adrenergicki lekovi

ADRENERGIČKI LEKOVI

� Adrenergički lekovi deluju na aktivnost simpatičkog- adrenergičkog nervnog sistema preko adrenoreceptorakoji se u fiziološkim uslovima aktiviraju neurotransmiterom noradrenalinom (norepinefrin) a mogu delovati i preko neurona koji oslobañaju neurotransmiter.

Prof. dr Danica Agbaba

adrenergički lekovi- podela

� simpatomimetici, adrenomimetici, adrenergički stimulansi i/ili agonistiadrenergičkih receptora

� simpatolitici, antiadrenergici iliadrenergički blokatori

PODELA - u zavisnosti od odgovora, odnosno farmakološkog efekta

Agonisti – mimetici i antagonisti - litici

� mimetici - lekovi koji proizvode farmakološke efekte na efektornimorganima slične efektima koje izazivaju neurotransmiter – noradrenalin oslobodjeniz postganglijskih simpatičkih neurona kao posledica nervne stimulacije i adrenalin –neurohormon, sintetisan u srži nadbubrežne žlezde.

� litici - blokiraju receptor na dejstvo adrenalina i noradrenalina ili.....

adrenergički receptori- membranski - GPCR

� Alfa receptori se dele na: alfa1 i alfa2

sa podtipovima: alfa1a, alfa1b, alfa1d, alfa2a alfa2b

i alfa2c

� Beta receptori se dele na: beta1, beta2,beta3 i beta4

Human β2-adrenergic receptor: amino acid sequence of the human β2-receptor showing the seven transmembranedomains (I–VII), the connecting intracellular and extra cellular loops, extracellular glycosylation sites at as paragines6 and 15, and intrachain disulfide bonds between cysteine s 106–184 and 190–191. Also indicated are the aminoacids identified as participating in neurotransmitter b inding—aspartate 113 in transmembrane domain III, whic hbinds the positively charged amine of the neurotransmit ter, and serines 204 and 207 of transmembrane domain V, which form hydrogen-bonds with the catechol hydroxyls. P henylalanine 290 may participate in agonist binding as well. Amino acids 222–229 and 258–270 of the third intr acellular loop are critical for G protein–coupling, andpalmitoylated cysteine 341 is critical for proper adeny lyl cyclase activation.

GPCR

GPCR

GPCR

GPCR

adrenergički receptori – distribucija i funkcija

� Strukturabeta1 receptora dominira u srcu ićelijamabubrega i smatra se da utiču na povećanje sekrecijerenina.

� Strukturabeta2 receptora dominira u glatkimmišićima i utiče na relaksaciju glatkih mišića bronhija, arteriola i vena.

� Strukturabeta3 receptora dominira u adipoznomtkivu i utiče na lipolizu.

adrenergički receptori-distribucija i funkcija

� ubrzanje i pojačanje srčanog rada

� dilatacija vaskularnog sistema (vazodilatacija)

� dilatacija uterusa

� bronhodilatacija

� dilatacija mišića digestivnog trakta i dr.

Efekti koji nastaju posle stimulacije β- adrenergičkihreceptora su:

adrenergički lekovi – distribucija i funkcija

� Strukturealfareceptora dominiraju u glatkimmišićima arteriola i vena, bronhija i GI trakta.

� Efekti koji nastaju posle stimulacije α- adrenergičkihreceptora su: vazokonstrikcija krvnih sudova, konstrikcija uterusa i bronhija, midrijaza, relaksacijamišića digestivnog trakta i drugi.

adrenergički lekovi – distribucija i funkcija

� alfa1 i alfa2 - uloga u regulaciji metaboličkihprocesa - sekreciji insulina i glikogenolizi

Hemija -katehol, kateholetilamin

kateholkatehol(o-difenol)

kateholetilaminkateholetilamin

Biosinteza A i NA

� U srži nadbubrežne žlezde

� Neuronima adrenergičkog, dopaminergičkogsistema

� CNS i dr.

Biosinteza endogenih kateholamina

[O]tirozin oksidaza

dopa dekarboksilaza

-CO2

[O]

dopamin-β oksidazametilovanje

N-metil transferaza

Metabolizam

� aktivni transport vraća deo NA u presinaptički neuron (neuralnimetabolizam- MAo) a deo se koristi kao neurotransmiter

� ekstra neuralni metabolizam u jetri i krvnim pločicama

Enzimi:� COMT – katehol-O-metiltransferaza

� MAO – monoaminooksidaza -

R C NH2

MAOR C NH

H2OR C

O

H

NH3+

H

H H

• 3 – O – glukuronid/sulfat u intestinumu

metabolizam kateholetilamina

COMT

hemija i stabilnost adrenalina i noradrenalina

4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)etil]-1,2-benzendiol

(bitartarat)

4-[(2-amino-1-hidroksietil)]-1,2-benzendiol

(hlorid, bitartarat)

Adrenalin

Noradrenalin

Adranalin (A) i noradrenalin

� Sintetski lekovi – totalna sinteza - racemati� Koriste se soli , STABILNIJE i rastvorne u vodi� KATEHOL – nestabilnost, vodeni rastvori soli nestabilne� pH of 3 -4, stabilni rastvori� Fotosenzitivni, lako oksidišu (katehol), u baznoj sredini, u

prisustvu (Cu, Zn, Fe), u prisusvu kiseonika iz vazduha.� U rastvore adrenalina i noradrenalina se dodaju antioksidansi

kao natrijum bisufit , vit. C i dr, � Oba su polarna jedinjenja , pKa za A katjon je 8.7 i 9.9 (fenol

i protonovan amin). Na pH 7.4, 95% je prisutan kao katjon, 3% kao cviterjon ; samo 2% egzistira u nejonskoj formi.

mehanizam oksidacije kateholamina

PRIMENA

-Kod srčanog bloka ili cirkulatornog kolapsa - injekciono,ne može per os

-Lokalno –dodatak lokalnim anesteticima, midrijatik u kapima za oči

Dipivefrin – dipivaliladrenalinLipofilniji – efikasniji u nižim koncentracijama

-Pro drug-Tretman glaukoma

O

O

(H3C)3C

O(H3C)3C

OHHN

CH3

HO

OH

OHHN

CH3

+

O

2(CH3)3CCOOH

Karakteristike-razlog za sintezu novih lekova

� In vivo

� Niska bioraspoloživost (oralno neaktivni) � Niska lipofilnost� Biološko poluvreme 1-2 min primenjen infuziono.� Brz metabolizam dejstvom MAO i COMT (jetra), 3-O-

glukuronid/sulfat (intestinum)

� In vitro

� NestabilnI kao baze i soli� Inaktivni - per os � Neselektivni

CILJ

� Dejstvo duže i selektivnije� Stabilniji in vitro i in vivo� Per os primena leka

Sintetski lekovi

� agonisti adrenergičkih receptora su derivati:

1. Feniletilamina ( α i β agonisti)

2. Arilimidazolina ( α agonisti)

Hemijske promene na strukturi feniletilamina

� Promene na benzenu

� Promene na azotu amino grupe

� Promene naα-C atomu


zamena α + β

QSAR Ariletilamini

pp

mm

RRααββ

mm,, p p - OH α + β

m, p p - OH

eliminacija αm, p p - OHzamena βm, mm - OH

� CH2OH polarna grupa� CH2-CH2- 2C maksimalna aktivnost

QSAR Ariletilamini

pp

mm

RRααββ

ββCC - OH R(-) uslov za aktivnost

ααCC – CH3 stabilnost-MAO PEROS

α + β

CNSafinitet α2 + β2

Stereohemijske modifikacije i dejstvo

� Alkilovanje alfa-C2 atoma hiralni centar – konfiguracija na C2 = uticaj na vezivanje za receptor.

� 1R, 2S = maksimalno direktno dejstvo na receptor� 1R, 2R = primarno indirektno dejstvo na R (oslobadja

endogeni NA) � 2S = SELEKTIVNOST ZA α 2 RECEPTOR� 2R- agonistiα1 postsinaptički-vazokonstriktor-poveëava krvni pritisak� 2S- agonistiα2 presinaptički R - smanjuje krvni pritisak

NHCH3RS

CH3

OH

α

β

1

2 OH

NHCH3SS

CH3

α

β

1

2

QSAR Ariletilamini

pp

mm

RRααββ

1o ili 2 o amin (pka=8.5-10)

β

RR

R R – CH3 αR R – račvast:

,

Derivati feniletilamina

OH

R

N

H

R1

H

HO

+X -

CH3CH3Oksilofrin

CH3HOksedrin

HHOktopamin

R1RNaziv

X=tartarat, hlorid

VAZOKONSTRIKTORI

� Para-monofenoli

Derivati feniletilamina

� Meta-monofenoli

HHNorfenefrin

HCH3Metarminol

C2H5HEtilefrin

CH3HFenilefrin

R1RNaziv

X=tartarat, hloridOH

R

N

H

R1

H

HO

+X -

STABILNIJI, DUŽE DEJSTVO, SELEKTIVNI ZA α1 RECEPTOR,NEMA DEJSTVA NA CNS

nefenoli – efedrinska grupa

OH

NHCH3SS

CH3

D(-)-1R,2S-α-[(metilamino)etil]benzenmetanol

Efedrin - D(-)-1R,2S-eritro

L(+) 1S,2S-treo

Pseudoefedrin

NHCH3RS

CH3

OH

Efedrin

� Efedrin – alkaloid� Neselektivan� Nestabilan� Deluje na CNS� Stabilan na MAO i COMT-duže deluje� Deluje direktno (malo i indirektno - racemat)� Primena kod alergija i vazokonstriktor� (Alergije (β receptor), kijavica, hipotenzija (α receptor)

� Oralno,lokalno i parenteralno

NHCH3R

S

CH3

OH

Pseudoefedrin

� Deluje indirektno – oslobadja endogeninoradrenalin

� Nema dejstvo na CNS ?� Bronhodilatator� Primena kod astmatične kijavice� Vazokonstriktor, midrijatik� Primena- oralno, lokalno� Kombinuje se sa antihistaminicima � OPREZ kod hipertenzije

OH

NHCH3SS

CH3

Sintetski lekovi

� agonisti adrenergičkih receptora su derivati:

1. Feniletilamina ( α i β agonisti)

2. Arilimidazolina ( α agonisti)

2---- Arilmetilimidazolini

- Strukturna sličnost sa kateholaminima- Dva C atoma izmedju aril i protonovanog azota (pKa 10 -11).- Di-orto supstitucija na aril radikalu >> alfa 1 i alfa 2 receptoru-Voluminozan radikal u para položaju (terc. butil) >>>selektivnost na alfa 1 vs. alfa 2 receptoru- Parcijalni agonisti na alfa 1 i alfa 2 receptoru.

N

N

H

12

2- Arilmetilimidazolini

HO

HO

HOH

H H

H H

Cl

Cl

N

HNNHN

Noradrenalin KlonidinNA CLONIDINE

derivati 2-arilimidazolina

� opšta strukturna formula derivata 2-arilimidazolina/2-arilmetilimidazolina

KsilometazolinKsilometazolin:: 2-[[4-(1,1-dimetiletil)-2.6-dimetil fenil]metil]-4.5-dihidro-1H-imidazolOksimetazolinOksimetazolin:: 3-[(4.5-dihidro-1H-imidazol-2-il) metil]-6-[1.1-dimetiletil]-2.4-dimetil-fenol

NafazolinNafazolin::4,5-dihidro-2(1-naftalenilmetil)-1H-imidazol

R grupa:

TetrahidrozolinTetrahidrozolin :: 4.5-dihidro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-1H-imidazol

derivat 2-aminoimidazolina

TramazolinTramazolin4,5-dihidro-N-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-1H-imidazol-2-amin.

Primena

- Vazokonstriktori – lokalno na sluzokoži zaustavljanje krvarenja

- Vazokonstriktori – lokalno u kapima za nos

- Kod hipotonije i šoka - Kombinovano sa lokalnim anesteticima

Derivat 2-amino, 2-metilimidazolina -tautomerija

2 – aminoimidazolini su selektivni agonisti alfa 2 rece ptora(locirani u CNS, inhibiraju oslobadjanje endogenog NA, deluju preko receptora u CNS-u, antihipertenzivi


AGONISTI ββββ2 - RECEPTORA

Efekti stimulacije beta receptora

� Stimulacija beta1 receptora →aktivira rad srčanog mišića

� Stimulacija beta 2 receptora →bronhodilatacija, dilatacija uterusa i vazodilatacija

Cilj:� Beta 2 selektivni lekovi – bronhodilatatori

Beta adrenergički agonisti - ariletanolamini

IzoprenalinIzoprenalin4-[1-hidroksi-2-[(1-metiletil)-amino]etil]-1.2 benzendiol

NESELEKTIVAN, NISKA BIORASPOLOŽIVOST, BRZ METABOLIZAMKoristi se za inhalacije, injekciono i sublingvalno

� Orto-difenoli

SAR – selektivnost za beta2 receptor + stabilnost na COMT

Promene na aril radikalu

� m – OH - zamena sa polarnim grupama� Položajni izomer katehola – rezorcinol

� Estri katehola – lipofilnije jedinjenje i duže dejstvo

� Račvast radikal na azotu – izopropil → terc. butil >>> selektivnost na beta2 receptoru, arilalkoksialkil >>> lipofilnist i dužinu dejstva


IzoIzoetarinetarinStabilan na MAOStabilan na MAONestabilan na COMTNestabilan na COMT

SoterenolSoterenol–– metabolimetaboliččkikistabilnijistabilniji

CH2

NCH

HOH

HO

HOCH3

CH3

CH3

Beta adrenergički agonisti

AlbuterolAlbuterol ((SalbutamolSalbutamol))R R izomerizomer 68 x aktivniji68 x aktivnijiSlabije izraSlabije izražžen sporedni en sporedni efekat na KVSefekat na KVS

PirbuterolPirbuterolfarmakinetifarmakineti ččkeke osobine osobine -- promenjenepromenjene

STEREOSELEKTIVNI METABOLIZAM -ALBUTEROLA

� Registrovan u 26 zemalja kao racemat� Metabolički stabilan na COMT and O-sulfonovanje

�� R R izomerizomer 68 x aktivniji68 x aktivniji� Manje ispoljeno dejstvo na beta 1 receptor, selektivniji

� CHIRALITY SWITCH-LEVALBUTEROL –R(-)

� R(-) – levalbuterol- brz metabolizam, manju oralnu bioraspoloživost, i brzu eliminaciju

� S(+) – sporiji metabolizam i veće conc. u plazmi koje se zadržavaju ( ispoljava neželjeno dejstvo)


KarbuterolKarbuterol

Albuterol, pirbuterol i karbuterolimaju duže poluvreme eliminacije(6–8 h)


HO

N

OH H

(CH2)5 O (CH2)4

CH2OH

SalmeterolSalmeterol –– inhalaciona primenainhalaciona primenaParcijalni Parcijalni agonistagonist , radikal na azotu pove, radikal na azotu pove ććava ava lipofilnostilipofilnosti ( Log P 3,88) ( Log P 3,88) i vezivanje van aktivnog mesta i vezivanje van aktivnog mesta receptora. Spora receptora. Spora disocijacijadisocijacija leklek --receptorreceptor →→→→→→→→tt1/21/2 oko 12 h.oko 12 h.

β-adrenergic agonisti-β2 -agonisti – dugo dejstvoInterakcija sa receptorom – moguëe objašnjenje

β-adrenergički agonisti-β2 -agonisti – long lasting

HO

HNCH

NH

O

OH

CH 3

OCH 3

Formoterol- formanilid (log P =1.6)Racemat (R,R; S,S)R,R ima 1000-puta veëi affinitet za β2 – receptor Dejstvo leka 12 h.Manje lipofilan ali je aktivniji, 12 µµµµg vs. 50 µg of salmeterolNestabilan na vlagu i temperaturuInhalaciona primena

Hidroliza bitolterola

BitolterolBitolterol mezilatmezilat((TornalatTornalat ))InfalacionaInfalaciona primenaprimena

+ 2

kolterol

HOH

Osobine - BitolterolBitolterol mezilatmezilat

� PRODRUG –� Estar je lipofilniji� Hidrolizuju ga esteraze u pluëima i drugim

tkivima do aktivnog kolterol-a.� Ima duže dejstvo 5 - 8 časova.� Metaboliše – dejstvom COMT-a i

conjugacijom.� Koristi se kao inhalacija

Heksoprenalin, ritodrin – dilatacija uterusa

HeksoprenalinHeksoprenalin

RitodrinRitodrin

Primena – per os i infuzije

m – difenoli,rezorcinoli

HO

OH

N

H

R

OH

Stabilni na COMT i reakcije oksidacijeSelektivni za beta 2 receptorManje sporednih efekataOralna primenaMetabolišu reakcijama konjugacije

Meta-difenoliHO

OH

N

H

R

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

OH

N

N

N

NCH3

OO

CH3

propil teofilin

4. Reproterol

3. Fenoterol

2. Terbutalin

1. MetaproterenolOrciprenalin

R

Para-monofenoli - vazodilatatori

BametanBametan––Periferni Periferni vazodilatatorvazodilatator

BufeninBufenin –– parcijalni parcijalni agonistaagonistana alfana alfa11 i i beta beta receptorreceptor

Para-monofenoli - vazodilatatori

�� BametanBametan--�� PeriferniPerifernivazodilatatorivazodilatatori

�� BufeninBufenin--NN--arilalkilarilalkil ↑↑afinitetafinitet zaza

αα--receptor receptor –– parcijalniparcijalni agonist agonist

Poveëava krvni pritisakKontrakcija glatkih mišiëaα

Arteriole glatkih mišiëa ( not supply muscle)

Konstrikcija KS i poveëva krvnipitisaka suprotno naβ2 .

Kontrakcija glatkih mišiëa

Relaksacija glatkih mišiëaα, β2fight and flight

VENE

Drugi mehanizmi bronhodilatacije

Antagonisti adenozinskih receptora-derivati ksantina

OH

OH

12

3

32

1CH3

OH3. Proksifilin

2. Diprofilin

H1. Teofilin

R

Antagonisti holinergičkih receptora

IpratropijumIpratropijum bromidbromid

Antagonisti histaminskih H1-receptora

benzobenzo[4,5]ciklohepta[1,2[4,5]ciklohepta[1,2--b]tiofenb]tiofen

4.94.9--dihidrodihidro --44--(1(1--metilmetil --44--piperidiniliden)piperidiniliden) --10H10H--benzobenzo[[[[[[[[4,54,5]]]]]]]] cikloheptaciklohepta[[[[[[[[1,21,2--bb]]]]]]]]tiofentiofen--1010--onon

� ketotifen

Ostali mehanizmi

GlikokortikoidiInhibitori biosinteze prostanglandina – MontelukastNovi – Inhibitori fosfodiesteraze

Documents

adrenergicki lekovi