7/30/2019 Ace Tami

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B r . J . c l i n . P h a r m a c . ( 1 9 9 1 ) , 3 1 , 3 6 0 - 3 6 2

C a r d i o v a s c u l a r e f f e c t s o f a c h l o r p h e n i r a m i n e / p a r a c e t a m o lc o m b i n a t i o n i n h y p e r t e n s i v e p a t i e n t s who were s e n s i t i v e t o t h epressor e f f e c t o f p s e u d o e p h e d r i n eS . S . CHUA', S . I . B E N R I M O J P , R . D . GORDON2 & G . WILLIAMS3' D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y , U n i v e r s i t y o f Q u e e n s l a n d , S t . L u c i a , B r i s b a n e 4 0 6 7 , 2 U n i v e r s i t y D e p a r t m e n t o f M e d i c i n e ,G r e e n s l o p e s H o s p i t a l , B r i s b a n e 4 1 2 0 a n d 3 D e p a r t m e n t o f S o c i a l a n d P r e v e n t i v e M e d i c i n e , U n i v e r s i t y o f Q u e e n s l a n dM e d i c a l S c h o o l , H e r s t o n , B r i s b a n e 4 0 0 6 , A u s t r a l i a

T w e l v e h y p e r t e n s i v e p a t i e n t s who w ere c l a s s i f i e d as p s e u d o e p h e d r i n e - s e n s i t i v e i n ap r e l i m i n a r y t r i a l were s e l e c t e d f o r f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n w i t h s i n g l e d o s e s o f p s e u d o e -p h e d r i n e 6 0 mg, a c o m b i n a t i o n o f c h l o r p h e n i r a m i n e 4 mg w i t h p a r a c e t a m o l 6 5 0 mg a n dp l a c e b o . A d o u b l e - b l i n d , r a n d o m i s e d , crossover s t u d y d e s i g n was f o l l o w e d . T r e a t m e n tw i t h p s e u d o e p h e d r i n e p r o d u c e d s i g n i f i c a n t e f f e c t s on a l l t h e f o u r v a r i a b l e s m e a s u r e d( s y s t o l i c , d i a s t o l i c a n d mean a r t e r i a l b l o o d pressure, a n d h e a r t r a t e ) . E f f e c t s o f t h ec h l o r p h e n i r a m i n e / p a r a c e t a m o l c o m b i n a t i o n w ere f o u n d t o b e n o t s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n tf r o m p l a c e b o . I t was c o n c l u d e d t h a t t h e c o m b i n a t i o n may b e u s e f u l as a m e d i c a t i o n f o r' c o l d s ' i n h y p e r t e n s i v e p a t i e n t s , s i n c e i t d o e s n o t i n d u c e c a r d i o v a s c u l a r e f f e c t s s u c h a st h o s e o b s e r v e d w i t h p s e u d o e p h e d r i n e .K e y w o r d s p s e u d o e p h e d r i n e c h l o r p h e n i r a m i n eh y p e r t e n s i v e p a t i e n t s b l o o d p r e s s u r e h e a r t r a t e

I n t r o d u c t i o nI n a r e c e n t s t u d y o f p s e u d o e p h e d r i n e i n h y p e r t e n s i v ep a t i e n t s s i g n i f i c a n t i n t e r p a t i e n t v a r i a b i l i t y i n p r e s s o rr e s p o n s e s t o p s e u d o e p h e d r i n e w a s o b s e r v e d ( C h u ae t a l . , 1 9 8 9 ) . An a l t e r n a t i v e ' c o l d ' m e d i c a t i o n w o u l d b ep r e f e r r e d f o r t h e s e p a t i e n t s , a n d a n t i h i s t a m i n e s a r ef a v o u r e d b y some c l i n i c i a n s .A n t i h i s t a m i n e s d o n o t seem t o h a v e s i g n i f i c a n t e f f e c t so n b l o o d p r e s s u r e ( B P ) a t d o s e s u s e d i n n o n - p r e s c r i p t i o nm e d i c a t i o n s ( B r i t t o n e t a l . , 1 9 7 8 ; Empey e t a l . , 1 9 8 4 ;F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n , 1 9 7 6 ) . C h l o r p h e n i r a -m i n e i s c o m m o n l y u s e d a t a d o s e o f 4 mg e v e r y 4 t o 6 h .T h e i n c l u s i o n o f a n a n a l g e s i c / a n t i p y r e t i c a g e n t maya l l e v i a t e t h e s y m p t o m s o f t h e common c o l d . P a r a c e t a -m o l i s p r e f e r a b l e t o a s p i r i n f o r h y p e r t e n s i v e p a t i e n t s , a sn o n - s t e r o i d a l a n t i - i n f l a m m a t o r y a g e n t s may r a i s e BP o ra t t e n u a t e t h e h y p o t e n s i v e e f f e c t o f some a n t i h y p e r t e n -s i v e a g e n t s ( B r o w n e t a l . , 1 9 8 6 ; W a t k i n s e t a l . , 1 9 8 0 ) .T h e p r e s e n t s t u d y f o l l o w e d a c l i n i c a l t r i a l w h i c hi d e n t i f i e d h y p e r t e n s i v e p a t i e n t s who h a d a p r e s s o r r e s -p o n s e t o p s e u d o e p h e d r i n e 6 0 mg ( C h u a e t a l . , 1 9 8 9 ) .T h e e f f e c t s o f a n a l t e r n a t i v e ' c o l d ' m e d i c a t i o n c o m -p r i s i n g o f c h l o p h e n i r a m i n e a n d p a r a c e t a m o l w e r e t e s t e di n t h e s e p a t i e n t s s e n s i t i v e t o t h e p r e s s o r e f f e c t s o fp s e u d o e p h e d r i n e .

p a r a c e t a m o l

M e t h o d sU s i n g a d o u b l e - b l i n d , p l a c e b o - c o n t r o l l e d , r a n d o m i s e d ,c r o s s o v e r d e s i g n p a t i e n t s w e r e g i v e n e i t h e r t w o c a p s u l e so f p s e u d o e p h e d r i n e 3 0 m g , c h l o r p h e n i r a m i n e 2 mg a n dp a r a c e t a m o l 3 2 5 mg o r l a c t o s e p l a c e b o . A w a s h o u tp e r i o d o f a t l e a s t 2 w e e k s s e p a r a t e d e a c h s t u d y d a y f o re a c h p a t i e n t . T h e t r i a l p r o t o c o l w a s a p p r o v e d b y t h eE t h i c s C o m m i t t e e o f G r e e n s l o p e s H o s p i t a l a n d t h eE t h i c s R e v i e w C o m m i t t e e , U n i v e r s i t y o f Q u e e n s l a n d .M a t e r i a l sS t u d y m e d i c a t i o n , w e r e :( a ) ( S + ) - p s e u d o e p h e d r i n e 3 0 m g , ( h a l f a t a b l e t o fS u d a f e d . ' m ) a n d f i l l e d i n a s i z e 1 r e d , o p a q u ec a p s u l e ,( b ) C h l o r p h e n i r a m i n e m a l e a t e 2 mg w i t h p a r a c e t a m o l3 2 5 mg ( H i c o l d T m ) , i n a n i d e n t i c a l c a p s u l e ,( c ) P l a c e b o : L a c t o s e i n a n i d e n t i c a l c a p s u l e .S u b j e c t sT h e s u b j e c t s w e r e p a t i e n t s s e n s i t i v e t o t h e p r e s s o r e f f e c to f p s e u d o e p h e d r i n e a s s e l e c t e d b y c h a n g e s i n s y s t o l i c BP

C o r r e s p o n d e n c e : Dr S . I . B e n r i m o j , D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y , U n i v e r s i t y o f Q u e e n s l a n d , S t . L u c i a , B r i s b a n e 4 0 6 7 , A u s t r a l i a3 6 0

AD0N I S 0 3 0 6 5 2 5 1 9 1 0 0 0 7 0 2

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S h o r t r e p o r t 3 6 1i n t h e i n i t i a l s t u d y ( C h u a e t a l . , 1 9 8 9 ) . The p a t i e n t ss e l e c t e d were a g e d 3 1 - 7 1 a n d w e i g h e d 5 9 - 1 0 5 k g . F o u rh a d BP c o n t r o l l e d b y d i e t a l o n e a n d e i g h t w ere t a k i n ga n t i h y p e r t e n s i v e a g e n t s . A n t i h y p e r t e n s i v e t h e r a p yr e m a i n e d c o n s t a n t t h r o u g h o u t t h e s t u d y p e r i o d a n do t h e r m e d i c a t i o n s we r e m o n i t o r e d f o r p o s s i b l e i n t e r -a c t i o n s . P a t i e n t s on m e d i c a t i o n s s u c h a s m o n o a m i n eo x i d a s e i n h i b i t o r s or p s y c h o t r o p i c d r u g s w h i c h c o u l di n t e r a c t w i t h t h e t e s t m e d i c a t i o n s we r e e x c l u d e d .P a t i e n t s were r e q u e s t e d t o a v o i d a l c o h o l f o r a t l e a s t1 2 h a n d c a f f e i n e c o n t a i n i n g f o o d or d r i n k s f o r a t l e a s t 3 hp r i o r t o a d m i n i s t r a t i o n o f s t u d y m a t e r i a l s . T h e y h a d as i m i l a r t y p e o f b r e a k f a s t a t l e a s t 2 h b e f o r e t r e a t m e n t o ne a c h s t u d y d a y .P r o t o c o lT h e t h r e e t r e a t m e n t s , p s e u d o e p h e d r i n e 6 0 mg, c h l o r -p h e n i r a m i n e 4 mg a n d p a r a c e t a m o l 6 5 0 mg, or p l a c e b owe r e a d m i n i s t e r e d i n r a n d o m o r d e r . T r e a t m e n t w ast a k e n b e t w e e n 0 8 . 0 0 h - 0 9 . 0 0 h f o r 1 0 p a t i e n t s a n db e t w e e n 1 3 . 0 0 h - 1 4 . 0 0 h f o r t h e o t h e r two p a t i e n t s . T h et i m e a n d s t u d y e n v i r o n m e n t we r e c o n s t a n t f o r e a c hp a t i e n t . A f t e r t h e p a t i e n t h a d r e s t e d f o r a t l e a s t 5 m i n ,b a s e l i n e r e a d i n g s o f s y s t o l i c BP ( S B P ) , d i a s t o l i c BP( D B P ) , mean a r t e r i a l BP (MAP) a n d h e a r t r a t e ( H R ) ,we r e t a k e n every 5 m i n f o r 3 0 m i n . T h e means o f t h e s eseven v a l u e s f o r e a c h v a r i a b l e w as t a k e n as t h e b a s e l i n ev a l u e . T r e a t m e n t s we r e a d m i n i s t e r e d w i t h 5 0 m l o fw a t e r o f t i m e 0 , a n d BP a n d HR m e a s u r e d every 5 m i nf o r a n o t h e r 2 1 0 m i n . BP a n d HR were m e a s u r e d on t h esame arm w i t h an a u t o m a t i c i n d i r e c t BP r e c o r d e r( D i n a m a p T M, v i t a l s i g n s m o n i t o r 1 8 4 6 , CRITIKON,I n c . , U S A ) . A l l measurements we r e t a k e n i n t h e s e m i -r e c u m b e n t p o s i t i o n .D a t a a n a l y s i sE a c h p a t i e n t ' s d a t a c o n s i s t e d o f 4 2 p o i n t s a f t e r t r e a t -ment ( 5 m i n i n t e r v a l s f o r 2 1 0 m i n ) . S u b t r a c t i n g t h e meanb a s e l i n e v a l u e s f r o m t h e s e 4 2 p o i n t s i n d i v i d u a l l y f o re a c h p a t i e n t p r o d u c e d 4 2 v a l u e s r e p r e s e n t i n g c h a n g e s i ne a c h v a r i a b l e f r o m b a s e l i n e over t i m e . T h e means o f t h ev a l u e s were c o n s i d e r e d t h e d e p e n d e n t v a r i a b l e s . T h e

a n a l y s i s u s e d G e n e r a l L i n e a r M o d e l s (GLM) P r o c e d u r ew i t h a ' C o n t r a s t ' s t a t e m e n t i n t h e s t a t i s t i c a l p a c k a g e t oe n a b l e p a i r w i s e c o m p a r i s o n a m o n g t h e t h r e e t r e a t m e n t s .T h i s p r o c e d u r e was u s e d r a t h e r t h a n o f a n a l y s i s o fv a r i a n c e (ANOVA) b e c a u s e t h e t r e a t m e n t d e s i g n w a sn o t b a l a n c e d . T h e i n d e p e n d e n t v a r i a b l e s c o n s i s t e d o ft r e a t m e n t e f f e c t s a n d i n t e r p a t i e n t v a r i a t i o n s . T h e o r d e ro f t r e a t m e n t was e x c l u d e d a s a n i n d e p e n d e n t v a r i a b l ef r o m t h e GLM P r o c e d u r e a s t h e n u m b e r o f p a t i e n t s i ne a c h t r e a t m e n t o r d e r w a s i n s u f f i c i e n t t o p r o v i d e a d e q u a t ed e g r e e s o f f r e e d o m f o r t h i s a n a l y s i s .A d i f f e r e n c e o f 5 mmHg b e t w e e n t h e t e s t m e d i c a t i o n sa n d p l a c e b o w a s c o n s i d e r e d c l i n i c a l l y i m p o r t a n t . W h e r eno s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n BP w a s o b s e r v e d b e t w e e nt e s t m e d i c a t i o n s a n d p l a c e b o t h e p o w e r t o d e t e c t t h i sd i f f e r e n c e w a s c o m p u t e d b y t h e f o r m u l a s u g g e s t e d b yB o l t o n ( 1 9 8 4 ) a n d L a c h i n ( 1 9 8 1 ) .R e s u l t sT h e mean a n d r a n g e o f t h e a b s o l u t e v a l u e s f o r t h e t h r e et r e a t m e n t s a r e s h o w n i n T a b l e 1 . O v e r a l l t r e a t m e n tf a c t o r s a n d i n t e r p a t i e n t v a r i a t i o n s s h o w e d s i g n i f i c a n te f f e c t s o n a l l f o u r i n d e p e n d e n t v a r i a b l e s ( S B P , D B P ,MAP, a n d HR) ( T a b l e 2 ) . A n a l y s i s o f t r e a t m e n t e f f e c ts h o w e d t h a t p s e u d o e p h e d r i n e p r o d u c e d s i g n i f i c a n t l yg r e a t e r i n c r e a s e s i n S B P , DBP, a n d MAP, a n d l e s sr e d u c t i o n i n HR t h a n p l a c e b o a n d c h l o r p h e n i r a m i n e /p a r a c e t a m o l c o m b i n a t i o n t r e a t m e n t s ( T a b l e 2 ) .

T a b l e 1 A b s o l u t e v a l u e s ( m e a n s . d . , n = 1 2 ) a f t e rt r e a t m e n t w i t h p l a c e b o ( P 1 ) , p s e u d o e p h e d r i n e ( P S ) a n dc h l o r p h e n i r a m i n e / p a r a c e t a m o l ( C P ) c o m b i n a t i o nV a r i a b l e P i PS C PSBP (mm H g ) 1 2 3 1 1 1 2 7 1 1 1 2 1 1 2DBP (mm H g ) 7 8 1 0 8 0 1 0 7 6 1 1MAP(mmHg) 9 4 1 1 9 6 1 1 9 2 1 1HR ( b e a t s m i n - ' ) 5 5 7 5 9 1 1 5 4 7

T a b l e 2 Mean s . d . ( n = 1 2 ) c h a n g e s f r o m b a s e l i n e f o r p s e u d o e p h e d r i n e ( P S ) , p l a c e b o ( P 1 )a n d c h l o r p h e n i r a m i n e / p a r a c e t a m o l ( C P ) c o m b i n a t i o n a n d s t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e s b e t w e e nt r e a t m e n t s

GLM P v a l u e sV a r i a b l e P i PS CP P S I P I P S / C P C P I P LSBP (mm H g ) 2 . 4 3 . 3 6 . 9 5 . 9 1 . 2 6 . 0 0 . 0 0 2 0 . 0 0 0 2 0 . 3 4 6

** **

DBP (mm H g ) 2 . 5 3 . 4 4 . 8 4 . 6 1 . 8 2 . 9 0 . 0 1 6 0 . 0 0 2 0 . 4 5 6* **

MAP (mm H g ) 2 . 9 3 . 9 6 . 0 4 . 3 3 . 0 3 . 3 0 . 0 0 3 0 . 0 0 4 0 . 9 4 1** **

HR ( b e a t s m i n - ' ) - 3 . 6 2 . 9 - 1 . 3 3 . 3 - 4 . 1 2 . 8 0 . 0 0 1 0 . 0 0 0 3 0 . 4 9 7** **

* S i g n i f i c a n t a t P S 0 . 0 5 , * * s i g n i f i c a n t a t P S 0 . 0 1

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3 6 2 S . S . C h u a e t a l .C h l o r p h e n i r a m i n e / p a r a c e t a m o l c o m b i n a t i o n t r e a t m e n tw a s n o t s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m t h a t o f t h e p l a c e b o .T h e p o w e r t o d e t e c t a 5 mm Hg d i f f e r e n c e w a sc a l c u l a t e d a s 9 0 - 9 5 % a t 5% l e v e l o f s i g n i f i c a n c e . T h eminimum d i f f e r e n c e w h i c h c o u l d b e d e t e c t e d w i t h a 70%p o w e r w a s 3 . 7 mm H g .

D i s c u s s i o n a n d C o n c l u s i o n sT h e c h a n g e s i n S B P , DBP, MAP, a n d HR o v e r t i m e i np s e u d o e p h e d r i n e - s e n s i t i v e p a t i e n t s w e r e s i m i l a r f o r t h ec h l o r p h e n i r a m i n e / p a r a c e t a m o l c o m b i n a t i o n a n d p l a c e b ot r e a t m e n t s . T h i s a g r e e s w i t h t h a t o f o t h e r s t u d i e s o na n t i h i s t a m i n e s ( B r i t t o n e t a l . , 1 9 7 8 ; Empey e t a l . , 1 9 8 4 )a l t h o u g h t h e s e s t u d i e s w e r e o n n o r m o t e n s i v e s u b j e c t sa n d w e r e n o t s p e c i f i c a l l y d e s i g n e d t o e v a l u a t e t h e p r e s s o re f f e c t s o f a n t i h i s t a m i n e s .S i n g l e d o s e s o f p s e u d o e p h e d r i n e 6 0 mg i n p a t i e n t swho h a d b e e n p r e v i o u s l y d e f i n e d a s s e n s i t i v e t o t h i sa g e n t p r o d u c e d a h i g h l y s i g n i f i c a n t p r e s s o r e f f e c t , i n -

d i c a t i n g r e p e a t a b i l i t y o f e f f e c t s . I n c r e a s e s i n SBP o v e rt i m e w i t h p s e u d o e p h e d r i n e t r e a t m e n t a p p e a r e d g r e a t e rt h a n w i t h c h l o r p h e n i r a m i n e / p a r a c e t a m o l c o m b i n a t i o no r p l a c e b o t r e a t m e n t w h i l e d e c r e a s e s i n HR o v e r t i m ea p p e a r e d l e s s . H i g h e r i n c r e a s e s i n DBP a n d MAP o v e rt i m e w i t h p s e u d o e p h e d r i n e c o m p a r e d t o t h a t w i t hp l a c e b o o r c h l o r p h e n i r a m i n e / p a r a c e t a m o l c o m b i n a t i o n ,w e r e a p p a r e n t a b o u t 1 0 0 m i n a f t e r t r e a t m e n t .A mean d i f f e r e n c e b e t w e e n p s e u d o e p h e d r i n e a n dp l a c e b o t r e a t m e n t o f 4 . 5 mmHg i n SBP may o r may n o tb e c l i n i c a l l y i m p o r t a n t . H o w e v e r t h e c h l o r p h e n i r a m i n e /p a r a c e t a m o l c o m b i n a t i o n may b e s a f e r i n h y p e r t e n s i v ep a t i e n t s t h a n p s e u d o e p h e d r i n e . D i c k e r s o n a n d c o l l e a g u e s( 1 9 7 8 ) h a v e f o u n d t h a t t h e p r e s s o r e f f e c t s o f p s e u d o -e p h e d r i n e i n n o r m o t e n s i v e s u b j e c t s d e c r e a s e s w i t hm u l t i p l e d o s e s d u e t o d e v e l o p m e n t o f t a c h y p h y l a x i s .

T h e c l i n i c a l t r i a l w a s s u p p o r t e d b y R e c k i t t a n d C o l m a nP h a r m a c e u t i c a l s . T h e c o o p e r a t i o n o f t h e p a t i e n t s a n d a s s i s -t a n c e f r o m M a r y Z i e s a k ( H y p e r t e n s i o n S i s t e r ) a r e g r e a t l ya p p r e c i a t e d .

R e f e r e n c e sB o l t o n , S . ( 1 9 8 4 ) . P h a r m a c e u t i c a l s t a t i s t i c s : p r a c t i c a l a n d c l i n i -c a l a p p l i c a t i o n s , V o l . 2 5 . Ne w Y o r k : M a r c e l D e k k e r , I n c .B r i t t o n , M. G . , E m p e y , D . W . , J o h n , G . C . , M c D o n n e l l ,

K . A . & H u g h e s , D . T . D . ( 1 9 7 8 ) . H i s t a m i n e c h a l l e n g e a n da n t e r i o r n a s a l r h i n o m e t r y : t h e i r u s e i n t h e a s s e s s m e n t o fp s e u d o e p h e d r i n e a n d t r i p r o l i d i n e a s n a s a l d e c o n g e s t a n t s i ns u b j e c t s w i t h h a y f e v e r . B r . J . c l i n . P h a r m a c . , 6 , 5 1 - 5 8 .B r o w n , J . , D o l l e r y , C . & V a l d e s , G . ( 1 9 8 6 ) . I n t e r a c t i o n o fn o n s t e r o i d a l a n t i - i n f l a m m a t o r y d r u g s w i t h a n t i h y p e r t e n -s i v e a n d d i u r e t i c a g e n t s . Am. J . M e d . , 8 1 ( s u p p l 2 B ) , 4 3 - 5 7 .C h u a , S . S . , B e n i r m o j , S . I . , G o r d o n , R . D . & W i l l i a m s , G .( 1 9 8 9 ) . A c o n t r o l l e d c l i n i c a l t r i a l o n t h e c a r d i o v a s c u l a re f f e c t s o f s i n g l e d o s e s o f p s e u d o e p h e d r i n e i n h y p e r t e n s i v ep a t i e n t s . B r . J . c l i n . P h a r m a c . , 2 8 , 3 6 9 - 3 7 2 .D i c k e r s o n , J . , P e r r i e r , D . , M a y e r s o h n , M. & B r e s s l e r , R .( 1 9 7 8 ) . D o s e t o l e r a n c e a n d p h a r m a c o k i n e t i c s t u d i e s o fL ( + ) p s e u d o e p h e d r i n e c a p s u l e s i n m a n . E u r . J . c l i n .P h a r m a c . , 1 4 , 2 5 3 - 2 5 9 .E m p e y , D . W . , F r o n s o l o n o , M . F . , H u g h e s , D . T . D . &

P e r k i n s , J . G . ( 1 9 8 4 ) . C o m p a r i s o n o f p s e u d o e p h e d r i n e a n dt r i p r o l i d i n e , a l o n e a n d i n c o m b i n a t i o n i n p r e v e n t i n g n a s a lc o n g e s t i o n i n s u b j e c t s w i t h a l l e r g i c r h i n i t i s u s i n g n a s a lh i s t a m i n e c h a l l e n g e . B r . J . c l i n . P h a r m a c . , 1 8 , 8 6 - 8 9 .F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ( 1 9 7 6 ) . F e d e r a l R e g i s t e r :e s t a b l i s h m e n t o f a m o n o g r a p h f o r OT C c o l d , c o u g h , a l l e r g y ,b r o n c h o d i l a t o r a n d a n t i a s t h m a t i c p r o d u c t s , P a r t I I , V o l .4 1 ( 1 7 6 ) , D e p a r t m e n t o f H e a l t h , E d u c a t i o n a n d W e l f a r e ,U n i t e d S t a t e s .L a c h i n , J . M . ( 1 9 8 1 ) . I n t r o d u c t i o n t o s a m p l e s i z e d e t e r m i n a -t i o n a n d p o w e r a n a l y s i s f o r c l i n i c a l t r i a l s . C o n t r o l l e d C l i n .T r i a l s , 2 , 9 3 - 1 1 3 .W a t k i n s , J . , A b b o t t , E . C . , H e n s b y , C . N . , W e b s t e r , J . &D o l l e r y , C . T . ( 1 9 8 0 ) . A t t e n u a t i o n o f h y p o t e n s i v e e f f e c t o fp r o p r a n o l o l a n d t h i a z i d e d i u r e t i c s b y i n d o m e t h a c i n . B r .m e d . J . , 2 8 1 , 7 0 2 - 7 0 5 .

( R e c e i v e d 2 0 M a r c h 1 9 9 0 ,a c c e p t e d 2 2 O c t o b e r 1 9 9 0 )