A HIV-fertőzés alapmodellje

Vírusdinamika =

a szervezeten belüli folyamatok modellezése

Alapmodell

T

I

V

T: célsejtI: fertőzött sejtV: vírus

€

˙ T = σ −δTT − βTV˙ I = βVT −δI˙ V = pI − cV

•Lotka-Volterra, tömeghatás, (kvázi)stacionárius egyensúly

•sok-sok ismeretlen...

Miért jók a diffegyenletek?

jól keveredő rendszer hatalmas egyedszámok (elhanyagoljuk a változatosságot)

Megfigyelés

hatékony kezelés hatására exponenciálisan csökken a vírusszint az első hetekben

gyors folyamatok dinamikus egyensúlya! mennyire gyors?

A kezelés hatása

T

I

V

T: célsejtI: fertőzött sejtV: vírus

cVpIV

II

TT T

c

cVtV

ItIctt

t

)ee()(

e)(

0

0

megoldható!

Paraméterbecslés

görbeillesztés δ = 0.5 per nap c = 3 per nap a vírustermelő sejtek átlagos élettartama két nap, a

vírusrészecskéké 8 óra a „kvantitatív virológia” hajnala következtetés: a vérbeli vírus zömét egységes

sejtállomány termeli– de továbbra sem tudjuk, mitől halnak meg a sejtek...

Kompartmentmodellek

Vér és nyirok

NYIROKRENDSZERVÉR

TVP

I

T

I

VL

VP: vírus a vérben

VL: vírus a nyirokrendszerben

i

e

Írjuk fel a bővített modellt!

Bővített modell

PLP

PLLL

L

LT

VceiVV

eVVcipIV

ITVI

TVTT

)(

)(

Megfigyelés: plazmaferézis

PP VcP

dt

dV c’ = c + e + ε

ecc ˆ ill. icc LL ˆa teljes “clearance” a vérből, ill. a NYR-ből

23ˆ cBecslés: per nap

A fertőző vírus szintje kezelés alatt

A termelés gátolt: p = 0

A vírustermelés gátolt

NYIROKRENDSZERVÉR

TVP

I

T

I

VL

VP: vírus a vérben

VL: vírus a nyirokrendszerben

i

e

Bővített modell

PLP

PLLL

L

LT

VceiVV

eVVcipIV

ITVI

TVTT

)(

)(

A fertőző vírus szintje kezelés alatt

A termelés gátolt: p = 0

)eˆeˆ()ˆˆ(

)0()( ˆˆ tc

Ltc

L

PP cc

cc

VtV L

két időskála:

a lassabb a meghatározó: 3 per nap

per nap

Következtetés: per nap

Lcc ˆ,ˆ

23ˆ c

3ˆ Lc

A teljes vírusszint HAART alatt

Az új fertőzések gátoltak: β = 0

Az új fertőzések gátoltak

NYIROKRENDSZERVÉR

TVP

I

T

I

VL

VP: vírus a vérben

VL: vírus a nyirokrendszerben

i

e

A teljes vírusszint kezelés alatt

)ˆ)(ˆ)(ˆˆ(

)0()(

LL

PP cccc

VtV

€

ˆ c ̂ c L ( ˆ c − ˆ c L )e−δt + ˆ c Lδ ( ˆ c L −δ )e− ˆ c t − ˆ c δ ( ˆ c −δ )e− ˆ c L t[ ]

3 időskála:

a leglassabb a meghatározó: 0.5 per nap Következtetés: δ = 0.5 per nap€

ˆ c , ˆ c L ,δ

Az új fertőzések gátoltak: β = 0

Kompartment összefoglaló I.

a vérben a vírusrészecskék átlagos élettartama 1 óra

a nyirokrendszerben 8 óra a vírustermelő sejtek élettartama 2 nap folyomány: több vírus termelődik, mint

gondoltuk

Kompartmentek II.

sejttípusok szerint

A látensen fertőzött sejtek szerepe a HIV perzisztenciájában hosszú távú kezelés után

idő

hetek

hónapok

évek

a kezelés kezdete

logV

• a vírusszint süllyedése lassul a kezelés alatt

A vírustermelés forrása

első szakasz: produktívan fertőzött T-sejtek második szakasz: perzisztensen fertőzött sejtek (?) harmadik szakasz: ???

L

T

V

IT: célsejt

L: látensen fertőzött sejt

I: produktívan fertőzött sejt

V: vírusrészecske

Látensen fertőzött sejtek

fertőzött aktivált T-sejtekből memóriasejtek

– hosszú élettartam– nyugvó állapot: nincs vírusreplikáció– újra aktiválhatók

a kezelés előrehaladtával lassul az állomány zsugorodása

A modell feltevések:

– a reaktivált látensen fertőzött sejtek produktívan fertőzött állapotba lépnek vissza

– a reaktiváció rátája sejtenként eltéréseket mutathat– a kezelés megakadályozza újabb sejtek fertőzését

L VI α

δL δ c

p

cVpIV

ILI

LL L

)(

tLeLtL )(0)(

Írjuk fel az egyenleteket!

Stacionárius állapot (kváziegyensúly)

0 ILI LI ˆˆ

0 cVpIV Lc

pI

c

pV ˆˆˆ

tLeLc

ptV )(

0)(

konstans aktivációs ráta esetén exponenciális fogyás az aktivációs ráta szerint

Eloszlást követő aktivációs ráta

látensen fertőzött sejtek:

• vírusrészecskék:

• L0(α) a látensen fertőzött sejtek kezdeti eloszlása az aktivációs ráta szerint

deLetL ttL max

0

0 )()(

deLc

petV t

tL

)()( 0

0

max

tLeLtL )(0)(

tL

LeLc

ptV )(

0)(

Eredmény

• lassuló fogyás• a kezdeti eloszlástól függetlenül

• a könnyen aktiválható klónok kimerülése miatt az eloszlás a kisebb aktivációs ráták felé tolódik el

Eredmény

az idő előrehaladtával a látensen fertőzött sejtek vírustermelése válik meghatározóvá

a látensen fertőzött sejtek fogyása a természetes halálozási rátához tart

a sejtenkénti vírustermelés rátája folyamatosan csökken

Utótörténet (újabb eredmények)

Kísérleti megerősítés: az „öregebb” látensen fertőzött klónok lassabban fogynak.

Elképzelhető, hogy a látensen fertőzött sejtek egy része homeosztatikus osztódással fenntartja az állományt. (~ „zéró” fogyási ráta)

Forrás

Müller, V., Marée, A. F. M. & De Boer, R. J. (2001) Release of virus from lymphoid tissue affects human immunodeficiency virus type 1 and hepatitis C virus kinetics in the blood. J Virol 75, 2597-2603.

Müller, V., Vigueras-Gomez, J. F. & Bonhoeffer, S. (2002) Decelerating decay of latently infected cells during prolonged therapy for human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 76, 8963-8965.