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KETOGENICADr. Gabriella Egeo

IRCCS San Raffaele Pisana

KETOGENICA

«Paleo-diete» tra cui le diete chetogeniche fortemente ipocaloriche condividono il

recupero di capacità metaboliche sviluppatesi nel periodo precedente la comparsa

dell’agricoltura

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La dieta chetogenica è una dieta ricca in grassi, moderata in proteine e

povera di carboidrati dove i grassi rappresentano l’87-90% delle calorie e

gli zuccheri meno del 5%.

Si definisce chetogenico un regime dietetico in grado di indurre e

mantenere uno stato cronico di chetosi cioè una condizione metabolica in

cui vengono utilizzati corpi chetonici come fonte energetica.

I corpi chetonici sono: acetone, acido acetoacetico e acido beta-

idrossibutirrico normalmente presenti nel sangue in quantità trascurabile.

Diete chetogeniche

Quando si formano i corpi chetonici:

� 12-14 ore di digiuno prolungato la primaria fonte di carboidrati è il glicogeno

� Dopo le 14 ore: la gluconeogenesi da scissione di proteine muscolari

� Digiuno ancora più prolungato: la primaria fonte di energia sono i grassi del

tessuto adiposo, prontamente metabolizzati a livello epatico a corpi chetonici

(acetone, acetoacetato e acido beta-idrossibutirrico) che, essendo idrosolubili,

passano rapidamente la barriera ematoencefalica e vengono utilizzati dal

cervello al posto del glucosio o delle proteine muscolari

Diete chetogeniche

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GLYCOLYSIS

Glucose

Pyruvate

Acetyl-CoA

Citrate

α-ketoglutarate

SuccinateFumarate

Malate

Oxaloacetate

CO2

CO2

GLUCONEOGENESIS

Phosphoenolpiruvate

Glucose-6-phosphate

Glucose

GLYCOLYSIS

Glucose

Pyruvate

Acetyl-CoA

Citrate

α-ketoglutarate

SuccinateFumarat

e

Malate

Oxaloacetate

CO2

CO2

GLUCONEOGENESIS

Phosphoenolpiruvate

Glucose-6-phosphate

Glucose

X

Acetoacetic acid

Acetoneβ-

hydroxybutyricacid

LIPOLYSIS

triglycerides

free fatty acids glycerol

KETOGENESIS

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I corpi chetonici vengono prodotti

nel fegato mediante ossidazione

degli acidi grassi (FAO = fatty

acid oxidation) ed inviati nei

tessuti extraepatici per

l’ossidazione definitiva.

La restante quota viene persa con

le urine oppure partecipa alla

liponeogenesi de novo.

L’acido beta-idrossibutirrico (BHB) è

l’intermediatore chiave per l’energia

cerebrale poiché attraversa la barriera

emato-encefalica e viene utilizzato in

alternativa al glucosio.

• Composti acidi(pK~4), metaboliti idrosolubili degli acidi grassi

• Formati a livello epatico

• Utilizzati esclusivamente da tessuti extraepatici (CNS, cuore,

muscolo)

• Chetosi: >1 mmol/L

Dopo pasto: 0.1 mmol/L

Al mattino: 0.3 mmol/L

Dieta proteica: 1-5 mmol/L

Dopo 20 giorni di digiuno: 10 mmol/L

Chetoacidosi: >15 - 25 mmol/L

Corpi chetonici

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� Anti-epileptic measure in Hippocratic collection (500 BC)

� Guelpa G,Marie A. (1911) La lutte contre l‘e’pilepsie par la de’sintoxication et

par la re’e’ducation alimentaire. Rev TherMedico-Chirurgicale 78:8–13.

Bernarr Macfadden (1868-1955)

“KD is the most notable example of a dietary treatment

with proven efficacy against a neurological condition”

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Peculiarità del tessuto nervoso

3. Produzione di specie ossidanti

2. Incapacità di stoccare riserve energetiche

1. Alte necessità metaboliche

• 2% del peso corporeo totale

• riceve il 15% della gittata

cardiaca

• 20% del consumo totale di O2

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Effetti neuronali della KD

Riduzione dei livelli di Glu

Miglioramento del metabolismo mitocondriale

Contrasto neuroinfiammazione

Riduzione della produzione mitocontriale di ROS

Riduzione

dell’eccitabilità

corticale

Neuroprotezione

Aumento GABA

GABA

Yudkoff M et al, Epilepsia 2008

Riduzione dei livelli di Glu

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Lutas et al, Trends Neurosci 2013

Bough K et al, Ann Neurol 2006

Miglioramento del metabolismo mitocondriale

giro dentato ippocampo

Chetosi cronica ↑ biogenesi mitocondriale

Lutas and Yellen, Trend Neurosci 2013

↑Metabolismo mitocondriale

↑ATP mitocondriale

↓ATP glicolitco

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COX-2

TNF-α PPARγ NF-κB

KD

X

� riduzione dell’espressione ippocampale di TNF α

� riduzione della traslocazione nucleare di NF-κB

nell’ippocampo

� riduce l’espressione ippocampale dei recettori attivati

dai proliferatori perossisomiali (PPAR)γ

� riduzione dell’espressione ippocampale di COX-2

Contrasto neuroinfiammazione

Jeong EA et al, Exp Neurol 2011

Riduzione della produzione mitocontriale di

ROS

• Aumento ossidazione NADH (rapporto NAD/NADH) e respirazione

mitocondrale

• ↑ l’azione dell’enzima glutatione perossidasi con conseguente minore

produzione di ROS

• ↑ l’espressione di proteine mitocondriali che riducono la produzione di

(ROS)

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CERVELLO CON PIU’ ENERGIA

PIU’ STABILE

MENO INFIAMMATO

RISULTATO della DIETA

CHETOGENICA SUL

CERVELLO?

Normal diet Ketogenic diet

• carbohydrate < 50 mg/day

• increase in protein and fat

proportion

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Razionale della KD

nell’emicrania

Ipereccitabilità

(elevato consumo energetico)

Deficit di abitudine

(spreco energetico)

Deficit metabolismo

energetico mitocondriale

Cervello emicranico

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Ipereccitabilità: Cortical Spreading Depression

• Onda di intensa attività neuronale corticale (↑ rCBF)

• Seguita da soppressione neuronale (↓ rCBF)

• Velocità: 2–3 mm/minuto

• È alla base dell’aura visiva

Dalla Cortical Spreading Depression

all’attivazione trigeminale

• Liberazione di ossido nitrico, ioni idrogeno, potassio, acido arachidonico nello spazio extracellulare

• Diffusione nei vasi sanguigni

• Attivazione terminazioni trigeminali perivascolari

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1. Infiammazione neurogena meningea

• Rilascio di neuropeptidi (CGRP, SP) e NO

a. Degranulazione mastocitib. Vasodilatazione c. Stravaso plasmatico

Attivazione del sistema trigemino-vascolare

2. Vasodilatazione

3. Trasmissione nocicettiva

Increased post-synaptic excitability

Ambrosini. et al., Brain 2003

Deficit di abitudine o potenziamento di N1-

P2 negli emicranici a tutte le frequenze di

stimolazione

Emicranici

Controlli sani

50 dB

80 dB

50 dB

80 dB

Stabilità o abitudine di N1-P2 nei

controlli

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Deficit metabolismo energetico mitocondriale

Emicrania come malattia infiammatoria

Waeber C & Moskowitz MA. Neurology 2005

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HO�-- = radicale idrossilico

NO = ossido nitricoONOO- = perossinitritiH

2O

2= perossido di idrogeno

O2�− = radicale superossido

Neurone

Microglia

Astrocita

Emicrania: produzione di ROS in neuroni e glia

Eccitabilità neuronale aumentata riduce

Metabolismo mitocondriale ridotto aumenta

Infiammazione presente riduce

Stress ossidativo presente riduce

ROS presente riduce

Emicrania KD

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Diete Chetogeniche

�Classica: Grassi 90%-Proteine 6%-Carboidrati 4%

�Basso indice glicemico: Grassi 60%-Proteine 30%-carboidrati 10%

�Atkins/Chetogenica modificate: Grassi 65%-Proteine 35%-

Carboidrati 5%

�Con trigliceridi a catena media: Grassi 73% (30-60% trigliceridi a

catena media-Proteine 10%-Carboidrati 17%

Study design

(pts)

KD type HA

type

Results

Case series (23)Schnabel, 1928

A diet at least relatively high in

fats and low in carbohydratesEM Improvement: 39% of cases

Case report (1)Strahlman, 2006

VLCKD (600-800 kcal)CM

MOHMigraine disappearance

Case series (8)Kossov, 2010 Modified Atkins DCH No change

Case reports (2)Urbizu, 2010

Fats/carbs = 3:1MwA

MANo severe migraines

Case reports (2)Di Lorenzo, 2010

<1 g/kg/day carbs;

1.2-1.6 g/kg/day protein +

1 meal/day with meat/fish +

nutrition suppl

High

freq

EM

No migraine 3 days after KD

onset

Prospective (96)Di Lorenzo, 2010

1° month: VLCKD

2° month: transition diet +

nutrition suppl

3° month: transition diet

MwA

MA

Improvement in frequency and

analgesics use (p < 0.0001);

mild worsening

during transition and standard

diets

Prospective (18) Di Lorenzo, 2015

VLCKD (< 800 kcal)

MAD

MwA

MA

Improvement in frequency and

duration (p<0.001);

Normalized habituation

VEP e SSEP (p < 0.01)

Prospective (18)Di Lorenzo, 2018

Modified Atkins CCHImprovement in frequency in 15 pt

at 3 month

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8 studie � 168 pts

3 case report

2 case series

3 prospectives

1 studio controllato

Adulti: 6 Adolescentsi 1 Gemelli omozigoti con deficit del trasportatore

di glucosio: 1

Positivi: 7 Negativi: 1

Quando usare KD

nell’emicrania?

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� KD come ”add-on therapy” nella profilassi emicranica

• Quando la profilassi farmacologica non sia sufficentemente efficace

• Quando la profilassi farmacologica perda efficacia

Quando usare la KD nell’emicrania ?

� KD come ” rescue therapy” dopo profilassi emicranica

• Dopo trattamenti che abbiano causato aumento di peso

Flunarizina

Valproato

Amitriptilina

Pizotifene

Beta-bloccanti

Quando usare la KD nell’emicrania ?

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KD come ”profilassi intervallare” dell’emicranica

• Tra le diverse profilassi, in soggetti cronici o a rischio cronicizzazione

Quando usare la KD nell’emicrania ?

� KD come ”miniprofilassi ultrabreve” dell’emicranica

• Emicrania mestruale

0 14 28

Quando usare la KD nell’emicrania ?

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Caso clinico (S. L. 45 aa)

Insorgenza degli episodi all’età di 13 anni

Dolore uni- o bilaterale, localizzato in sede frontale e temporale con

caratteristiche pulsanti

Durata 24-48 h

Sintomi associati foto- e fonofobia, nausea raramente vomito

No UAs.

Sintomi prodromici: aumento della fame, voracità

Triggers: stress, modifiche ormonali, variazione del ritmo sonno/veglia, stimoli

sensoriali

Freq. 14/mese

Caso clinico (S. L. 45 aa)

Terapie effettuate in passato: Laroxyl, Sandomigran, Topiramato

Arriva al Centro a gennaio 2017

� Gennaio 2017: Fluxarten e Paroxetina

� Giugno 2017: meglio con l’umore, una media di 13 attacchi al mese ed

aumento ponderale di 7 Kg. Sospende Fluxarten ed inizia Blocadren

� Febbraio 2018: da 13 attacchi al mese passa a 9 ma peso + 13 Kg - BMI:

29.6

� Marzo 2018: inizia KD

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PRO

� Efficacia

� Benessere del paziente

� Buona aderenza terapeutica

� Rapidità di azione

CONTRO

� Pazienti con BMI >25

� Costi

� No attività sportive

� Restrizione dietetica

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1. E’ praticabile in emicranici normopeso?

2. E’ praticabile in età pediatrica?

3. Quanto deve durare ogni ciclo?

4. Quanti cicli?

5. Quali regimi dietetici intervallari?

6. Chi può giovarsene di più?

7. Perchè agisce così rapidamente?

Questioni aperte

Tutti a cena con i Flintstone?

Grazie per l’attenzione