Accidents des antibiotiques et des antifongiques majeurs chez l'enfant

M d d e c i n e e t M a l a d i e s I n f e c t i e u s e s - - 1989 - - 1 0 b i s - 537 h 541

ACCIDENTS DES ANTIBIOTIQUES ET DES ANTIFONGIQUES MAJEURS CHEZ L'ENFANT*

par B. Q U I N E T " e t P . BI~GUI~ '"

R E S U M E En dehors de la p6riode n6onatale, les accidents ou complications s6rieuses des antibiotiques et des antifongiques majeurs semblent plus rares chez l'enfant. Ces

anti-infectieux sont le plus souvent utilis6s lors de situations complexes, et il est alors difficile en cas de survenue d'accident de leur imputer une responsabilit6 unique. Pour les mol6cules les plus r6centes, il faut attendre une large utilisation pour reconna~tre chez l'adulte d'abord, puis chez l'enfant des accidents rares, d'oh la n6cessit6 d'essai en phase IV et d'une pharmacovigilance attentive et p6diatrique. Dans d'autres cas, les accidents sont propres ~ renfant. Pour les antibiotiques et antifongiques utilis6s depuis longtemps, les accidents et effets ind6sirables majeurs sont maintenant bien r6pertori6s. Nous nous limitons aux accidents de la vancomycine, de ramphot6ricine B, des plus r6centes b6talactamines, et du chloramph6nicol.

Mots-cl6s : Toxicit6 des antibiotiques - Toxicit6 des antifongiques - P6diatrie.

Pass6e la p6riode n6onatale, les accidents ou complications des anti-infectieux majeurs, antibiotiques ou antifongiques semblent au vu de la litt6rature et de l'ex- p6rience, plus rares chez renfant que chez l'adulte. Ces produits sont le plus souvent utilis6s lors de situations complexes o~ il est alors difficile d'individualiser leur responsabilit6 unique en cas d'accidents : il s'agit de septic6mies avec d6faiUances d'une ou plusieurs voies d'61imination m6tabolique, de polyantibioth6rapie, ou d'association ~ une chimioth6rapie anti-canc6reuse avec des pathologies sous-jacentes graves.

Pour les anfibiotiques les plus r6cents, il faut attendre une large utilisation pour reconna~tre chez l'adulte d'abord, puis chez renfant des accidents rares ; ceux-ci ne peuvent 6tre r6pertori6s que grace h une bonne information des Centres de Pharmacovigilance. Dans d'autres cas, les effets secondaires sont sp6cifiques h renfant. Pour les anti-infectieux utilis6s depuis longtemps les accidents et effets ind6sirables majeurs sont maintenant bien connus.

Vu l'impossibilit6 de passer en revue tous les antibiotiques et antifongiques, nous nous limiterons ~ l'ampho- t6ricine B, la vancomycine, les plus r6centes des b~ta-

* Communication pr6sent6e lors de la 6~me Journ6e de Pathologie Infectieuse P6diatrique, Groupe de Pathologie Infectieuse de rEnfant, tenue le 26 mai 1989 h Paris, sous le patronnage de la Soci6t6 Fran~aise de P6diatrie et de la Soci6t6 de Pathologie Infectieuse de Langue Fran~aise. ** Consultation de P6diatrie, Pathologie Infectieuse et Tropicale. H6pital Trousseau, 28 Avenue du Dr Arnold Netter, F-75012 Paris.

lactamines, et enfin au chloramph6nicol qui garde encore une large utilisation mondiale.

L ' A M P H O T E R I C I N E B

L'amphot6ricine B demeure actuel lement le seul antifongique majeur utilisable par voie parent6rale. Elle est rarement utilis6e seule et vient souvent s'ajouter ~ ces antibiotiques ou s'associer h des antimitotiques. Les effets imm6diats lors de la perfusion peuvent ~tre tr~s s6rieux et limiter son utilisation : il s'agit de fi~vre 61ev6e, de frissons, de naus6es, d'6ruption urticairienne voire de douleurs g6n6ralis6es et importantes. Ces r6actions imm6diates sont retrouv6es le plus souvent lors des premiers jours d'utilisation, ou lorsque le traitement est repris apr~s quelques jours d'interruption. Elles sont quasiment impa- rabies. La fibvre est not6e chez 22 des 24 enfants trait6s pour cancer par Wilson (40) et des frissons chez 18 d'entre eux. Darts cette s6rie l'emploi de cortico- st6roides ou d'antihistaminiques ne modifie pas r6vo- lution. Une posologie progressive et des perfusions prolong6es de plus de 4 heures diminueraient ces complications, mais il est connu que certains enfants trait6s par l'amphot6ricine B peuvent avoir des manifestations g6n6- rales s6vbres lors des doses tests d'amphot6ricine B e t qui se prolongeront toute la dur6e du traitement.

La n6phrotoxicit6 est un accident attendu de l'ampho- tEricine B, retrouv6e chez 93 % des adulteso Wilson observe une augmentation de l'ur6e sanguine chez 96 % des 24 enfants en cours de traitement, ayant n6cessit6 chez 11 d'entre eux l'arr6t du traitement (40). I1 semble

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que chez radulte des dtg~ts rtnaux permanents soient rares en-dessous d'une dose cumulative de 5 g ; par contre, chez l'enfant la dose cumulative (40) ne permet pas de prtvoir le dtbut ou la stv6rit6 de la ntphrotoxicitt. La diminution de la filtration glomtrulaire pourrait persister plusieurs semaines ou mois apr~s l'arr~t du traitement. L'amphottricine B est rarement la seule th6rapeutique, et sa toxicit6 rtnale est additive voire synergique avec celle des aminosides, des antimitotiques, et de la 5 Fluoro Uracile, ou de la vancomycine.

L'hypokali6mie importante entrainte par ramphottricine Best quasi constante (19, 20, 40) et ntcessite une surveillance r tpt t te des ionogrammes et une suppltmentation en potassium. On dtcrit de fa~on paradoxale quelques cas d'hyper-kalitmie qu'il faut redouter en cas d'insuffisance rtnale.

L'amphottricine B aurait une toxicit6 htmatologique directe par action my61osuppressive, mais aussi en dimi- nuant les fonctions de chimiotactisme des polynucltaires. Lh encore, il est difficile d'imputer h ramphot6ricine B seule, les antmies, thrombop6nies et neutroptnies le plus souvent dtcrites chez des enfants ayant une maladie htmatologique sous-jacente ou traitts par des thtrapeu- tiques 6galement htmatotoxiques.

La preuve de la responsabilit6 de l'amphottricine B n'a pas 6t6 faite lors de la survenue de complications pulmo- naires chez des patients immunodtprimts recevant [a la fois de l'amphottricine B e t des transfusions de globules blancs (6, 42).

Les complications cardiaques par fibrillation ventriculaire, ou torsade de pointe ont 6t6 dtcrites au cours de perfusions trop rapides chez les adultes dont les fonctions r6nales sont alttrtes (10).

L'ttude dtjh ancienne de Cherry en 1969 (9) montrait que l'amphot6ricine B 6tait moins toxique chez renfant de moins de 12 ans que chez l'adulte, une meilleure connaissance de sa pharmacocin6tique 6tudi6e par Koren (20) permettra d'adapter les posologies, car il semble que les taux striques augmentent lorsqu'on prolonge la durte du traitement.

LA VANCOMYCINE

Introduite dans l'arsenal thtrapeutique dSs 1958, la vancomycine fut d'abord surnomm6e la "boue du Missis- sipi" du fait de l'aspect des flacons avec de nombreuses particules en suspension, et des phltbites tr~s frtquentes qu'elle provoquait. A partir de 1975, une forme purifite fut disponible au moment oh son utilisation redevenait plus frtquente du fait de la rtsistance croissante du staphylocoque aux p6nicillines M (1). Malgr6 cela, les effets secondaires demeurent frtquents (17, 22). Les effets secondaires imm6diats lors de la perfusion associent une 6ruption prurigineuse de type histaminique sitgeant au

niveau du tronc et du cou, parfois associ6e h une hypotension. Schaad (31) retrouve cette rtaction chez 4 h 6 enfants ayant requ une perfusion rapide de moins de 30 minutes alors qu'elle est absente chez ceux qui ont btntfici6 d'une perfusion plus longue. Cette corrtlation entre les rtactions immtdiates et la durte de la perfusion, 6galement notte par Schifter (33), n'est pas 6tablie dans l'ttude d'Odio (24).

La ntphrotoxicit6 de la vancomycine semble avoir diminu6 avec la forme purifite. L'incidence de la toxicit6 rtnale est de 5 % environ lorsque la vancomycine est utiliste en monoth6rapie, mais il existerait une synergie de la toxicit6 lors de l'emploi concomitant d'aminosides, rincidence s'61evant alors h 35 % (13). L'arr~t de !'aminoside permet une normalisation de la crtatintmie en 3 h 6 jours (25). Cette toxicit6 synergique n'est pas retrouvte chez 10 enfants traitts par Swinney (37), ou d'autres auteurs (11, 15). Dans ces derniSres 6tudes les taux striques de vancomycine et d'aminoside sont surveillts et les posologies rapidement adapttes. Cette strattgie permet de r6duire la ntphrotoxicit6 en maintenant h la vall6e des taux striques de vancomycine entre 5 et 10 mg/ml et au pic entre 20 et 40 (11).

La toxicit6 htmatologique de la vancomycine est surtout responsable de neutrop6nie, rtversible dans tousles cas rapportts lors de rarrSt du traitement (13, 18, 38). L'incidence de l'ototoxicit6 de la vancomycine demeure inconnue chez l'enfant comme chez l'adulte. L'association h d'autres mtdicaments ototoxiques rend l'interprttation difficile. I1 serait par contre inttressant de vtrifier l'audition des malades qui, du fait de leur pathologie (nutrition parenttrale prolongte, immunodtpression), sont aments h avoir plusieurs cures de vancomycine souvent assocites h des aminosides.

LES BETALACTAMINES

Cette classe d'antibiotiques est certainement la plus utilis6e ; il s'agit d'antibiotiques peu toxiques m~me h concentration 61ev6e (2, 27). Les accidents les plus graves sont d'origine allergique et leur survenue est le plus souvent imprtvisible. Leur incidence est inconnue mais rare (16). Les phtnomSnes allergiques btnins, fiSvre, 6ruption, hypertosinophilie, maladie strique, sont fr6quents et surviendraient dans 2 h 5 % des cas lors de rutilisation d'une ctphalosporine (5, 23). AprSs les phtnom~nes de type allergique, les troubles digestifs sont le plus frtquemment notts lors de l'emploi des bttalactamines : la diarrhte serait particuliSrement fr6quente avec des ctphalosporines '~ excrttion biliaire, et lors de l'utilisation de racide clavulanique.

Les colites pseudomembraneuses sont excessivement rares et rincidence ptdiatrique est inconnue, mais les antibiotiques les plus fr6quemment mis en cause seraient les bttalactamines (28, 39). La responsabilit6 des toxines A et B de Clostridium difficile est maintenant bien 6tablie

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(30), ainsi que le traitement par la vancomycine orale (7) et/ou la cholestyramine (29). Les cas bien document6s de colites pseudomembraneuses varient de 0,12 ~ 0,15 % des patients adultes trait6s par c6phalosporines de 3 ~me g6n6ration (7, 26, 28).

Les anomalies h6patiques secondaires ii rutilisation des b6talactamines sont r6duites ~ une augmentation asympto- matique transitoire des transaminases dans 6 % des cas environ. La physiopathog6nie des lithiases v6siculaires d6crites lors de l'utilisation de la ceftriaxone h doses 61ev6es chez renfant reste myst6rieuse (4) : ces lithiases sont asymptomatiques, de d6couverte 6chographique, et r6versibles spontan6ment dans la grande majorit6 des cas (32).

Des neutrop6nies r6versibles ont 6galement 6t6 remarqu6es lors de l'utilisation de ceftriaxone, leur nature immuno- allergique n'a pu ~tre affirm6e. Marie et coll. (21) ont montr6 in vitro une inhibition de la granulopoi~se par les b6talactamines, dose d6pendante, avec un effet plus mar- qu6 pour les c6phalosporines (ceftriaxone et ceftazidime) que pour les ur6ido-p6nicillines (pip6racilline mezlo- cilline). Les troubles de l'h6mostase induits par certaines c6phalosporines sont de mEcanismes complexes (34).

Ces anomalies de l'h6mostase sont en grande partie vitamino K d6pendantes par diminution de production de vitamine K0 activation par les bactEries intestinales, mais aussi par inhibition de l'activation de la prothrombine par la chaine N m6thylthiot6trazole contenue dans certaines c6phalosporines de 3 ~me gEnEration (latamoxef, c6fo- p6razone en particulier) et dans les carboxypEnicillines. Ces anomalies de l'h6mostase sont plus fr6quentes chez le nouveau-n6, en cas de d6nutrition ou de dysfonctionnement r6nal, et lors de l'emploi prolong6 h forte posologie des mol6cules en cause.

Les accidents neurologiques telles les convulsions 6taient connus lors de remploi intra-rachidien d'anciennes mol6- cules de la classe des p6nicillines. R6cemment a 6t6 d6crit un nombre plus important de convulsions qu'avec le traitement conventionnel, lors de m6ningites purulentes du nourrisson trait6es par imipenem (41). Mais il s'agit d'une 6tude comparative r6trospective, non randomis6e et portant sur 21 nourrissons seulement.

LE C H L O R A M P H E N I C O L

Du fait de son large spectre et de sa bonne diffusion tis- sulaire, associEs hun cofit rEduit, le chloramph6nicol reste tr~s employ6. Jusqu'h la large utilisation des c6phalo- sporines de 3 ~me g6n6ration, il 6tait redevenu le traitement d'attaque des m6ningites purulentes de l'enfant et du nourrisson. Utilis6 depuis plus de trente ans, sa toxicit6 est bien connue, et serait due comme son activit6 h une action directe stir les mitochondries de toutes origines.

La toxicit6 h6matologique est la plus redout6e: la r6ticulocytop6nie attendue mais r6versible, serait en relation avec la dose revue, et plus fr6quente entre 6 et 15 ans (35). Les aplasies m6dullaires irr6versibles repr6sentent raccident le plus grave, mortel jusqu'aux greffes de moelle, imprEvisible, mais vraisemblablement

pr6disposition gEn6tique. Selon la F.D.A., elles sont rapport6es dans 1 sur 19 000 h 200 000 traitements. Elles se manifestent par une pancytop6nie pouvant survenir jusqu'~t 12 mois apr~s le traitement, 70 % des patients ont entre 2 h 9 ans.

Le "Grey syndrome" d6crit initialement chez le nouveau- n6 ayant requ des posologies 61ev6es avec des taux s6riques SUlMrieurs a 50 ~tg/ml, a 6galement 6t6 not6 chez le nourrisson et l'adulte. I1 s'agit d'une acidose m6ta- bolique r6fractaire (12), associ6e h une hypotension, un coma, une 616vation des Iransaminases s6riques d6butant 3 ~t 4 jours apr~s l'initiation du traitement, dont le pronostic est fatal dans plus de la moiti6 des cas. Le col- lapsus cardio-vasculaire avec dysfonctionnement cardiaque fait partie int6grante du syndrome, mais on a d6crit plus rEcemment des cardiomyopathies isol6es pour des doses toxiques chez le nourrisson (3, 14).

Le syndrome associant une h6patite et une pancytop6nie est rare et quasiment toujoars mortel (8).

La plupart des accidents du chloramph6nicol, en dehors de raplasie m6dullaire devraient ~tre 6vit6s par une surveillance r6p6t6e des taux s6riques du chloramph6nicol avec ajustement des posologies. En effet, la pharmaco- cin6tique du chloramphEnicol est difficilement pr6visiblc. Une surveillance r6p6t6e de rh6mogramme et des transaminases sEriques s'impose apr~s l'emploi du chloram- ph6nicol.

C O N C L U S I O N

Malgr6 une large utilisation des antibiotiques, les accidents semblent, au vu de la litt6rature, rares chez l'enfant et le nourrisson : une meilleure connaissance et un recensement plus exact des accidents graves passent par leur d6claration syst6matique aux centres de pharmacovigilance locaux ou r6gionaux, ainsi qu'~t ceux des laboratoires pharmaceutiques. La spEcificit6 p6diatrique de certains accidents n6cessite que soient poursuivis chez renfant les essais en phase IV des nouvelles mol6cules antibiotiques et antifongiques.

L e respect des recommandations d'emploi (dilution, temps de perfusion, associations autoris6es), la surveillance r6p6t6e des param~tres biologiques, le contr61e des taux s6riques et l 'ajustement th6rapeutique doivent faire disparahre la majeure partie de ces accidents. Pour les mol6cules les plus nouvelles, un contrfle strict de leur utilisation est n6cessaire.

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S U M M A R Y : SEVERE TOXIC SIDE EFFECTS OF ANTIBIOTICS AND ANTIFUNGAL THERAPY IN CHILDREN

The severe toxic side effects of antibiotics and antifungal therapy are less frequent in children than in neonates. It may be difficult to differenciate the responsitivity of the drug because of the severe infections disease. For new drugs, a long use in adults is necessary before children treatment because side effects are unfrequent at this age : a very acute pharmacologic survey is necessary during all the experimental stages of the drug in children. In other cases, side effects are very closed to childhood. Now they are well known especially for amphotericin B, vancomycin, new beta lactam antibiotics and chloramphenicol.

K e y - w o r d s : Antibiotic toxicity - Antifungal toxicity - Children.

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