A diabéteszes anyagcserezavar és a peritoneális dialízis tervezése,

gyakorlatának sajátosságai

Dr. Schneider Károlyfőorvos

B. Braun Avitum 11. sz. Dialízisközpont,Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, III. Belgyógyászat, Győr

sl | Page

A diabéteszes anyagcserezavar és a peritoneális dialízis tervezése, gyakorlatának

sajátosságai

Schneider Károly dr.Győr

2

sl | Page

PD kezelés hosszú távú sikerének meghatározója a megfelelő ultrafiltráció és oldott anyag clearance

Másképp:A PD kezelés egyik vezető komplikációja az UF elégtelenség és elégtelen oldott anyag clearance

Ez szorosan összefügg a peritoneum transzport tulajdonságával (Induló vagy PD kezelés melletti morphológiai változások következtében)

3

sl | Page

Gyors transzporter hashártya jellemzői

Induló gyors transporter típus előfordulási gyakorisága ~ 10-15%Típusai:• 1-es subtipus; comorbiditással és gyulladással mutat összefüggést

nők, diabetes, alacsony induló albumin szint, magas induló comorbiditás(magas IL-6, VEGF)

• 2-es subtipus; nagy peritoneum felület magas Ca-125 szint a kifolyó oldatban - emelkedett mesothel sejt tömegre utal

• 3-as subtípus; szerzett gyors transporter állapot átmeneti - peritonitis tartós – peritoneum öregedése

4M. Rivera, Nefrología 2009;29(2):99-102.

Átlagosan gyors transzporter típus előfordulási aránya: 45%Gyors + átlagosan gyors transzporter típus együttes aránya minimum 55 %

sl | Page

Az epithelio-mesenchymalis átalakulás (EMT)

• mesothel sejtréteg folytonosságának megszakadása• microvillusok elvesztése• mesothel sejtek leválása, apoptosisa• submesohelialis compact zona megvastagodása - adhesiok• kollagén felszaporodás

fibrosis / sclerosis• hypercellularitás• kapilláris érhálózat felszaporodása

Peritoneális mesothel (epitel) sejtek átalakulása rostképző, fibroblast-szerű sejtekké

sl | Page

Az EMT indukciója és következményei

fokozott érképződés

„neo-angiogenezis”

ECM képződés, fibrosis

Gyors transporter állapot

UF elégtelenség

(4 év PD kezelés mellett 40 %-os gyakorisággal alakul ki)

sl | Page 7

A peritoneum morphológiai változásai uraemias környezet, diabetes és PD kezelés

hatására

sl | Page

Átlagos pertineum vastagság és a lumen/érfal vastagság vizsgálata uraemias betegeken

8 Honda K. etal; Clin J Am Soc Nephrol 3: 720-728, 2008

Vizsgálat: A peritoneum uraemia és PD függő károsodásának vizsgálata

Módszer: morphologia vizsgálat peritoneum biopsiaval 173 (uraemias dialízis előtt álló beteg) 80 PD kezelt (UF elégtelen és nem elégtelen)

sl | Page

Átlagos peritoneum vastagság és lumen/érfal hányados változásai uraemias környezet és PD hatására

9 Honda K. etal; Clin J Am Soc Nephrol 3: 720-728, 2008

sl | Page 10

Diabetes vs. non-diabetes hatása az átlagos peritoneum vastagságra és lumen/érfal hányadosra

Honda K. etal; Clin J Am Soc Nephrol 3: 720-728, 2008

sl | Page

Az átlagos peritoneum megvastagodás mutat összefüggést az UF elégtelenséggel

11 Honda K. etal; Clin J Am Soc Nephrol 3: 720-728, 2008

Csökkent UF

Csökkent UFMegtartott UF

Megtartott UF

sl | Page

A submesothelialis kompakt zóna megvastagodása diabeteses betegekben kifejezett

12 Mizumasa T et al; PDI, Vol. 33, pp. 175–181_2013

Diabeteses vs. non-diabeteses uraemias PD előtt álló betegek peritoneumának morphologiai vizsgálata

N: 17 diab PtsN: 30 non-diab Pts

sl | Page 13

Grade 0:ép ér

Grade 1:érfal megvastagodás< 50 %-os lumen szükülettel

Grade 2:érfal megvastagodás> 50 %-os lumen szükülettel

Grade 3:teljes occlusio

Mizumasa T et al; PDI, Vol. 33, pp. 175–181_2013

Vasculopathia stádiuma súlyosabb diabeteses betegekben

sl | Page

Érújdonképződés kifejezettebb diabetesben

14 Mizumasa T et al; PDI, Vol. 33, pp. 175–181_2013

sl | Page

Kontroll Diab.peritonealis károsodás- Irregularis érképződés

VEGF-blokád mellettiperiton. preventio

J Am Soc Nephrol 12: 1734–1741, 2001

sl | Page

A peritoneum diabetessel összefüggésbe hozható funkcionális és morphológiai változásainak lehetséges magyarázata

Magas glucose érték okozta carbonyl stressz

AGE, GDP

Uraemias toxinok

Oxidatív stressz

Peritonealis kiserek eNOS valamint az endothelialis növekedési

faktorok szintjének megemelkedése.

Felmerülő kérdések:

diabetes tartam

Insulin kezelés időtartama,

glucose kontroll időtartama

16

sl | Page 17

Diabetes PD kezelt betegek transporter típusa

sl | Page 18

Diabeteses betegek induló és 1 év PD kezelés melletti transporter típusa gyorsabb, mint a nem-diabetes betegeké

Damir RebiT et al.; International Journal of Nephrology Volume 2013,

•50 diabeteses és non-diabeteses PD kezelt beteg•Napi 4-5 oldatcsere

sl | Page

Diabetes előfordulási aránya veseelégtelen betegeinkben

29%

2%2%

66%

Diabetes okozta vesebetegségDiabetes, de nem DNPÚjkeletű diabetesNem-diabeteses vesebetegség

n:164

19

33%

Schneider; IV Vas István PD Konferencia, 2014

sl | Page

Betegeink transzporter típus és diabetes szerinti megoszlása

22%

63%

11%4%

HHALAL

20

15%

48%

29%

8%

HHALALDiabeteses (DN + non-DNP) betegek

Nem diabeteses betegek

H + HA= 85%

H + HA= 63%

Schneider; IV Vas István PD Konferencia, 2014

sl | Page

Induló gyors és átlagosan gyors transporter típusú betegek megoszlása

30%

3%

67%

DiabetesesDiabetes, nem DNPNon-diabetes

21

n:69

33%

Schneider; IV Vas István PD Konferencia, 2014

sl | Page

Idült vesebetegség okai

Diabetes mellitus (40%) 1.tip.DM 30-40% - ban alakul ki DNP

2.tip.DM 10-17% - ban alakul ki DNP

Hypertensio + ischaemia (27%)

Glomerulonephritisek (akut vagy krónikus) (13%) Postrenalis (ureter obstrukció, vesico-ureteralis reflux, vesekőbetegség, ismétlődő

pyelonephritis…) (6%) Hereditaer vesebetegségek (elsősorban polycystás vese) (4%)

Renovascularis (kétoldali a. renalis szűkület)

Chr. tubulointerstitialis nephritis

Egyéb: akut veseelégtelenség KVE, nephrectomia, trauma, amyloidosis, myeloma

sl | Page

Veseelégtelenségben felboruló CH anyagcsereVeseműködés

romlás

Uraemias toxinok Anaemia PTH D vitamin acidosis gyulladásRenalis

Insulin degradatioRenalis

Gluconeo-genesis

Uraemias malnutritio

MegváltozottKathekolamin

kibocsátás

HepaticusInsulin

degradatioInsulin

resistentiaInsulin

termelésInsulin

clearance

hypoglycaemia hyperglycaemiaGlycaemias dysregulatio

Izomvesztés

PD HD

TeltségérzésDializátum

glucoseterhelés

Étvágytalanság

sl | Page

Inzulinigényt meghatározó tényezők chr. veseelégtelenségben

inzulin kiválasztás, metabolismus csökken szérum inzulin szint nő

Inzulinigény 

cukor kiválasztás csökken

vércukorszint nő  

Étvágy csökken  

Szervezet funkcionáló testtömege csökken  PD kezelés okozta cukorterhelés

VE és dializis okozta insulin resistentia  

A veseelégtelenség progressziójával együtt összeségében csökken az insulinigény

Hypoglycaemia veszély

sl | Page 25

NODM (new onset diabetes mellitus)

Lehetséges okok: Dialízis mellett javuló tápláltság, szabadabb diéta HD bioincompatibiltás - chr. gyulladás HD és PD oldat okozta glucose terhelés Gyógyszerek (BB, diureticum, transzplantációs th. )

NODM incidencia HD-ban • 2 . évben 12.7% (USA)• 1. évben 4%, 9. évben 21% (Taiwan)

sl | Page Chou CY. PLoS One. 2014

•2548 PD, 10192 HD beteg•NODM incidencia: 3.7 vs 2,4 100 beteg/év HD/PD•Korai NODM - 6 hónapon belül•Késői NODM - 6 hónapon túl

NODM HD-ben gyakoribb

•HD betegek NODM incidencia növekedésének lehetséges magyarázata az orsó bioincompatibiltásából adódó krónikus subklinikus gyulladás (CRP, cytokin, IL-6)•PD betegek NODM alacsonyabb incidenciájának lehetséges magyarázata az intensivebb fizikai aktivítás.

•Korai NODM összefüggése a magasabb életkorral, magasabb albumin és Ht értékkel (jobb tápláltság), emelkedett mortalitás-sal.

•Késői NODM a chr. gyulladással, ezzel együtt az alacsony albumin és Ht értékkel függött össze.

sl | Page

A transzporter típus gyorsulása együtt jár a glükóz terhelés növekedésével és a csökkenő UF-el

Napi 4 cseréből 120-150 g is felszívódik

HolmesC_MujaisS : Kidney Int 70:S104-S109, 2006.

Glükóz felszívódás (g) 2.27%-os oldatból, PET kategóriák szerint

Seru

mNégyórás UF (ml) 2.27%-os

oldattal, PET kategóriák szerint

sl | Page

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

Glükóz felszívódás = 78g/24 óra (290 Kcal/24óra)

UF =0.65CCr = 48.48 L/wk/173m2 Kt/V = 1.82

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 2.27%

Glükóz felszívódás = 90g/24 óra(333 Kcal/24óra)

UF =0.96CCr = 49.72 L/wk/173m2 Kt/V = 1.88

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 3.86%

2.0 LGlucose1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

Glükóz felszívódás = 107g/24 óra(397 Kcal/24óra)

UF =1.46CCr = 51.57 L/wk/173m2 Kt/V = 1.97

CAPD kezelési mód60 éves nő, CAPDÁtl. gyors transzporter, 4 hr D/P kreat: 0.66Magasság 160 cmSúly 65 KgBSA 1.68 m2

A glükóz töménység növelésével együtt emelkedő glükóz terhelés

Baxter PD Adequest modellezés

sl | Page

Glükóz alapú oldat előnytelen hatásai

RRF↓

Glucose töménység / nap↑

Glucose felszívódás↑

Lipid↑ Glucose↑ Insulin↑

Atherogenesis, CVD,Szisztémás gyulladás

Anorexia

Malnutricio

Obesitas Membrán károsodás

UF↓

Davies et al., JASN 2001;12:1046-51Steinvinkel et al., JASN 2000;11:1303-1309

Tranaeus et al., PDI 1998;8:31-41Zheng et al., KI 2001;60:2392-98

Wang et al., JASN;2001;12:2450-7

40-65 kg glucose felszívódás/év

sl | Page

Különböző töménységű glükóz alapú PD oldat indukálta éhomi vércukor szint emelkedés non-diabeteses CAPD betegeken

0

5

10

15

Bas

elin

e

10 m

in

60 m

in

30 m

in

10 m

in

60 m

in

30 m

in

Fast

ing

plas

ma

gluc

ose

(mm

ol/l)

1.36%

3.86%

*¥

*

*¥

¥ p<0.001 compared with baseline, 30min and 60min 1.36%* p<0.001 compared with 10min 1.36%

sl | Page

PD glucose terhelés szisztémás hatásai

Nehezen beállítható diabetes Szomjúságérzés fokozódás -

hypervolaemia UF csökkenés (oncoticus

gradiens csökkenés) Diabeteses szövődmények

progressziója Test összetétel változás

Nem-diabeteses betegeknél is jelentkező hyperinsulinaemia/hyperglycaemia

Egyéb metabolicus kóros eltérések (lipid, adipokin)

AGE/GDP terhelés

1Yu et al 19972Tzamaloukas et al 1993

Atheroscleroticus betegség progressziója – fokozódó CV kockázat

sl | Page

Glükóz spórolás lehetőségei, non-glükóz alapú kezelés előnyei

32

sl | Page

Icodextrin-el javítható az UF, elkerülhető a glükóz terhelés okozta elhízás

33

ICO

Glu

ICO

Glu

Paniagua, PDI Vol. 29, pp. 422–432; 2009

Glu; N:29 PtsIco; N:30 Pts

Gyors és átl.gyors transporter diabeteses PD kezelt betegek glucose és nem glucose alapú kezelésének összehasonlítása

sl | Page

Icodextrin-el csökkenthető a glükóz terhelés és insulin szükséglet

34

ICO

Glu

ICO

Glu

Paniagua, PDI Vol. 29, pp. 422–432; 2009

sl | Page 35

ICO

Glu

ICO

Glu

Paniagua, PDI Vol. 29, pp. 422–432; 2009

sl | Page

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

Glükóz felszívódás = 78g/24 óra (290 Kcal/24óra)

UF =0.65CCr = 48.48 L/wk/173m2 Kt/V = 1.82

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 2.27%

Glükóz felszívódás = 90g/24 óra(333 Kcal/24óra)

UF =0.96CCr = 49.72 L/wk/173m2 Kt/V = 1.88

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 3.86%

2.0 LGlucose1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

Glükóz felszívódás = 107g/24 óra(397 Kcal/24óra)

UF =1.46CCr = 51.57 L/wk/173m2 Kt/V = 1.97

CAPD kezelési mód60 éves nő, CAPDÁtl. gyors transzporter, 4 hr D/P kreat: 0.66Magasság 160 cmSúly 65 KgBSA 1.68 m2

Az Icodextrin jelentősen csökkenti a glükóz terhelést

Baxter PD Adequest modellezés

2.0 LGlucose 1.36%

2.0 LGlucose 1.36%

Icodextrin2.0L

Glükóz felszívódás = 54g/24 óra(199 Kcal/24 óra)

UF =1.23CCr = 52.73 L/wk/173m2 Kt/V = 1.98

2.0 LGlucose 1.36%

sl | Page

Icodextrin használata mellett a peritoneum permeabilitás stabil marad

Kuriyama; PDI JUNE 2007 – VOL. 27, SUPPL 2

Icodextrin lassítja a membrán öregedés folyamatát

sl | Page

Diabetes és/vagy ezzel összefüggő gyors transzporter állapot kezelésének lehetőségei, PD regime választás

38

Alapelvek:

•Transzporter típushoz igazított PD regime választás

•Glucose terhelés csökkentésére irányuló PD előírás

•CH anyagcsere stabilizálását célzó PD előírás

•Membrán öregedés lassítását szolgáló előírás

sl | Page

PD regime javaslat

• Glucose terhelés csökkentésére és a peritoneum öregedés lassítására minél kisebb töménységű oldatok használata

• Induláskor várhatóan gyors transporter típus és/vagy CH anyagcsere instabilitás esetén kis töménységű oldat mellé éjszakára ICO beállítása

• PET-el igazolódott gyors transporter állapot esetén APD-re váltás, a has nappali szárazon tartásával

• Hatékonyság és UF növelésre éjszakai APD mellé nappalra ICO beállítása

• APD hiányában gyors transzporter állapotban CAPD oldatcserék sűrítése a has éjszakai szárazon tartásával

• Szomjúságérzés és ezzel összefüggő hypervolaemia csökkentésére CH anyagcsere optimalizálása, sószegény étrend

39

sl | Page

Diabetológiai alapelvek CKD-vel szövődött diabetes kezelésében

40

sl | Page

a CH-anyagcsere beállítása CKD betegekben komplex, a terápiás célértékek és a módszerek csak részben definiáltak

sokféle diabetológiai terápiás lehetőség alkalmazható, ugyanakkor megváltozik a farmakokinetika a vesefunkció-csökkenés, az uremiás toxinok jelenléte, a dialízis terápia miatt

a CKD kezdeti stádiumaiban az agresszív glikémiás korrekció egyértelműen előnyös, előrehaladott CKD esetén ez nem bizonyított, elsősorban a hipoglikémia-rizikót kell csökkenteni; a végső cél a CKD5-DM betegek magasabb mortalitásának mérséklése

individualizált kezelési stratégiák és terápiás targetek; HbA1C 6,5-8% v. 7-9%

Glycemic Management in ESRD and Earlier Stages of CKD. Williams ME, Garg R. Am J Kidney Dis. 2014 Updates on the management of diabetes in dialysis patients. Rhee CM, Leung AM, Kovesdy CP, Lynch KE, Brent GA, Kalantar-Zadeh K. Semin Dial. 2014

sl | Page

•Ha veseelégtelenség progressziója relatíve lassú a DM progressziójához képest – a hasnyálmirigy inzulintermelő béta-sejtjei kimerülnek a CKD5 stádium eljövetelekor - a beteg insulin th-ra szorul (HD betegek kb. 50%-a kap inzulint)

•Ha a veseelégtelenség progressziója relatíve gyorsabb a DM progressziójához képest – a 20ml/min/1,73m2 GFR elérésekor a még termelődő endogén inzulin akkumulálódik, ezek a betegek CKD5 idején orális szerrel vagy pusztán diétával egyensúlyban tarthatók.

BODM : Burnt Out Diabetes Mellitus

sl | Page

•CKD 5 –ben adható:

• Glurenorm -gliquidon – max 4x30mg/nap• Glimepirid

~ 1mg/nap

• Repaglinid 0,5mg• Nateglinid 60mg

• Pioglitazon 30mg

• Sitagliptin 25mg• Saxagliptin 2,5mg• Linagliptin 5mg• Vildagliptin 50mg• Alogliptin 6,25 mg

Flynn C, Bakris GL.Noninsulin glucose-lowering agents for the treatment of patients on dialysis. Nat Rev Nephrol. 2013

Non-insulin glukóz csökkentő ágensek

sl | Page

• A CKD inzulin igénye kisebb (kb. 50%), és az inzulin hatás prolongáltabb

Nagyobb a hipoglikémia rizikója

• A szénhidrát anyagcserét a dialízis technológia is befolyásolja; az uremiás toxinok inzulin rezisztanciát okoznak

• Az inzulin igényt általában bazális és nutrícionális (bolus) típusokra osztjuk Bázis inzulin: NPH vagy bázis analóg Bolus vagy prandiális inzulin: reguláris vagy analóg

KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Garg R, Williams ME.Diabetes management in the kidney patient. Med Clin North Am. 2013

Inzulin kezelés CKD5-DM esetén

sl | Page

Az inzulin rezsim individualizálásának szempontjai: a páciens életmódja, étkezési szokásai, hemodialízis programbeosztása / peritoneális dialízis előirása

T2DM-CKD betegekben is alkalmazható a BOT (bazis oral terapy )

CSII: inzulin pumpa javíthatja az életminőséget a napi többszöri injekciót igénylő betegekben, de nincs bizonyíték a hipoglikémia ritkább előfordulására vagy a jobb glikémiás kontrollra

45

Inzulin kezelés CKD5-DM esetén

sl | Page 46

• 3 havonkénti HbA1c mérés, bár ez nem tekinthető megbízható paraméternek. (Jelenleg nincs más lehetőségünk)

A magas EPO-igényű betegcsoportban alacsonyabb HbA1c várható, de ez nem korrelál a glikémiás statusszal.

• Céltartomány a 6,5-8% közötti sáv, a betegek legalább 50%-ban. Multimorbid, 70 év feletti, rosszul kooperáló betegek esetében

8,5%-ig emelhető a felső határ.

• A szénhidrát anyagcsere jellemzésére használható a vércukornapló (átlagos vércukor érték, étkezés előtti és utáni vércukor érték, fontos a vércukorértékek szórásának ismerete, valamint az, hogy van-e a páciensnek havonta kb 3 alkalommal 4,0 mmol/L alatti tünetekkel is járó dokumentált vércukor értéke)

Glikémiás marker dializált betegcsoportban

sl | Page 47

Intraperitonealis insulin alkalmazás

sl | Page

Endogén insulin felszívódásának útja:• A pancreas által kiválasztott insulin a portális keringésbe kerül

májban 50-60 %-a lebomlik periféria• Az insulin koncentráció aránya a portalis és a perifériás keringés

között min. 3:1

IP insulin felszívódásának útja:• A beadott insulin kb. 50%-a szívódik fel a peritoneális űrből

portális keringés útján a májba kerül periféria• Insulin felszívódása folyamatos

IP insulin felszivódását befolyásoló tényezők:

• transzporter típus, glicaemia, dializátum befolyatási volumen, insulin dózis

48

Intraperitonealisan (IP) adott insulin felszívódásának útja hasonló a fiziológiáshoz

Pantsulaia T.; Georgian Med News. 2006 Nov;(140):28-30

sl | Page

Intraperitonealis inzulin kezelés előnye

• Csökkent hyperinsulinaemia

• Csökkent hypoglycaemia hajlam

• Egyenletesebb vércukor beállítás

• Javuló glucagon válasz hypoglycaemia kivédése

• előnyösebb lipid status

Felmerülő kérdések:

• fertőzés veszély?

• inzulin mitogen hatása?

49

sl | Page

Intraperitoneális insulin terápia gyakorlata

• A beadáshoz megfelelő hosszúságú tűvel ellátott fecskendő szükséges (penek, és holttér nélküli “inzulin fecskendők” nem alkalmasak)

• Gyors hatású humán inzulin (Actrapid, Humulin R, Insuman R)

• Az insulin kezdő dózisa, a korábbi subcutan adott napi insulin dózis 2x-e, napi 4 egyenlő részre osztva

• Oldatcsere étkezés előtt fél órával

• Vércukor ellenőrzés a oldatcseréket megelőzően

• Célértékeket az egyéni körülményekhez kell igazítani

sl | Page

Összefoglaló

• Uraemia önmagában is fokozza a peritoneum károsodás rizikóját

• PD kezelés időarányosan felgyorsítja a peritoneum „öregedését”

• A peritoneum morphológiai elváltozása egyértelműen összefügg az

ultrafiltrációs elégtelenség és elégtelen oldott anyag clearance kialakulásával

• Diabetes önmagában fokozza a submesothelis kötőszövet megvastagodás, peritoneum vasculopathia és érújdonképződés lehetőségét

• A diabetes, mind PD indításakor, mind PD kezelés hatására gyors/abb transzporter állapot kialakulásra hajlamosít

51

sl | Page

• Icodextrin az ultrafiltráció növelésének hatékony eszköze, emellett javítja az anyagcserét, csökkenti az insulin szükségletet, így diabeteses betegben a CH anyagcsere stabilitás egyik tényezője lehet.

• CKD5-ben az antidiabeticus kezelésnél elsődleges szempont a hypoglycaemia kerülése és az ebből adódó fokozott mortalitás hajlam csökkentése

• Diabeteses PD beteg hatékony kezelésének feltétele a transzporter típusnak megfelelő PD regime választás, valamint a diéta és egyéni antidiabeticus kezelés összehangolása

52

Összefoglaló