第56回地域医療フォーラムがんフォーラム2 膵癌治 … + capecitabine 経口5-FU製剤）併用療法が GEM単独より有意に良好な生存期間を示した．

第第5656回地域医療フォーラム回地域医療フォーラムがんフォーラムがんフォーラム22

膵癌治療の最前線膵癌治療の最前線

別府医療センター別府医療センター

消化器科消化器科五十嵐久人五十嵐久人

膵癌は手強い膵癌は手強い

切除例の予後

切除不能例の予後

2004年の膵臓癌による死亡数は22260人と肺癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌についで第5位！！

インフォームドコンセントのための図説シリーズ膵がん医薬ジャーナル社 pp30－31江川ら肝胆膵 48(5) pp547－554，2004

なぜ膵癌は手強いのか？なぜ膵癌は手強いのか？

多くの患者が診断時に既に切除不能な進行多くの患者が診断時に既に切除不能な進行例である．例である．

切除例であっても高率に早期再発をきたす．切除例であっても高率に早期再発をきたす．

StageStageの低い段階での発見を目指す．の低い段階での発見を目指す．

切除不能例や術後再発例に対する有効な非切除不能例や術後再発例に対する有効な非手術療法の確立を目指す．手術療法の確立を目指す．

膵癌診療ガイドライン膵癌診療ガイドライン

推奨度推奨度

グレードグレードAA::行うよう強く勧められる行うよう強く勧められる

グレードグレードBB：行うよう勧められる：行うよう勧められる

グレードグレードCC：行うよう勧められるだけ：行うよう勧められるだけの根拠が明確でないの根拠が明確でない

グレードグレードDD：行わないよう勧められる：行わないよう勧められる

膵癌の危険因子は何か？膵癌の危険因子は何か？膵癌発症の危険率膵癌発症の危険率

家族歴家族歴

膵癌膵癌対象群の対象群の1313倍倍遺伝性膵癌症候群遺伝性膵癌症候群 4.464.46倍倍

合併疾患合併疾患

糖尿病糖尿病 2.212.21倍倍慢性膵炎慢性膵炎相対危険度相対危険度4~84~8倍、一般人口の倍、一般人口の10~2010~20倍倍遺伝性膵炎遺伝性膵炎健常人の健常人の5353倍倍

嗜好嗜好

喫煙喫煙約約22倍倍

科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p2

膵癌を疑うべき糖尿病膵癌を疑うべき糖尿病

血縁者に糖尿病がない血縁者に糖尿病がない

高齢で初めて糖尿病と言われた高齢で初めて糖尿病と言われた

食欲不振のある糖尿病食欲不振のある糖尿病

血糖コントロールが急に悪くなった血糖コントロールが急に悪くなった

血糖コントロールは良いのに体重が減っていく血糖コントロールは良いのに体重が減っていく

急激な糖尿病（糖代謝障害）の発症や悪化は膵癌急激な糖尿病（糖代謝障害）の発症や悪化は膵癌合併を疑い、腫瘍マーカーや画像検査を行う合併を疑い、腫瘍マーカーや画像検査を行う

（グレード（グレードB)B)

科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p5インフォームドコンセントのための図説シリーズ膵がん医薬ジャーナル社 p24

膵癌の初発症状膵癌の初発症状

他に原因のみられない腰痛、腰背部痛、黄疸、体重減少は膵癌を疑い検査を行うが（グレードB）、有症状の場合は進行癌が多い．


江川ら肝胆膵 48(5)pp547－554，2004

膵癌のスクリーニングにはどの膵癌のスクリーニングにはどのMODALITYMODALITYが良いか？が良いか？

膵癌はUSおよびCT(造影も含む）を行い、必要に応じてMRCP, EUS, ERP, PETを組み合わせるよう強く勧められる（グレードA）


江川ら肝胆膵 48(5)pp547－554，2004

注意すべき超音波所見注意すべき超音波所見

主膵管の拡張（２ mm以上）や小嚢胞が膵癌の間接所見として重要である（グレードB）→すみやかにCT検査をはじめとする検査を行うことが強く勧められる（グレードA)


田中ら肝胆膵 48(5)pp573－578，2004

膵に膵に嚢胞嚢胞を見つけたら要注意を見つけたら要注意

膵体尾部癌

主膵管拡張を認めたら要注意主膵管拡張を認めたら要注意慢性膵炎急性増悪と仮性嚢胞？

膵頭部癌

膵癌の病期分類（膵癌の病期分類（JPSJPS第第55版）：版）：TT因子因子

TisTis 非浸潤癌非浸潤癌

T1T1 腫瘍径が腫瘍径が22㎝㎝以下で膵内に限局したもの以下で膵内に限局したもの

T2T2 腫瘍径が腫瘍径が22㎝㎝を超え膵内に限局したものを超え膵内に限局したもの

T3T3 癌の浸潤が膵内胆管癌の浸潤が膵内胆管(CH)(CH)，十二指腸，十二指腸(DU)(DU)，膵周囲組織，膵周囲組織(S, RP)(S, RP)のいずれかにのいずれかに及ぶもの及ぶもの

T4T4 癌の浸潤が隣接する大血管癌の浸潤が隣接する大血管(PV, A)(PV, A)，膵，膵外神経叢外神経叢(PL)(PL)，他臓器，他臓器(OO)(OO)のいずれかのいずれかに及ぶものに及ぶもの

インフォームドコンセントのための図説シリーズ膵がん医薬ジャーナル社 p46

膵癌の病期分類（膵癌の病期分類（JPSJPS第第55版）：版）：NN因子因子


膵癌の病期分類（膵癌の病期分類（JPSJPS第第55版）版）


膵癌に対する治療選択基準膵癌に対する治療選択基準

M

N3 or PL or A

治療前診断非手術

非切除/非手術

化学放射線療法

全身化学療法

切除手術療法

Stage I, II, III, IVa (or IVb)

Stage IVa or IVb

Stage IVbある

ある

ない

ない


拡大手術の最近の考え方拡大手術の最近の考え方

本邦では膵臓癌の術式に関して、拡大リンパ本邦では膵臓癌の術式に関して、拡大リンパ節郭清・神経叢郭清を伴う“節郭清・神経叢郭清を伴う“拡大手術拡大手術”が積”が積極的に行われてきた．極的に行われてきた．

しかし最近本邦で行われたしかし最近本邦で行われたRCTRCTでは拡大郭では拡大郭清群が治療成績不良と判明．清群が治療成績不良と判明．（グレード（グレードCC））


膵周囲血管合併切除の最近の考え方膵周囲血管合併切除の最近の考え方

門脈合併切除門脈合併切除：長期生存が得られたのは：長期生存が得られたのは治癒切除治癒切除が得られた場合．切除断端および剥離面におけるが得られた場合．切除断端および剥離面における癌浸潤を陰性にできる症例に限り適応となると考え癌浸潤を陰性にできる症例に限り適応となると考えられる．られる．（グレード（グレードCC））

動脈合併切除動脈合併切除：治療成績に寄与しないことが理由で：治療成績に寄与しないことが理由で明らかな動脈浸潤例には積極的な動脈合併切除は明らかな動脈浸潤例には積極的な動脈合併切除は行われなくなってきている．行われなくなってきている．


今泉ら消化器画像 Vol.7 no.5 pp627－635, 2005

手術不能膵癌手術不能膵癌

遠隔転移：肝臓、肺、遠隔転移：肝臓、肺、N3N3リンパ節などリンパ節など

腹膜播種腹膜播種

SMASMA((時に時にCA, CHA)CA, CHA)などの主要動脈への浸潤などの主要動脈への浸潤

SMA, CA, CHASMA, CA, CHA周囲の神経叢の浸潤が明らか周囲の神経叢の浸潤が明らか

帝京大学帝京大学外科外科

Stage Stage IVaIVa症例でも根治手術が期待できるものは手術が勧められる．症例でも根治手術が期待できるものは手術が勧められる．（グレード（グレードBB））

正確な病期・進展度診断が必要正確な病期・進展度診断が必要：：multimulti--slice CTslice CTややEUSEUSが勧められるが勧められる. . （グレード（グレードBB））

科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p55改変

科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p19改変

手術不能膵癌の治療手術不能膵癌の治療

化学放射線療法化学放射線療法

全身化学療法（単剤・多剤併用療法）全身化学療法（単剤・多剤併用療法）

肝転移に対する動注化学療法肝転移に対する動注化学療法

一般化されていないが一般化されていないが((研究段階も含めて）研究段階も含めて）

膵周囲動脈塞栓術後動注化学療法：札幌時計台病院膵周囲動脈塞栓術後動注化学療法：札幌時計台病院

同種末梢血造血幹細胞移植（ミニ移植）：九州大学同種末梢血造血幹細胞移植（ミニ移植）：九州大学

その他の免疫療法その他の免疫療法


局所進行切除不能膵癌局所進行切除不能膵癌に対するに対する55--FUFU併用化学放併用化学放

射線療法射線療法は有効な治療法であり、治療選択肢の一は有効な治療法であり、治療選択肢の一つとして推奨される．つとして推奨される．（グレード（グレードBB））：具体的なレジメに：具体的なレジメに

ついては一定のコンセンサスが得られていないついては一定のコンセンサスが得られていない

欧米での欧米での塩酸ゲムシタビン併用群塩酸ゲムシタビン併用群とと55--FUFU併用群併用群ととでのランダム化比較試験：でのランダム化比較試験：MSTMSTがが14.514.5ヶ月ヶ月 vsvs6.76.7ヶ月ヶ月

科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン 2006年度版 pp43－44


化学放射線療法化学放射線療法によってによってdowndown--stagingstagingによってによって切除可能となる症例がある．切除可能となる症例がある．

術前化学放射線療法の有用性を支持する論文術前化学放射線療法の有用性を支持する論文はは増加傾向にあるが、長期遠隔成績を向上させるか増加傾向にあるが、長期遠隔成績を向上させるか否かは、今後の臨床試験が必要．否かは、今後の臨床試験が必要．（グレード（グレードC)C)

局所進行切除不能膵癌に対する局所進行切除不能膵癌に対する化学療法単独化学療法単独によによる治療は標準的治療法として推奨するだけの十分る治療は標準的治療法として推奨するだけの十分な根拠は乏しい．な根拠は乏しい．（グレード（グレードC)C)




0

500

1000

1500

2000

2500

3000

H17/12 1 2 3 4

CA19-9 U/ml

chemorad Chemo TX

Stage IVa膵頭部癌

Chemoradiation: 2Gy/day x 20 days + GEM 40 mg/m2/day x 2/weekChemotherapy: GEM 1000 mg/m2/day を3投1休

全身化学療法全身化学療法

遠隔転移を有する膵癌遠隔転移を有する膵癌に対する一次化学療法に対する一次化学療法としては、としては、塩酸ゲムシタビン塩酸ゲムシタビンが推奨されるが推奨される

((グレードグレードAA））

切除不能膵癌切除不能膵癌に対するに対する塩酸ゲムシタビン塩酸ゲムシタビンは、投は、投与継続困難な有害事象の発現がなければ、病与継続困難な有害事象の発現がなければ、病態が明らかに進行するまで投与を継続する態が明らかに進行するまで投与を継続する

（グレード（グレードBB））



全身化学療法全身化学療法

Burris HA 3rd, et alJ Clin Oncol 15(6)2403－2413, 1997

GemcitabineGemcitabineの症状緩和作用の症状緩和作用

症状緩和効果（clinical benefit response)の評価において「有効」と認められたのはGemcitabine群が５-FU群に比較して有意に優れていた

Burris HA 3rd, et alJ Clin Oncol 15(6)2403－2413, 1997

GemcitabineGemcitabineの投与方法の投与方法

22回目以降の投与に対し回目以降の投与に対して、投与当日のて、投与当日の白血球数白血球数がが20002000//μμll未満未満またはまたは血小板数が血小板数が77万万//μμll未満未満の場合はの場合は投与延期投与延期とするとする

一方、一方、22クールまで基本クールまで基本パターンで投与した方がパターンで投与した方が有効性が高いとして、安有効性が高いとして、安易な減量は避けるべきと易な減量は避けるべきという意見もある。いう意見もある。

外来通院での継続化学療外来通院での継続化学療法可能となり法可能となりQOLQOLは上昇は上昇した．した．


GemcitabineGemcitabine投与の問題点投与の問題点

副作用：副作用：骨髄抑制骨髄抑制、悪心・嘔吐、風邪のような、悪心・嘔吐、風邪のような症状（発熱・頭痛・脱力感）症状（発熱・頭痛・脱力感）、、間質性肺炎間質性肺炎、肝、肝機能障害、腎機能障害など機能障害、腎機能障害など

単独投与での奏功率は単独投与での奏功率は1010--15%15%程度といまだ程度といまだ十分とは言えない十分とは言えない..

投与経過中で投与経過中で不応例不応例が出現してくるが出現してくる..

膵癌化学療法の実際第3版リノ・メディカル社 pp13-41

GemcitabineGemcitabineの新しい投与法の新しい投与法

定速静注法（定速静注法（FDR)FDR)：：10mg/m10mg/m22/min/minで投与するこで投与することによりとによりGEMGEMの細胞内での活性化が効率よく行わの細胞内での活性化が効率よく行われ、高い効果が期待できるれ、高い効果が期待できる

遠隔転移のある膵癌に対する第遠隔転移のある膵癌に対する第ⅡⅡ相試験相試験

3030分法分法 vsvs FDRFDR:: 11、、22年生存率は年生存率は9%9% VS VS 28.8%28.8%、、2.2% 2.2% vsvs 18.3%18.3%：現在米国で第：現在米国で第ⅢⅢ相試相試験中験中

Tempero M, et al J Clin Oncol 21(18) 3383－3384, 2003

22ndnd lineline 化学療法化学療法

上野ら消化器画像 Vol.7 no.5 pp667－672, 2005

多剤併用化学療法多剤併用化学療法

多くの薬剤が多くの薬剤がGEMGEMと併用され、その上乗せ効果をと併用され、その上乗せ効果を

狙った臨床試験がなされてきている：狙った臨床試験がなされてきている：殆どの場合殆どの場合GEMGEM単独を凌駕できていない．単独を凌駕できていない．

GEM + GEM + erlotiniberlotinib（（EGFR EGFR チロシンキナーゼ阻害剤）チロシンキナーゼ阻害剤），，

GEM + GEM + capecitabinecapecitabine((経口経口55--FUFU製剤）製剤）併用療法が併用療法がGEMGEM単独より有意に良好な生存期間を示した．単独より有意に良好な生存期間を示した．


現在進行中の臨床試験現在進行中の臨床試験

GEM + GEM + bevacizmabbevacizmab（血管新生阻害剤）（血管新生阻害剤）

GEM + GEM + cetuximabcetuximab（（EGFREGFR抗体）抗体）

GEM + GEM + oxaliplatinoxaliplatin::再試験中再試験中

GEM + GEM + orathecinorathecin（経口トポイソメラーゼ（経口トポイソメラーゼⅠⅠ阻害薬）阻害薬）

GEM + SGEM + S--11::本邦で進められている．本邦で進められている．（中村ら：遠隔転移のある膵臓癌；（中村ら：遠隔転移のある膵臓癌；MST 12MST 12ヶ月ヶ月奏功率奏功率5050％）％）


Nakamura K, et al J Clin Oncol(meeting abstracts)22:4134, 2004

GemcitabineGemcitabine＋経口＋経口55--FUFU製剤併用療法製剤併用療法

GEMGEMとと経口経口55--FUFU製剤製剤の相乗効果としての相乗効果として

１）１） 55--FUFUの持つの持つthymidylatethymidylate synthasesynthase阻害阻害により，により，GEMGEMののDNADNAへの取り込みに働くへの取り込みに働くnucleotide transporternucleotide transporterのの発現が増強される．発現が増強される．

２）２） GEMGEMの持つの持つdeoxycytidinedeoxycytidine kinasekinaseの阻害作用の阻害作用，，dFdCDPdFdCDPののribonucleotideribonucleotide reductasereductase阻害作用阻害作用によりにより55--FUFUの作用が増強される．の作用が増強される．

が想定されている．が想定されている．

Feliu J, et al. Annals of Oncology 13:1756-62, 2002

Rauchwerger DR, et al. Cancer Res 60:6075-6079, 2000

GemcitabineGemcitabine＋経口＋経口55--FUFU製剤併用療法製剤併用療法((症例）症例）

GEM + S-14ヵ月後

SLX 1100 U/mlDUPAN-2 35000 U/ml

SLX 182 U/mlDUPAN-2 4500 U/ml


2005年4月

2005年9月

2005年11月

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

2005年5月 6月 7月 8月 9月 10月 11月 12月02000400060008000100001200014000160001800020000

Span-1 U/ml U/mlDUPAN-2A CB D治療 S-1

GEM + UFT


2005年5月

2005年12月

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

2005年9月 10月 11月 12月 1月 2月 3月

CA19-9U/ml

BA

腹痛

食欲不振･倦怠感

B/S-1治療 B

GEM + UFT

術後補助全身化学療法は有効か？術後補助全身化学療法は有効か？

膵癌の術後化学療法の有用性を支持する報告がされてきているが今後膵癌の術後化学療法の有用性を支持する報告がされてきているが今後の臨床試験で明らかにされるべきの臨床試験で明らかにされるべき((グレードグレードCC））ESPAC1ESPAC1：術後化学療法施行：術後化学療法施行142142例と行わなかった例と行わなかった147147例の比較では例の比較ではMST 20.1MST 20.1ヶ月ヶ月 vsvs 15.5 15.5 ヶヶ月、月、55生率が生率が30% 30% vsvs 8%8%と術後化学療法と術後化学療法の有効性を報告の有効性を報告

ASCO 2005ASCO 2005で報告されたで報告されたCONCOCONCO--001001の中間報告で有効性を報告の中間報告で有効性を報告科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p84

Neuhaus P, et al Proc Am Soc Clin Oncol. 24(18) Abstract No. 4013, 2005

膵周囲動脈塞栓術後動注化学療法膵周囲動脈塞栓術後動注化学療法

Stage IVStage IV膵癌膵癌102102例の例の有効率は有効率は52%52%、、1,2,31,2,3年生存率はそれぞれ年生存率はそれぞれ58%58%、、21%21%、、9%9% 本間ら、消化器画像本間ら、消化器画像 VolVol 7 No. 5 PP6737 No. 5 PP673--684, 684, 20052005

手技が煩雑手技が煩雑、、保険適応でない保険適応でない点が問題点点が問題点

同種末梢血造血幹細胞移植（ミニ移植）同種末梢血造血幹細胞移植（ミニ移植）

縮小効果は著明だが移植後のGVHDなどが制御困難：長期生存例は未だ認められない

インフォームドコンセントのための図説シリーズ膵がん医薬ジャーナル社 pp82-87

おわりにおわりに

膵癌においては膵癌においては早期発見・早期治療（手術療早期発見・早期治療（手術療法）法）が現時点では最も良い長期成績を得る方が現時点では最も良い長期成績を得る方法である法である..

切除不能進行膵癌に対する切除不能進行膵癌に対する集学的治療法集学的治療法はは近年進んできており、生存期間の延長・近年進んできており、生存期間の延長・QOLQOLの向上が得られてきている．の向上が得られてきている．

膵癌膵癌の治療成績を向上すべくの治療成績を向上すべく頑張って参ります頑張って参ります

別府医療センター別府医療センター

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第56回地域医療フォーラム がんフォーラム2 膵癌治 … + capecitabine 経口5-FU製剤）併用療法が GEM単独より有意に良好な生存期間を示した．

第56回地域医療フォーラムがんフォーラム2 膵癌治 … + capecitabine 経口5-FU製剤）併用療法が GEM単独より有意に良好な生存期間を示した．