Actualités dans le traitement Actualités dans le traitement systémique du cancer systémique du cancer

bronchiquebronchique

Dr Eric DANSIN, pneumologue

Département Cancérologie Générale

Réunion C.R.O. Nor

16 novembre 2006

Cancers bronchiques: actualitésCancers bronchiques: actualités

Sommaire (1/3):

– Adjuvant: •Indication confirmée et précisée•Place de la RT revisitée

OBS NVB + CDDP

Médiane 20,7 36,3

P-valeur 0,002

Hazard ratio 0,76 (0,64 – 0,90)

Mois

20 40 60 80 1000

Taux de survie (%)

Obs

NVB + CDDP

Survie sans rechute (ITT)

ANITA

Etude de Phase III randomisée, ouverteet multicentriquePopulation Stade I (T2N0) II IIIA, après résection complète

Objectif principal : Survie globale

407 pts

433 pts

R

Vinorelbine 30mg/m²/Sem x16 / 20+ Cisplatine 100mg/m² J1 toutes les 4 sem x4 Vinorelbine 30mg/m²/Sem x16 / 20+ Cisplatine 100mg/m² J1 toutes les 4 sem x4

ObservationObservation

Cisplat + VinorelbineCisplat + Vinorelbine

Douillard Lancet Oncol 2006;7:719-27

Chir R0Chir R0

OBS NVB + CDDP

Médiane 20,7 36,3

P-valeur 0,002

Hazard ratio 0,76 (0,64 – 0,90)

Mois

20 40 60 80 1000

Taux de survie (%)

Obs

NVB + CDDP

Survie sans rechute (ITT)

OBS NVB + CDDP

Médiane 43,8 65,8P-valeur 0,013

Hazard ratio 0,79 (0,66 – 0,95)

Mois

100

75

50

25

020 40 60 80 1000

Obs

NVB + CDDP

Survie globale (ITT)

Taux de survie (%)

ANITA

Douillard Lancet Oncol 2006;7:719-27

Objectif principal : Survie globale

Contrôle

CT adj.

N 433 407

IB 152 146

II 130 118

IIIA 152 142

MS mois

43,8 65,8

S 2 ans 62.8% 67.9% +5.1%

S 5 ans 42.6% 51.2% +8.6%

S 7 ans 36.8% 45.2% +8.4%

OBSNVB + CDDP

ObsNVD + CDDP

Survie globale - Résultats par stades

Stade II (pT1-2N1) Stade IIOBS

N=114

NVB + CDDPN=89

Décès 70 46

Médiane 36,5 65,8

20 40 60 80 1000

100

75

50

25

0

Mois

Tau

x d

e s

urv

ie (

%)

Stade IIIA(pT1-2N2, pT3 N0-2) Stade IIIA

OBSN=159

NVB + CDDPN=166

Décès 118 99

Médiane 24,1 38,6

20 40 60 80 1000

100

75

50

25

0

Mois

Tau

x d

e s

urv

ie (

%)

ANITA

Douillard Lancet Oncol 2006;7:719-27

20 40 60 80 1000

100

75

50

25

0

Mois

Tau

x d

e s

urv

ie (

%)

Douillard Lancet Oncol 2006;7:719-27

Stade IB (pT2NO)

Obs

NVD + CDDP

Survie globale - Résultats par stades

Stade IOBSN=15

5

NVB + CDDPN=146

Décès 61 58

Médiane 99,7 Non atteinte

ANITA

IB (n=219) II (n=263)

Winton NEJM 2005;352(25):2589-97

Essais NCIC, JBR 10 survies

p = 0,028

86421

1.0

0.8

0.6

0

0.4

0.2

Chimiothérapie (n=173)

Survie %

Année

Observation(n=171)

Strauss ASCO 2004 Abs 7019

59%

71%

CBNPCT2NOMO

(Stade IB)

Essai CALGB 9633 : survie globale

CT(N=173)

Obs(N=171)

p

S 1 an 94% 94% 0.5

S 2 ans 90% 84% 0.05

S 3 ans 79% 71% 0.043

S 4 ans 2004

69%71%

61%59%

0.080.03

S 5 ans 59% 57% 0.37

Strauss ASCO 2006 Abs 7007

Essai CALGB 9633 : Révisions – ASCO 2006SURVIE

• Révision des critères statistiques/inclusions– 1996, prévision n=500 et en 2000, révision n=384– 2000, recrutement trop lent >> arrêt précoce– 2004, présentation n=344 (69% de la prévision)– 2006, actualisation; 14 exclusions, suivi moyen; 57 mois

• Survie: CT adjuvante(cisplatine+)

Observation Bénéfice

S à 3 ans

61% 57.1% 3.9% +/- 1.5%

S à 5 ans

48.8% 43.5% 5.3% +/- 1.6%

PIGNON ASCO 2006, Abs 7008

LACE, Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation

Cisplatine + Vino. > autres CT

•Délétère pour les IA ?(mais moins de CP/Vino)•Limite pour les IB•Efficace pour les II et III

CT et RT adjuvante dans les

stades IIIAN2 et les IIN1 réséqués

0 20 40 60 80 100 120

1

0.75

0.50

0.25

0

CT + RTCTRTObservation

N2 RadiothérapiePas de

radiothérapie

N=224Pas de

CT VRL + CDDP

Pas de CT

VRL + CDDP

Nombre de patients

68 48 38 70

Survie médiane (mois)

22,7 47,4 12,7 23,8

Survie (mois)

ANITASurvie globale –

Résultats / N2

CT CT+RT

pN2 34% 47%

pN1 40% 34%

Survie à 5 ans CT-RTCTRTObs.

0,00

Pro

ba

bil

ité

de

su

rvie

(%

)

0,25

0,50

0,75

1,00

0 20 40 60 80 100Mois

Résultats / N1

Place de la RT adjuvante

• Analyse rétrospective de LALLY• Source = database SEER• PORT versus no PORT• N=7465 patients (NB: méta-analyse PORT 1998:

n=2128) • Résultats:

HR IC p Impact/ survie

N0

1.17 1-1.37 0.04 NEGATIF

N1

1.09 1.01-1.18

0.01 NEGATIF

N2

0.85 0.76-0.95

0.007 POSITIFLally JCO 2006;24:2998-3006

Pratique de la RT adjuvante

Critiques de la méta-A 1998 PORT Résultats de l’essai ANITARésultats de LALLY

Révision des CATEssai Lung ART N2…

Lally JCO 2006;24:2998-3006

N2

N1N0

Cancers bronchiques: actualitésCancers bronchiques: actualités

Sommaire (2/3):

– Métastatique: •Nouvelle perspective

Agents anti-angiogéniques et actions thérapeutiques

vaisseaux tumoraux

Pression interstitielleélevée

Hypoxémie

REOXYGENATIONDiminution de la perméabilité

NORMALISATION

néoangiogenèse

lit vasculaire tumoral

- -

JAIN Nat Med 2001;7:987-9WILLET Nat Med 2004;10:145-7PLOUET VEGF Actu 2006;32-4

Sensibilité à la RADIOTHERAPIE

Meilleure diffusion CHIMIOTHERAPIE

Anti VEGF ou anti VEGF-R

1ère ligne stade IIIb/IV NON EPIDERMOIDE

(n=855)

CP 6 (n=434)

Avastin°Avastin°(15mg/kg) / 3 sem +

CP 6 (n=424)

• Exclusion: Hémoptysies, autres atcds hémorragiques et/ou thrombotiques, M+ cérébrales

• Objectif primaire: survie globale

• Objectifs secondaires: taux de réponse, TTP, toxicités

• Cross-over non autorisé

• CP = carboplatine AUC 6, Paclitaxel 200

Prog.

Prog.

Avastin°Avastin° / 3 sem jusqu’à

progression

Sandler JCO 2005 Asco Abstract LBA4

Bevacizumab (Avastin°) et CT de 1ère ligne: Essai ECOG 4599

Cross-over non autorisé

Sandler et al.,Abst.04, ASCO 2005

6 12 18 24

•Probabilité

30 36

1,0

0,8

0,6

0,2

0,4

12 mois 24 mois

PC 43,7 16,9%

PCB 51,9% 22,1%

HR: 0,77 (0,65 0,93) p=0,007

•Médiane : 12,5 mois vs 10,2

mois

PC

PCB

Bevacizumab (Avastin°) et CT de 1ère ligne: Essai ECOG 4599

SAIL

Safety of Avastin° In Lung

Coordonnateur national Eric DANSIN

Essai en ouvert évaluant la tolérance de l’association de bevacizumab (AVASTIN) à une chimiothérapie à base de

sels de platine en 1ère ligne de traitement chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites

cellules non épidermoïde localement avancé ou récurrent ou métastatique

PILC 2006

stade IIIb/IV EPIDERMOIDE

(n=70)

Essai AVASQ, ph II

RT / lésion PROXIMALE

(20 Gy/1sem)

PD

EPIDERMOIDES et Bevacizumab 1ère ligne

CT x 1

maintenance par Avastin°

• Obj. primaire: incidence des hémoptysies

• Obj. secondaires: RO, tox, SSP

• CT = carboplatine/paclitaxel ou cisplatine/gemcitabine

CT x 5+

AVASTIN°AVASTIN° 15

Mesure préventive pour réduire le risque d’hémoptysie

sous Avastin°

Cohorte 1 CT(1) X X X XRTCT(2) DA DA DA

Cohorte 2

CT(1) X XA X XRTCT(2) DA DA DA

XX Cisplatine - Etoposide, D: Docetaxel, A: Bevacizumab

Bevacizumab (Avastin°) et RT-CT : essai S053

Cohorte 3

CT(1) X XA XA XRTCT(2) DA DA DA

selon Gandara

Cancers bronchiques: actualitésCancers bronchiques: actualités

Sommaire (3/3):

– Localement avancés: •Résultats confortés•Schéma thérapeutique précisé (?)

Essais randomisés

FURUSE CURRAN FOURNEL ZATLOUKAL

N 320 592 213 102

chimio MVP PVb PVi - PEto PVino

RT Gy 58 split 63 66 66

MSmois

Séq.Conco

.

13.316.5

14.617

14.516.3

12.916.6

Survie2 ans

Séq.Conco

.

2735

3139

2639

1535

Oeso gr 3-4

Séq.Conco

.

34

425

332

418

Chimio-radiothérapie séquentielle vs concomitant

FURUSE JCO 1999:17;2692-2699ZATLOUKAL lung Cancer 2004;46:87-98

CURRAN ASCO 2003-2005FOURNEL JCO 2005;23:5910-17

Méta-analyse

Chimio-radiothérapie concomitante

à base de platine vs radiothérapie

AUPERIN Ann Oncol 2006;17:473-83

• Données individuelles (MAC3-LC group)• RT-CT (cis ou carbo) vs RT• 9 essais, 1764 patients• Bénéfice de survie en

faveur de la CT-RT avec platine:+ 4% à 2 ans

(de 21.4% à 25.4%)+ 2.2% à 5 ans

(de 6% à 8.2%)

C1 C2 C3 C4 C5

C1 C2 C3 C4 C5

RT

RT

• Quel schéma optimal ?• Avantages / inconvénients ?• Quelles agents lors de chaque séquence thérapeutique ?• Quelle(s) toxicité(s) ?

Induction ou consolidation ?

Essais phase II

VOKES VOKES VOKES VOKES* BELANI

N 62 58 55 184 74

T1inductio

ninductio

ninductio

ninduction induction

T2 CT-RT CT-RT CT-RT CT-RT CT-RT

chimio

P Gem P Pac P VinoPac

CarboPac Carbo

RT Gy 66 66 66 66 63

MSmois

18.3 14.8 17.7 13.7 12.7

Survie

68% (1 an)

62% (1 an)

65% (1 an)

24% (3 ans)

15% (3 ans)

Oeso gr 3-4

52% 39% 25% 35% 19%

Chimiothérapie d’ induction puis CT-RT concomitante

VOKES* asco 2004 CALGB 39801VOKES JCO:20,2002,4191-4198BELANI JCO 2005;23:5883-91

Essais phase II

BELANI ALBAIN GANDARA

N 92 50 83

T1 CT-RT CT-RT CT-RT

T2 conso. conso. conso.

chimio

Pac CarboP Eto / P

EtoP Eto / Doc

RT Gy 63 61 61

MSmois

16.3 15 26

Survie

17% (3 ans)17% (3

ans)37% (3 ans)

Oeso gr 3-4

28% 20% 11%

RT-CT concomitante puis chimiothérapie de consolidation

BELANI JCO 2005;23:5883-91GANDARA JCO 2003;21:2004-2010

ALBAIN JCO 2002;20:3454-60

BRAS A(64 pts)

CP CP CV CV CV

BRAS B(63 pts)

CV CV CV CP CP

RT 66 Gy

RT 66 GyR

CP: Cisplatin 80 mg/m² J1 + Paclitaxel 200 mg/m² J1, tous les 21j

CV: Cisplatine 80 mg/m² J1 + Vinorelbine 15 mg/m² J1,8, tous les 21j

Induction vs. Consolidation

Fournel ASCO 2006 abstract 7048

Induction vs. Consolidation

Fournel ASCO 2006 abstract 7048

NBras

A 64

Bras B63

Médiane Survie

19 m 15.7m

Survie à 1 an 69% 57%

Survie à 2 ans

32% 32%

Oesop. Gr 3-4

10% 19%

BRAS Alors

CT/CRT n=

51

BRAS B lors

CT/CRT n= 59

Neutro 24% 25%

Anémie 6% 8%

Thrombo.

0 7%

Infection 4% 8%

Oeso. 10% 19%

Toxicités

(gr 3 / 4 - % de patients)

SURVIE

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CONCLUSION: place du traitement systémique

– Renforcé: • Adjuvant : standard pour les stades II et IIIA • Métastatique : intérêt adjonction Ac anti VEGF• Localement avancé : CT à doses systémiques

– Associé à un traitement local:• Adjuvant : RT des N2• Localement avancé : RT-CT (progrès de la RT)