AGENTES ESTIMULADORES

DE ERITROPOYESIS

Carmen Pastoriza Cruz

Santiago de Compostela

Aula Formativa Hematólogos Jóvenes

29 septiembre 2011

ERITROPOYETINA

Autofosforilación Activación PY343

Producción renal

(<hepática)

Unión específica a EpoR

Proteína de 165 aa, 30.4 kDa

Diferenciación de progenitores

eritroides

ERITROPOYETINA

TIPOS DE AGENTES

ESTIMULADORES DE ERITROPOYESIS

AEES sintétitos: r-HuEPO

Epoetina alfa: Eprex, Epopen

Epoetina beta: Neorecormon

Epoetina delta: Dynepo

Darbopoetina alfa: Aranesp

CERA (Continuous erythropoietin

receptor activator): Mircera

1ªgeneración

2ªgeneración

AEEs natural: Eritropoyetina

3ªgeneración

INDICACIONES

”RECOMENDADAS”:

Andrade L, Revista de nefrología, diálisis y transplante, 2008; 28 71-82

INDICACIONES “APROBADAS”:

INDICACIONES

POR FICHA TÉCNICA Eprex R

Neorecormon

R Aranesp R Mircera R

Anemia SINTOMÁTICA asociada a

I.Renal Crónica (diálisis/no) em

pacientes adultos y pediátricos

☺ ☺ ☺ Adultos

Anemia SINTOMÁTICA em

pacientes oncológicos adultos a tto

Quimioterápico

Tumores

sólidos,

linfomas,

MM

Neoplasias NO

MIELOIDES

Neoplasias

NO

MIELOIDES

Aumentar la producción de sangre

autóloga en pacientes incluídos en

programa de predonación

☺ ☺

Disminuir las transfusiones en

adultos (sin deficiencia de Fe) antes

de cirugía ortopédica mayor

☺

Prevención de anemia en

prematuros de bajo peso ☺

AGENTES ESTIMULADORES DE ERITROPOYESIS

ANEMIA INDUCIDA POR

QUIMIOTERAPIA

ANEMIA

Alta prevalencia (30-90%) en

pacientes con quimioterapia

Factor de mal

pronóstico en pacientes

oncológicos

Origen multifactorial:

Hipoproducción

Hemólisis

Sangrado EORTC, guidelines 2007

EVALUACIÓN DE LA ANEMIA

Pruebas complementarias: FSP, reticulocitos, haptoglobinas, Test de Coombs,

estudio del Fe, B12, ácido fólico, Epo sérica…

Historia clínica y exploración física:

Sintomatología, tiempo de instauración,

comorbilidades, tratamiento quimioterápico,

hemorragias ocultas, deficiencias nutricionales…

Hb <=11g/dL ó 2g/dL respecto a previa.

GUÍAS CLÍNICAS:

GUÍAS CLÍNICAS: NCCN

PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN

BENEFICIOS TERAPIA CON AEEs:

Aumento gradual del nivel de hemoglobina1: 2.2 g/dL vs 0.5 g/dL; p<0.001

Reducción de necesidades transfusionales1,2: 24.7% vs 39.5% (p<0.001)1

RR= 0.64 (95% IC, 0.60-0.68)2

1. Littelwood et al, Efeccts of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving

chemotherapy. J Clin Oncol.2001; 19:2865-2874

2. Bohlius J, Wilson J, Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies. J Nat

Cancer Inst. 2006; 98: 708-714

RIESGOS DE ESAs:

1. AUMENTO DE MORTALIDAD Y

PROGRESIÓN TUMORAL??

Nuevas restricciones de FDA desde 2007

Administración bajo el programa REMS

(Risk Evaluation and Mitigation Strategy)

Importantes controversias

METAANÁLISIS: supervivencia en

pacientes con cáncer.

Programa de manejo del riesgo de AEES.

Información detallada al paciente y

obligatoriedad de consentimiento

informado.

Uso de AEEs a dosis mínimas necesarias

y durante el menor intervalo de tiempo

posible.

RIESGOS DE ESAs:

2. TROMBOEMBOLISMO:

- Epo es un factor de riesgo independiente.

- Identificar otros factores:

Historia previa

Mutaciones hereditarias

↑ Plaquetas

Cirugía

Inactividad

HTA…

RIESGO TROMBOEMBÓLICO

RIESGOS DE ESAs:

3. HTA y CONVULSIONES:

Incidencia de convulsiones/

crisis hipertensivas en

pacientes con IRenal

Crónica.

Fisiopatología incierta

Estricto control de TA y nivel de hemoglobina

RIESGOS DE ESAs:

4. APLASIA PURA DE CÉLULAS

ROJAS (APCR): FDA: 191 casos 1998-2004

Pacientes con IRC + Epoetina α subcutáneo

Diagnóstico:

Pérdida respuesta a ESAs

+

Anemia severa

+

↓reticulocitos

Anticuerpos

Anti-Eritropoyetina + = APCR

Interrupción del tratamiento!!

RECOMENDACIONES NCCN

1. Administración de AEEs bajo el programa REMS.

2. Candidatos SÓLO pacientes bajo tratamiento quimioterápico.

3. Interrumpir los AEES cuando finalice la quimioterapia.

4. Si la quimioterapia tiene intención curativa: Transfusión > Ensayos clínicos > AEEs.

5. En tratamiento paliativo, se prefieren AEEs a transfusión.

6. Nivel de Hb objetivo ≤ 12 g/dL.

GUÍAS CLÍNICAS: EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer

Aapro et al. The Oncologist 2008;13:33-36.

EORTC: Uso de AEEs en anemia del cáncer

Pacientes CON tratamiento activo (QT/RT): Inicio de tratamiento con Hb 9-11 g/dL según sintomatología.

Si Hb 11-11.9 g/dL, asintomáticos: considerar AEES según intensidad de

tratamiento.

Pacientes SIN tratamiento activo: Si Hb 9-11 g/dL + sintomatología: Valoracion Individual!!

Nivel de Hb objetivo: Alrededor de 12 g/dL.

Mantener mínima dosis con la que se alcance respuesta.

EORTC: Uso de AEEs en anemia del cáncer

Terapia adicional: Hierro iv si deficiencia absoluta/funcional

Efectos adversos:

RR= 1.6 de efectos tromboembólicos.

supervivencia y progresión tumoral: a estudio

CONCLUSIONES:

Eficacia y seguridad en el tratamiento de anemia inducida por

quimioterapia hasta nivel de Hb entorno a 12 g/dL

GUÍAS CLÍNICAS:

American Society of Oncology/

American Society of Hematology:

ASH/ASCO

ASH/ASCO

Las fichas técnicas de US, restringen uso de los AEEs a pacientes que

reciben QT con intención paliativa.

Como no hay estudios en los que se evalúen los Riesgos /Beneficios en

función de la intención de la QT, lo dejan a criterio del médico.

Se considera epoetina y darbepoetina equivalentes en seguridad y eficacia.

Inicio con Hb < 10 g/dL para evitar transfusiones (no con objetivo de aumentar Hb).

ASH/ASCO

No hay evidencia para indicar su uso en pacientes con Hb entre

10-12 g/dL y su administración queda a criterio del médico,

considerando el riesgo/beneficio y la preferencia del paciente.

Es el médico el que debe sopesar el riesgo de

tromboembolismo (TEV).

ASH/ASCO

Incluyen en las recomendaciones dosis de inicio, modificaciones y

paradas de dosis (según ficha técnica de USA): 40.000 UI/semana; 2,25

g/kg (500 g/3 semanas).

El uso de EPO más allá de 6-8 semanas sin respuesta ( Hb <1-2 g/dL o

ausencia de reducción de transfusiones) no supone beneficio clínico y

deberá interrumpirse.

Se deberá investigar la causa de no respuesta.

ASH/ASCO

Para evitar una exposición excesiva a los AEEs, la Hb OBJETIVO debe

ser:

La menor necesaria para evitar transfusiones.

o

Valor de Hb > 1 g/dL en un periodo de 2 semanas.

Siguen recomendando monitorización de niveles de hierro, capacidad total

de fijación del hierro, saturación de transferrina, niveles de ferritina.

Aunque de forma general sugieren un tratamiento con suplementos de

hierro, destacan que no hay evidencia para considerar el uso de hierro IV

como “standard of care”.

ASH/ASCO

Con los datos actualizados desde 2007 y las alertas incluidas en las fichas

técnicas se recomienda de forma clara NO usar AEEs en pacientes con

anemia del cáncer que no reciban QT.

Excepción: SMD de bajo riesgo, para evitar transfusiones.

Las fichas técnicas americanas restringen uso de los AEEs a pacientes que reciben

quimioterapia con intención paliativa.

Como no hay estudios en los que se evalúen los riesgos/beneficios en función de la

intención de la quimioterapia, y además los pacientes con MM y LLC responden a

las primeras y subsiguientes líneas pero muchos recaen, la intención del

tratamiento es difícil de definir por lo que el uso de AEEs lo dejan a criterio del

médico.

FERROTERAPIA:

Estudio inicial del metabolismo del FE: Niveles séricos, ferritina, saturación de transferrina…

Anemia e IRenal Crónica: “Standar of care” en tratamiento de anemia + AEEs

Nivel de Hb objetivo 11-12 g/dL 1,2

Reposición con Fe permite ↓ dosis de AEEs 3

Anemia del Cáncer: Ensayos clínicos sugieren que Fe iv mejora la respuesta

al tratamiento con AEEs.

1-Druke T.B., Locatelli F, Normalitation of hemoglobin levels in patient with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006; 355, 2071-2084.

2-Singh AK, Szczech L, Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006; 355, 2085-2098.

3-Singh Ak, Reed J, Effect of intravenous iron sucrose in peritoneal dialysis patients who recieve erythropoiesis-stimulating agents for anemia: a

randomized, controlled trial. CJ American Society of Nephrology 2006; 1, 475-482.

FERROTERAPIA:

- Estudio:

57 pacientes con enf linfoproliferativas + epoetina beta

(30.000UI/semana)

- Randomización:

• Casos= 27 pacientes hierro sacarosa iv (100

mg/semana, 8 semanas; 100mg/2 semanas.

• Controles= 30 pacientes sin tratamiento férrico

-Duración tratamiento: 16 semanas

-Objetivo: Aumento del nivel de Hb (g/dL)

-Resultados:

Casos Hb ↑ 2.9 g/dL vs ↑ 1.4 g/dL en controles

↓ 10.000 UI de epoetina b en los casos

GUÍAS CLÍNICAS:

SÍNDROMES

MIELODISPLÁSICOS

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS:

NO indicación aprobada!!

SÓLO para anemia sintomática

SMDs de bajo riesgo: IPSS: bajo riesgo/ intermedio-1

WPSS: riesgo muy bajo/ bajo/ intermedio

Efecto beneficioso con G-CSF

No mayor progresión a LMA: Jadersten M, Erythropoien and granulocyte-colony stimulating factor

treatment associatel with improved survival in myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol; 2008; 26: 3607-3613.

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS:

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS:

AGENTES ESTIMULADORES DE ERITROPOYESIS

ANEMIA EN

INSUFICIENCIA RENAL

CRÓNICA

rHu- EPO en IRenal Crónica:

↓ producción endógena de EPO

Presente en estadíos precoces: FGlomerular 70 mL/min en hombres

FGlomerular 50 mL/min en mujeres

European Best Practice Guidelines and National Kidney Foundation, recomiendan uso AEEs si existen anemia e IRenal, independientemente del estadío

Hb objetivo 10-12 g/dL: nunca >14g/dL por riesgos cardiovasculares (HTA, IAM, ETV…)!!

Aplasia Pura de Células Rojas

Indicación aprobada en ficha técnica: tratamiento de anemia sintomática asociada a IRC.

¿QUÉ CAMINO TOMAR?

FACTORES A CONSIDERAR:

Tipo de tumor y estadío

Grado de anemia

Tipo de tratamiento administrado

Comorbilidades

Preferencia del paciente

DECISIONES INDIVIDUALIZADAS!!

MUCHAS GRACIAS!!