abstrakMetronidazole , tetrasiklin HCl dan famotidine biasanya
digunakan untuk pengobatan Helicobacter pylori terkait ulkus
peptikum . Dalam tulisan ini , kestabilan obat ini dan kombinasinya
dalam padat dan cair dipelajari sebagai bagian dari preformulasi
dalam pengembangan kombinasi sistem pengiriman obat . Studi
kelarutan metronidazole dan tetrasiklin HCl diselidiki , yang
menunjukkan bahwa kedua metronidazole dan tetrasiklin HCl memiliki
kelarutan yang tinggi di dalam dan sekitar pH 2.0 . Metronidazole
relatif stabil dengan sedikit degradasi dalam fase cair .
Tetrasiklin HCl dalam keadaan kering stabil bila disimpan pada suhu
kamar terlepas dari paparan cahaya atau kelembaban di kisaran 20-65
%. Peningkatan suhu terkait efek kelembaban bertanggung jawab atas
ketidakstabilan tetrasiklin HCl dan famotidine untuk luasan yang
berbeda . Suhu tinggi mempercepat degradasi semua obat dalam fase
cair tetapi exposurewas cahaya bukan faktor degradasi. Proses
degradasi tetrasiklin HCl dan famotidine yang sangat tergantung
pada pH larutan , dan profil yang relatif stabil tercapai pada pH
4,0 . Tidak ada potensi ketidakcocokan antara obat-obatan di bawah
kondisi penyimpanan diamati dalam pengembangan multi-obat baru
.Kata kunci : Stabilitas ; kompatibilitas ; pH - kelarutan ;
metronidazol ; Tetrasiklin HCl ; famotidine ; kombinasi obat1 .
PendahuluanHelicobacter pylori diidentifikasi sebagai dominanfaktor
penyebab ulkus peptikum . Sekitar 90-100 % pasien dengan ulkus
duodenum dan 70-90 % pasien dengan ulkus lambung telah terinfeksi
oleh H. pylori . Antibiotik telah sangat dianjurkan oleh National
Institute of Health ( NIH ) dan kombinasi beberapa antibiotik
berbasis regimen untuk pengobatan tukak lambung H. pylori - terkait
telah disetujui oleh Food and Drug Administration ( FDA ) karena
efektivitas mereka.Metronidazole dan tetrasiklin HCl adalah dua
antibiotik yang digunakan bersama dengan bismuth dalam terapi tiga
yang diyakini menjadi salah satu rejimen yang paling efektif dalam
pemberantasan H. pylori dan digunakan sebagai " standar emas terapi
" . Namun, kepatuhan pasien miskin secara signifikan mengurangi
tingkat penyembuhan , dan frekuensi dosis , efek samping dan
sejumlah besar tablet yang harus diambil setiap hari ( misalnya 16
tablet / hari ) adalah beberapa masalah utama .Untuk mengatasi
kekurangan ini , tablet matriks tiga lapis didasarkan pada emas
terapi tiga standar dengan suplemen dari anatagonist reseptor H2
telah dikembangkan di laboratorium kami memanfaatkan prinsip
modifikasi geometris matriks monolitik bersama dengan strategi
pengiriman gastroretentif . Pendekatan formulasi baru ini
menyediakan untuk pengiriman simultan dari empat aktif dengan laju
pelepasan yang berbeda untuk berpotensi meningkatkan hasil terapi
dan meningkatkan kepatuhan pasien dengan mengatasi keterbatasan
tersebut . Namun, salah satu perhatian utama dalam desain sistem
pengiriman tersebut dari sudut pandang preformulation adalah
mungkin tidak kompatibel antara metronidazole dan tetrasiklin HCl
bila dikombinasikan dalam satu lapisan matriks tiga lapis tablet
.Stabilitas dan kompatibilitas bahan aktif yang menjadi perhatian
penting dalam studi preformulation yang dilakukan selama tahap awal
pengembangan bentuk dosis . Zat obat dapat menjalani proses
dekomposisi melalui hidrolisis , oksidasi , fotolisis , dll Selain
itu, isomerisasi termasuk epimerization , juga dikelompokkan ke
dalam kategori ini dari dekomposisi dalam hal ketidakstabilan
farmasi . Misalnya , pembentukan epitetracycline HCl adalah
indikasi dekomposisi obat induknya tetrasiklin HCl .Karakteristik
fisikokimia , serta parameter farmakologi dan farmakokinetik obat
yang menarik , yaitu metronidazol , tetrasiklin HCl , telah
diselidiki dengan baik . Selain itu, karena ketersediaan komersial
dari bentuk sediaan ini sebagai tablet tunggal atau kapsul mereka
muncul relatif aman dan dapat diberikan sebagai produk kombinasi
.Namun, ketika kombinasi obat yang digunakan dalam satu formulasi ,
masalah ketidakcocokan kimia menjadi salah satu faktor yang paling
penting yang mempengaruhi stabilitas obat . Interaksi dapat terjadi
baik di antara bahan yang berbeda aktif atau bahan aktif dan
eksipien dalam formulasi , dan dapat diklasifikasikan sebagai
ketidakcocokan fisik atau kimia sesuai dengan mekanisme interaksi .
Mantan selalu ditampilkan sebagai curah hujan , kompleksasi ,
perubahan warna , dan lain-lain , sedangkan yang kedua adalah
reaksi kimia , termasuk dekomposisi .Mengingat stabilitas zat
farmasi , studi stabilitas yang memadai sangat diperlukan dan
persyaratan sebelum diajukan ke Food and Drug Administration ( FDA
) . Selain itu, United State Pharmacopoeia ( USP ) persyaratan dan
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH) pedoman semua
menyediakan berbagai teknik yang banyak digunakan untuk memantau
kemungkinan jalur dekomposisi dan produk degradasi . Pemahaman
tentang sifat dari senyawa aktif dalam formulasi kombinasi adalah
komponen penting dari pengembangan produk yang sukses .Lebih
penting lagi stabilitas , kompatibilitas fisik dan kimia adalah
perhatian utama ketika menghadapi kombinasi rumit dari obat dalam
desain tablet matriks tiga lapis . Oleh karena itu, stabilitas obat
yang berbeda dan kombinasi mereka di negara-negara padat dan cair ,
kondisi normal dan dipercepat dipelajari dalam pekerjaan ini .
Studi kelarutan metronidazole dan tetrasiklin HCl awalnya
diselidiki , karena ini mendorong studi perumusan dan pembubaran
diusulkan tablet matriks tiga lapis .Selain itu , evaluasi
stabilitas gabungan granulasi metronidazol dan tetrasiklin HCl ,
dan granulasi koloid bismut subcitrate ( CBS ) dan famotidine
dilakukan dengan metode HPLC dikembangkan dan divalidasi .2 . Bahan
dan metode2.1 . Bahan dan alatMetronidazole ( Farchemia , Italia )
, tetrasiklin HCl ( Sichuan Pharmaceutical Co , Ltd , Cina ) ,
famotidine ( Spectrum , NJ ) dan CBS ( MCP , CT ) adalah agen aktif
. Sampel standar metronidazole dan tetrasiklin HCl ( USP ) yang
dibeli dari Spectrum , NJ . Polivinil K - 25 ( PVP , Plasdone , ISP
, NJ ) dan natrium karboksi metilselulosa ( Na -CMC , Mengubah , NJ
) di lowviscosity ( 31 cps of2 larutan air % ) digunakan sebagai
pengikat dalam granulasi basah .Metanol ( MeOH ) dan monobasa
kalium fosfat ( KH2PO4 ) yang dibeli dari Spectrum , NJ , asam
fosfor ( H3PO4 ) , asam klorida ( HCl ) dan asam nitrat ( 70 % )
dari JK Backer , NJ , natrium hidroksida ( NaOH ) dari Mengubah ,
NJ . Semua pelarut dan bahan kimia digunakan untuk HPLC grade HPLC
dan agen kelas analitis yang tersisa . Air deionisasi digunakan
dalam penelitian ini .Sebuah HP -1050 series HPLC ( Hewlett
-Packard , DE ) dengan detektor UV dan SupelcosilTM LC - 18 kolom (
4.0mm 150 mm , 5 ? M , Supelco , USA ) digunakan untuk melakukan
pekerjaan analitis . Sebuah Accumet 25 pH meter ( Fisher Scientific
, USA ) digunakan untuk menguji pH larutan . Sebuah mesin saringan
berosilasi ( Erweka ,AR400 , Jerman ) , dan oven udara ( Thelco ,
GCA , USA ) digunakan untuk granulasi tersebut . Sistem filter
Sterifil dan membrane filter Millex AH juga digunakan dalam studi (
Millipore , Bedford , MA ) .2.2 . Studi kelarutan metronidazole dan
tetrasiklin HCl Pada suhu kamar ( 22 C ) , solusi jenuh dibuat
dengan melarutkan jumlah kelebihan metronidazole atau tetrasiklin
HCl ke dalam larutan buffer dengan pH berkisar 1,2-8,0 , yang
mencakup rentang pH normal pencernaan manusia saluran . PH larutan
yang telah disesuaikan oleh asam klorida dannatrium hidroksida .
Volume kecil solusi ini disaring dan diencerkan seperlunya
.Tersebut disuntikkan ke dalam kolom C18 dan dielusi dengan fase
gerak yang terdiri dari metanol - 50mm KH2PO4 , pH 2,5 ( 40:60 , v
/ v ) dengan laju alir 1,0 ml / menit . Metronidazole dan
tetrasiklin HCl ditentukan secara simultan pada 280 nm . Profil
kelarutan untuk kedua metronidazole dan tetrasiklin HCl padapH yang
berbeda dihitung dan dibangun sesuai dengan data ( n = 2 ) dari
analisis HPLC .2.3 . Stabilitas dan kompatibilitas obat di solid
stateButiran metronidazol dan tetrasiklin HCl dibuat dengan
menggunakan metode granulasi basah dengan menambahkan 5 %
polivinilpirolidon ( PVP ) ke dalam campuran serbuk metronidazol
dan tetrasiklin HCl ( 1:1 , w / w ) , dan pengayakan dengan
granulator berosilasi . Butiran dikeringkan pada suhu 60 C. Butiran
kering itu kembali disaring , dibagi menjadi beberapa bagian ,
tepatnya ditimbang , didistribusikan ke dalam botol penyimpanan
kecil ( terbuka, tertutup , coklat dan transparan wadah kaca ) dan
disimpan di bawah kondisi yang berbeda ( suhu ruang dan didinginkan
) masing-masing seperti yang dijelaskan pada Tabel 1 .Sampel
rangkap tiga ditarik pada interval waktu yang telah ditentukan ,
akurat ditimbang dan dilarutkan dalam air dengan volume yang
diketahui . Larutan sampel disaring melalui 0,45 ? M filter, dan
dianalisis dengan HPLC pada 280 nm menggunakan fase gerak yang
terdiri dari metanol - 50mm KH2PO4 , pH 2,5 ( 40:60 , v / v ) pada
laju 1,0 ml / menit mengalir.Batch tambahan butiran metronidazol
dan tetrasiklin HCl dibuat untuk tes stabilitas di bawah kondisi
yang dipercepat , dengan 3 % ( w / v ) natrium karboksi
metilselulosa digunakan sebagai pengikat . Prosedur yang sama
diterapkan pada granulasi dari famotidine dan CBS (1:20 , w / w ) ,
dengan konsentrasi pengikat natrium karboksi metilselulosa pada 1 %
(b / v).Butiran kering yang disaring , dibagi menjadi jumlah kecil
dan akurat ditimbang . Sampel ditempatkan dalam wadah kaca tertutup
yang berisi larutan natrium klorida jenuh untuk membuat 75 %
kelembaban relatif lingkungan ( Nyqvist , 1983 ) , dan kemudian
disimpan dalam bak air suhu konstan pada 40 C.Sampel ( rangkap tiga
) telah dihapus pada interval waktu yang telah ditentukan .
Metronidazole dan tetrasiklin HCl butiran dilarutkan dalam 10 ml
0,1 N HCl dan langsung diencerkan dengan 500 ml air . Larutan
sampel disaring melalui 0,45 ? M filter. Butiran dari famotidine
dan CBS dilarutkan dalam 50 ml HCl penyangga ( USP , pH 2.0 ) dan
disaring dengan sistem filter Sterifil untuk menghapus garam bismut
diendapkan . Filtrat diencerkan bila diperlukan dan dianalisis
dengan HPLC pada 280 nm . Fase gerak terdiri2.4 . Stabilitas dan
kompatibilitas studi obat dalam keadaan cairLarutan obat disiapkan
pada konsentrasi yang sama dengan jumlah dalam formulasi yang
diusulkan dengan asumsi pembubaran lengkap . Sekitar 250 mg
metronidazol , 250 mg tetrasiklin HCl , dan 10 mg famotidine
dilarutkan dalam 1000 ml larutan buffer dari USP , masing-masing.
Campuran obat dengan konsentrasi yang sama serta campuran dengan
suplemen 200 mg CBS juga siap untuk mengetahui pengaruh kombinasi
obat pada stabilitas berair dengan membandingkan dengan perawatan
yang mengandung obat tunggal .Solusi Disiapkan disimpan pada
kondisi yang berbeda termasuk nilai-nilai yang berbeda pH , suhu ,
cahaya dan gelap ( lihat Tabel 2 ) . Larutan buffer disiapkan pada
pH 2.0 , 4.0, dan 6.0 ( USP ) , dan mandi air yang ditetapkan pada
37 dan 25 C , masing-masing. Sebuah lampu kemekaran dimanfaatkan
untuk memberikan kondisi cahaya , dan aluminium foil , kertas
cokelat dan ruang penutup digunakan untuk menyediakan lingkungan
yang gelap.3 . Hasil dan Pembahasan 3.1. Studi kelarutan
metronidazole dan tetrasiklin HCl Profil kelarutan pH untuk
metronidazole dan tetrasiklin HCl ditunjukkan pada Gambar. 1.
Secara keseluruhan, kelarutan metronidazol secara signifikan lebih
tinggi daripada tetrasiklin HCl pada semua nilai pH ditentukan.
Kedua metronidazole dan tetrasiklin HCl dipamerkan kelarutan tinggi
pada pH
