. CGG n regiune promotor a genei FMR1 (Xq27.3 n situsul fragil FRAXA)inerte funcional (CGG=6-50 fenotip normal)instabilitate intergeneraional (meiotic)

*Expansiunea instabil a repetiiilor trinucleotidiceinstabilitatea intergeneraional (meiotic):Pe msur ce gena trece prin meioz de la o generaie la alta nr. repetiiilor trinucleotidice crete progresiv dar moderat; se produce o premutaie (pt CGG = 60-200 repetiii) normalmecanism: glisare sau derapare replicativ

Cnd se ajunge la un prag critic (ex. pt CGG = 230 repetiii) blocarea expresiei genei mutaie boal boli prin mutaii dinamice (expansiunea trinucleotidelor):Sdr. X fragil (prin expansiunea CGG) retard mintal legat de XBoala Huntington (prin expansiunea CAG) boal neurologic degenetaivDistrofia miotonic (prin expansiunea CTG) afeciune neuromuscular

*Sindromul X fragil

Inciden 1/4.000 de nou-nscui de sex masculin.Tip de transmitererecesiv legat de cromosomul X.Genetic mutaia genei FMR1, localizat Xq27.3, se caracterizeaz prin amplificarea unei secvene trinucleotidice CGG, existent n regiunea netranslat 5 a genei. n mod normal exist mai puin de 60 de repetiii CGG; n cursul ovogenezei printr-o aliniere eronat a secvenelor CGG se poate produce creterea numrului de repetiii la mai mult de 200 de secvene, cu apariia bolii la descendeni.Patogenie:n cazul prezenei unei amplificri trinucleotidice de 60-200, persoana are o premutaie, existnd un risc crescut de a avea descendeni anormali; prezena a mai mult de 200 de repetiii trinucleotidice determin hipermetilarea citozinei la nivelul regiunii promotor a genei, ceea ce duce la pierderea funciei genei;hipermetilarea citozinei modific replicarea regiunii respective i condensarea cromatinei ceea ce este corelat cu apariia situsului fragil caracteristic (figura), evideniat prin cultivarea limfocitelor n mediu srac n acid folic sau prin introducerea n mediu de cultur a metotrexatului este prezent fenomenul de anticipaie, corelat cu creterea numrului de repetiii CGG n cursul ovogenezei;Diagnostic clinic fenotipul caracteristic sindromului X-fragil apare la brbaii aduli i const n dismorfie facial (fa alungit, cu prognatism i urechi mari, proeminete) macroorhidie i retard mental moderat cu tulburri de comportament. La copil afeciunea este sugerat de ntrzierea apariiei limbajului, hiperactivitate cu deficit de atenie sau comportament de tip autist.Diagnostic paraclinic evidenierea prin PCR a numrului de repetiii CAG la descendenii unui individ afectat; evidenierea situsului X fragil prin tehnici citogenetice clasice.Prognostic retard mental mediu.Tratament nu exist tratament specific.

*Boli prin mutaii dinamice - caracteristici:Expansiunea crete n succesiunea generaiilor boala apare mai precoce i este mai grav (anticipaie)

Intensitatea /gravitatea manifestrii bolii depinde uneori de sexul printelui; mama n sdr. X fragil; tatl n boala Huntington

*2.6. EFECTELE FENOTIPICE ALE MUTAIILOR GENICE PATOGENEPierderea (total/parial) a funciei(activitii) genei- n majoritatea bolilor recesive (bolnavii = homozigoi)Ctigul de funcie- creterea nivelului de expresie a proteinei- ex., activarea permanent a unui receptor n absena liganduluiAchiziia unor proprieti noi a proteinei mutante- ex., deficit n alfa-1 antitripsin varianta 1 AT Pittsburg nu mai acioneaz ca o anti- elastaz ci ca un inhibitor al coagulrii.Expresia inadecvat a genei ca timp i loc - ex., persistena ereditar a Hb fetale- oncogenele

*Corelaii dintre genotip i fenotipo gen o boaln unele boli (ex., sicklemia) mutaia este unic la toi bolnavii manifestare identic a bolii;n alte boli bolnavii au mutaii diferite n aceeai gen graviti dfierite.o gen mai multe boliMutaii diferite n gena RET b. Hirschprung (megacolon congenital); cancer ereditar tiroid + suprarenale (sdr. MEN)Mutaii diferite a genei beta-globin sicklemia (AR); beta-talasmia (AR); methemoglobinopatia (AD)mai multe gene o boalB. Hirschprung mutaii gene RET sau ECE1 sau EDN3

*

Mutaiile genice cauz major de boal sau de predispoziie la mbolnvire

*BOLILE GENETICE

*1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificarea) Definiia bolilor geneticeBoal = orice alterare major a structurii i/sau funciei normale a organismului.Cauze : factori de mediu (f.m.) factori genetici (f.g.) (mutaii); Clasificare etiologic:boli genetice f.g.boli multifactoriale f.g + f.m. boli ecologice (negenetice) f.m.U.M.F IAI

*BOLI:- genetice - multifactoriale- ecologiceMutaiile reprezint o cauz major de boal sau predispoziie la boal. n bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt influenate de GENOTIP, ce determin: un mod specific de rspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezisten) manifestarea i gravitatea a mbolnvirilor.Aproape toate bolile umane au o component genetic, mai mare sau mai mic. BOLILE GENETICE = boli determinate sau condiionate de mutaii U.M.F IAI

*b). Importana bolilor genetice n practica medical Argumente:BG sunt numeroase:- peste 10.000;- unele frecvente (1:500 1:10.000), altele mai rare;BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice vrst: - se regsesc n toate specialitile !!!.BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn !n Iai: n fiecare zi se nate un copil afectat;n Romania: 7200 nn/ an;U.M.F IAI

*Importana bolilor genetice n practica medicalArgumente:BG sunt boli cronice produc frecvent un handicap fizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importanteBG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate (infantil)30-50% din internrile n spitalele de pediatrie;10% din internrile n spitalele de aduli;10-30% din tulburrile de reproducere;~50% din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).Concluzie: bolile genetice reprezint o problem major de sntate publicU.M.F IAI

*Bolile genetice reprezint o problem major de sntate public i n ROMNIASpecialitate medical distinct = GENETIC MEDICAL (1996)CENTRE DE GENETIC MEDICALdoar pe hrtie lips de finanarePrograme naionale de profilaxie a bolilor genetice (2003)CENTRUL DE GENETIC MEDICALIAISpitalul de copii(consult i sfat genetic)MaternitateaCuza Vod(consult i sfat genetic)Laborator Citogenetic postnatal tumoral- Dgn. molecularLaboratorcitogeneticprenatalU.M.F IAI

*c). Clasificarea bolilor genetice n funcie de tipul de mutaii, de localizarea i aciunea lor cinci categorii : boli cromozomiale, boli monogenice (mendeliene sau moleculare), boli mitocondriale, boli multifactoriale, boli prin mutaii somatice. Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice sau cromozomiale) determinate de rearanjarea genomului prin recombinare omoloag nealelic (v. capitolul 6)U.M.F IAI

*(1). Bolile cromozomiale (B.crz.) B. crz. - produse de anomalii n numrul sau structura cromozomilor: vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).NU sunt ereditare (rare excepii).Frecvena anomaliilor cromozomiale:gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule)embrioni (std. preimplantator) 25 %embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 % nou-nscui mori 10% nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:140)U.M.F IAI

*Anomaliile cromozomiale consecine fenotipice 48 % = anomalii crz. neechilibrate (~1:300 nn) trisomii / monosomii complete sau pariale anomalii de dozaj genic ( segm.crz./gene N) fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)52 % = anomalii crz. echilibrate (t; ins; inv;) fenotip normal; tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane, nn mori, nn vii plurimalformai.Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaiilor congenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori). (~1:250 persoane N !!!)U.M.F IAI

*(2). Bolile monogenice (B. MG)B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sau ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect major protein anormal. B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea generaiilor: AD, AR, LX boli mendeliene. - ex., AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD; - ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia; - ex., LX (XaY): hemofilia.Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM, actualizat permanent)www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Ex., Cystic fibrosis OMIM # 219700National Center for Biotechnology Information ; National Library of Medecine ; National Institut of HealthU.M.F IAI

*Bolile monogenice (B. MG)n ~ 40% b. MG. gena a fost localizat clonat i se cunoate defectul primar = proteina anormal BOLI MOLECULARE.Numeroase (~ 10.000 dar nr. va crete) i diverseFrecven global: 2%unele sunt frecvente: HF (2), ADPKD (1)sdr. cancer de sn ereditar (0,5), HNPCC (0,5), mucoviscidoza (0,2)U.M.F IAI

SursaFrec-ven%oAD%oAR%oLX%oNr. entitiCarter, 19771072,50,52500Baird, 1988 20,010,94,22,5OMIM, 199885445279158Connor, Ferguson-Smith, 199824,0

*(3). Bolile mitocondriale (B. Mit)Produse prin mutaii germinale n genomul mitocondrialAfecteaz producerea de energie, n muchi i nervi.60 de boli neuro-musculareTransmisie maternal *:mam B toi copiii Btat B toi copiii SU.M.F IAI

*Mutaiile mitocondrialeMutaiile dobndite ale genomului mitocondrial frecventeExplicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mare ca n ADN nuclear:n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen mutaii;ADN mit nu are histone i nici mecanisme de reparare. Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:senescen,boli degenerative ale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer, diabetul zaharat tip IIcancer.U.M.F IAI

*(4). Bolile multifactoriale (B. MF)B. MF (complexe) produse de interaciunea complex, n proporii diferite, dintre factorii genetici ( predispoziie genetic) i factorii de mediuPG + M = BOALPREDISPOZIIA GENETIC: determinat poligenic sau oligogenic (1-2 gene majore+gene modificatoare);se distribuie n populaie sub forma curbei Gauss. Cnd se depete un prag boal (Modelul distribuiei continue cu PRAG)U.M.F IAI

*Bolile multifactoriale (B. MF)B. MF pot avea o distribuie familial, dar NU se transmit mendelian

B. MF sunt relativ frecvente (3-5%):

la copil malformaiile congenitale izolate + boli psihicela adult boli comune ale adultului:boala coronarian, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, boala ulceroasschizofreniaboala canceroasetcU.M.F IAI

*Bolile multifactoriale (B. MF) PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+ M = B.MF):Identificarea genelor de predispoziie;Depistarea indivizilor cu PG;Evitarea agenilor de mediu.U.M.F IAI

*(5). Bolile prin mutaii somatice (B.MS)Se produc postnatal prin mutaii somatice:multiple, n gene diferite,succesive, efect cumulativ. Mutaiile sunt produse prin: erori de replicare ADN,factori mutageni:exogeni ( ADN nuclear )endogeni ( ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)U.M.F IAI

*Bolile prin mutaii somatice (B. MS.)B. MS - caracteristici:apar dup natere,limitate la celulele somatice,NU se transmit la descendeni,Uneori, probandul poate moteni (de la unul dintre prini) o mutaie iniial (important dar nu suficient pt producerea bolii) PG boal; ulterior, alte mutaii somatice boala (ex., mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn).B. MS :procesul de senescen,majoritatea cancerelor, multe boli autoimune,unele boli degenerative

Frecven: 25% din populaia peste 25 ani

U.M.F IAI

*2. CARACTERELE GENERALE I METODELE DE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

Permit medicului practician s-i orienteze diagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea:

boala pacientului este determinat genetic ?U.M.F IAI

*CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICEa). BG sunt determinate de mutaii germinale sau somatice

Metode de identificare a mutaiilor :directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)prin analiza ADN,prin analiza cromozomilor;indirecte prin studiul efectelor primare (protein anormal)sau efectelor secundare (la nivel celular)U.M.F IAI

*CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICEBG sunt congenitale = determinate prenatal i prezente / existente la natere dar manifeste clinic n diferite perioade de via.Congenital nu nseamn obligatoriu genetic (ex. malformaii congenitale produse de ageni externi);Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale

BG sunt deseori familiale dar:exist i forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin mutaii noi);exist boli ne-genetice familiale (infecioase ex., tuberculoza; nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).

U.M.F IAI

*CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

BG pot fi ereditare, n sensul de transmitere n succesiunea generaiilor.Genetic ereditar (exist BG care NU se transmit la descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea)Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii diferite (ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite n acest caz ereditare).

BG au o concordan mare la gemenii monozigoi (genotip identic)Caracterul congenital, familial, ereditar se poate stabili prin ANAMNEZ FAMILIALU.M.F IAI

*ANAMNEZA FAMILIALAF = informaii despre:relaiile biologice i social/legale,starea fizic i mental sau funcia reproductiv aindivizilor unei familii

Informaiile se nregistreaz ntr-o form standardizat = arbore genealogic (v. LP !!!)U.M.F IAI

*ANAMNEZA FAMILIALAF poate furniza date utile pentru:diagnosticul medical,strategiile de testare,modul de transmitere a bolii, riscul de recuren,identificarea persoanelor sntoase cu risc crescut de a moteni / transmite gena mutant. A nu reui s obii un istoric familial corect este un exemplu de greeal medical, care uneori poate fi o neglijen criminal (Child, 1982)n epoca medicinii genomice .. The Family History, more important then ever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieniU.M.F IAI

*U.M.F IAICONCLUZIIBolile genetice = problem major de sntate publicAbordarea genetic = component de rutin a ngrijiriii bolnavilorTerapia personalizat o certitudine pentru viitorul apropiat

* * cele dou caracteristici deosebesc RG de mutaii** Vigoare hibrid (heterozis) consangiunitate** * cele dou caracteristici deosebesc RG de mutaii