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Aflibercept Evidencia y Práctica clínica
¿Qué aporta aflibercept al
tratamiento de segunda línea?
Ana Fernández Montes Complexo Hospitalario Universitario de Ourense
Formigal 25 de junio de 2016
Planteamiento del problema
¿Qué aporta aflibercept al tratamiento convencional en segunda línea?
¿Se reproducen en nuestro día a día los resultados del estudio VELOUR?
…Del ensayo a nuestro día a día
¿Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos?
¿De qué evidencia científica disponemos?
- Ensayo VELOUR - Subestudios de VELOUR
¿Se reproducen los resultados de VELOUR en la
práctica clínica habitual?
Conclusiones
Índice
¿Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos?
¿Qué implican esas diferencias?
1
1. Holash et al. Proc Natl Acad Sci. 2002; 99(17): 11393-8.
¿Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos?
Proteína de fusión:
“Bloquea los ligandos de los receptores 1 y 2 del VEGF”
VEGF-A Activa la angiogénesis induciendo la proliferación, supervivencia y migración de las células endoteliales1
VEGF-B Está relacionado con la supervivencia de los vasos sanguíneos3
PlGF Actúa sobre los genes relacionados con la angiogénesis, la proliferación y la apoptosis2
1. Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154–165; 2. Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943; 3.Zhang et al. PNAS 2009; 106 (15): 6152–6157c; 4. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11; 5. Kanda et al. Journal of Surgical Oncology 2008; 98: 190–196
VEGF-A es conocido pero ¿qué hay de VEGF-B y PLGF?
VEGF-B “factor de supervivencia vascular” - Necesario para mantener vasos sanguíneos con vida - Si añadimos VEGF-B conduce a mayor supervivencia vascular - El bloqueo de su receptor provoca “muerte de vasos sanguíneos”
1.Adapted from Li. Cell Adhesion & Migration. 2009; 3(4): 322-7; 2. Adapted from Zhang et al. PNAS.2009; 106(15): 6152–6157
PLGF “factor de crecimiento placentario” 1.Fischer. Nat Cancer Rev. 2008; 8(12): 942–956
PLGF: gran desconocido…
Mayor expresión en tejido tumoral que en tejido normal Escudero-Esparza, A et al Cancer Genomics & Proteomics 2009; 6: 239-246
Mayor expresión a medida que avanza el estadío Sung CY et alJ Korean Soc Coloproctol2012;28(6):315-20
PLGF:gran desconocido…
Su nivel de expresión se correlaciona con la supervivencia Sung CY et alJ Korean Soc Coloproctol2012;28(6):315-20
Sus niveles de expresión se incrementan tras un tratamiento con FOLFIRI o FOLFOXIRI/bevacizumab pero no tras QT
Kopetz, S. et al J Clin Oncol 2010; 28: 453-459
Loupakis, F. et al British Journal of Cancer 2011; 104: 1262-1269
Lieu, CH, et al PLoS ONE 2013, 8(10): e77117
Diferente constante de disociación
La constante de disociación (Kd) Mide afinidad de un fármaco por su ligando Establece la probabilidad de que el fármaco interaccione con su ligando/receptor. Kd: corresponde a la concentración de fármaco en presencia de la cual existe un 50% de probabilidades de que el fármaco esté ocupando el receptor (ligando) Si Kd es baja, la afinidad del fármaco es alta, y viceversa
Clarke J.M. et at Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 1065-1072
• Mecanismo de acción diferente
• Mayor afinidad por sus ligandos
• Mayor bloqueo de la angiogénesis “a priori”
¿De qué evidencia científica disponemos?
- Ensayo VELOUR
- Subestudios de VELOUR “análisis post-hoc”
2
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
MUERTE
FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN: Prior Bevacizumab (Y/N)
ECOG PS (0 vs 1 vs 2)
Pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de un régimen basado en
oxaliplatino1,2
R 1:1
612 pts
614 pts
Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 semanas
Placebo + FOLFIRI q 2 semanas
Población de estudio: 1226 randomizados, 1216 tratados Análisis final de 863 OS eventos
Objetivo primario: SG
Objetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC
Diseño de VELOUR
Criterios de Inclusión
Progresiones precoces adyuvancia
(progresión en los seis meses tras
oxaliplatino)
Pacientes incluidos 10% progresiones a adyuvancia
30% bevacizumab previo
Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
Resultados de VELOUR Beneficio en SG y SLP
Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
Resultados de VELOUR Incremento en la tasa de
respuestas
Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI
N = 530
AFLIBERCEPT+FOLFIRI
N = 531
Mejor Respuesta Global
Respuesta completa 0.4 0
Respuesta parcial 10.8 19.8
Enfermedad estable 64.9 65.9
Progresión enfermedad 21.5 10.4
No evaluable 2.5 4.0
Tasa Respuesta Global
(CR or PR) 11.1 19.8
95% IC 8.5 to 13.8 16.4 to 23.2
p< 0.001* Respuesta evaluada por un comité independiente ( evaluaciones cada 6 semanas)
Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
Toxicidades VELOUR
Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
¿Qué dudas han clarificado los
subestudios de VELOUR?
…Nuevas hipótesis
Reparos con la toxicidad…
Ruff P. et al. Eur J Cancer. 2015; 51(1): 18-26
OS
PFS
Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor
Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor
Análisis de subgrupos según factores de estratificación
ECOG y recibir bevacizumab previamente
1. Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506; 2. Tabernero et al. European Journal of Cancer. 2014; 50(2): 320-331
Análisis de subgrupos para identificar “better efficacy”patient population
Chau. et al. BMJ 2014.
Objetivo: Analizar SG en los subgrupos de mejor
y peor eficacia en el análisis multivariante
“Better efficacy ” PS0 con cualquier número de
localizaciones M1
PS 1 con < 2 localizaciones metastásicas
SG 16,2 vs 13,1 meses ( HR:0,73)
¿Qué magnitud de beneficio obtenemos “retirando”
progresadores precoces?
Van Cutsem E et al, Target Oncol, 2016, epub, DOI 10.1007/s11523-015-0402-9
¿Disponemos de algún perfil que
se beneficie más o menos de
aflibercept?
Análisis de subgupos
Divergencia de curvas No influencia por ttos
posteriores
¿Se reproducen los resultados de VELOUR en la práctica clínica
habitual?
a) ¿Mantenemos la misma eficacia?
b) ¿Qué hay de la toxicidad?
c) ¿Cómo afecta la primera línea?
3
ESTUDIOS ASQoP / AFEQT
Estudios de un solo brazo, FASE IIIb/V OBJETIVO PRIMARIO: SEGURIDAD
OBJETIVO SECUNDARIO: CALIDAD DE VIDA
ESTUDIO NPP Estudios observacional retrospectivo
OBJETIVO PRIMARIO: SLP •OBJETIVO SECUNDARIO: respuesta objetiva (RO), cirugías de rescate (CR), perfil de seguridad y SG.
Estudios observacional OBJETIVO PRIMARIO: CALIDAD DE VIDA
OBJETIVO SECUNDARIO: EFICACIA
ESTUDIO QoLiTrap
• Estudio observacional retrospectivo de pacientes que recibieron Afli+F en 2ª línea en el NPP en 34 centros en España desde Junio de 2012 a Agosto de 2013.
Sastre et al. ASCO GI 2016. Abstract: P689 Feliú et al. SEOM 2015. Abstract 314B
Un 16% reducción de dosis por mala tolerancia a la primera línea
ESTUDIOS ASQoP / AFEQT
Estudios de un solo brazo, FASE IIIb/V OBJETIVO PRIMARIO: SEGURIDAD
OBJETIVO SECUNDARIO: CALIDAD DE VIDA
ESTUDIO QoLiTrap
Estudios observacional OBJETIVO PRIMARIO: CALIDAD DE VIDA
OBJETIVO SECUNDARIO: EFICACIA
Derigs G. et al, Oncology Research and Treatment 2016 39 SUPPL. 1 (12)
• En el momento del análisis, la PFS en pacientes evaluables que han recibido bevacizumab en 1L (n =123) o anti-EGFR (n=26) es similar
Derigs G. et al, Oncology Research and Treatment 2016 39 SUPPL. 1 (12)
Derigs G. et al, Oncology Research and Treatment 2016 39 SUPPL. 1 (12)
El 4º análisis intermedio de datos de seguridad de ASQoP/AFEQT no ha identificado nuevas señales de seguridad
Frassineti et al. ESMO; Annals of Oncology. 2014; 25 (Supplement 4): Abstr 528P
Datos de seguridad del 4º análisis
intermedio (n=688) del ASQoP/AFEQT se
compararon con los resultados del
VELOUR.
Las características de los pacientes fueron
similares a las del VELOUR.
• Con excepción de una mayor
proporción de pacientes mayores en el
estudio ASQoP.
Edad ≥ 65 ASQoP 44.1% vs.
33.5% VELOUR
Edad ˃ 75 ASQoP 10.8% vs.
5.4% VELOUR
• Tampoco se permite la inclusión de
pacientes con ECOG PS2.
Discontinuaciones del tratamiento debidas
a los eventos adversos (EAs): 26.4% vs.
26.6% en VELOUR.
DATOS 4º ANALISIS INTERMEDIO ASQoP/AFEQT
Resultados:
Frassineti et al. ESMO; Annals of Oncology. 2014; 25 (Supplement 4): Abstr 528P
Los EA’s más frecuentes
fueron diarrea, nauseas y
vómitos.
La mayoría de EA’s G3/4
fueron G3; G4 ocurrieron en
el 14,7% de los pacientes del
estudio ASQoP vs. 21,4% del
VELOUR.
% vs. 26.6% en VELOUR.
Datos de seguridad del 4º análisis intermedio (n=688) del ASQoP/AFEQT en el subgrupo de pacientes ≥ 65 años (n=303).
• Grados 3/4 de estomatitis y fatiga fueron más frecuentes en los pacientes ≥ 65 años.
• La mayoría de eventos adversos G3/4 fueron G3. No se han reportado G4 de hipertensión, fatiga o diarrea.
• MAYOR TOLERANCIA QUE EN LA CLÍNICA HABITUAL
PT, preferred term; SOC, system organ class; VEGF, vascular endothelial growth factor
Bordonaro et al. Journal of Clinical Oncology, 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium (January 15-17, 2015). Vol 33, No 3_suppl (January 20 Supplement), 2015: 588
71 Pacientes tratados en Galicia con FOLFIRI/aflibercept tras la progresión a
un esquema con oxaliplatino
1-¿Reproducimos los resultados de VELOUR?
2-¿Importa el tratamiento de primera línea?
3-¿y qué más…?
Menos toxicidad hematológica y diarrea que VELOUR Más astenia, disfonía e HTA
Conclusiones
¿Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos?
• Mecanismo de acción diferente
• Mayor afinidad por sus ligandos
• Mayor bloqueo de la angiogénesis “ a priori”
¿De qué evidencia científica disponemos? - Ensayo Velour
- Subgrupos de VELOUR
VELOUR demostró un incremeto en SG, SLP y tasa de respuestas.
El beneficio obtenido de la combinación es consistente y se incrementa a lo largo del tiempo.
La toxicidad de FOLFIRI/Aflibercept es predecible, manejable y más frecuente, en su presentación, en los primeros ciclos de tratamiento.
Hay subgrupos que obtiene beneficios “diferentes”
¿Se reproducen los resultados de VELOUR en la práctica clínica habitual?
La actividad se mantiene en pacientes tratados previamente con Bevacizumab y Cetuximab.
Menos toxicidad que VELOUR (mayores ajustes de dosis) (NPP, ASQoP/AFECT, QoLitrap)
No mayor toxicidad dependiendo de la edad.
GALICIA:lo mismo. Nuevas hipótesis…HTA ...colon derecho/colon izquierdo.
¡Muchas gracias!
