7.Miki-Lekovi Koji Deluju Na Centralni Nervni System

8/16/2019 7.Miki-Lekovi Koji Deluju Na Centralni Nervni System

1/14

Lekovi koji deluju na centralni nervni system

Prema dosadašnjim podacima mentalna oboljenja se javljaju kao posledica poremećaja u biosintezi,deponovanju, oslobađanju i inaktivaciji neurohumoralnih transmitera (neurotrans-mitera u centralnom nervnom sistemu) !eliki broj lekova, takođe ima dejstvo na neurotransmitere "bo#to#a je za terapiju veoma va$no dobro poznavanje %unkcija neurotransmitera

Psihotropni lekovi su supstanse koje uti&u na ponašanje &oveka' u$em smislu, psiho%armaci su lekovi koji se koriste u terapiji psihoti&nih i neuroti&nih poremećajaPsiho%amaci se dele na Neuroleptike ( %enotiazini, butiro%enoni, tioksaneni, reserpin ) Anksolitici ( benzodiazepini, meprobamat ) Antidepresivi ( tricikli&ni antidepresivi, inhibitori monoamino oksidaza, *+ )Psihostimulansi ( am%etamin i nje#ovi derivati, ko%ein ) Halucinogeni ( L, hašiš, meskalinNeurotransmiter je svaka supstanca koja prenosi nadra$aj kroz sinapsu (acetilholin, noradrenalin )Neurohormon je svaka supstanca koja se sintetiše u moz#u, ali deluje na udaljenom or#anu -svi hormoniNeuromodulatori su supstance koje modi%ikuju delovanje neurotransmitera

(adenozinprosta#landin, endor%in ) Neuromedijatori su supstance koje poma$u realizaciju e%ekata neurotransmitera u postsinapti&koj ćelijiLekovi koji mo#u promeniti bilo koji od ovih transmitera, mo#u dovesti do promena u %unkcionisanju./ i tako dovesti do promena u ponašanjuIme neurotransmitera

amino kiseline

#ama amino buterna kiselina - 0*1*#lutamonska kiselina#licin Amini

*cetilholinopamin

/oradrenalin*drenalin2-hidroksitriptaminhistaminneuropeptid i

Enzim

glutamat dekarboksilaza GAD

Nepoznat

Nepriznat

holin-acetil-transferaza

tirozin-hidroksilaza(TH)

dopamin-beta-hidroksilaza(BDH)

fenil-e tanolamin-N-metiltransferaza(N!T)triptofan-hidroksilaza

[Type text] Page 1


2/14

histidin-dekarboksilaza

/eurotransmiter u centralnom nervnom sistemu, mora ispunjavati sledeće uslove3 ora da se nalazi u presinapti&kim nervnim vlaknima i iz njih se osloboditi pod dejstvomelektri&ne stimulacije

3 ora biti %armakološki identi%ikovan - aplikacija na neuron mora prouzrokovati iste e%ekte kaošto su i e%ekti koji nastaju u toku %iziološko# razdra$enja i inhibicije neurona

3 ejstvo anta#onista (i dru#ih lekova) mora biti u sa#lasnosti sa aktivnošću neurotransmitera' centralnom nervnom sistemu moraju postojati enzimi koji stimulišu i raz#rađuju potencijalnineurotransmiter

AcetilholinAcetilholin se nalazi u mnogim delovima centralnog nervnog sistema, a naročito u kori velikog

mozga i u bazalnim ganglijama.U mozgu postoje enzimi koji sintetiu i razgra!uju acetilholin, tj.

holin"acetil"trans#eraza i holinesteraza

Delovanje acetilholina pod uticajem nervnog impulsa

[Type text] Page 2


3/14

$ateholamini

4ateholamini (dopamin, noradrenalin, adrenalin) se nalaze u centralnom nervnom sistemu neravnomernoraspoređeni /aro&ito #usta adrener#i&na inervacija postoji u nucleus tractus solitarius i verovatno i#rava$nu ulo#u u centralnoj kontroli arterijsko# pritiska' terminalnim nervnim proširenjima kateholamini su deponovani u speci%i&nim subcelularnim%ormacijama tzv #ranuliranim vezikulima 5z ovih vezikula kateholamini se osloba6aju u toku nervne

aktivnosti, ali u njih mo#u ponovo preći procesom aktivno# transporta4ateholamini se sintetišu u sr$i nadbubre$ne $lezde i adrener#i&nim nervnim završecima na peri%eriji, alii u nekim strukturama moz#a

[Type text] Page 3


4/14


5/14

*ktivnošću katehol-+-metil-trans%eraze dolazi do metilovanja noradrenalina i nje#ove deaktivacije

P/ 9 %eniletanolamin-/-metiltrans%eraza Adrenalin

*ktivnošću katehol-+-metil-trans%erazedolazi do metilovanja noradrenalina i nje#ove deaktivacije

[Type text] Page 5


6/14

Adrenergični receptori

:%ekti kateholamina se odvijaju preko dve vrste adrener#ickih receptora3 al%a , beta i3 dopaminer#ickih receptora

*drener#i&ni beta receptor je najverovatnije enzim adenilna ciklaza +vaj enzim pomaze stvaranjucikli&no# adnozin-mono%os%ata (c*P) u ćeliji, koji zatim vrši ulo#u intracelularno# medijatora za

izvršavanje raznih %izioloških %unkcija i biohemijskih procesa (#liko#enoliza i lipoliza ).ikli&ni *P (c*P) se raz#rađuje pod dejstvom enzima %os%ordiesteraze 5nhibitori ovo# enzima(ko%ein, amino%ilin ) prouzrokuju na#omilavanje c*P-a u ćeliji /eurolepti&ki lekovi blokiraju dopaminer#i&ne i delom noradrener#i&ne receptore u centralnom nervnomsistemu i na taj na&in bitno uti&u na ponašanje

2-hidroksitriptamin - serotonin

erotonin se najviše nalazi u talamusu, hipotalamusu i mezence%alou erotoninski sistem verovatno i#raveliku ulo#u u smenjivanju spavanja i budno# stanja Primenom lekova koji blokiraju sintezu serotoninakod eksperimentalnih $ivotinja izaziva nesanicu

dekarboksilacija e%ekat2-hidoksitripto%an 2-hidoksitriptamin smenjivanje

spavanja i blokiranje budno# stanja

razla#anje

[Type text] Page 6


7/14

2-hidroksitripto%an 2-hidroksiindol-sirćetna kiselina (2-85**) *+

*mino kiseline kao neurotransmiteri

*mino kiseline koje slu$e kao neurotransmiteri u centralnom nervnom sistemu su

3 gama-amino buterna kiselina (GABA)"3 glicin"3 glutaminska kiselina i3 asparaginska kiselina

+ve amino kiseline slu$e za odr$avanje brzih #eza između određenih ta&aka u centralnom nervnomsistemu 0*1* i #licin su inhibitorni neurotransmiteri dok su #lutaminska i aspara#inska kiselina

ekscitatorni neurotransmiteriGama-aminobuterna kiselina (GABA) se nalazi ravnomerno raspoređna u skoro svim re#ijama veliko#moz#a i ki&mene mo$dine, posebno u lokalnim inhibitornim interneuronima 0*1* brzo inhibiše skorosve neurone u centralnom nervnom sistemu, tako što povećava permeabilnost neuronske membrane prema jonima hlora:%ekti #ama-aminobuterne kiseline se odi#ravaju preko speci%i&nih receptora 0*1* ; i 0*1*


8/14

Glutaminska kiselina i asparaginska kiselina depolarizuju neurone aktiviranjem natrijumovih kanala ućeliji neurona 0lutamat je predominantan intracelularni katijon u svim ekscitabilnim ćelijama"ajedno sa #ama-aminobuternom kiselinom (>sistem #lutaminska kiselina-0*1*>), #lutaminska kiselinaodr$ava osnovni odnos između depresije i razdra$enja

P%P&I'I $A( N%U)(&)AN*+I&%)I

Pored amino kiselina u centralnom nervnom sistemu otkriveno je preko ?@ peptida za koje se smatra damo#u da vrše ulo#u neurotransmitera ili neuromodulatora +ni su još poznati i kao neuropeptidi ili peptidni hormoni endokrino# i neuroendokrino# sistema /ajzna&ajniji neuropeptidi su opioidni peptidi(enke%alin,beta-endor%in), supstanci$a " angiotenzin %% " #azopresin" holecistokain&&&&

Potencijalnim psiho%armakom, se mo$e smatrati svaka supstancija koja3 *nta#onizuje ili potencira delovanje neurohumoralnih neurotransmiotera u

centralnom nervnom sistemu3 *nta#onizuje delovanje supstancija koje prouzrokuju poremećaje ponašanja, npr

L-a,3 eluje na mo$dane strukture koje deluju na ponašanje 53 odi%ikuje ponašanje eksperimentalnih $ivotinja u stanjima i uslovima koji su

koliko-toliko sli&ni onome što se viđa u humanoj psihopatolo#iji

. Neuroleptici -antipsihotični lekovi

/euroleptici ili antipsihoti&ni lekovi koji svoje delovanje ispoljavaju blokiranjem dopaminskihreceptora i poboljšavaju patološke promene u ponašanju( šizo%renija )8emijski, %enotijazini su heterocikli&na jedinjenja, &iji se osnovni heterociklus nalazi u osnovi idru#ih lekova kao što su antihistaminici, antiseptici i drAazlika između psiho%armatika i antihistaminika je samo u supstituitetu na / atomu, koji kod psiho%armaka ima niz od tri i više .-atoma, a kod antihistaminika ima niz od dva .-atoma

Psiho%armaci iz reda %enitiazina se dobijaju supstitucijom na / i .-atomu koji se nalazi u polo$aju <(A ; 5 A


9/14

8lorpromazin se dobro resorbuje iz di#estivno# trakta i poluvreme zadr$avanja u plazmi je ;@ -


10/14

esjstvo benzodiazepina povezano je sa %unkcijom 0*1*-e, tj olakšvaju prenošenje inhibitornihimpulsa u centralnom nervnom sistemu +ni najverovatnije menjaju aktivnost proteina koji i samdeluje na iste receptore na koje i 0*1* !ezivanjem ovo# proteina benzodiazepini omo#ućavajulakše vezivanje 0*1*-e za receptore +vakvo tuma&enje dejstva benzodiazepina ukazuje da doanksioznih stanja dolazi zbo# prekomerne koli&ine modulina, zbo# &e#a se 0*1* ne mo$e vezati za

svoje receptore *ktiviranje benzodiazepinskih receptora omo#ućava otvaranje hloridni kanal i brzudepolarizaciju 'lazak hloridno# jona u intracelularnu iz ekstracelularne te&nosti dovodi do promenena potencijalu kanala i do nje#ovih %izi&kih osobina Lekovi koji se vezuju za ovaj receptor smanjujuinhibitorne uticaje na centrani nervni sistem

? *ntidepresivni lekovi

/ajva$niji poremećaj i e%ekti se mani%estuju kao manija i depresija*ntidepresivni lekovi obuhvataju hemijski raznorodnu #rupu lekova, kojima je zajedni&ko to, dae%ikasno deluju na depresivne psihoze:%ekat se sastoji u tome da otklanjaju strah i smanjuju ili #ase depresivne misaone sadr$aje

've najvaznije grupe antidepresivnih lekova su; 7riciklicni i tetracili&ni antidepresivi


11/14


12/14

*ko se ne postupa sa krvlju oprezno, nastaje hemoliza, pa metodolo#ija razdvajanja kao i pripremni postupci za ekstrakcuju time postaju mno#o te$i Prskanje ćelija, mo#u izazvati mehani&ki uzroci kao što je oštro mešanje, na#lo izbacivanje krvi preko i#le šprica u epruvetu, kao i sadr$aj vode u epruvetama+vo je najkorisniji uzorak za identi%ikaciju lekova i za kvantitativne analize4oncentracije leka i metabolita u krvi su najkorisnije za terapijsko praćenje lekova 0lavna odlika seruma i plazme je prisustvo veliko# broja proteina Protein se sam po sebi hemijski i

%izi&ki veoma razlikuje od malih molekula leka koji se normalno mere Prilikom pripreme materijala zaanalizu va$no je osloboditi se proteina, a da se pritom koli&ine prisutno# leka ne iz#ube

'rin'rin je biološka te&nost, koja za razliku od seruma ili plazme ne sadr$i proteine, ali sadr$i veliku koli&inusoli i znatno je jednostavnija za pripremu!elika prednost urina kao uzorka je u tome jer sadr$i oko ;@@ puta veće koncentracije lekova i dro#a odonih koje se mo#u detektovati u krvi /edostatak je što se neke dro#e ili lekovi izlu&uju samo u obliku metabolita, pa se osnovna dro#a ili lekmoraju potvrditi iz krvi (∆-tetrahidrokanabinol, benzoilek#onin)'prkos ovim nedostacima, urin je i dalje uzorak izbora za detekciju lekova i dro#a, kao i u anti dopin#kontroli, jer se mo$e uvek dobiti i u dovoljnoj koli&ini

Ieluda&ni sadr$ajIeluda&ni sadr$aj, lavat ili povraćeni sadr$aj trebalo bi , ako je mo#uće uvek sakupiti+vi uzorci su polazni osnovni biološki uzorci kod screenin# procedura za identi%ikaciju supstance koja jeizazvala trovanje*ko se posle provedeno# screenin#-a dobije ne#ativan rezultat,to ne zna&i da i lek nije unet oralno

ere predostro$nosti prilikom uzorkovanja materijala

Pravilan izbor i &uvanje uzorka su prvi va$ni uslovi za dobijanje dobrih rezultata+bele$avanje, transport i odla#anje su takođe va$an deo u rukovanju uzorcima, da bi se osi#urao pravilan po&etak analize

Poznavanje mo#ućnosti kontaminacije uzorka pri sakupljanju je zna&ajana okolnost za dobijanje ta&nihrezultata

Priprema uzoraka

"avisno od primenjene tehnike uzorke je potrebno pripremiti na sledeći na&in3 za imuno testove, potrebno je samo ocenti%u#irati krv urin ili po potrebi $eluda&ni sadr$aj3 Pravilno i pa$ljivo obele$iti uzorke3 Pripremiti pipete od#ovarajuće zapremine i pa$ljovo odpipetirati uzorke3 Pripremiti, obele$iti i odpipetirati kontrolne uzorke i postaviti ih na od#ovarajuća mesta u seriji

uzoraka

3 vi uzorci i kontrole treba da budu na sobnoj tempetaturi

"a hromato#ra%ske tehnike potreno je izvršiti ekstrakciju

"a lekov#e uz #rupe %enotiazina i tricikli&nih antidepresiva potrebna je bazna ekstrakcija"a benzodiazepine mo$e se primeniti i kisela i bazna ekstrakcija, zavisno od to#a da li se ispituju samooni ili su u kombinaciji sa lekovima iz predhodono navedenih #rupa

[Type text] Page 12


13/14

'slovi ekstrakcije koji će obuhvatiti najveći broj lekova je sledeća3 ; -2 mL seruma, plazme ili pune krvi3 "aalkalisati amonijumhidroksidom (;-< kapi) ili ;/ /a+8 ili po#odnom zapreminom pu%era

(%os%atni ili karbonatni pu%er p8 F-;;)3 odati 2-H mL or#ansko# rastvara&a - hloro%orm (etilacetat, dihlormetan)3 ućkati u kontinuitetu ;@-;2 min (najbolje na mehani&koj mućkalici)

3 +dvojiti slojeve - najbolje centri%u#iranjem3 +r#anski sloj izdvojiti i pro%iltrirati preko bezvodno# /a su%ata

Pro%iltrirani or#anski sloj ostaviti da se upari u struji vazduha (azota) do suvo# ostatka Aekonstituciju uzorka vršiti prema odabranoj tehnici "a te&nu hromato#ra%iju rekonstituisati uzorak u ;mL (ili manje) mobilne %aze, a za #asnu u od#ovarajućem or#anskom rastara&u (hloro%orm, etilacetat)'poredo sa uzorcima raditi pool serum i opterećeni serum

Pool serum - mešavina seruma koji ne sadr$e nikakve toksi&ne supstance, lekove i dro#e'zima se u postupak ekstrakcije kao i uzorak i koristi se kao slepa proba, odnosno hromato#ram poolseruma je od#ovor matiksa (seruma) u kojem se ispituje tra$eno toksi&no jedinjenje

(ptere/eni pool serum - je pool serum u koji je dodata poznata koli&ina ispitivane supstance 4oristi seza proveru rada ekstrakciono# postupka kao i za kvanti%ikaciju ispitivane supstance i izradu kalibracionekrive

Izrada kalibracione krive

3 /apraviti osnovni standardni rastvor ispitivane supstance u metanolu - m#JmL3 /apraviti seriju razbla$enja od = ta&aka u po#odnom rastvara&u, zavisno od korišćene tehnike,

koje po koncentracijama obuhvataju terapijske, subterapijske i toksi&ne koncentracije3 /apraviti seriju istih razbal$enja u pool serum i primeniti ekstrakcioni postupak3 ve ta&ke raditi u triplikatu3 a homato#rama izmeriti visine ili površine dobijenih pikova za sve koncentracije ispitivane

supstance

4onstruisati standardnu krivu nanošenjem vrednosti za dobijene visine ili površine pikova na ordinatu, azadate koncentracije na apscisu4onstruisana kriva trba da pokazuje linearan od#ovor za zadati opse# koncentracija4onstruisati kalibracionu krivu sa vrednostima dobijenih pikova zadatih koncentracija iz pool serumaAazlike u vrednostima visina ili površina pikova zadatih standarnih koncentracija i koncentracija iz poolseruma predstavlja analiti&ki prinos (Aecovery), odnosno predstavlja #ubitak ispitivane supstance tokomekstrakciono# postupka

3 !rednosti za ispitivanu supstancu iz nepoznatih uzoraka se dobijaju sa kalibracione krive(standarne koncentracije iz pool seruma)

3 +vakav postupak se zove metod eksterno# standarda

etod interno# standarda"a interni standard se bira supstanca koja ima veoma sli&ne homato#ra%ske osobine kao i supstanca kojase ispituje, a da se pri datim hromato#ra%skim uslovima ne poklapa sa ispitivanom supstancom5nterni standard se koristi za poboljšanje preciznosti metode i kvanti%ikacije

Postupak izvođenja ekstrakcije za izradu standarne i kalibracione krive sa internim standardom se priprema na sledeći na&in

3 Pripremiti osnovni standarni rastvor ispitivane supstance (m#JmL) u metanolu

[Type text] Page 13


14/14

3 Pripremiriti supstancu za inrterni standard u od#ovarajućoj koncentraciji(da od#ovara srednjimterapiskim koncentracijama) u metanolu ili demi vodi

3 /apraviti seriju razbla$enja standarnih koncentracija od = ta&aka u po#odnom rastvara&u i usvaku epruvetu dodati od#ovarajuću zapreminu interno# standarda

3 /apraviti istu seriju razbla$enja standardnih rastvora u pool serumu i u svaku epruvetu dodatiistu zapreminu interno# standarda

3 Primeniti ekstakcioni posrupak3 !rednosti za ispitivanu supasancu se dobijaju iz vrednosti za odnos visine ili površine pika

standarne supstance i interno# standarda za svaku ta&ku razbla$enja

[Type text] Page 14

Documents

7.Miki-Lekovi Koji Deluju Na Centralni Nervni System