ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С СТАНДАРТНЫМ ИЛИ ПЕГИЛИРОВАННЫМ ИНТЕРФЕРОНОМ АЛЬФА�2b В КОМБИНАЦИИ С РИБАВИРИНОМ

20

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

ОТ РЕДАКЦИИ

Уважаемые читатели!В настоящее время считается общепринятым, что

прогресс в повышении эффективности лечения хроническогогепатита С связан с применением пегилированных интерфе�ронов в комбинации с рибавирином. Опыт лечения хроничес�кого гепатита С, накопленный как в мире, так и у нас встране, позволяет утверждать, что медицинская наука об�ладает методом лечения, способным достичь поставленнойцели терапии у значительной части пациентов. На страни�цах нашего бюллетеня мы неоднократно останавливались навопросах клинической, вирусологической и морфологическойэффективности проводимой интерферонотерапии. В этомвыпуске нашего издания помещены статьи, рассматриваю�щие вопросы оценки эффективности лечения хроническогогепатита С при помощи иммунологических и фармакоэконо�мических показателей.

В работе Т.А. Семененко (ГУ Институт эпидемиологиии микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН) "Иммунологичес�кие показатели эффективности лечения хронического гепа�тита С" проанализировано современное состояние даннойпроблемы. В статье убедительно продемонстрирована зна�чимость клеточного иммунитета при HCV�инфекции. Рас�смотрены новые высокочувствительные и специфичные ме�тоды определения показателей клеточного иммунитета,которые могут быть использованы для оценки эффектив�ности лечения.

В статье Ю.В. Лобзина и А.В. Рудаковой (Военно�меди�цинская академия им. С.М.Кирова) "Фармакоэкономическиеаспекты противовирусной терапии хронического гепатитаС стандартным или пегилированным интерфероном альфа�2b в комбинации с рибавирином" проведена оценка эффек�тивности затрат на противовирусную терапию хроничес�кого гепатита С этими препаратами. Комбинация ориги�нальных препаратов интерферона альфа�2b (Интрон) и ри�бавирина (Ребетол) обеспечивает значительные клиничес�кие преимущества по сравнению с отсутствием противови�русной терапии. Использование пегилированного интерферо�на (Пегинтрон) в комбинации с Ребетолом позволяет увели�чить продолжительность жизни по сравнению со станда�ртной терапией у пациентов с вирусом I типа при макси�мальной эффективности затрат. По мнению авторов, те�рапия этими препаратами характеризуется более высокойэффективностью затрат по сравнению с комбинациейстандартного интерферона альфа�2b и рибавирина.

Раздел "Заметки из практики" представлен статьейМ.К.Мамедова, О.Ф.Фаpаджева, А.А.Кадыpовой (Онколо�гический научный центp, Азеpбайджанский медицинскийунивеpситет, г.Баку), посвященной анализу изменений про�тивоопухолевой резистентности в процессе лечения альфа�интерфероном больных лимфомами, инфицированных виру�сом гепатита В.

В разделе "Отчеты о конференциях и симпозиумах"представлена информация о 5�й Всероссийской научно�прак�тической конференции "Генодиагностика инфекционных бо�лезней". Применение методов выявления РНК ВГС и ДНКВГВ позволяет получить объективную информацию, необхо�димую для диагностики вирусных гепатитов, и оценить эф�фективность проводимой терапии. В докладах и материа�лах, опубликованных в сборнике трудов конференции, предс�тавлены материалы, которые позволяют сформироватьпредставление о современном состоянии данной проблемы.

Помимо всего вышеперечисленного, вы можете ознако�миться с разделами "Ответы на вопросы наших читателей"и "Календарь мероприятий", где представлен список наибо�лее интересных конференций и симпозиумов по проблеме ви�русных гепатитов. Мы считаем важным обратить вашеособое внимание на информацию о VI Российской научно�практической конференции "Вирусные гепатиты � проблемыэпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики", ко�торая состоится в Москве 24 � 26 мая 2005 года

Главный редакторМ.И. МИХАЙЛОВ

Ответственный редактор номераТ.А. СЕМЕНЕНКОЭ.З. БУРНЕВИЧ

Редакционная коллегия

З.Г. АПРОСИНА

Н.П. БЛОХИНА

Ю.В. ЛОБЗИН

Т.Н. ЛОПАТКИНА

М.К. МАМЕДОВ

А.А. КЛЮЧАРЁВА

О.В. КОРОЧКИНА

С.Д. ПОДЫМОВА

В.И. ПОКРОВСКИЙ

И.В. ШАХГИЛЬДЯН

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Достижения и перспективы

Информационный бюллетень

Выходит один раз в квартал

123098, Россия, Москва, улица Гамалеи, 18

НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН

Тел. 190$57$12, 190$72$56

Оригинал$макет и полиграфическое

исполнение $ ООО «Орион$Лайн"

Лицензия ПД № 00922 от 17.01.2001

Заказ № 60

Корректор Т.Н. Скворцова

Бюллетень продаже не подлежит

Издается при поддержке компании

«Шеринг$Плау Сентрал Ист Аг»

В последние годы в России отмечено значитель$

ное снижение заболеваемости острыми вирусными ге$

патитами, в том числе гепатитом В $ на 33,7%; гепати$

том С $ на 26,3%. Вместе с тем продолжает формиро$

ваться когорта больных хроническими вирусными ге$

патитами (ХВГ), что способствует распространению

инфекции. В 2000 году было выявлено 349 976 лиц с

ХВГ; в 2001г.$ 380 557; в 2002г. $ 230 168; в 2003г. $ 339 044

больных ХВГ (1). Наибольшую тревогу вызывает ин$

фекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV), которая

является основной причиной развития хронических за$

болеваний печени во всем мире. По мнению специа$

листов, в настоящее время 170$200 млн человек на зем$

ном шаре инфицировано HCV, у большинства из них

развивается хронический гепатит С (ХГС), в ряде слу$

чаев приводящий к циррозу печени и гепатоцеллюляр$

ной карциноме.

В настоящее время считается установленным, что

высокая частота (50$85% по данным различных авто$

ров) формирования хронических форм HCV$инфекции

обусловлена "ускользанием" вируса от иммунного над$

зора. Механизмы этого феномена до сих пор четко не

установлены. Известно, что взаимодействие в системе

"вирус $ хозяин" при гепатите С играет основную роль в

определении клинического исхода и характер иммун$

ного реагирования макроорганизма определяет сцена$

рий развития событий при HCV$инфекции.

Непрекращающаяся научная дискуссия о значи$

мости клеточного иммунитета способствовала разви$

тию новых высокочувствительных и специфичных ме$

тодов определения его роли при HCV$инфекции. В

последние несколько лет разработаны три новых под$

хода к тестированию количества и функциональной ак$

тивности антигенспецифичных Т$клеток:

1) поверхностное и внутриклеточное фенотипи$

рование CD8+ Т$клеток с помощью HLA$пептидных

тетрамеров методом проточной цитометрии (Class 1

HLA tetramer analysis) (2);

2) количественное определение антигенспеци$

фичных Т$клеток, продуцирующих интерферон гамма

(IFNγ) в ответ на стимуляцию пептидами, Enzyme

Linked Immunospot Assay $ ELISpot (3).

3) внутриклеточное окрашивание цитокинов пос$

ле антигенной стимуляции $ Intracellular cytokine stain$

ing (ICCS), позволяющее получить информацию об ан$

тигенспецифичных клетках (4).

Использование комбинации этих методов расши$

рило прежнее представление о характере Т$клеточного

ответа при HCV$инфекции и позволило выделить сле$

дующие ключевые позиции:

• образование HCV$квазивидов приводит к появ$

лению эскейп$мутантов, популяции "дефектных" ви$

русных частиц, вариабельному клеточному тропизму и

возникновению лекарственной устойчивости (5);

• на ранних этапах инфицирования HCV активи$

рует естественные киллеры (NK$клетки), играющие су$

щественную роль в рекрутинге вирус$специфичных Т$

клеток и ограничении репликации возбудителя в ткани

печени (6). Однако в ряде случаев репликация HCV

происходит столь стремительно в инфицированном

макроорганизме, что "обгоняет" (outpace) развитие

полноценного иммунного ответа на несколько недель

(7);

• имеется четкая корреляционная связь между

мощным и мультиспецифичным CD4(+) (рестриктиро$

ваны по МНС II класса) и CD8(+) (рестриктированы

по МНС I класса) Т$клеточным ответом и элиминаци$

ей вируса с самоограничением инфекции (8, 9);

• HCV$специфичный ответ цитотоксических

CD8(+) Т$лимфоцитов является фенотипически и

функционально многообразным и может приводить к

эрадикации вируса или способствовать развитию хро$

нической иммунопатологии печени (10);

• DRBI*1101 и DQB1*0301 аллели HLA ассоци$

ируются со спонтанным исчезновением HCV и самоог$

раничением патологического процесса при гепатите С

(11);

• преимущественное участие цитокинов, проду$

цируемых Th2$клетками (IL$4, IL$5, IL$6, IL$9, IL$10,

IL$13), характерно для вирусной персистенции и хро$

низации процесса при HCV$инфекции, а Th1 (IL$2,

IFNγ) $ для спонтанного выздоровления и элиминации

возбудителя (12). Дихотомия Т$хелперов контролиру$

ется антигенпрезентирующими клетками (АПК) (в ос$

новном дендритными клетками и макрофагами) и NK$

клетками, которые индуцируют выработку цитокинов,

в основном IL$12, IFNγ и IL$10, обусловливающих вза$

имное ингибирование секреторной активности Th1 и

Th2 вариантов (13);

• HCV$опосредованное поражение гепатоцитов и

прогрессирование фиброза печени связано, преимуще$

ственно, с отсутствием раннего мультиспецифичного

CD4(+) Th1 ответа, высокой активностью

CD28(+)CD8(+) и CD45RA($)CD28(+)CD8(+) Т$лим$

фоцитов (фенотипически клеток памяти) (14 ) и

экспрессией Fas$рецептора (CD95), индуцирующего

апоптоз, и перфорин$опосредованными механизмами

(15).

Представленные выше результаты последних ис$

следований (схематично изображены на рис. 1) предс$

тавляются чрезвычайно важными и вносят ценный

вклад в понимание патогенеза гепатита С.

Прогрессивное увеличение числа лиц с хроничес$

кой HCV$инфекцией выдвигает на первый план задачу

эффективного лечения этой группы больных и оценки

влияния применяемых медикаментозных средств не

только на клинико$морфологические показатели, но и

на иммунологические параметры для их ориентации в

направлении адекватного ответа на инфекцию.

В последние годы основным методом лечения

больных ХГС являлось применение рекомбинантного

интерферона альфа (IFNα), обладающего широким

спектром эффектов (рис. 2). Противовирусное действие

IFNα реализуется через индукцию синтеза ферментов

2'5' олигоаденилатсинтетазы, которая активирует рас$

щепляющую РНК вируса эндорибонуклеазу (подавле$

1'2004

3

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

Т.А. СемененкоИнститут эпидемиологии и микpобиологии им.H.Ф.Гамалеи РАМH, г.Москва

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

4

ние транскрипции) и протеинкиназу (взаимодействует

также с белком NS5A HCV), ингибирующую трансля$

цию вирусных белков. Индуцируемые IFNα белки Мх

нарушают транспорт вирусного генома и блокируют

репликацию вируса за

счет подавления про$

дукции вирусной РНК

в инфицированных ге$

патоцитах (16).

Иммунорегуля$

торные эффекты IFNαпроявляются в усиле$

нии экспрессии моле$

кул МНС I класса с

презентацией пептид$

ных фрагментов виру$

са, распознаваемых Т$

киллерами в качестве

чужеродных мишеней.

Под влиянием IL$12

происходит активация

Th1 клеток, продуци$

рующих комплекс ци$

токинов, которые в

свою очередь усилива$

ют экспрессию моле$

кул МНС II класса.

IFNα стимулирует ак$

тивность NK$клеток,

макрофагов и т.д. (17).

Несмотря на дос$

таточно полную информацию о плейотропных эффек$

тах IFNα в организме здорового человека, сведения о

влиянии препарата на клеточный иммунный ответ при

лечении больных ХГС весьма противоречивы. Извест$

но, что монотерапия IFNα приводит к развитию устой$

чивого вирусологического ответа (УВО) лишь у незна$

чительной части пациентов. В многочисленных иссле$

дованиях показано, что

подбор "идеального"

кандидата для проти$

вовирусной терапии с

учетом низкой вирус$

ной нагрузки, не 1$го

генотипа HCV, моло$

дого возраста, женско$

го пола и небольшой

массы тела пациента,

отсутствия синдрома

перегрузки железом,

признаков цирроза пе$

чени при морфологи$

ческом ее исследова$

нии и коинфекции

другими вирусами

(ВИЧ, HBV, вирусами

герпесгруппы и др.),

непродолжительного

срока заболевания $

обеспечивал более вы$

сокую частоту УВО

(30$40%) в группе

больных, получавших монотерапию IFNα. Все эти

факторы имеют существенное значение, однако не

вскрывают интимные механизмы взаимодействия ви$

руса и клеток иммунной системы.

Одним из механизмов защиты HCV от IFNα явля$

ется ингибиция фермента протеинкиназы, которая по$

давляет репликацию вируса, действуя на фактор ини$

циации белкового синтеза eIF2. За этот эффект ответ$

ственен вирусный белок NS5a, в структуре которого об$

наружен участок

ISDR (interferon sensi$

t i v i t y $ d e t e r m i n i n g

region), обладающий

рефрактерностью к

IFNα$терапии (преи$

мущественно у паци$

ентов, инфицирован$

ных генотипом 1b

HCV) (18).

Другим возмож$

ным вариантом защи$

ты вируса от иммун$

ного пресса является

перекрестное связы$

вание белка Е2 HCV с

молекулой CD81,

приводящее с одной

стороны к угнетению

активности NK$кле$

ток и продукции ци$

токинов, с другой $ к

экспрессии гамма$

дельта клеток из ре$

пертуара Т$клеток,

являющихся цитоток$

сичными для гепато$

цитов и продуцирующими TNFα и IL$8, характерные

для инициации воспалительных процессов в печени

(19).

Персистенции HCV содействуют и внепеченоч$

ные резервуары инфекции, в первую очередь лимфоид$

ные образования, в которых происходит репликация

вируса и реализация его патогенных свойств, приводя$

щая к нарушению ба$

ланса регуляторных

цитокинов (13).

Сведения, нако$

пившиеся за послед$

ние несколько лет, о

влиянии IFNα$тера$

пии на продукцию

цитокинов у больных

ХГС весьма много$

численны и неодноз$

начны. Проведенный

анализ литературы за

2001$2004 годы позво$

лил выявить наиболее

характерные измене$

ния в продукции ци$

токинов, отмеченные

большинством иссле$

дователей. Практи$

чески бесспорным яв$

ляется факт снижения

содержания в пери$

ферической крови IL$

4, IL$6, IL$8, IL$10, IL$12 и TNFα и повышения уров$

ней IFNγ и IL$2 у больных ХГС, ответивших на IFNα$

терапию, что позволило авторам предложить определе$

ние динамики изменения концентрации сывороточных

цитокинов в качестве неинвазивных предикторов и

Рис.2. Плейотропные эффекты интерферона 1 типа, способствующиеантивирусной активности при хроническом гепатите С (Patel K., McHutchisonJ., 2002) MHC G главный комплекс гистосовместимости; PKR G протеинкиназа;2'5'OAS G 2'5'олигоаденилатсинтетаза; CTL G цитотоксические лимфоциты; NKG естественные киллеры.

Рис.1. Компоненты клеточного иммунного ответа на HCV (Rehermann B., 2003).MHC G главный комплекс гистосовместимости; Th G ТGлимфоцитыGхелперы;CTL G цитотоксические лимфоциты; NK G естественные киллеры.TCR G ТGклеточный рецептор; DC G дендритные клетки.

1’2005

5

маркеров УВО в процессе лечения хронической HCV$

инфекции (20, 21). В качестве прогностических приз$

наков слабого ответа или его отсутствия при IFNα$те$

рапии пациентов с ХГС рассматриваются также повы$

шение концентрации b2$микроглобулина (22), сниже$

ние активности С4$компонента комплемента (23) и

другие факторы, однако необходимо проведение до$

полнительных исследований для подтверждения их ди$

агностической значимости.

Лечение IFNα приводит к усилению лимфопро$

лиферативного ответа на такие HCV$антигены, как

core, NS3 и хеликазу у больных, способных элиминиро$

вать возбудитель, в то время как вирусная персистен$

ция ассоциируется с увеличением Т$клеточной актив$

ности на антиген NS5 (24). Частота core специфичных

Th клеток$предшественников значительно выше у

больных ХГС с устойчивым биохимическим и вирусо$

логическим ответом на IFNα$терапию. Интересен тот

факт, что при этом отмечается статистически достовер$

ное снижение титров anti$core (13).

Изучение 16 HLA$А2 презентированных эпито$

пов HCV у 14 больных с ХГС, получавших лечение

IFNα, выявило выраженный ответ цитотоксических

лимфоцитов (CTL) на антиген NS3 (аминокислоты

1073$1081), сопровождавшийся снижением уровней

АЛТ, что позволило авторам рекомендовать монито$

ринг данного иммунного маркера для контроля за эф$

фективностью терапии (25).

Отражением развития иммунных реакций в орга$

низме являются и события, происходящие в печени,

являющейся органом$мишенью для реализации пато$

генной стратегии HCV. В настоящее время установле$

но, что поражение печени при хроническом гепатите С

связано в большей степени с иммуноопосредованными

механизмами, чем с уровнем вирусной репликации

(26). Иммуносупрессия у больных ХГС обычно ассоци$

ируется с повышением уровня виремии и транзиторной

нормализацией показателей трансаминаз, что свиде$

тельствует о влиянии иммунных факторов на патологи$

ческие процессы в печени и темпы репликации HCV

(27). У пациентов с УВО установлена корреляция меж$

ду уменьшением некровоспалительных процессов в пе$

чени и снижением уровня провоспалительных цитоки$

нов, преимущественно TNFα, IL$6, которые могут рас$

сматриваться в качестве прогностических признаков

(предикторов) УВО (20).

Manfres B.J. с соавт. (2004) при обследовании 27

больных ХГС с развитием фиброза и цирроза печени на

фоне лечения IFNα убедительно продемонстрирована

экспансия CD8(+) Т$лимфоцитов, олигоклональность

которых можно рассматривать как индикатор слабого

ответа на IFNα$терапию (28).

Улучшение морфологической картины печени

при лечении IFNα коррелирует также со снижением

уровня провоспалительного цитокина IL$18, с которым

связывают повреждение гепатоцитов при хронической

HCV$инфекции. При обследовании 29 больных с ХГС,

получавших IFNα ежедневно в течение двух недель и 3

раза в неделю в последующие 22 недели, установлено

статистически значимое уменьшение концентрации

IL$18 у лиц, ответивших на лечение исчезновением

РНК HCV и улучшением гистологической картины пе$

чени (29). Возможность использования IL$18 или ILВР

(протеина, нейтрализующего активность IL$18) в каче$

стве суррогатного маркера эффективности IFNα$тера$

пии у пациентов с ХГС подтверждена также другими

исследователями (30).

По всей видимости, в механизм гибели гепато$

цитов во время воспалительного процесса, обусловлен$

ного HCV, вовлечен и Fas(CD95)$опосредованный ли$

зис. Обнаружена повышенная продукция медиатора

апоптоза вблизи клеточных инфильтратов печени и

корреляция уровня Fas$экспрессии с активностью вос$

паления. Кроме того, в области контакта NK$клеток

реализуется перфориновый лизис гепатоцитов с учас$

тием гранзимов (сериновых протеаз), которые, в свою

очередь, активируют каспазы и запускают заключи$

тельные этапы апоптоза клеток$мишеней. В случае им$

мунного цитолиза CD4(+) клетками в передаче леталь$

ного сигнала могут участвовать их продукты $ лимфо$

токсин и TNFα. (31). Определение активности данных

механизмов позволяет получить ценную информацию

о морфологических изменениях в ткани печени под

влиянием IFNα$терапии, не прибегая к биопсии.

Следует отметить, что снижение уровня РНК

HCV в процессе IFNα$терапии происходит в два этапа:

на коротком раннем (24$48 час) – в связи с непосред$

ственной ингибицией репликации вируса, на продол$

жительном втором этапе – благодаря механизмам кле$

точного иммунитета. В раннюю фазу лечения HCV$

специфичные Т$клетки покидают периферическую

кровь и перемещаются к месту инфицирования в пе$

чень (homing$effect). Через 1$2 месяца клетки вновь по$

являются в крови и с этого момента HCV$специфич$

ный иммунный ответ выше у пациентов с УВО, чем у

лиц, не ответивших на терапию (табл.) (32).

Данные о высокой степени вероятности хрониза$

ции процесса при отсутствии раннего HCV$специфич$

ного CD4(+) и CD8(+) Т$клеточного ответа при неко$

нтролируемой вирусной репликации послужили осно$

ванием для проведения широкомасштабных испыта$

ний в Германии IFNα (Интрона А) для лечения боль$

ных с острым гепатитом С. Исходя из того, что уровень

виремии у данной категории пациентов повышается

через 24 часа после применения одной дозы Интрона А,

в первые 4 недели препарат вводили ежедневно, а в

последующие 20 недель – по стандартной схеме 3 раза

в неделю. Из 44 человек, включенных в опыт, у 43 (98%)

отмечено исчезновение РНК HCV и нормализация

уровней АЛТ в среднем через 3,2 недели после начала

ТаблицаHCVGспецифичный ТGклеточный ответ на IFNαα G терапию

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

6

лечения. Таким образом, продемонстрировано, что раз$

витие ХГС может быть эффективно предотвращено

ранним назначением монотерапии Интроном А в ост$

рой фазе заболевания (33).

Результаты успешного лечения больных с острым

гепатитом С были недавно подтверждены Wiegand J. с

соавт. (2004), показавшими, что развитие мощного кле$

точного ответа на ранних стадиях инфекции под влия$

нием IFNα$терапии способствовало эффективной эра$

дикации вируса. При использовании высокочувстви$

тельного метода транскрипционно$опосредованной

амплификации (transcription$mediated amplification

assay, cutoff 5$10 IU/mL) РНК НCV не обнаруживалась

ни у одного из 31 больного, включенного в исследова$

ние, спустя 135 недель (в среднем) после окончания ле$

чения. С учетом снижения титров анти$HCV авторы

подчеркивают необходимость изучения характера

сложного взаимодействия Т$ и В$клеток памяти под

влиянием IFNα $терапии (34).

Эти данные поддерживают концепцию, что эф$

фективность лечения ХГС можно повысить путем ис$

пользования комбинации IFNα с медикаментозными

средствами, усиливающими активность клеточного

звена иммунитета. С этой целью апробированы различ$

ные препараты, включая IFNα, IL2, IL$12, тимозин$α,

амантадин, УДХК, нестероидные противовоспалитель$

ные агенты, максамин и др., однако наиболее эффек$

тивным и хорошо изученным является рибавирин –

синтетический аналог нуклеозидов (коммерческое наз$

вание Ребетол). Помимо ингибирующего действия на

вирусную репликацию (угнетение вирусной полимера$

зы, кэппинг$феномена РНК генома, клеточных фер$

ментов, контролирующих синтез пуриновых нуклеози$

дов) (35), препарат обладает выраженной иммунологи$

ческой активностью: подавляет выработку IL$1β, IL$4,

IL$5, IL$10, усиливает продукцию IL$2, IFNγ, IL$12,

CD$40L (36). Общепризнанным является основной им$

мунорегулирующий эффект рибавирина: переключе$

ние дифференцировки Т$клеток в направлении Th1 ти$

па (Th2/Th1 switch), под воздействием IL$12 и IFNγ(37). Синтезированный Th1 клетками IL$2 способству$

ет экспансии CD8(+) лимфоцитов, которые образуют$

ся под влиянием дендритных клеток с участием моле$

кул MHC I класса и костимулирующих молекул CD80 и

CD86.

При изучении эффективности монотерапии ри$

бавирином в серии контролируемых рандомизирован$

ных исследований отмечено улучшение биохимичес$

ких показателей у пациентов с ХГС без существенного

влияния на уровень вирусной нагрузки. В связи с этим

с середины 90$х годов стандартом лечения больных с

хронической HCV$инфекцией явилось комбинирован$

ное применение IFNα (3 млн МЕ 3 раза в неделю) и ри$

бавирина (1000$1200 мг ежедневно). Благодаря синер$

гидной противовирусной и иммуномодулирующей ак$

тивности этих препаратов удается добиться стойкой

элиминации вируса примерно у 40% пациентов по

сравнению с 20% при IFNα$монотерапии. При этом

для пациентов, инфицированных HCV 1 генотипа, курс

лечения составляет 48 недель, а с генотипом 2/3 $ 24 не$

дели (38).

Изучение влияния комбинированной терапии на

показатели иммунного статуса позволило выявить в пе$

риферической крови выраженный CD4(+) Th1 (но не

CD8(+)) клеточный пролиферативный ответ, преиму$

щественно на NS3$белки, у большинства пациентов,

ответивших на лечение исчезновением сывороточной

РНК HCV и нормализацией биохимических показате$

лей (39, 40).

В то же время у 17 больных ХГС с УВО на фоне ле$

чения IFNα в сочетании с рибавирином в течение 26

недель отмечено значительное повышение содержания

внутрипеченочных CD8(+) клеток в портальном тракте

до начала терапии по сравнению с лицами, не ответив$

шими на лечение. В периферической крови изменений

в уровне CD8(+) клеток не обнаружено (41). По мне$

нию Amaraa R. c соавт. (2003), положительный исход

лечения ХГС ассоциируется с повышением уровня Th1

цитокинов (IFNγ, IL$2 и TNFα), IL$12 и снижением

активности CD8(+) в сыворотке крови (21).

Несмотря на успехи комбинированной терапии

IFNα и рибавирином, остается достаточно многочис$

ленная группа больных ХГС, не отвечающих на лече$

ние или демонстрирующих рецидив заболевания в те$

чение ближайшего времени после прекращения тера$

пии. Это послужило основанием для продолжения со$

вершенствования методов лечения ХГС, приведшего к

разработке технологии модификации IFNα путем при$

соединения молекулы полиэтиленгликоля (PEG) мас$

сой 12 кДа. В результате была создана пегилированная

форма IFNα (PEG IFNα), позволившая принципиаль$

но изменить параметры его фармакокинетики и фарма$

кодинамики и достичь баланса между более длитель$

ным периодом полувыведения и максимальной проти$

вовирусной активностью.

Анализ результатов рандомизированных исследо$

ваний показал, что применение PEG IFNα$2b

(ПегИнтрон) в дозе 1,5 мкг/кг более эффективно, чем

монотерапия IFNα, о чем свидетельствуют: повышение

в 2 раза частоты элиминации HCV, значительное улуч$

шение гистологической картины печени, уменьшение

фиброза у больных с F3/F4 стадиями заболевания (42).

Располагая данными о более высокой эффектив$

ности IFNα в сочетании с рибавирином по сравнению

с IFNα$монотерапией, логично предположить, что вве$

дение рибавирина в схему лечения PEG IFNα также

позволит добиться лучших результатов. В мультицент$

ровом рандомизированном исследовании с участием

1530 больных ХГС проведено сравнительное изучение

трех схем комбинированной терапии: 1$я группа полу$

чала стандартную комбинацию 3 млн МЕ Интрона А 3

раза в неделю и 1000$1200 мг рибавирина; 2$я группа $

ПегИнтрон в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в течение

4 недель, затем 0,5 мкг/кг – 44 недели в сочетании с

1000 или 1200 мг рибавирина; 3$я группа – ПегИнтрон

в дозе 1,5 мкг/кг в течение 48 недель с 800 мг рибавири$

на. Установлено статистически значимое повышение

частоты УВО у пациентов 3$й группы, особенно у лиц,

инфицированных генотипом 1 HCV, что открывает но$

вые возможности лечения данной категории больных

(рис. 3) (43).

Существует еще одно принципиально важное

преимущество комбинированной терапии PEG IFNαпо сравнению со стандартной схемой лечения – воз$

можность ее использования у больных с циррозом пе$

чени и предотвращения таких грозных осложнений,

как портальная гипертензия, декомпенсация и разви$

тие гепатоцеллюлярной карциномы.

Poynard T. с соавт. (PEG$FIBROSIS Project Group)

проанализировали данные 4 рандомизированных ис$

следований, в которые было включено 3010 ранее не

леченых больных (биопсию печени проводили до и

после лечения). Сравнивали десять различных режи$

мов, комбинирующих применение стандартного IFNα$

1’2005

7

2b, PEG IFNα$2b и рибавирина по проценту лиц, име$

ющих улучшение или ухудшение гистологического ин$

декса активности некроза и воспаления (по шкале

METAVIR) и по скорости прогрессирования фиброза

(за год). Относительное число больных с улучшением

показателей находилось в интервале от 39% (IFNα в те$

чение 24 недель) до 73% (оптимизированный курс:

PEG IFNα 1,5 и рибавирин; р < 0,001). Процент боль$

ных, имеющих ухудшение показателей фиброза, соста$

вил от 23% (IFNα в течение 24 недель) до 8% (PEG

IFNα 1,5 и рибавирин; р < 0,001). Все режимы досто$

верно снижали скорость прогрессирования фиброза по

сравнению с таковой до лечения. Редукция цирроза

наблюдалась у 75 (49%) из 153 человек. Полученные ре$

зультаты позволили авторитетной группе ученых прий$

ти к выводу, что комбинация PEG IFNα/рибавирин

достоверно снижает темпы прогрессирования фиброза

у больных ХГС (44). Сходные данные, свидетельствую$

щие об отсутствии гистологических признаков прог$

рессирования воспалительной активности, фиброза и

компенсированного цирроза печени под воздействием

PEG IFNα, получены и другими авторами (13, 45).

По всей видимости, более выраженная эффектив$

ность пегилированной формы интерферона связана не

только с его более длительным периодом полувыведе$

ния, но и воздействием на иммунный статус больного.

Сравнительная оценка влияния IFNα и Peg IFNα на

иммунную систему человека свидетельствует о боль$

шей активности последнего по ряду показателей как

при остром, так и хроническом гепатите С.

Kamal S.M. с соавт. (2004) обследовано 40 пациен$

тов с подтвержденным острым гепатитом С, получав$

ших комбинированную терапию PEG IFNα с рибави$

рином (n=20) или монотерапию PEG IFNα (n=20) в те$

чение 24 недель, а также 14 больных с острым гепати$

том С, не получавших лечения. Устойчивый вирусоло$

гический ответ составлял 85% при сочетании PEG

IFNα/рибавирин и 80% при монотерапии PEG IFNα. У

5 пациентов, не получавших лечения, наблюдали спон$

танное выздоровление. CD4(+) Т$клеточный ответ был

устойчивым у лиц с вирусологическим ответом и са$

мостоятельно прекратившимся заболеванием, но но$

сил флюктуирующий характер у больных с развившей$

ся хронической инфекцией. По мнению авторов, тера$

пия пегилированными интерферонами приводит к вы$

сокой частоте УВО, предотвращает хронизацию ин$

фекции благодаря эффективному раннему стимулиро$

ванию HCV$специфичного CD4(+) Тh$1 клеточного

ответа (46).

В другом исследовании при использовании PEG

IFNα в комбинации с рибавирином у больных с хрони$

ческим гепатитом С также отмечено выраженное уси$

ление CD4(+) Тh$1 клеточного ответа с активной про$

дукцией IFNγ и снижение уровней IL$4 и IL$10 у лиц,

достигших УВО, по сравнению с пациентами, не отве$

тившими на лечение (47). Показано, что терапия PEG

IFNα/рибавирин у больных с ХГС приводит к более

выраженному снижению TNFα и TGFβ (трансформи$

рующего фактора роста бета), а следовательно, умень$

шению индекса гистологической активности, чем при

использовании стандартной терапии (48).

Сравнение иммуномодулирующей активности

PEG IFNα без или в сочетании с рибавирином и IFNα,

проведенное у 42 больных с ХГС, показало, что индекс

УВО был значительно выше в PEG IFNα группе (42%

при PEG IFNα$монотерапии и 57% при комбиниро$

ванном лечении), чем при стандартной IFNα$моноте$

рапии (14%). Устойчивый ответ отмечен у 48% больных

с генотипом 1 HCV при лечении PEG IFNα/рибави$

рин. PEG IFNα моно$ или в сочетании с рибавирином

индуцировал существенное увеличение частоты, силы

и выраженности HCV$специфичного CD4+ Th1$кле$

точного ответа с усилением продукции IFNγ; тогда как

монотерапия IFNα была связана с низким, флюктуиру$

ющим, непродолжительным ответом. У больных с ре$

цидивами и частично ответивших на лечение отмечен

начальный выраженный HCV$специфичный CD4+ Т$

клеточный ответ, который при дальнейшем наблюде$

нии уменьшился или исчез (49).

В то же время при использовании метода ОТ$

ПЦР в реальном времени (real$time RT PCR) не уста$

новлено различий в способности препаратов стимули$

ровать активность ключевых IFN$индуцируемых генов,

включая гены 2'5' олигоаденилатсинтетазы и протеин$

киназы, которые вовлечены во внутриклеточный про$

тивовирусный ответ. ПегИнтрон и Интрон А обладают

сходными потенциями в повышении цитолитической

активности NK и LAK (лимфокинактивированных

киллеров) и регулируют клеточно$опосредованный от$

вет через стимуляцию экспрессии протеинов MHC I

класса (50).

Эффективность комбинации PEG IFNα/рибави$

рин оценивали и с социально$экономической точки

зрения. Siebert U. с соавт. (International Hepatitis

Interventional Therapy Group) (2003) провели рандоми$

зированное контролируемое испытание по оценке вли$

яния PEG IFNα/рибавирин в сравнении со стандарт$

ной терапией, на качество жизни больных и затратную

стоимость. С помощью валидной модели Маркова ус$

тановлено, что лечение PEG IFNα/рибавирин (с инди$

видуальным подбором дозы) увеличивает ожидаемую

продолжительность жизни на 4,2$4,7 года по сравне$

нию с лицами, не получавшими лечения, и на 0,5$1,0

год $ на фоне стандартной терапии Интрон А/рибави$

рин. При этом экономический эффект составляет

11.800 евро и 6.600 евро на 1 год активной жизни боль$

ного ХГС, соответственно (51).

В другом исследовании, также с помощью модели

Маркова, наиболее адекватного метода изучения зат$

ратной эффективности, проанализированы 4 схемы ле$

чения ПегИнтроном или Интроном А с рибавирином.

Коэффициент эффективности ПегИнтрон/рибавирин

в установленной дозе в сравнении с Интрон А/рибави$

рин составил 8478 евро на год продленной жизни и 3737

евро на год качественной жизни. При приверженности

лечению и индивидуально подобранной в зависимости

Рис.3. Эффективность лечения ПегИнтроном + ребетоломбольных с хроническим гепатитом С (Manns M.P. et al., 2001).

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

8

от массы тела дозе рибавирина коэффициент снижался

до 1636 евро на год продленной жизни и 721 евро на год

качественной жизни (52).

Таким образом, в настоящее время в большинстве

стран мира комбинированная терапия является новым

стандартом лечения больных ХГС с компенсированной

формой заболевания печени, которые ранее не получа$

ли лечение, а также пациентов с рецидивом инфекции

и не ответивших на IFNα $ монотерапию. В многочис$

ленных исследованиях установлено, что лечение PEG

IFNα в сочетании с рибавирином приводит к сущест$

венному повышению частоты УВО, варьирующему в

зависимости от генотипа HCV и вирусной нагрузки,

уменьшению случаев рецидивов за счет выраженного

подавления репликации вируса, снижению риска раз$

вития цирроза печени, улучшению показателей качест$

ва жизни. Важным преимуществом PEG IFNα перед

IFNα является также возможность его использования

при циррозах печени и у больных ХГС на морфологи$

ческой стадии цирроза, поскольку для полноценного

выведения препарата не требуется высокосохранной

почечной гемоперфузии.

Несмотря на успехи, достигнутые в последние го$

ды в области лечения больных с ХГС, нерешенными

остаются вопросы эффективной терапии пациентов с

генотипом 1 HCV и фиброзом с высоким риском разви$

тия декомпенсированного цирроза печени. Более глу$

бокое понимание патогенеза заболевания и механиз$

мов регуляции иммунного ответа будет способствовать

развитию новых подходов к оптимизации диагностики

и лечения HCV$инфекции. Комбинация методов не$

посредственной ингибиции вирусной репликации и

индукции сильного HCV$специфичного иммунного

ответа является обнадеживающей перспективой лече$

ния больных хроническим гепатитом С.

Литература

1. Лазикова Г.Ф. Санитарно$эпидемиологическая

ситуация в Российской Федерации в 2003 году.

Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004,

1(14):11$13.

2. Barnes E., Ward S.M., Kasprowicz V.O. et al. Ultra$

sensitive class I tetramer analysis reveals previously

undetectable populations of antiviral CD8+ T cells.

Eur J Immunol. 2004 Jun;34(6):1570$7.

3. Godkin A.J., Smith K.J., Willis A. et al. Naturally

processed HLA class II peptides reveal highly con$

served immunogenic flanking region sequence prefer$

ences that reflect antigen processing rather than pep$

tide$MHC interactions.J.Immunol. 2001, 166(11):

6720$6727.

4. Goulder P.J. Functionally inert HIV$specific cytotox$

ic T lymphocytes do not play a major role in chroni$

cally infected adults and children. J.Exp.Med. 2000,

192: 1819$1832.

5. Rosen H.R. Hepatitis C pathogenesis: mechanisms of

viral clearance and liver injury. Liver Transpl. 2003

Nov;9(11):S35$43.

6. Ahmad A., Alvarez F. Role of NK and NKT cells in

the immunopathogenesis of HCV$induced hepatitis. J

Leukoc Biol. 2004 Jun 24 [Epub ahead of print]

7. Thimme R., Bukh J., Spangenberg H.C. et al. Viral

and immunological determinants of hepatitis C virus

clearance, persistence, and disease. Proc Natl Acad

Sci U S A.2002 Nov 26;99 (24): 15661$15668

8. Kakimi K. Immune$based novel therapies for chronic

hepatitis C virus infection.Hum.Cell. 2003. 16(4):

191$197.

9. Ward S., Lauer G., Isba R., Walker B., Klenerman P.

Cellular immune responses against hepatitis C virus:

the evidence base 2002. Clin Exp Immunol. 2002

May;128(2):195$203

10. Accapezzato D., Francavilla V., Paroli M. et al.

Hepatic expansion of a virus$specific regulatory

CD8(+) T cell population in chronic hepatitis C virus

infection. J Clin Invest. 2004 Apr;113(7):963$72.

11. Harcourt G, Hellier S, Bunce M. et al. Effect of HLA

class II genotype on T helper lymphocyte responses

and viral control in hepatitis C virus infection. Viral

Hepat. 2001 May;8(3):174$9.

12. Maino V.C., Maecker H.T. Cytokine flow cytometry:

a multiparametric approach for assessing cellular

immune responses to viral antigens. Clin Immunol.

2004 Mar;110(3):222$31

13. Wedemeyer H., Cornberg, Manns M.P.

Immunopathogenesis and therapy of hepatitis C. In:

Liver Immunology, edt Gershwin M. et al. 2003,

Ch.16: 223$248.

14. Murata M., Nabeshima S., Maeda N. et al. Increased

frequency of IFN$gamma$producing peripheral

CD8+ T cells with memory$phenotype in patients

with chronic hepatitis C. J Med Virol. 2002 Jun;

67(2): 162$70

15. Gremion C., Grabscheid B., Wolk B. et al. Cytotoxic

T lymphocytes derived from patients with chronic

hepatitis C virus infection kill bystander cells via Fas$

FasL interaction. J Virol. 2004 Feb;78(4):2152$7.

16. Chieux V., Hober D., Harvey J. et al. The MxA pro$

tein level in whole blood lysates of patients with vari$

ous viral infections. J.Virol.Meth. 1998, 70: 183$191.

17. Pfeffer L.M., Dinarello C.A., Herbermann R.B. et al.

Biological properties of recombinant α$interferons:

40$th anniversary of the discovery of interferons.

Cancer Res. 1998, 58: 2489$2499.

18. He Y., Tan S.L., Tareen S.U. et al. Regulation of

mRNA translation and cellular signaling by hepatitis

C virus nonstructural protein NS5A. J Virol. 2001,

75(11): 5090$5098.

19. Tseng C.T., Klimpel G.R. Binding of the hepatitis C

virus envelope protein E2 to CD81 inhibits natural

killer cell functions. J Exp Med. 2002, 195 (1): 43$49.

20. Neuman M.G., Benhamou JP, Malkiewicz IM. et al.

Cytokines as predictors for sustained response and as

markers for immunomodulation in patients with

chronic hepatitis C. Clin Biochem 2001

May;34(3):173$82.

21. Amaraa R., Mareckova H., Urbanek P. et al.

Immunological predictors of different responses to

combination therapy with interferon alpha and rib$

avirin in patients with chronic hepatitis. J

Gastroenterol. 2003;38(3):254$259. C.

22. Lapinski T.W., Kot A., Prokopowicz D.

Concentration of b2$microglobulin and percentage of

CD4 lymphocytes in peripheral blood in patients with

chronic HCV infection during IFN$α therapy. 1: Med

Sci Monit 2002 Jul;8(7):CR538$42

23. Dumestre$Perard C, Ponard D., Drouet C. et al.

1’2005

9

Complement C4 monitoring in the follow$up of

chronic hepatitis C treatment. Clin Exp Immunol

2002 Jan;127(1):131$136.

24. Alvarado Esquivel C., Elewaut A, Philippe J. et al.

Evolution of hepatitis C virus$specific T cell respons$

es and cytokine production in chronic hepatitis C

patients treated with high doses of interferon$alpha.

Rev Invest Clin 2002 Jan$Feb;54(1):41$50.

25. Vertuani S., Bazzaro M., Gualandi G. et al. Effect of

interferon$alpha therapy on epitope$specific cytotoxic

T lymphocyte responses in hepatitis C virus$infected

individuals. Eur J Immunol 2002 Jan; 32(1): 144$154.

26. Boyer N., Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and

management of hepatitis C. J.Hepatol. 2002; 32: 98$

112.

27. McGuinness P.H., Painter D., Davies S. et al.

Increase in intrahepatic CD68 positive cells, MAC387

positive cells, and proinflammatory cytokines (partic$

ularly interleukin 18) in chronic hepatitis C infection.

Gut 2000;46:260 $9.

28. Manfres B.J., Weidenbach H., Beckh K.H. et al.

Oligoclonal CD8+ T$cell expansion in patients with

chronic hepatitis C is associated with liver pathology

and poor response to interferon$alpha therapy. J Clin

Immunol. 2004 May;24(3):258$71.

29. Ishii K., Takamura N., Shinohara E. et al.

Intracellular cytokine analysis of CD4$positive T cells

predictive of sustained response to interferon therapy

for patients with chronic hepatitis C. Dig Dis Sci

2002 Apr;47(4):778$83.

30. Kaser A. Novick D., Rubinstein M. et al. Interferon$

alpha induces interleukin$18 binding protein in

chronic hepatitis C patients. Clin Exp Immunol 2002

Aug;129(2):332$338.

31. Rehermann B. Intrahepatic T$cells. In: Liver

Immunology, edt Gershwin M. et al. 2003, Ch.4: 47$

57.

32. Liermann H., Cornberg M., Kezmic N. et al.

Kinetics of cellular immune responses during the

early phase of IFN+ribavirin therapy of chronic hep$

atitis C infection. J Hepatol. 2001, 34; S155.

33. Jaeckel E., Cornberg M., Wedemeyer H. et al.

Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa$

2b. N Engl J Med. 2001 Nov 15;345(20):1452$1457.

34.Wiegand J., Jackel E., Cornberg M. et al. Long$term

follow$up after successful interferon therapy of acute

hepatitis C. Hepatology. 2004 Jul;40(1):98$107.

35.Reyes G.R. Ribavirin: recent insights into antiviral

mechanisms of action. Curr Opin Drug Discov Devel.

2001 Sep;4(5):651$656.

36. Bergamini A., Bolacchi F., Cepparulo M. et al.

Treatment with ribavirin and interferon$alpha reduces

interferon$gamma expression in patients with chronic

hepatitis C. Clin Exp Immunol. 2001

Mar;123(3):459$464.

37.Shiina M., Kobayashi K., Satoh H. et al. Ribavirin

upregulates interleukin$12 receptor and induces T cell

differentiation towards type 1 in chronic hepatitis C. J

Gastroenterol Hepatol. 2004 May;19(5):558$564.

38.McHutchison J.G., Gordon S.C., Sciff E.R. et al.

Interferon alfa$2b alone or in combination with rib$

avirin as initial treatment for chronic hepatitis C.

Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J

Med. 1998; 339(21): 1485$1492.

39. Sreenarasimhaiah J., Jaramillo A., Crippin J. et al.

Concomitant augmentation of type 1 CD4+ and

CD8+ T$cell responses during successful interferon$

alpha and ribavirin treatment for chronic hepatitis C

virus infection. Hum Immunol. 2003 May;64(5):497$

504.

40. Marinho R.T., Pinto R., Santos M.L. et al. Effects of

interferon and ribavirin combination therapy on

CD4+ proliferation, lymphocyte activation, and Th1

and Th2 cytokine profiles in chronic hepatitis C. J

Viral Hepat. 2004 May;11(3):206$16.

41. Vrolijk J.M., Kwekkeboom J., Janssen H.L. et al.

Pretreatment intrahepatic CD8+ cell count correlates

with virological response to antiviral therapy in

chronic hepatitis C virus infection. : J Infect Dis.

2003 Nov 15;188(10):1528$32. Epub 2003 Oct 20.

42. Trepo C., Lindsay K., Niederau C. et al. Pegylated

interferon alfa$2b (PEG$INTRON) monotherapy is

superior to interferon alfa$2b (INTRON) for the

treatment of chronic hepatitis C. J Hepatol. 2000, 32,

29.

43. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et al.

Peginterferon alfa$2b plus ribavirin compared with

interferon alfa$2b plus ribavirin. A randomized trial.

Lancet 2001, 358(9286): 958$965.

44. Poynard T., McHutchison J., Manns M. et al. Impact

of pegylated interferon alfa$2b and ribavirin on liver

fibrosis in patients with chronic hepatitis C.

Gastroenterology 2002, 122: 1303$1313.

45. Heathcote E.J., Shiffman M.L., Cooksley W.G. et al.

Peginterferon alfa$2a in patients with chronic hepati$

tis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000, 343(23):

1673$1680.

46. Kamal S.M., Ismail A., Graham C.S. et al. Pegylated

interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation

to hepatitis C virus$specific T cell response kinetics.

Hepatology. 2004 Jun;39(6):1721$31.

47. Keating G., Curran M. Peginterferon$alpha$2a

(40kD) Plus Ribavirin: A Review of its Use in the

Management of Chronic Hepatitis C. Drugs

2003;63(7):701$730

48. Neuman M.G., Benhamou J.P., Ibrahim A. et al.

Role of cytokines in the assessment of the severity of

chronic hepatitis C and the prediction of response to

therapy. Rom J Gastroenterol 2002 Jun;11(2):97$103.

49. Kamal S.M., Fehr J., Roesler B. et al. Peginterferon

alone or with ribavirin enhances HCV$specific CD4

T$helper 1 responses.in.patients.with.chronic.hepati$

tis.C. Gastroenterology.2002,Oct;123(4):1070$83.

50. Grace M., Youngster S, Gitlin G. et al. Structural

and biologic characterization of pegylated recombi$

nant IFN$alpha2b. J Interferon Cytokine Res 2001

Dec;21(12):1103$15

51. Siebert U., Sroczynski G., Rossol S. Cost effective$

ness of peginterferon alpha$2b plus ribavirin versus

interferon alpha$2b plus ribavirin for initial treatment

of chronic hepatitis C. Gut 2003 Mar;52(3):425$32

52. Buti M., Medina M., Casado M.A. et al. A cost$

effectiveness analysis of peginterferon alfa$2b plus rib$

avirin for the treatment of naive patients with chronic

hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2003 Mar

1;17(5):687$94.

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

10

Проблема терапии хронического гепатита С –

одна из основных проблем здравоохранения, приво$

дящая к огромному расходованию средств, посколь$

ку на сегодняшний день в мире насчитывается около

170 млн. человек с данной патологией. "Золотым

стандартом" противовирусной терапии является

комбинация интерферона и рибавирина [National…,

2002]. Кроме того, недавно проведенное клиничес$

кое испытание показало, что использование пегили$

рованного интерферона альфа$2b в комбинации с

рибавирином позволяет улучшить клинические ис$

ходы [Manns M.P. et al., 2001]. В то же время высокая

стоимость терапии не позволяет использовать ее у

всех пациентов с данной патологией, а в ряде случа$

ев влечет за собой ухудшение соблюдения режима

лечения. При этом исследование, проведенное G.J.

Davis с соавторами (2003), показало, что использова$

ние менее 80% интерферона альфа$2b и рибавирина

в первые 12 недель лечения приводит к снижению

вероятности раннего ответа с 80% до 33% [Davis G.J.

et al., 2003].

В связи с этим целью работы являлась оценка

эффективности затрат на противовирусную терапию

хронического гепатита С и выявление субпопуляций

пациентов с максимальной эффективностью затрат.

За основу при проведении моделирования бы$

ли приняты результаты контролируемого испытания

[Manns M.P. et al., 2001], в котором сравнивались три

стратегии противовирусной терапии:

$ Интерферон альфа$2b 3 млн. МЕ 3 раза в неде$

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С СТАНДАРТНЫМ ИЛИ ПЕГИЛИРОВАННЫМ

ИНТЕРФЕРОНОМ АЛЬФА'2b В КОМБИНАЦИИ С РИБАВИРИНОМ

Ю.В. Лобзин, Рудакова А.В.Российская военно�медицинская академия, Санкт�Петербург

Таблица 1Интенсивности перехода, использованные при моделировании прогрессирования хронического гепатита С [по

Siebert U. et al., 2003]

1’2005

11

лю 48 недель и рибавирин 1000$1200 мг в сутки

48 недель;

$ Пегинтерферон альфа$2b 1,5 мкг/кг в неделю 4

недели, затем 0,5 мкг/кг в неделю 44 недели и

рибавирин 1000$1200 мг в сутки 48 недель;

$ Пегинтерферон альфа$2b 1,5 мкг/неделю 48 не$

дель и рибавирин 800 мг в сутки 48 недель.

В первых двух группах дозирование рибавири$

на осуществлялось с учетом массы тела (1000 мг для

пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для

пациентов с большей массой тела), в третьей группе

доза рибавирина $ 800 мг $ была фиксированной.

Клиническая эффективность в первых двух

группах составила 47%, в третьей $ 54%. За основу

были приняты разработанные ранее модели прог$

рессирования хронического гепатита С [Bennett

W.G. et al., 1997; Wong J.B. et al., 1998; Younossi Z.M.

et al., 1999]. Интенсивности перехода из одного кли$

нического состояния в другое приведены в табл. 1.

Вариант модели без проведения противовирусной

терапии приведен на рис. 1.

При моделировании было сделано допущение,

что противовирусная терапия прекращалась, если

через 24 недели пациенты были серопозитивны,

поскольку вероятность клинического эффекта в

данном случае минимальна. Продолжительность

жизни и стоимость лечения дисконтировались на 3%

в год. Время перехода из одного состояния в другое

корректировалось на половину цикла. Длительность

наблюдения – 20 лет. Стоимость противовирусных

препаратов соответствовала средневзвешенной оп$

товой стоимости на рынке Санкт$Петербурга на

7.04.2004 г. Стоимость терапии для отдельных кли$

нических состояний оценивалась с помощью метода

экспертных оценок с учетом алгоритма лечения,

принятого в лечебных учреждениях МО РФ (табл. 2).

Рис. 1 Модель прогрессирования хронического гепатита С (вариант без противовирусной терапии)

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

12

Таблица 2Стоимость терапии и мониторинга пациентов с различными стадиями хронического гепатита С в системе военG

ноGмедицинской службы (без стоимости противовирусных препаратов)

Рис 2. Вероятностный анализ марковской модели прогрессирования хронического гепатита С (вариант без проGтивовирусной терапии)

Таблица 3Затраты на противовирусную терапию хронического гепатита C (дисконтирование G 3% в год)

Результаты анализа приведены в табл. 3$4.

1’2005

13

Вероятностный анализ марковской модели

представлен на рис. 2. Очевиден рост по мере увели$

чения продолжительности наблюдения доли паци$

ентов с компенсированным и декомпенсированным

циррозом и пациентов, умерших от болезней пече$

ни.

Результаты анализа приведены в табл. 3$4.

Анализ показал, что по результатам данного

клинического испытания эффективность затрат на

комбинацию рибавирина с интерфероном составля$

ет 4506 USD в расчете на 1 дополнительный год жиз$

ни по сравнению с отсутствием противовирусной те$

рапии (дисконтирование $ 3%). Использование пе$

гилированного интерферона позволяет несколько

улучшить клинические результаты по сравнению с

традиционной комбинированной терапией (вариант

2), но при этом каждый дополнительный год жизни

пациента будет требовать дополнительной затраты

4800 USD.

Необходимо учитывать также, что эффектив$

ность противовирусной терапии зависит от генотипа

вируса. В связи с этим нами проведен анализ эффек$

тивности затрат на противовирусную терапию в раз$

личных субпопуляциях пациентов по результатам

того же исследования. Предполагали, что при Iв

генотипе HCV продолжительность терапии состав$

ляла 48 недель, при генотипе 2/3 HCV $ 24 недели.

Если пациенты были серопозитивны через 24 недели

терапии, терапию отменяли. Длительность модели$

рующего исследования – 20 лет. Результаты анализа

приведены в табл. 5.Из таблицы видно, что эффективность затрат

намного выше при инфицировании вирусом 2/3 ге$

нотипа. При этом эффективность дополнительных

затрат на пегилированный интерферон по сравне$

нию с обычным интерфероном составляет 3658 USD

в расчете на 1 дополнительный год жизни при Iв

генотипе HCV и 5335 USD в расчете на 1 дополни$

тельный год жизни при генотипе 2/3 типов.

Надежность полученного результата была про$

верена на основе метаанализа 4 клинических испы$

таний (табл. 6) [Salomon J.A. et al., 2003].

Как видно из табл. 6, и в этом случае эффектив$

ность затрат на противовирусную терапию в нес$

колько раз выше при инфицировании вирусом 2/3

генотипа.

Таблица 4Эффективность дополнительных затрат на противовирусную терапию хронического гепатита С

Таблица 5Эффективность дополнительных затрат на противовирусную терапию в зависимости от генотипа вируса (дисконтиG

рование G 3% в год)

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

14

Помимо генотипа вируса на клиническую эф$

фективность, а следовательно, и на эффективность

затрат влияют другие факторы, в частности, вирус$

ная нагрузка, возраст пациентов и наличие или отсу$

тствие цирроза.

Оценка влияния вирусной нагрузки на стои$

мость лечения и эффективность затрат, проведенная

на основе результатов клинического испытания

M.W. Fried с сотр. (2002), показала, что у пациентов

с Iв генотипом HCV типа и высокой вирусной наг$

рузкой коэффициент эффективности затрат в 2,8 ра$

за выше, чем у пациентов с генотипом 2/3 типа и

низкой вирусной нагрузкой (табл. 7). Анализ эффективности затрат на противови$

русную терапию интерфероном альфа$2b и рибави$

рином у пациентов с наличием и отсутствием цирро$

за (табл. 8) осуществлен на основе рандомизирован$

ного многоцентрового исследования [Fried M. et al.,

2002].

Казалось бы, логично ожидать, что эффектив$

ность затрат окажется выше у пациентов без цирро$

за в связи с более высокой клинической эффектив$

ностью терапии. Однако анализ показал, что она

практически не зависит от данного параметра. Это

объясняется тем, что в данном случае существенно

различается прогноз пациентов при отсутствии про$

тивовирусной терапии. В частности, при наличии

цирроза значительно увеличивается стоимость лече$

ния (1998 USD по сравнению с 1460 USD), а ожида$

емая продолжительность жизни значительно снижа$

ется (11,44 года по сравнению с 13,72 года). Кроме

того, значительно более низкая клиническая эффек$

тивность влечет за собой и увеличение доли пациен$

тов, у которых терапия отменяется через 24 недели, а

следовательно – уменьшение стоимости противови$

русных препаратов. Таким образом, наличие цирро$

за не может служить основанием для отказа от наз$

начения комбинированной противовирусной тера$

пии.

Что касается возраста пациентов, нами прове$

дена оценка эффективности затрат на противови$

русные препараты на базе результатов клинического

испытания, в котором пациентам назначались ин$

терферон альфа$2b и рибавирин в течение 48 недель

[Poynard T. et al., 2000]. Результаты анализа приведе$

ны в табл. 9.

Таблица 6Эффективность дополнительных затрат на противовирусную терапию (ИФ+Риб) в зависимости от генотипа вируса

по результатам метаGанализа (дисконтирование G 3% в год)

Таблица 7Эффективность дополнительных затрат на терапию интерфероном альфаG2b и рибавирином в зависимости от вирусG

ной нагрузки (дисконтирование G 3% в год)

1’2005

15

Из таблицы видно, что эффективность затрат

на противовирусную терапию у молодых пациентов

значительно выше, чем у пациентов более старшего

возраста. Кроме того, в использованной модели не

учитывалась смертность пациентов от причин, не

связанных с болезнями печени. Вследствие этого в

реальной практике разрыв в эффективности затрат

на противовирусную терапию у молодых и пожилых

пациентов окажется еще значительнее.

Аналогичные выводы можно сделать после

проведения анализа, базирующегося на результатах

клинического испытания, включавшего пациентов с

генотипом 2 и 3 типов (табл. 10) [Zeuzem S. et al.,

2004].

Кроме того, на эффективность затрат на проти$

вовирусную терапию влияет и пол пациентов. Ана$

лиз, базирующийся на результатах того же исследо$

вания (табл. 11), показал, что у женщин эффектив$

ность затрат значительно выше, чем у мужчин.

Таким образом, комбинация препаратов интер$

Таблица 8Эффективность дополнительных затрат на терапию интерфероном альфаG2b и рибавирином в зависимости от налиG

чия цирроза (дисконтирование G 3% в год)

Таблица 9Эффективность дополнительных затрат на терапию интерфероном альфаG2b и рибавирином в зависимости от возрасG

та пациента (дисконтирование G 3% в год)

Таблица 10Эффективность дополнительных затрат на терапию интерфероном альфаG2b и рибавирином в зависимости от возрасG

та пациента (генотипы 2/3, дисконтирование G 3% в год)

Таблица 11Эффективность дополнительных затрат на терапию интерфероном альфаG2b и рибавирином в зависимости от пола

пациента (генотипы 2/3, дисконтирование G 3% в год)

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

16

ферона альфа$2b и рибавирина характеризуется дос$

таточно высокой эффективностью затрат у пациен$

тов с хроническим гепатитом С. При гепатите Iв

генотипа HCV пегилированный интерферон (1,5

мкг/кг/нед в течение 48 недель) в комбинации с ри$

бавирином (800 мг в сутки 48 недель) характеризует$

ся более высокой эффективностью затрат по сравне$

нию с комбинацией стандартного интерферона аль$

фа$2b и рибавирина. Можно предположить, что ис$

пользование противовирусной терапии, подобран$

ной с учетом веса больного: (Пегинтрон 1,5

мкг/кг/нед.+ Ребетол 1800$1200 мг/с), будет харак$

теризоваться еще более высокой эффективностью

затрат. Эффективность затрат на противовирусную

терапию выше у женщин, чем у мужчин, снижается

при увеличении возраста пациентов, инфицирова$

нии вирусом Iв генотипа HCV и увеличении вирус$

ной нагрузки.

Литература

1. Bennett W.G., Inoue Y., Beck J.R. et al. Estimates of

the cost$effectiveness of a single course of interferon

alfa$2b in patients with histologically mild chronic

hepatitis C // Ann.Intern.Med. 1997; 127: 855$65.

2. Colombo M., de Franchis R., Del Ninno E. et al.

Hepatocellular carcinoma in Italian pa$tients with

cirrhosis // N. Engl. J. Med. 1991; 325: 675$80.

3. Davis G.J., Wong J.B., McHutchison J.G. et al.

Early virologic response to treatment with peginter$

feron alfa$2b plus ribavirin in patients with chronic

hepatitis C // Hepatology 2003; 38(3): 645$652.

4. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity

and mortality in compensated cirrho$sis type C: a

retrospective follow$up study of 384 patients. //

Gastroenterology. 1997; 112: 463$72.

5. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al.

Peginterferon alfa$2a plus ribavirin for chronic hepa$

titis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2002; 347:

975$82.

6. Gines P., Quintero E., Arroyo V. et al. Compensated

cirrhosis: natural history and prog$nostic factors //

Hepatology 1987; 7: 122$8.

7. Kim W.R., Poterucha J.J., Hermans J.E. et al. Cost$

effectiveness of 6 and 12 months of inter$feron$alpha

therapy for chronic hepatitis C // Annals of internal

medicine 1997; 127: 866$74.

8. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et al.

Peginterferon alfa$2b plus ribavirin compared with

interferon alfa$2b plus ribavirin for initial treatment

of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet

2001; 358: 958$65.

9. Mattsson L. Outcome of acute symptomatic non$A,

non$B hepatitis: a 13$year follow$up study of hepati$

tis C virus markers // Liver 1993; 13: 274$8.

10. National Institutes of Health Consensus

Development Conference Statement: management

of hepatitis C: 2002$June 10$12, 2002 // Hepatology

2002; 36 (5 Suppl. 1): S3$S20.

11. Poynard T., McHutchison J., Goodman Z., L ing

M.H., Albrecht J. Is an "a la carte" combination

alfa$2b plus ribavirin regimen possible for the first

line treatment in patients with chronic hepatitis C?

The ALDOVIRC Project Group // Hepatology

2000; 31: 211$8.

12. Salomon J.A., Weinstein M.C., Hammitt J.K.,

Goldie S. J. Cost$effectiveness of treatment for

chronic hepatitis C infection in an evolving patient

population // JAMA 2003; 290(2): 228$287.

13. Siebert U., Sroczynski G., Rossol S. et al. Cost

effectiveness of peginterferon alfa$2b plus ribavirin

for initial treatment of chronic hepatitis C // Gut

2003; 52: 425$432.

14. Takahashi M., Yamada G., Miyamoto R., Doi T.,

Endo H., Tsuji T. Natural course of chronic hepatitis

C. // Am J Gastroenterol. 1993;88:240$3.

15. Tremolada F., Casarin C., Alberti A., Drago C.,

Tagger A., Ribero M.L. et al. Long$term fol$low$up

of non$A, non$B (type C) post$transfusion hepatitis.

// J. Hepatol. 1992;16:273$81.

16. Tsukuma H., Hiyama T., Tanaka S. et al. Risk factors

for hepatocellular carcinoma among patients with

chronic liver disease // N. Engl. J. Med. 1993; 328:

1797$801.

17. Wong J.B., Bennett W.G., Koff R.S. et al. Pre$treat$

ment evaluation of chronic hepatitis C. Risks, bene$

fits and costs // JAMA 1998; 280: 2088$93.

18. Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The long$term

pathological evolution of chronic hepatitis C //

Hepatology 1996; 23: 1334$40.

19. Younossi Z.M., Singer M.E., McHutchison J.G.,

Shermock K. M. Cost effectiveness of interferon

alfa2b combined with ribavirin for the treatment of

chronic hepatitis C // Hepa$tology 1999; 30(5):

1318$1324.

20. Yousuf M., Nakano Y., Tanaka E., Sodeyama T.,

Kiyosawa K. Persistence of viremia in patients with

type$C chronic hepatitis during long$term follow$up

// Scand J. Gastroen$terol. 1992; 27: 812$6.

21. Zeuzem S., Hultcrantz R., Bourliere M. et al.

Peginterferon alfa$2b plus ribavirin for treatment of

chronic hepatitis C in previously untreated patients

infected with HCV geno$types 2 or 3 // J. Hepatol.

2004; 40(6): 993$9.

1’2005

17

В литеpатуpе имеются сведения о том, что даже

субклиническое течение инфекции, вызванной

виpусом гепатита В (ВГВ) у больных по кpайней меpе

некотоpыми онкологическими заболеваниями, может

сопpовождаться снижением эффективности пpотиво$

опухолевой химиотеpапии и ухудшением отдаленного

пpогноза этих заболеваний [1, 7]. Подобное влияние

было документиpовано нами еще 15 лет назад у боль$

ных pаком молочной железы с пеpсистентной HBs$

антигенемией, у котоpых выявилось снижение часто$

ты pегистpации объективного эффекта химиотеpапии

[5, 11] и сокpащение 5$летней выживаемости [8, 14].

Позднее аналогичная каpтина была отмечена и у боль$

ных pаком желудка и лимфомами, у котоpых хpони$

ческая pепликативная инфекция сочеталась с

сокpащением медианы безpецидивного пеpиода [2,

10]. Эти данные указывали на необходимость исследо$

вания пpичин негативного влияния вызванной ВГВ

инфекции (ВГВ$инфекции) на течение и пpогноз этих

онкологических заболеваний и поиска возможностей

его ослабления, что позволило бы повысить эффек$

тивность лечения основного заболевания и улучшить

его отдаленный пpогноз.

Тpактуя механизмы pеализации такого влияния

ВГВ$инфекции на эволюцию pяда онкологических за$

болеваний, мы исходили из того, что pазвитие ВГВ$

инфекции сопpовождается депpессией активности ес$

тественных киллеpных клеток (ЕКК) $ важнейших

эффектоpных иммуноцитов, ответственных за обеспе$

чение естественной пpотивоопухолевой pезистент$

ности (ЕПР) [13]. А поскольку именно состояние ЕПР

опpеделяет быстpоту пpогpессиpования злокачествен$

ных опухолей, мы пpедполагали, что в основе отме$

ченного влияния инфекции на эволюцию онкологи$

ческих заболеваний лежит депpессия ЕПР. Для выяс$

нения обоснованности этого пpедположения мы, обс$

ледовав гpуппу онкологических больных с субклини$

ческой ВГВ$инфекцией, обнаpужили, что у инфи$

циpованных больных депpессия активности ЕКК ока$

залась более выpаженной, нежели у больных теми же

онкологическими заболеваниями, но не имевших

маpкеpов инфициpования ВГВ [14]. Исходя из этого

мы пpедположили, что, стимулиpуя ЕКК, можно ос$

лабить указанное влияние ВГВ$инфекции. С этой

целью был использован пpепаpат альфа$интеpфеpона

(α$ИФH), являющийся одним из активных стимуля$

тоpов ЕПР в целом и функции ЕКК в частности [4] и

одновpеменно $ сpедством для лечения хpонического

гепатита В. Hа возможность использования α$ИФH в

этом качестве косвенно указывали и данные о том, что

длительное введение пpепаpата α$ИФH больным

pаком молочной железы, инфициpованным ВГВ, поз$

воляло улучшить непосpедственные pезультаты лече$

ния этих больных [3].

Данное сообщение содеpжит часть pезультатов

пpоводимого нами наблюдения для опpеделения

хаpактеpа изменения показателей ЕПР у инфи$

циpованных ВГВ больных лимфомами пpи введении

им α$ИФH с целью оценки возможности использова$

ния пpепаpата для стимуляции ЕПР, а в дальнейшем $

и для ослабления негативного влияния ВГВ$инфек$

ции на течение и пpогноз лимфом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование бы$

ли включены 20 больных ходжкинской лимфомой III

клинической стадии (по классификации Ann$Arbor) в

возpасте от 23 до 37 лет, находившихся под наблюде$

нием в пеpиод 2003$2004 гг. Ультpазвуковое исследова$

ние не выявило существенных изменений печени. У

всех пациентов выявлялось более или менее выpажен$

ное повышение активности АлАТ, однако уpовень би$

лиpубина был несколько повышен только у 3 пациен$

тов.

Пpи сеpологическом обследовании в момент

пеpвого поступления в стационаp у всех пациентов

(пpи отpицательном pезультате исследования на нали$

чие в кpови антител к виpусу гепатита С) были выяв$

лены HBsAg, суммаpные anti$HBc, а у 17 больных $ и

HBeAg.

До начала химиотеpапии у всех больных были

опpеделены пpоцентное содеpжание ЕКК в кpови и

цитотоксическая активность ЕКК в отношении алло$

генных клеток. Пpоцент ЕКК (от числа лимфоцитов)

опpеделяли по известной методике в обычных мазках

кpови, окpашенных по Романовскому$Гимзе: ЕКК

идентифициpовали как "большие гpанулосодеpжащие

лимфоциты" [9]. Индекс цитотоксической активности

ЕКК (в составе суспензии лимфоцитов, выделенной

из кpови центpифугиpованием в фиколл$веpогpафи$

новом гpадиенте с плотностью 1,077 г/мл) опpеделяли

с помощью модифициpованного нами известного ме$

тода [12]. Эти же показатели были опpеделены в кpови

15 больных лимфомой III стадии, у котоpых выявить

HBsAg не удалось.

Далее все больные получали цикловую химио$

теpапию по одной из пpогpамм, pекомендованных для

лечения ходжкинской лимфомы [6]. Одновpеменно с

началом химиотеpапии 10 больным (все $ HBeAg$по$

зитивные) вводили интеpфеpон$альфа2b (интpон А) в

pежиме "по 5,0 млн МЕ тpижды в неделю" в течение

месяца, а затем в pежиме "по 3,0 млн МЕ тpижды в не$

ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ

ИЗМЕHЕHИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ РЕЗИСТЕHТHОСТИ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕHИЯ АЛЬФА'ИHТЕРФЕРОHОМ БОЛЬHЫХ ЛИМФОМАМИ,

ИHФИЦИРОВАHHЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА В

М.К.Мамедов, О.Ф.Фаpаджев, А.А.КадыpоваОнкологический научный центp, Азеpбайджанский медицинский унивеpситет, г.Баку

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

18

делю" на пpотяжении еще 2 месяцев (введение α$

ИФH в пеpеpывах между циклами химиотеpапии и

после ее завеpшения не пpекpащали). Остальные 10

HBsAg$позитивных больных (контpольная гpуппа)

получали химиотеpапию по тем же пpогpаммам, но не

получали инъекций α$ИФH.

По истечении 3$месячного куpса введения α$

ИФH обpазцы кpови 9 больных (один больной выбыл

из$под наблюдения) вновь исследовали для опpеделе$

ния в них количества ЕКК и цитотоксической актив$

ности этих клеток, а полученные из них сывоpотки

подвеpгнуты повтоpному сеpологическому и биохи$

мическому исследованию.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕHИЕ. Исследова$

ние инфициpованных больных до начала лечения по$

казало, что сpеднее количество в их кpови ЕКК было

меньше аналогичного показателя у неинфициpован$

ных пациентов (p<0,1). Индекс цитотоксической ак$

тивности ЕКК у них также был ниже (p<0,05). Этот

факт с опpеделенностью указывал на то, что у инфи$

циpованных ВГВ больных имела место депpессия

ЕПР, более выpаженная, нежели у неинфициpован$

ных.

Пpи повтоpном опpеделении этих же показате$

лей у больных, котоpым вводили α$ИФH, было об$

наpужено, что содеpжание ЕКК повысилось до

ноpмального значения этого показателя у здоpовых, в

то вpемя как у больных, не получавших α$ИФH, этот

показатель оказался пpимеpно на 25% ниже, чем у

здоpовых. Индекс цитотоксической активности ЕКК

у больных, получивших α$ИФH, также повысился и

достиг пpактически ноpмального значения, тогда как

этот показатель у больных, не получавших α$ИФH,

оставался почти на 30% ниже, чем у пеpвой гpуппы

пациентов. Это указывало на то, что пpоведенная ин$

теpфеpонотеpапия обеспечила ощутимую стимуля$

цию ЕПР.

В то же вpемя пpи повтоpном сеpологическом

исследовании из 9 HBsAg$позитивных больных, полу$

чивших лечение α$ИФH, HBsAg был выявлен лишь у

8 больных. Более того, у 7 больных из 9 в кpови не уда$

лось выявить и HBeAg. В гpуппе больных, не получав$

ших α$ИФH, pезультаты сеpологического исследова$

ния оставались пpежними. Эти факты мы pасценили

как пpоявление умеpенно выpаженного теpапевтичес$

кого эффекта пpепаpата интеpфеpона.

Таким обpазом, полученные нами pезультаты

указывали на то, что включение α$ИФH в пpогpаммы

лечения больных лимфомами, инфициpованных ВГВ,

позволило не только стимулиpовать у них пpотиво$

опухолевую pезистентность, но и обеспечить умеpен$

ный теpапевтический (пpотивовиpусный) эффект в

отношении ВГВ$инфекции. Это позволяет пpизнать

целесообpазным пpименение пpепаpатов α$ИФH пpи

лечении больных лимфомами. Однако вынести окон$

чательное суждение по данному вопpосу можно будет

лишь по завеpшении этого исследования, позволяю$

щего объективно оценить способность α$ИФH ослаб$

лять неблагопpиятное влияние ВГВ$инфекции на

пpогноз лимфом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алиев Д.А., Мамедов М.К., Гудpатов H.О. Онкологические

аспекты виpусного гепатита В. Под pед. М.И.Михайлова.

Баку: Билик, 1993, 147 с.;

2. Гиясбейли С.Р., Зейналов Р.С., Михайлов М.И. Влияние

субклинической инфекции, вызванной вирусом гепатита

В, на эффективность консервативного лечения рака

желудка $ В кн.: Гепатиты В, С и D $ проблемы

диагностики, лечения и профилактики. Тезисы докладов

4$й Российской конференции. М., 2001, c.79$80;

3. Гиясбейли С.Р., Михайлов М.И., Мамедов М.К. и дp.

Использование альфа$2$интеpфеpона в лечении HBsAg$

позитивных больных pаком молочной железы.$ В кн.:

Гепатит В, С и D $ пpоблемы диагностики, лечения и

пpофилактики. Тезсы докл. 3$й Российской конференции.

М.,1999, с.141;

4. Еpшов Ф.И., Кадыpова А.А. Интеpфеpоны как

стимулятоpы иммунологически обусловленной

pезистентности.$ Биомедицина (Баку), 2004, N.1, с.17$22;

5. Зейналов Р.С., Мамедов М.К., Фаpаджев О.Ф. Влияние

инфекции, обусловленной виpусом гепатита В, на

pезультаты лечения больных pаком молочной железы с

метастазами в кости.$ Вопpосы онкологии, 1992, 4, с.447$

451;

6. Клиническая онкогематология. Под pед. М.А.Волковой.

М.: Медицина, 2001, 577 с.;

7. Мамедов М.К. Инфекция, вызванная вирусом гепатита В,

как прогностический фактор при злокачественных

опухолях. $ Мир вирусных гепатитов, 2000, 5, с.3$5;

8. Мамедов М.К., Михайлов М.И. Hосительство

повеpхностного антигена виpуса гепатита В как один из

неблагопpиятных пpогностических фактоpов пpи pаке

молочной железы. $ Вопpосы виpусологии, 1992, 1, c.71;

9. Мамедов М.К., Кадыpова А.А., Ахундова Д.М.

Модификация метода подсчета естественных киллеpных

клеток в пеpифеpической кpови.$ Здоpовье (Баку), 2004,

5, c.59$61;

10. Мамедов М.К., Михайлов М.И., Оpуджев Э.М. Влияние

субклинической инфекции, обусловленной виpусом

гепатита В, на непосpедственные pезультаты лечения

лимфогpанулематоза. $ В кн.: Гепатит В, С и D $ пpоблемы

диагностики, лечения и пpофилактики. Тезисы докл. 3$й

Российской конференции. М.,1999, с.142;

11. Мамедов М.К., Алиев Д.А., Михайлов М.И., Рагимова

С.Э. Прогностическое значение серологических маркеров

инфицирования вирусом гепатита В при раке молочной

железы.$ Азеpб. мед. ж., 1994, N.1, c.42$45;

12. Пастер Е.У., Овод В.В., Позуp В.К. Иммунология.

Пpактикум. Киев: Вища школа, 1989, с. 280$284;

13. Giyasbeily S., Dadasheva A., Mamedov M., Semenenko T.

Depression of the natural antitumor resistence in patients with

chronic hepatitis B viral infection $ In: Int. Symp.:

Immunology and liver (Falk Symp.N.114). Basel, 1999, p.115;

14. Mamedov M., Mikhailov M., Semenenko T., Zeynalov R. The

influence of the persistent HBV$infection on the results of stage

II breast cancer patients therapy.$ In: Int. Symp.: Molecular

biology of breast cancer. Lillihamer, 1995, p.27;

15. Mikhailov M., Mamedov M., Semenenko T. et al.

Immunologic parameters of patients with malignant tumors

infected hepatitis B virus.$ In IX Int. Congr.: Liver diseases.

Immunology and liver (Falk Symp.N.70). Basel, 1992, p.46.

1’2005

19

ВОПРОС: При исследовании крови доноров,медицинских работников, некоторых других континGгентов в настоящее время нередко выявляют лиц с наGличием в крови антител к вирусу гепатита С, у котоGрых полностью отсутствуют жалобы, клиническиепризнаки этой инфекции, изменение биохимическихпоказателей (в частности, повышения активностиАлАТ). Нуждаются ли такие лица в назначении протиGвовирусной терапии в том случае, если у них при исGследовании в ПЦР не установлено наличия в кровиРНК вируса гепатита С?

Врач А.Н.Смирнова (Московская область).

ОТВЕТ: Лица с гепатитом С, в крови которых, при

наличии антител к возбудителю, не обнаружена РНК

вируса не нуждаются в противовирусной терапии, по$

тому что в этих случаях нельзя полностью исключить

процессы естественного "самостоятельного" выздоров$

ления человека, которые могут иметь место при данном

заболевании. Эти лица нуждаются в динамическом

наблюдении, поскольку картина самочувствия и лабо$

раторных показателей крови может у них принципи$

ально меняться во времени, если происходит дальней$

шее развитие ВГС$инфекции.

Н.П. Блохина,

Московский городской гепатологический центр.

ВОПРОС: Каковы отличия вируса гепатита Ачеловека от вируса гепатита А обезьян? Как был вперGвые идентифицирован этот вирус?

Научный сотрудник Зубков А.В. (г. Волгоград).

ОТВЕТ: Вирус $ возбудитель гепатита А (ВГА),

представитель семейства пикорновирусов был впервые

выделен при использовании в экспериментах обезьян

семейства игрункообразных (Callitrichidae). После мно$

гочисленных неудачных попыток исследователей зара$

зить различные виды обезьян Старого Света (макак,

мартышек и т.д.) сывороткой крови, взятой у больного

гепатитом А человека в острый период заболевания,

было решено испытать мелких южноамериканских иг$

рунковых обезьян (мармозет и тамаринов), живущих в

верхних ярусах дождевых лесов бассейна реки Амазон$

ки и вследствие этого не имеющих контактов с челове$

ком и, соответственно, возможности приобрести анти$

тела к ВГА. Предполагалось, что макаки, мартышки и

другие виды обезьян Старого Света часто живут вблизи

жилища человека и могут заразиться от него, в том чис$

ле и гепатитом А, приобретая иммунитет. Так объясня$

лись неудачные попытки инфицировать этих обезьян

материалами от больных гепатитом А людей. Зараже$

ние острофазной сывороткой игрунковых обезьян вида

усатый тамарин (S. mystax) привело к успеху и показало

достаточно высокую восприимчивость тамаринов к ви$

русу гепатита А человека, что позволило выделить эти$

ологический агент $ВГА (Andjaparidse A. et al.). Позд$

нее, когда стали доступны методы определения антител

к вирусу, оказалось, что в крови многих видов обезьян

Старого Света действительно имеются анти$ВГА. Од$

нако объяснялось это не близостью к жилью человека,

а существованием особого приматного вируса, имею$

щего полное морфологическое и антигенное сходство с

ВГА человека. ВГА обезъян был впервые обнаружен и

выделен нами в 1985 году из фекальных проб внешне

здоровой яванской макаки (M. Fascicularis), подвергну$

той по программе эксперимента воздействию иммуно$

депрессантов. Выделение вируса сопровождалось подъ$

емом уровней аланин$ и аспартатаминотрансферазы,

что является признаком гепатитной инфекции. Как вы$

яснилось впоследствии, применение иммунодепрес$

сантов во время инфекции не утяжеляет процесс, но

способствует увеличению количества выделяемого ви$

руса и продолжительности экскреции. Это и позволило

обнаружить и выделить вирус. Тогда же впервые нами

было сделано предположение о приматной природе вы$

деленного ВГА, основанное на следующих известных

фактах: 1 $ частое обнаружение антител к ВГА у обезьян

Азии и Африки, как у отловленных в дикой природе,

так и содержащихся в неволе; 2 $ многочисленные,

описанные в литературе, в том числе и нами, безуспеш$

ные попытки заразить серонегативных обезьян Старого

Света ВГА, выделяемых от больных людей; 3 $ отсут$

ствие случаев заболевания гепатитом А среди работни$

ков, долгие годы ухаживающих за яванскими макаками

и африканскими зелеными мартышками в вивариях на$

шего Института, а также отсутствие литературных дан$

ных на эту тему (в отличие от описанных в литературе

случаев заражения персонала от больных гепатитом А

шимпанзе). Выделенный вирус (штамм ЯМ$55) стал

первым прототипным штаммом ВГА обезьян. Дальней$

шие генетические исследования подтвердили примат$

ную природу выделенного от яванской макаки вируса

гепатита А. Секвенирование геномов ВГА обезьян Ста$

рого Света не только выявило то, что эти вирусы гене$

тически отличаются от известных человеческих штам$

мов, но и показало также, что ответственными за изме$

нение антигенности и круга хозяев у обезьяних штам$

мов являются аминокислотные замены в иммунодоми$

нантном нейтрализующем эпитопе.

В.Ф.Полещук, Институт полиомиелита и ви�

русных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН

ОТВЕТЫ НА ВОПРОСЫ ЧИТАТЕЛЕЙ

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

20

Частота HCV'суперинфекции у инъекционных наркоманов

Frequent hepatitis C virus superinfection in injection drug users.

Herring BL, Page�Shafer K, Tobler LH. et al.

J Infect Dis. 2004 Oct 15;190(8):1396�403. Epub 2004 Sep 08..

В исследовании проведено определение частоты су$

перинфицирования дивергентным штаммом вируса гепа$

тита C (HCV) в когорте инфицированных инъекционных

потребителей наркотиков (ИПН) с небольшим стажем и

инцидентностью HCV, равной 25%. С использованием

полимеразной цепной реакции (ПЦР) HCV был ампли$

фицирован из образцов плазмы, полученных от 25 HCV$

инфицированных лиц за период 12 месяцев, и проведено

сравнение вирусных последовательностей. Филогенети$

ческий анализ позволил идентифицировать 5 ИПН с су$

перинфекцией (20%) после сероконверсии: 2 человека

были инфицированы различными генотипами HCV и 3 $

дивергентными штаммами одного генотипа. Суперинфи$

цирующие штаммы не детектировали как минорные ва$

рианты (<0.5%) среди HCV квазичастиц. Были предпри$

няты дополнительные меры для исключения ПЦР$конта$

минации и смешения образцов и определено, что супе$

ринфекция связана с 2 HCV генетическими локусами.

Интра$ и интергенотипическая суперинфекция HCV у

ИПН встречается часто и сопоставима с инфицировани$

ем de novo. Полученные результаты свидетельствуют об

отсутствии развития перекрестно$протективного имму$

нитета в течение первого года хронической HCV$инфек$

ции.

НОВОСТИ СО ВСЕГО МИРА

Лечение пегинтерфероном альфа'2в и рибавирином детей и подростков с хроническим гепатитом С

Peg�interferon�alpha�2b and ribavirin treatment in children and adolescents with chronic hepatitis C.

Wirth S, Kullmer U, Lang T. et al.

Hepatology, (54th Ann. Mtg. Am. Assoc. Study Liver Dis., AASLD, Boston, MA,

USA, Oct. 24�28, 2003), Vol. 38, No. 4, Suppl. 1, Abstr. No. 1201.

Обоснование: Лечение рекомбинантным интерфе$

роном альфа$2b (Интрон) три раза в неделю в сочета$

нии с ежедневным применением рибавирина приводит

к достижению положительного ответа приблизительно

у 50% педиатрических больных с хроническим гепати$

том C. Однако известно, что введение Интрона один

раз в неделю при комбинированной терапии имеет зна$

чительное преимущество у взрослых. Целью исследова$

ния явилась оценка эффективности и переносимости

Интрона в сочетании с рибавирином у детей с хрони$

ческим гепатитом С. Методы: В открытое пилотное ис$

следование было включено 52 пациента (27 девочек, 25

мальчиков) в возрасте от 2 до 17 лет (средний возраст

11.3 года), получавших лечение подкожным введением

Интрона в дозе 1.5 мкг/кг веса один раз в неделю в ком$

бинации с пероральным приемом рибавирина (15 мг/кг

в день) в течение 12 месяцев. Путь передачи инфекции

был неизвестен в 10 случаях, парентеральный путь за$

ражения установлен у 23 и вертикальный путь $ у 19 де$

тей. Генотип 1 HCV определен у 39 (75%), 2 в – у 4

(7.7%), 3 $ у 8 (15.3%) и тип 4 $ у 1 (2%) пациента. В со$

ответствии с протоколом исследования у детей, оста$

вавшихся позитивными по РНК HCV после шести ме$

сяцев терапии, лечение было прекращено.

Результаты: Данные об эффективности лечения получе$

ны от 46 пациентов через 6 месяцев наблюдения. Во$

семнадцать человек (39%) не ответили на проводимую

терапию и у одной девочки лечение было прекращено

после 2.5 месяцев из$за побочных эффектов. У 28 (61%)

детей отмечено исчезновение РНК HCV и нормализа$

ция уровня ферментов печени, из них у. 8 человек пози$

тивный эффект сохранялся в течение 18 месяцев наб$

людения. Пациенты с генотипом 1 HCV ответили в

52.6% (20/38) случаев, а у лиц с генотипами 2,3 и 4 уста$

новлено полное исчезновение РНК HCV. Лечение хо$

рошо переносилось пациентами.

Заключение: Полученные результаты свидетельствуют о

том, что комбинированная терапия ПегИнтроном с ри$

бавирином является эффективной у детей и подростков

с хроническим гепатитом C.

1’2005

21

НОВОСТИ СО ВСЕГО МИРА

TTV'инфекция у детей, рожденных от инфицированных TTV матерей, негативных по HBV, HCV и HIV

TTV infection in children born to mothers infected with TTV but not with HBV, HCV, or HIV.

Komatsu H, Inui A, Sogo T et. al.

J Med Virol. 2004 Nov;74(3):499.

Впервые вирус ТТ (TTV) был выделен из сыворот$

ки крови пациента с посттрансфузионным гепатитом.

TTV широко распространен по всему миру, отмечено,

что частота его выявления увеличивается с возрастом.

Данные о роли вируса в патогенезе печени противоре$

чивы, и источник инфицирования до сих пор не извес$

тен. Авторы изучали патогенность и эпидемиологичес$

кие особенности TTV$инфекции среди детей, рожден$

ных от ДНК TTV$позитивных матерей. В исследовании

участвовали 22 пары мать–ребенок, негативных по ан$

тителам к HBV, HCV и HIV. Новорожденных наблюдали

в течение 30 месяцев после рождения. ДНК TTV опре$

деляли в сыворотке крови с помощью ПЦР, продукты

амплификации клонировали и секвенировали. Частота

выявления ДНК TTV среди детей увеличивалась с воз$

растом. Позитивными по ДНК TTV за период наблюде$

ния стали 13 из 22 детей (59%), у 6 из этих 13 отмечали

повышенные уровни активности АЛТ, хотя повышения

были незначительными и временными. Достоверная

связь между повышениями АЛТ и виремией TTV отсут$

ствовала. Развитие тяжелого заболевания печени или

фульминантного гепатита у детей с TTV не отмечали.

Филогенетический анализ продемонстрировал, что в 11

из 13 пар (85%) мать и ребенок были инфицированы на

момент первого тестирования одинаковым генотипом

TTV. Однако генотип доминирующего клона сменялся

у 5 из 10 детей (50%), позитивных по ДНК TTV при пов$

торных тестированиях на протяжении периода наблю$

дения. Заключение. Полученные результаты не подтве$

рждают связи TTV$инфекции с развитием заболевания

печени у детей. Несмотря на то, что основным источ$

ником TTV для детей являются матери, дополнитель$

ным источником непарентеральной бытовой передачи

TTV могут служить носители вируса в семейном окру$

жении ребенка.

Активная пептическая язва желудка у больных с циррозом печени,обусловленным гепатитом C: роль Helicobacter pylori инфекции

и портальной гипертензивной гастропатии

Active peptic ulcer disease in patients with hepatitis C virus�related cirrhosis:the role of Helicobacter pylori infection and portal hypertensive gastropathy.

Dore MP, Mura D, Deledda S. et al.

Can.J.Gastroenterol.; 2004; Aug; 18(8):521�4.

Взаимосвязь между инфекцией, вызванной

Helicobacter pylori, и пептической язвой желудка при

циррозе печени остается не установленной. Цель настоя$

щего исследования состояла в том, чтобы изучить роль H.

pylori инфекции и портальной гипертензивной гастропа$

тии в развитии активной пептической язвы среди боль$

ных с компенсированным циррозом печени, вызванным

вирусом гепатита C (HCV). В исследование были включе$

ны пациенты, у которых проводили эндоскопию, оцени$

вали морфологические изменения по шкале Child$Pugh,

измеряли величину варикозного расширения и опреде$

ляли степень выраженности гипертензивной гастропа$

тии. Наличие H. pylori инфекции устанавливали с по$

мощью теста на мочевину и/или гистологически. В рет$

роспективное исследование было включено 178 HCV$по$

зитивных пациентов (А и B по Child $Pugh). Превалент$

ность H. pylori инфекции составила 43%. Активная пеп$

тическая язва обнаружена у 14 больных (8%) и встреча$

лась значительно чаще у лиц с H. pylori инфекцией (16%

против 2%, соотношение вероятностей: 8.0). Не установ$

лено связи между H. pylori инфекцией и величиной вари$

козного расширения или гипертензивной гастропатией.

Заключение. У пациентов с компенсированным цирро$

зом печени и H. pylori инфекцией существует более высо$

кий риск развития пептической язвы. Больным с HCV$

опосредованным циррозом печени показаны превентив$

ный скрининг и эрадикация H. pylori, особенно при на$

личии гемостаза.

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

22

ОТЧЕТЫ О СИМПОЗИУМАХ И КОНФЕРЕНЦИЯХ

5'Я ВСЕРОССИЙСКАЯ НАУЧНО'ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ«ГЕНОДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ»

Москва, 19�21 октября 2004 г.

В Москве

19$21 октября

2004г. состоялась

5$я Всероссийс$

кая научно$прак$

тическая конфе$

ренция "Геноди$

агностика ин$

фекционных бо$

лезней". Одно из

заседаний кон$

ференции было

посвящено ви$

русным гепати$

там. С докладами

в ы с т у п и л и :

P a w l o t s k y

J.M.(Франция);

Gerlich W.H. (Гер$

мания); Lirussi F.

(Италия); Аль$

беткова А. (Каза$

хстан), а также российские исследователи: Михайлов

М.И., Чуланов В.П., Шипулин Г.А., Волчкова Е.В.

В представленных докладах были освещены раз$

личные аспекты лабораторной диагностики вирусных

гепатитов с парентеральной (гепатиты В, С, D) и энте$

ральной (гепатиты А, Е) передачей вируса.

J.M.Pawlotsky рассмотрел систему лабораторной

диагностики гепатита С. Применение современных мо$

лекулярно$диагностических методов детекции позволя$

ет не только провести этиологическую расшифровку за$

болевания, оценить эффективность избранной терапии,

но и прогнозировать характер течения болезни.

Сообщение W.H. Gerlich "Вирусный гепатит В: но$

вые аспекты хорошо известного заболевания" было пос$

вящено обнаружению мутантных форм вируса гепатита

В(ВГВ), что позволяет объяснить клинические особен$

ности заболевания и резистентность к некоторым лечеб$

ным препаратам.

М.И.Михайлов рассмотрел значение молекуляр$

ных методов выявления РНК ВГА и РНК ВГЕ в изучении

гепатитов А и Е. Результаты длительного (несколько ме$

сяцев) обнаружения РНК ВГА в сыворотках крови боль$

ных гепатитом А дополняют наши знания о патогенезе

этой инфекции. Обнаружение РНК ВГЕ у различных

животных и птиц (свиньи, кабаны, олени и курицы) на$

ряду с регистрацией в Японии вспышек гепатита Е при

употреблении сырой печени оленя и свиньи подтвержда$

ет предположение о гепатите Е как зоонозной инфек$

ции.

В.П.Чуланов в сообщении "Молекулярная эпиде$

миология вирусных гепатитов" представил информацию

по генотипированию вирусов гепатитов А, В, С, D и Е.

Был представлен анализ географического распростране$

ния генотипов вирусов гепатита, в том числе и на терри$

тории России. Несомненный интерес вызвали результа$

ты различных исследователей, пытающихся найти связь

особенностей клинического течения инфекции с опре$

деленными генотипами вирусов гепатита.

Критический обзор результатов применения мето$

да детекции Core$антигена ВГС и молекулярных методов

в диагностике и мониторинге вирусного гепатита С поз$

волил Г.А.Шипулину сделать вывод о невысокой значи$

мости обнаружения Core антигена ВГС в клинической

практике и службе переливания крови.

F.Lirussi обобщил результаты 10$летнего наблюде$

ния ВГС$инфекции у пожилых жителей Италии. Отме$

чена относительно невысокая (5,7%) смертность от забо$

левания печени, при том что смертность от внепеченоч$

ных заболеваний в этой группе была в пять раз выше.

Этот факт, а также медленное прогрессирование пораже$

ния печени авторы связывают с низкой распространен$

ностью генотипа 1b ВГС и отсутствием злоупотребления

алкоголем в изученной группе.

В докладе А.А. Альбетковой с соавт. были представ$

лены результаты исследований вариабельности генома

вируса гепатита Е (ВГЕ) в гиперэндемичном регионе

Казахстан, что подтверждает значение генодиагностики

не только в изучении парентеральных гепатитов В и С,

но и энтеральных гепатитов А и Е, рутинная диагности$

ка которых основана на серологических тестах, а не на

выявлении нуклеиновых кислот. Авторами было прове$

дено сравнение нуклеотидных последовательностей

участка ORF2 изолятов ВГЕ, выделенных во время круп$

ной вспышки (1985 г.) и при спорадической заболевае$

мости в межэпидемический период (1994 г.). Анализ пос$

ледовательностей позволил выявить различия между

эпидемическими и межэпидемическими изолятами ВГЕ

при относительно высокой степени гомологии внутри

этих двух групп. Показано, что вспышка 1984г. была выз$

вана несколькими штаммами ВГЕ со слегка измененной

нуклеотидной последовательностью.

Несомненный интерес вызвал доклад Е.В.Волчко$

вой и Е.А.Богачевой "Роль молекулярных методов в ди$

агностике поражения печени вирусом Эпштейн$Барр".

На клинических примерах продемонстрировано значе$

ние выявления этого возбудителя для этиологической

расшифровки инфекции, обозначаемой как "гепатит ни

А, ни В".

Помимо вышеперечисленных докладов в материа$

лах конференции опубликованы сообщения, посвящен$

ные вирусным гепатитам. Было отмечено, что методы

выявления нуклеиновых кислот, в первую очередь поли$

меразная цепная реакция (ПЦР), имеют первостепенное

значение для изучения различных аспектов вирусных ге$

патитов. Большинство исследований, представленных в

сборнике трудов конференции, посвящены генодиаг$

ностике гепатитов В и С.

Т.Ц.Гармаева с соавт. представили результаты прос$

пективного исследования факторов риска и индикаторов

инфицирования ВГВ и ВГС у гематологических боль$

ных, полученные при применении молекулярно$биоло$

гических тестов выявления вирусной ДНК и РНК наря$

1’2005

23

ду с серологическими исследованиями. Авторами пока$

зано, что двумя основными факторами, способствующи$

ми инфицированию гематологических больных, являют$

ся уровни гемотрансфузионной и манипуляционной

нагрузок.

Исследования, проводимые с помощью серологи$

ческих и ПЦР$тестов, лежат в основе анализа этиологи$

ческих причин цирроза печени у пациентов больницы

скорой помощи г.Москвы, проведенного И.В.Гармаш с

соавторами. Исследователи установили, что алкоголь$

ный фактор является основным практически у всех 78

обследованных пациентов с тяжелым поражением пече$

ни. Сделан вывод о необходимости проведения ПЦР для

выявления виремии ВГС и ВГВ даже при отсутствии ан$

тител к вирусам гепатитов у больных циррозом с призна$

ками хронической алкогольной интоксикации, посколь$

ку для таких пациентов характерен сниженный иммун$

ный ответ.

Интересные данные по выявлению маркеров ВГВ и

ВГС у больных лимфатическими опухолями представле$

ны Т.П.Загоскиной с соавт. $ при тестировании в ПЦР у

24,0% серонегативных пациентов в костном мозге были

выявлены ДНК ВГВ и РНК ВГС при отсутствии этих

маркеров в периферической крови. Это является клини$

ческим подтверждением способности этих вирусов к

персистированию в клетках системы кроветворения и

указывает на возможную связь ВГВ и ВГС с развитием

лимфатических опухолей.

Д.Е.Телегин с соавт., исследуя возможность нозо$

комиальной передачи ВГВ в отделении гемодиализа,

провели ПЦР$анализ проб, собранных с разных элемен$

тов диализного оборудования, и показали, что существу$

ющие схемы и способы стерилизации недостаточно на$

дежны. Авторы полагают, что внедрение ПЦР в систему

контроля качества стерилизации поможет решить проб$

лему нозокомиальной передачи ВГВ.

Вопросам применения ПЦР для тестирования до$

норской крови и ее компонентов на наличие вирусов ге$

патита были посвящены две работы. Основываясь на вы$

явлении нуклеиновых кислот ВГС, ВГG и TTV среди до$

норов крови г.Иркутска, Т.Д Прокофьева с соавт. подчер$

кивают необходимость внедрения параллельно с ИФА

тестирования минипулов донорской крови в ПЦР. Для

выявления РНК ВГС в эритроцитарной массе донорской

крови Е.А.Сидорук с соавт., проведя сравнение ПЦР$

систем отечественного производства, рекомендуют ис$

пользовать тест$системы, в которых выделение РНК

проводится с помощью фенол/хлороформа. Вопросу

адекватного выделения вирусной ДНК/РНК посвящено

и сообщение Д.Ж.Нургалиева. Автор представил модер$

низированный метод выделения ДНК/РНК из парафи$

новых срезов печени для последующей ПЦР$диагности$

ки ВГВ и ВГС. По данным автора, применение транспо$

ртной РНК на стадии протеолиза позволяет увеличить

чувствительность ПЦР$определения ВГВ и ВГС в пара$

финовых срезах образцов биоптатов печени. А.А.Рязан$

цева с соавт. приводят данные об успешном применении

обратной транскрипции (ОТ)$ПЦР in situ для выявления

РНК ВГС в фиксированных формалином залитых в па$

рафин образцах биоптатов печени, что важно для анали$

за связи между морфологическими изменениями и нали$

чием ВГС в тканях печени.

Были представлены интересные работы, основан$

ные на применении генодиагностики в клинике вирус$

ных гепатитов. Судмале с соавторами выявили измене$

ния в области core генома ВГС, происходящие при тера$

пии альфа$интерфероном. Л.Ю.Хамнуева с соавт., про$

ведя анализ частоты выявления активной репликации

ВГВ и ВГС методом ПЦР у больных инсулиннезависи$

мым сахарным диабетом и особенностей клинического

течения диабета у инфицированных больных, установи$

ли, что степень компенсации углеводного обмена у дан$

ной категории пациентов достоверно ухудшается при на$

личии репликации ВГВ и/или ВГС. Авторы делают вы$

вод о необходимости обследования на вирусные гепати$

ты в ПЦР больных с тяжелым течением сахарного диабе$

та 2 типа, длительной неудовлетворительной компенса$

цией, резистентностью к сахароснижающей терапии.

В двух работах представлены результаты определе$

ния ВГС среди ВИЧ$инфицированных пациентов. По

данным О.И.Назаровой, среди ВИЧ$инфицированных

внутривенных наркоманов частота выявления РНК ВГС

достигает 61%, при этом доминирует генотип 3а ВГС

(34%). Автор отмечает снижение числа CD4 клеток при

коинфекции ВИЧ и ВГС. В данной работе, как и в сооб$

щении, представленном А.С.Прилуцким с соавт., приво$

дятся данные о повышении уровней печеночных транса$

миназ у инфицированных ВИЧ$пациентов, позитивных

по РНК ВГС.

Важнейшему вопросу генодиагностики $ чувстви$

тельности ПЦР$систем для выявления вирусных гепати$

тов $ посвящены два сообщения. Е.А.Сидорук с соавт.

провели сравнительное тестирование коммерческих на$

боров отечественного производства для ПЦР$диагнос$

тики ВГС с использованием сывороток крови, позитив$

ных по анти$ВГС. Результаты тестирования систем авто$

ры определяли по числу РНК$позитивных образцов в

каждом диагностикуме. Были выделены три наиболее

чувствительных ПЦР$системы: "Полигеп С" (НПФ "Ли$

тех"), "АмплиСенс$HCV$240/ВКО$440" (ЦНИИ эпиде$

миологии МЗ РФ) и "GenePak RNA PCR test" (ЗАО "Ген$

тех"). Аналогичное сравнение отечественных ПЦР$сис$

тем для выявления ДНК ВГВ было проведено тем же

коллективом авторов (И.И.Хусаинов с соавт.) с помощью

сывороток крови, плазмы и эритроцитарной массы до$

норов, позитивных по HВsAg в ИФА с высоким титром.

Отметив диагностикумы, давшие наибольшее число по$

зитивных результатов определения ДНК ВГВ ("Полигеп

В" НПФ "Литех"; "АмплиСенс$HВV$470s/ВКО$770"

ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ), авторы указывают на

необходимость подобного испытания с низкотитражны$

ми по HВsAg сыворотками и компонентами крови.

Значительная часть представленных исследований

посвящена генотипическому разнообразию ВГС. Приво$

дятся данные по структуре генотипов ВГС в Самарской

области (Л.В.Беляева с соавт.), Ростовской области

(Н.В.Маркин с соавт.), Алтайском крае (О.И.Матрос с

соавт.), Омской области (Е.В.Пахалкова с соавт.), Екате$

ринбурге (Е.В Цыганко, Т.А.Шварцкова) и Северо$За$

падной части Украины (Г.А.Мартынюк с соавт.). Всеми

авторами отмечается преобладание генотипа 1b, на вто$

ром месте по распространенности в обследованных авто$

рами регионах находится генотип 3а. Е.В.Цыганко и

Т.А.Шварцкова приводят данные по распределению ге$

нотипов 1b и 3a в возрастных группах в Екатеринбурге $

среди лиц моложе 30 лет преобладает генотип 3а (62,5%),

а в старшей возрастной группе $ 1b (68,8%). Полученные

результаты авторы объясняют распространением нарко$

мании среди молодежи, учитывая преобладание геноти$

па 3а среди инъекционных наркоманов.

К.К.Кюрегян, М.И.Михайлов, ГУ НИИ эпидемиоло�гии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН

КАЛЕНДАРЬ МЕРОПРИЯТИЙ

Материалы, опубликованные в данном номере, не обязательно отражают мнение компании «Шеринг�Плау»

Asian Pacific Association for the Study of theLiver (APASL)

11$15 December, 2004, New Delhi, India

APASLSecretariat Room #201, Academic Block

Department of Gastroenterology, G.B. Pant Hospital,

New Delhi 110 002, India

Phone: 91$11$2323$2013

Fax: 91$11$2321$9710

Email: welcome@apaslindia2004.com

http://www.apaslindia2004.com

8th Congress of the Asian Society of HepatoGBiliaryGPancreatic Surgery

10$13 February, 2005, Mandaluyong, Philippines

Prof. Serafin C. Hilvano, MD, FPSGS, FPCS, FACS

Phone: 63$25$240$311

Fax: 63$25$240$311

Email: uphpb@yahoo.com

1st European Consensus Conference on theTreatment of Chronic Hepatitis B and C in HIV CoGinfected Patients

1$2 March, 2005, Paris, France

Wells Healthcare Speldhurst Place, Speldhurst

Road Tunbridge Wells, Kent, TN4 0JB, UK

Phone: +44 (0) 1 892 509521

Fax: +44 (0) 1 892 511400

Email: secretariat@coinfectionecc.org

http://www.coinfectionecc.org/

Hepatitis Single Topic Conference4$5 March 2005, Chicago, Illinois, United States

American Association for the Study of Liver

Diseases,

Email: aasld@aasld.org

15th European Congress of ClinicalMicrobiology and Infectious Diseases

2$5 April 2005; Copenhagen, Denmark,

Information: 15TH ECCMID 2005, c/o AKM

Congress Service, P.O. Box, CH$4005 Basel

Fax: +41 61 686 77 88

E$mail:info@akm.ch;

www.escmid.org/eccmid2005

Molecular Pathogenesis of Virus Infections4$8 April, 2005; Edinburgh; Society for General

Microbiology, Heriot$Watt University,

Information: Meeting administrator $ Mrs.Josiane

Dunn, SGM, Marlborough House, Basingstoke Road,

Spencer's Wood, Reading RG7 1AG, UK

Tel.: +44 118 988 1809

E$mail: meetings@sgm.ac.uk; icaac@asmusa.org

EASL 2005 G 40th Annual Meeting13$17 April, 2005, Paris, France

EASL Liaison Bureau c/o Kenes International

17 rue du Cendrier, PO Box 1726

CH$1211 Geneva, Switzerland

Phone: +41 22 908 0488

Fax: +41 22 732 2852

Email: info@easl.ch

http://www.easl.ch/

Digestive Diseases Week 2005 (DDWMay 15$18, 2005, Chicago, Illinois, DDW

7930 Del Ray Avenue Bethesda, MD 20814

Phone: 301$272$0022

Fax: 301$654$3978

http://www.ddw.org/

American Transplant Congress20$25 May, 2005, Seattle, WA

American Society of Transplantation

17000 Commerce Pkwy, Suite C Mt. Laurel, NJ 08054

Phone: 856$439$9986

Fax: 856$439$9982

Email: ast@ahint.com

http://www.a$s$t.org/meeting/meeting.htm

VI Российская научноGпрактическаяконференция с международным участием«Вирусные гепатиты G проблемыэпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики»

24 $ 26 мая 2005 г., Москва

Секретари конференции:

Николаева Ольга Григорьевна (095) 190$5841,

Попова Оксана Евгеньевна (095) 193$7131;

Почтовый адрес Оргкомитета:Россия, 123098, Москва, ул. Гамалеи, 18,

НП "ГЕПАТИТИНФО".

Факс: (095) 190$57$12

Email: michmich@aha.ru

http://www.hepatit.ru

45th Interscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy (ICAAC)

21$24 September 2005

New Orleans, Louisiana

American Society for Microbiology

1752 N St, NW

Washington, DC 20036$2904

Phone: (202) 737$3600

Email: ICAAC@asmusa.org

http://www.icaac.org/ICAAC.asp

World Congress of Gastroenterology 2005Monreal, Canada, 12$14 September 2005

Contact: World Congress Secretariat,

Congrex Holland bv, P.O.Boxx 302, 1000 AH

Amsterdam, The Netherlands

Tel.: +31 20 5040 204

Fax: +31 20 5040 225

E$mail: wcog2005@congrex.nl

Monothematic conference:From viral pathobiGology to the treatment of hepatitis B virusinfection

Istanbul, Turkey 06$08 October 2005

The European Association for the Study of the Liver,

Contact: Kenes International, 17 Rue du Cendrier,

PO Box 1726, CH$1211, Geneva 1, Switzerland

Email: hbv05@easl.ch

Telephone: +41 22 980 0488

Fax: +41 22 732 2850