A biológiai terápiák biztonságossága

Juhász Péter

Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet

Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén 2013-2015

2016. április 14-15.

Budapest, Hotel Hélia

Gyulladásos mozgásszervi megbetegedésekben alkalmazott biológiai terápiás készítmények

B-sejt-gátlás

T-sejt-gátlás

adalimumab ADA

golimumab GOL

etanercept ETA

certolizumab CZP

infliximab IFX

tocilizumab TCZ

rituximab RTX

abatacept ABA

IL-6-gátlás

TNF-alfa-gátlás

• klinikai hatékonyság • progresszió-gátlás • társbetegségek kontrollja • életminőség javulás • munkaképesség

• költség • mellékhatások

Megfelelő beteg szelekció, szűrés, felismerés, kezelés

Biológiai terápiák mellékhatás profilja

• Fertőzések (súlyos fertőzések, tuberculosis, gombák, vírusok, paraziták)

• Infúziós reakciók, helyi injekciós reakciók • Immun-mediált reakciók (Steven-Johnson szindróma, dermatomyositis)

• Autoimmun mellékhatások (gyógyszer indukált SLE, psoriasis)

• Neurológiai mellékhatások (demyelinizációs kórképek, optikus neuritis)

• Hematológiai mellékhatások (anaemia, leukopaenia, thrombocytopaenia)

• Szervi érintettségek (tüdő-, májérintettség, sarcoidosis, cardiovascularis hatások)

• Daganatrizikó fokozódása

Radu M. N., Manuela G. N.: Safety of Anti-Tumor Necrosis Factor Therapies in Arthritis Patients. J Pharm Pharm Sci. 2014 (17(3), 324-361.

Biológiai terápia és az infekciók

Fertőzések biológiai terápia mellett - általánosságok -

Fertőzési rizikó fokozódása: 1. Gyulladásos alapbetegséggel, alapbetegség aktivitásával való összefüggés? RA-ban önmagában is fokozott (alapbetegség, terápia?)

Rizikónövelő a kezelés időtartama, párhuzamos szteroid alkalmazás (>10 mg/nap prednisolon), idős kor, illetve társbetegségek (pl. COPD, diabetes)

2. csDMARD, vagy bDMARD-al összefüggésben van-e? Randomizált kontrollált vizsgálatok (RCTs) vs. Real-life adatok (nemzeti regiszterek)

Irodalmi adatok értékelése: RCTs: rövidebb kezelési időszak, kisebb esetszám, szelektált beteganyag Real-life adatok: mellékhatás jelentés gyakorisága/pontossága

RA kezelésében legkorábban a TNF-alfa-gátlók kerültek alkalmazásra, ezért

velük rendelkezünk hosszú távú tapasztalattal nagyszámú beteg esetén (elsősorban ADA, ETA, IFX)

TNF-alfa-gátlás és súlyos fertőzések I.

Súlyos fertőzések: (hospitalizáció / iv antibiotikum / letális) • Korai RCT eredmények alapján TNF-alfa-gátlás nem fokozta a súlyos

fertőzés rizikóját! (szelektált beteganyag, alacsony betegszám) • RCT meta-analízisek ellentmondásosak a rizikóemelkedés szempontjából. • Német regiszter (RABBIT) (n=1529) 2x rizikófokozódás • Brit regiszter (BSRBR) (n=7664) IRR: 1,03 anti-TNF (ETA, ADA, IFX) (n=7664; 9868 py) vs csDMARD (n=1354; 1352 py)

• Súlyos bőr és lágyrész fertőzések TNF-alfa-gátló csoportban – IRR: 4,28

• 19 súlyos intracelluláris bakteriális fertőzés, kizárólag az anti-TNF csoportban

• Ebből TBC: 10 eset. ETN: 0,5; ADA: 0,9, IFX: 1,5/1000 betegév!

• Svéd regiszter: kezelési idő függvényében változó rizikó (RR: 1,43 - 1. év, RR: 1,15 - 2. év, RR: 0,82 - 3. év)

Listing J. Strangfeld A., KaryS. et al.: Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005 November: 52(11):3403-12.

Dixon W.G., Watson K., Lunt M. et al.: Rates of serious infection , including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: result from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006 August; 54(8):2368-76.

Askling J., Fored C.M., Brandt L. et al.: Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007 October;66(10):1339-44.

TNF-alfa-gátló kezeléshez kapcsolódó súlyos fertőzések az idő függvényében

British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR)

IRR: incidencia arányszám hányados (korrigált)

anti-TNF(n=8659) vs. csDMARD (n=2170) IRR Model A « terápiában részesül » 1.22

Model B « terápia időtartama + 90 nap » 1.30

Model C « expozíció első 90 napja » 4.6

ETA: etanercept, ADA: adalimumab, INF: infliximab DMARD: csDMARD

Downey C.: Serious infections during etanercept, infliximab and adalimumab therapy for rheumatoid arthritis: A literature review. Int J Rheum Dis 2015 Jul 22. doi: 10.1111/1756-185X.12659

TNF-alfa-gátlás és súlyos fertőzések II.

2015-ös áttekintő analízis Forrás: 2004-2014 RCTs, meta-analízisek, Cochrane review, nemzeti regiszterek, esetismertetések alapján ETA, ADA és IFX tekintetében. A súlyos fertőzések háttér rizikóját 2x-esnek találták biológiai terápia előtt is az átlagpopulációhoz képest! ETA, ADA és IFX mérsékelten, de szignifikáns mértékben emeli a súlyos fertőzések rizikóját MTX-el kezelt betegekhez képest (RR: 1,2-2,78) Mycobacterium, Staphylococcus, Listeria monocytogenes, Varicella zoster vírus és Leishmania ismételten szerepelt az esetismertetések között

IL-6-gátlás és súlyos fertőzések – tocilizumab -

Schiff M.H., Kremer J.M., Jahreis A. et al.: Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Research & Therapy 2011, 13:R141

Biztonsági adatok összesített elemzése 5 RCT, két extenzió és egy klinikai farmakológiai vizsgálat n=4009, 8,580 betegév Súlyos fertőzések 4,7/100 betegév Opportunista fertőzések 0,23/100 betegév Tartós kezelés mellett a súlyos fertőzéseknél rizikó növekedést nem észleltek.

Súlyos fertőzések előfordulása tocilizumabbal kezelt betegeknél 6 havi intervallumokban

Kostimulációgátlás és súlyos fertőzések – abatacept -

Alten R., Kaine J. Keystone E. et al.: Long-Term Safety of Subcutaneous Abatacept in Rheumatoid Arthritis - Integrated Analysis of Clinical Trial Data Representing More Than Four Years of Treatment. ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY Vol. 66, No. 8, August 2014, pp 1987–1997

Kettős vak és nyílt fázisú 5 RCT összesített adatai n=1879; 4214 betegév, s.c. abatacept Súlyos fertőzések: Incidencia arány 1.79 (95%CI 1.42–2.24) Leggyakoribb fertőzések: Pneumonia, húgyúti fertőzés és gastroenteritis Tuberculosis ritka incidencia arány 0.09 (95%CI 0.04–0.25)

Fertőzések és súlyos fertőzések 1879 sc. és 4149 iv abatacepttel kezelt betegnél /100 betegév

B-sejt-gátlás és fertőzések I.

Wendler J., Burmester G.R., Sörensen H. et al.: Rituximab in patients with rheumatoid arthritis in routine practice (GERINIS): six-year results from a prospective, multicentre, non-interventional study in 2,484 patients. Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R80

9 RCT, biztonságossági adatok együttes analízise (n=2578, 5013 betegév) Az RCT-k egy részében RTX 6 havonkénti fix adagolás, más részében adott kritériumoknak megfelelően, vagy kezelőorvos megítélése alapján

Összes infekció / 100 betegév Súlyos infekciók /100 betegév

B-sejt-gátlás és fertőzések II.

Rutin klinikai gyakorlat

• Hat éves prospektív, non-intervenciós vizsgálat, rutin klinikai gyakorlat Németországban n=2484 RA (22.7% RTX monoterápia)

• Mellékhatás 532 betegnél (21.4%; 39.58/100 betegév)

• Leggyakrabban infekciók (leggyakoribb a nasopharyingitis) (9.1%; 11.39/100 betegév)

• Szepszis és gombás fertőzések néhány esetben

• 1 betegnél TBC és szepszis (ϯ)

• Hepatitis, vagy atípusos TBC nem volt

Wendler J., Burmester G.R., Sörensen H. et al.: Rituximab in patients with rheumatoid arthritis in routine practice (GERINIS): six-year results from a prospective, multicentre, non-interventional study in 2,484 patients. Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R80 Vollenhoven R.F., Emery P., Clifton O. et al.: Longterm Safety of Patients Receiving Rituximab in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials. J. Rheumatol 2010; 37:558-67.

Konklúzió: rituximab jól tolerálható és a biztonságossági profil nem változott kedvezőtlenül az évek során!

Biológiai terápia és tuberculosis • Az FDA-nál a regisztráció után egy éven belül 70 TBC esetet jelentettek IFX esetén és közel

azonos betegszám mellett ETN-nél is! • Extrapulmonalis és disszeminált TBC aránytalanul magas volt! • Brit és Svéd regiszterek alapján is anti-TNF kezelés mellett a TBC rizikója megnő. Átlagosan 12

héten belül IFX-nél, a legtöbb eset 6 hónapon belül (reaktiváció)

• A korai TBC-s esetek alapján anti-TNF kezelés előtt TBC szűrés, látens TBC esetén profilaxis, illetve utánkövetés – nemzeti és nemzetközi irányelvek

• Következmény TBC incidenciaesés (Svéd regiszter) HR 7,9 2,4! • Median jelentkezési idő 1,2 évre emelkedett (de novo fertőzés)

• RA-s beteg TBC rizikója önmagában magasabb az átlagpopulációnál, TNF-alfa-gátlás ezt tovább

fokozza!

• Metaanalízisek és nemzeti regiszterek alapján is IFX, ADA mellett fokozottabb rizikót találtak ETN kezeléshez képest

• Más TNF-alfa-gátló és más támadáspontú biológiai terápiák esetén adatok elsősorban RCT-ből: • RTX, TCZ, ABA mellett néhány eset, CZP és GOL mellett nem várt nagyobb esetszámok

(regionalitás?)

Lahiri M., Dixon W.G.: Risk of infection with biologic antirheumatic therapies in patients with rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2015. Apr;29(2):290-305.

Tuberculosis TNF-alfa-gátlás mellett

Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D. et al.: Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2010 Mar; 69(3): 522–528.

BSRBR analízis TBC előfordulási arányokat nézték 10 712 TNF-alfa-gátló (3913 ETA, 3295 INF, 3504 ADA) és 3232 aktív RA-s beteg csDMARD terápián. 2008. áprilisáig 40 TBC-s eset a TNF-alfa-gátló csoportban. A 40 esetből 13 a terápia elhagyása után jelentkezett! 25/40 (62%) extrapulmonalis érintettséggel, melyből 11 disszeminált. A nem-fehér etnikumnál 6x rizikófokozódás volt a fehérekhez képest…

ETA ADA IFX Eset/100.000 betegév 39 144 136

IRR (incidence risk ratio)

ETA-hez viszonyítva

NA 3,1 4,2

TBC kialakulás (medián, hónap)

13,4 18,5 5,5

TBC kumulatív incidenciája terápiás csoportok szerint

TBC incidenciája anti-TNF terápiás csoportok szerint

Vírusaktiváció biológiai terápia mellett

Herpes zoster - RA-s betegeknél általánosságban közel duplája a rizikó

Független rizikófaktor: magas betegségaktivitás, szteroid >10 mg prednisolon/nap

A német RABBIT regiszter n=5040 (RA)

TNF-alfa-gátló (ADA, ETA, IFX) szignifikáns rizikónövekedést

nem észleltek a csDMARD-hoz képest (HR: 1,63)

Monoklonális antitestek (INF, ADA) HR: 1,82

Solubilis receptor (ETA) HR:1,36

TNF-alfa-gátlókhoz hasonló rizikóemelkedésről számoltak be más támadáspontú biológiai terápiák esetén is 29129 RA-s beteg retrospektív analízise során (2006-2011)

Védőoltással vírusaktiváció esélye csökken! Hepatitis-B reaktiváció – szűrés, Lamivudin védelem

JC vírus – RTX – progresszív multifocalis leukoencephalopathia, ritka!

Smitten AL., Choi HK., Hochberg MC. et al.: The risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis in the United States and the United Kingdom. Arthritis Rheum. 2007 Dec 15;57(8):1431-8.

Strangfeld A., Listing J., Herzer P. et al.: Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha agents. JAMA. 2009 Feb 18;301(7):737-44.

Yun H., Xie F., Delzell E. et al.: Risks of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis according to biologic disease-modifying therapy. Arthritis Care Res 2015 May;67(5):731-6.

Invazív gombafertőzések és parazitosis TNF-alfa-gátlók mellett

• 2007-ig TNF-alfa-gátlás (IFX, ADA, ETA) mellett invazív gombafertőzések (n=281) 80%-a infliximab kezelés mellett

• Leggyakrabban Histoplasma, Candida, Aspergilla fertőzés • elsősorban pulmonalis érintettséggel • Főleg idősekben, férfiakban és szteroidot szedőkben

• Invazív gombás fertőzés TNF-alfa-gátlás mellett 32,3%-ban letális volt! • IFX rizikófaktor volt coccidiomycosisra, cumulatív incidencia 1,1% (2,8% IFX és 0,5%

más terápiák) • Pneumocystis pneumonia (27,4%-ban letális volt) • Leishmaniasis visceralis, vagy bőrérintettséggel

Lahiri M., Dixon W.G.: Risk of infection with biologic antirheumatic therapies in patients with rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2015.

Apr;29(2):290-305. Tsiodras S., Samonis G., Boumpas DT. Et. Al.: Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy. Mayo Clin Proc. 2008;83:181-94.

Histoplasma capsulatum

TNF-alfa-gátlás és a daganatok

Más támadáspontú biológiai terápiákkal kevés adat…

Krónikus gyulladás és daganatrizikó

Shacter E., Weitzman S.A.: Chronic inflammation and cancer. Oncology (Williston Park) 2002,Feb;16(2):217-26, 229; discussion 230-

Baecklund E., Iliadou A., Askling J. et al.: Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:692-701

Limfóma rizikó növekedése (odds ratio) a kumulatív betegségaktivitás függvényében (decilisek)

Krónikus gyulladásos állapotokban a daganatos betegségek rizikója megnő pl. IBD – colon carcinoma Rizikó emelkedés a gyulladás fennállásának idejével pozitív összefüggésben Gyulladásos mediátorok a carcinogenesisben proneoplasticus mutációk indukciója apoptózis rezisztencia fokozása angiogenesis stimuláció Ezek a változások együttesen növelik a fogékony sejtek túlélési előnyeit.

Rheumatoid arthritis és daganatrizikó

SIR: standardised incidence ratio

Meta-analízis (2093 publikáció!) alapján RA-ban összességében a daganatos rizikó nem növekszik. De ezen belül bizonyos daganattípusok, főleg limfóma aránya nő!

2015-ös metaanalízis azonos arányok mellett az össz-daganat rizikó 10%-os növekedését írta le az átlagpopulációval szemben (SIR: 1,06-1,13)!

Smitten AL, Simon TA, Hochberg MC, et al.: A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10:R45 Simon T.A., Thompson A., Gandhi K.K. et al.: Incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Arthritis Res Ther 2015 (17) 212.

TNF-alfa hatása a daganatokra

J.P. Waters, J.S. Pober, J.R. Bradley: Tumour necrosis factor and cancer. J Pathol 2013; 230: 241–248

A TNF-alfa számos sejt által termelt citokin széles funkcionális spektrummal. - daganatsejteknél cytolízis - cachexia indukció - potenciális pirogén - aktiválhatja a rákos sejtek túlélési és proliferációs útvonalait - daganatok gyulladásos sejtek általi infiltrációját triggerelheti - fokozza az angiogenesist és a tumorsejtek migrációját és invázióját

TNF-alfa szerepe… daganat terápiában? daganat indukcióban?

Az eltérő sejtválaszokat a TNF-alfa különböző szignál-transzdukciós utakon keresztül váltja ki.

TNF-alfa által indukált citotoxicitás útjai

TNF-alfa-gátlás hatása a daganatokra - limfómák -

J.J.Cush, K.H. Dao: Malignancy Risks With Biologic Therapies. Rheum Dis Clin N Am 2012 (38) 761-770

Singh J.A., Wells G.A., Christensen R. et al.: Adverse effects of biologics: a network metaanalysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2011;(2):CD008794.

A TNF-alfa-gátlók és a limfóma rizikója 2003 körül vált kérdésessé, amikor az FDA az első 6303 TNF-gátlóval (infliximab, etanercept, adalimumab) kezelt beteg analízise során 6 limfómát talált a kezelt betegeknél és egyet sem a placebo kontroll csoportokban az első hat hónap során. Irodalmi adatok azt sugallják, hogy azoknál az RA-s betegeknél akik betegsége elég aktív volt ahhoz, hogy TNF-gátló terápiát kapjanak feltételezhető a gyulladás-függő limfómarizikó, mely nem jelentősen növekszik a TNF-gátló alkalmazásával. Cochrane meta-analízis (57 klinikai vizsgálat, 22657 beteg, 6-13 hónap kezelés) a biológiai terápiával és csDMARD-al kezelt betegekben azonos limfoma arányt igazolt. A biológiai terápiás készítmények gyógyszerleírása figyelmeztet, hogy több malignitást (különösen limfoma) észleltek a terápia mellett, mint a placebo csoportban. A TNF-gátlók potenciális szerepe a malignitások kialakulásában nem ismert.

Hodgkin limfóma szövettani képe

TNF-alfa-gátlás és limfómák

X. Mariette, F. Tubach, H. Bagheri et al.: Lymphoma in patients treated with anti-TNF: results of the 3-year prosepctive French RATIO registry. Ann Rheum Dis 2010;69:400-408.

Célkitűzés: TNF-alfa-gátlás és a különböző TNF-gátlók értékelése limfóma rizikója szempontjából. Módszerek: 2004-2006 között minden indikációban TNF-gátlóval kezelt betegek eset-kontroll analízise (limfóma incidencia szempontjából a normál francia populációt vették figyelembe) 38 limfóma (31 non-Hodgkin, 5 Hodgkin és két Hodgkin-szerű)

Limfómák kialakulása a különböző TNF-gátlók mellett az idő függvényében

Adalimumab, vagy infliximab alkalmazását független rizikófaktornak találták az etanercepttel szemben a limfóma kialakulása szempontjából (OR: 4,7 (1.3-17.7) és 4,1 (1,4-12,5). A korra és nemre illesztett incidencia arány 42,1/100000 beteg-év volt, SIR: 2,4 (95% CI 1,7-3,2)

RCT adatok alapján nincs emelkedett általános daganat rizikó a biológiai terápiát alkalmazó betegeknél.

Adatbázisok és RA-s regiszterek alapján a TNF-gátló, illetve csak DMARD terápiában részesülő betegek között a megegyező malignitási arányokat (~1,0) találtak

Az RA-ban fokozódó malignitás azonos mintázatban jelentkezik a biológiai terápiák alkalmazása mellett is.

A biológiai terápia alkalmazása RA-ban (n=13001) nem növelte a solid tumorok, vagy limfoma rizikóját, de növelte az nem-festékes bőrrák - NMSC (OR: 1,5) és a melanoma (OR: 2,3) rizikóját.

A melanoma gyakoribb jelentkezése szempontjából az irodalomban ellentétes adatok is vannak.

Mindenesetre a standard terméktájékoztatók időszakos bőrvizsgálatot javasolnak bőrrákra hajlamos betegeknél.

TNF-alfa-gátlás hatása a daganatokra - solid tumorok -

Cush J.J., Dao K.H., Kay J.: Does rheumatoid arthritis or biologic therapy increase cancer risk? Drug Safety Quarterly 2012;4(2):1-2. Wolfe F., Michaud K.: Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007;56:2886-95.

TNF-alfa-gátlás malignitási rizikója

Összefoglalás • Az RA önmagában is fokozott fertőzési rizikóval jár, a biológiai terápia további

mérsékelt rizikófokozódást jelent a súlyos fertőzések szempontjából (elsősorban intracelluláris kórokozókkal és főleg a monoklonális antitest TNF-alfa-gátlóknál)

• RA-ban az átlagpopulációhoz képest halvány malignitási rizikófokozódáson

belül elsősorban a limfómák rizikója emelkedett (főleg a gyulladásos aktivitás függvényében)

• Limfómák szempontjából a solubilis receptor-TNF-alfa-gátló mellett a rizikó kisebb, mint monoklonális antitest terápiáknál

• Az irodalmi adatok és meta-analízisek alapján a TNF-alfa-gátlás nem növeli egyértelműen az általános daganat rizikót, de a nem-festékes bőrrák és a melanoma aránya megemelkedik!

Az előadás megjelenését a Pfizer Kft. támogatta.