1

РАННИЕ ПРИЗНАКИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ. ПРОФИЛАКТИКА

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ФИБРОЗА

Профессор д.м.н. Профессор д.м.н. Бакулин Бакулин И.ГИ.Г..Кафедра гастроэнтерологии МИУВКафедра гастроэнтерологии МИУВ

МГУППМГУПП

Киев, 2012 г.Киев, 2012 г.

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ HCVHCV-ИНФЕКЦИИ -ИНФЕКЦИИ НА СТАДИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИНА СТАДИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

Цирроз печени

Асцит

11% /год

25. %/год

Кровотечение из ВРВП

1.1%/год

40%/год

Печеночная энцефалопатия

0.4%/год

68%/год

Buti et al. J Hepatol. 2000

1.5%/год

86%/год

ГЦК

Смерть

3

Общий анализ • тромбоцитопения• анемия• лейкопения

ОСНОВНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОСНОВНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

Биохимические синдромы

1. Цитолитический (АЛТ, АСТ);

2. Холестатический (TBIL, GGT,

ALP);

3. Гепатодепрессия (ALB, INR)

4. Иммунного воспаления (γ-Glob);

фибротесты;

5. Шунтирования (NH3);

6. Опухолевой регенерации (-ФП,

СА-19-9, РЭА).

Инструментальные методы

•УЗИ;

•ЭГДС;

•КТ или МРТ.

4

Морфологическое исследование; Эластометрия (М- и XL-датчики); Фибротесты.

ОСНОВНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОСНОВНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

Метод: виртуальная биопсия с использованием зоны фиброза и достаточного по размеру

биоптата (n = 22119)

Биоптат, 5 мм Биоптат, 30 мм

Poynard et al. J Hepatol 2012 in press

Значительное расхождение по степени фиброза на стадии F4 в зависимости от размера биоптата

Частота гипердиагностики фиброза и цирроза печени по Частота гипердиагностики фиброза и цирроза печени по данным биопсии у пациентов с данным биопсии у пациентов с F0 (METAVIR)

Цирроз

Выраженный фиброз

Более 5,3% - ложно(+) результаты - цирроза печениБолее 16,5 % - ложно(+) результаты - выраженного фиброза печени

Размер биоптата – 20

мм

Сравнительная чувствительность методов Сравнительная чувствительность методов при выраженном фиброзе/ циррозепри выраженном фиброзе/ циррозе

Сравнительная специфичность при Сравнительная специфичность при выраженном фиброзевыраженном фиброзе / циррозе/ циррозе

Poynard et al. J Hepatol 2012 in press

9

1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

2. ПРОФИЛАКТИКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ФИБРОЗА

Диета №5 – ограничение жидкости и животного белка до 20-50 г/сут;

Этиотропная терапия: противовирусная терапия при HBV- и HCV-инфекции.

Нутритивная поддержка: парентеральное питание, энтеральное питание и дополнительный прием метаболически (специальных) ориентированных питательных смесей (Нутриен Гепа, Гепамин);

Санация толстой кишки; Усиление обезвреживание аммиака в печени (орнитин-

аспартат, орнитин--кетоглутарат); Глюкокортикоиды; Лечение осложнений (асцит, портальная гипертензия,

портальная гастропатия, вирусный цирроз, энцефалопатия, хирургические пособия);

Трансплантация (гепатоцитов, печени).

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

1. Bataller R, et al. J Clin Invest. 2005;115:209-18; 2. Iredale JP. J Clin Invest. 2007;117:539-48.

Факторы Факторы фибролизафибролиза

Факторы Факторы фиброгенезафиброгенеза

Фиброгенез / фибролиз - физиологический процесс, имеющий место при любом

повреждении печени1,2

ПАТОГЕНЕЗ ФИБРОЗА / ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИПАТОГЕНЕЗ ФИБРОЗА / ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

ПАТОГЕНЕЗ ФИБРОЗА / ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИПАТОГЕНЕЗ ФИБРОЗА / ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

ЭтапыЭтапы активацииактивациизвездчатыхзвездчатых клетокклеток

Покоящаяся клетка(депо ретиноидов)

Инициация(потеря

ретиноидов)Закрепление

(превращение в миофибробласты, деление,

продукция матрикса)

PDGF, перекиси, … TGF1 TGF1

Scott L.Friedman. Mechanisms of Hepatic Fibrogenesis GASTROENTEROLOGY 2008;134:1655–1669

Клетка звездчатаяв фазе покоя

Клетка звездчатаяактивированная Портальные фибробласты

Гепатоциты и холангиоциты

Миофибробласты

Стволовые клетки костного мозга (BMDC)Фиброциты

Эпителиально- мезенхимальная трансформация

Накопление коллагена

Синтез коллагена↑↑

Синтез TIMP-1, TIMP-2 ↑↑

MMP1/8/13 ↓↓

ПАТОГЕНЕЗ ФИБРОЗА / ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

C. D. ZOIS et al. Systematic review: hepatic fibrosis – regression with therapyAliment Pharmacol Ther 2008; 28:1175–1187

Стратегия антифибротической терапии

1. ЭЛИМИНАЦИЯ ПАТОГЕННОГО ФАКТОРА● Абстиненция при АБП● Противовирусная терапия при вирусных гепатитах● Выведение Cu с помощью хелаторов при болезни Вильсона● Флеботомия при гемохроматозе● Прекращение приема гепатотоксичных лекарств

2. СУПРЕССИЯ ВОСПАЛЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Кортикостероиды (АБП и АИГ) Нейтрализация провоспалительных цитокинов посредством

блокады рецепторов: антагонисты рецептора ИЛ-1, антагонисты TNF-a

Другие препараты: колхицин, IL-10, силибинин

• IFN-a, IFN-b

• Антиоксиданты: силибинин, N-ацетилцистеин, витамин E, резвератрол , OC-15161, кверцетин, фосфатидилхолин, глютатион, S-аденозил-L-метионин

• Цитокины: TGF-b - антагонисты, антагонисты фактора роста гепатоцитов, антагонисты рецептора к эндотелину

• Разрушение связи между ECM-HSC : аналог Arg-Gly-Asp

• Ингибиторы синтеза коллагена: TGF-b- aнтагонисты, релаксин, галофугинон

• Другие средства: пентоксифиллин, лекарственные травы

3. Снижение активации звездчатых клеток

C. D. ZOIS et al. Systematic review: hepatic fibrosis – regression with therapyAliment Pharmacol Ther 2008; 28:1175–1187

Стратегия антифибротической терапии

I. Высокодоказательные - рандомизированные ,

ослепленные, сравнительные.

II. Малодоказательные - без ослепления,

на маленькой группе пациентов, без учета

выбывших пациентов, без контроля.

Качество доказательств эффективности и безопасности (рекомендации Шведского совета по технологии и оценки в здравоохранении)

МЕДИЦИНА, ОСНОВАННАЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ (ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА; EVIDENCE-BASED-MEDICINE)

17

Легалон®: Международное признание

• Стандартизированное содержание силимарина• Содержит наибольшее количество силибинина 60% (обладает наивысшей биодоступностью 85%)

Эффекты Силимарина/силибинина (Легалон®)

Rockey D. C. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 95–107.Masini A, Biomembr 2000; 32(2): 175–182.

НАЖБП

Токсические поражения(отравления) грибами

Лекарственные поражения

печени

Алкогольная болезнь печени

ХГС

Применение силибинина при хронических заболеваниях печени

Силибинин

20

119

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

P-III-P normalised after treatment P-III-P still >normal range (> 0.8 U/ml)

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ МАРКЕРОВ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ (P-III-P) ПОСЛЕ 12 НЕДЕЛЬ ТЕРАПИИ СИЛИМАРИНОМ

Schuppan, Z. Allg. Med. 74, 577-584, 1998

Цирроз печени (n=135) Стеатогепатит(n = 49)

Стеатоз(n = 86)

% пациентов

26 % 74 %

41 % 59 %

47 % 53 %

Уровень P-III-P до лечения повышен во всех группах

Не

исп

ол

ьзо

вал

и

Не

исп

ол

ьзо

вал

и

Не

исп

ол

ьзо

вал

и

Исп

ол

ьзо

вал

и д

о н

ачал

а и

ссл

едо

ван

ия

Исп

ол

ьзо

вал

и д

о н

ачал

а и

ссл

едо

ван

ия

Ис

по

ль

зов

ал

и

Исп

ол

ьзо

вал

и д

о н

ачал

а и

ссл

едо

ван

ия

Ис

по

ль

зов

ал

и

Исп

ол

ьзо

вал

и

Биопсия до Биопсия через 1,5 года Биопсия через 3.5 года

Распределение пациентов (по Ishak): Сравнение пациентов, использовавших силимарин, по сравнению с пациентами, никогда не спользовавшими: силимарин:

Базовая биопсия р= 0,42Через 1,5 года 0,097Через 3.5 года 0.0059

N. D. Freedman*, T. M. Curto, C. Morishima, L. B. Seeff§, Z. D. Goodman–, E. C. Wright**, R. Sinha*, J. E. Everhart& the HALT-C Trial Group. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 127–137

HALT-C: ВЛИЯНИЕ СИЛИБИНИНА НА ПРОГРЕССИЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ

р=0,097 р=0,0059

Дизайн: Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование

Пациенты: 170 пациентов с циррозом печениСтадии: Child A (n=89), Child B (n=69), Child C (n=12)Алкогольный – 91, неалкогольный - 79

Лечение: > 2 лет (в среднем: 41 мес)Легалон: 140 мг/сутки - (n= 87) Плацебо (n= 83)

2-лет. выживаемость: Легалон: 82.4%; Плацебо: 68.5% (p=0.036) 4-лет. выживаемость: Легалон: 58.9%; Плацебо: 39.9% (p<0.05)

Лечение более успешно при алкогольном циррозе (p<0.01) и в группе по Child A (p<0.03).

Ferenci et al., J. Hepatol. 9, 105-113, 1989

ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ПРИ ТЕРАПИИ СИЛИБИНИНОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

• Легалон следует рассматривать не только, как «эталонный» силимарин, но и как «эталонный» гепатопротектор, обладающий антивирусной активностью у пациентов ХГС. • Легалон показал себя эффективным антифибротическим агентом при хронических заболеваниях печени различной этиологии с позиции доказательной медицины.

Дать шанс печени!