Upload
others
View
6
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Akademia Wiedzy Synevo Polska i Roche Diagnostics Polska
zapraszają na szkolenie online …
1
Diagnostyka laboratoryjna zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C
dr hab. P.Grabarczyk prof IHiT Zakład Wirusologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
2
Zakażenia HCV w praktyce klinicznej Prof. dr hab. n. med. Waldemar Halota Katedra Chorób Zakaźnych i Hepatologii Collegium Medicum im. L.Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
3
Program webinaru
1. Zanim zaczniemy
2. Diagnostyka laboratoryjna zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C
3. Zakażenia HCV w praktyce klinicznej
4
Diagnostyka laboratoryjna zakażeń wirusem
zapalenia wątroby typu C
.
5
dr hab. P.Grabarczyk prof IHiT Zakład Wirusologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Odkrycie wirusa HCV
Science 21 April 1989: Vol. 244 no. 4902 pp. 359-362 Reports Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome QL Choo, G Kuo, AJ Weiner, LR Overby, DW Bradley, M Houghton + Author Affiliations Chiron Corporation, Emeryville, CA 94608. Abstract A random-primed complementary DNA library was constructed from plasma containing the uncharacterized non-A, non-B hepatitis (NANBH) agent and screened with serum from a patient diagnosed with NANBH. A complementary DNA clone was isolated that was shown to encode an antigen associated specifically with NANBH infections. This clone is not derived from host DNA but from an RNA molecule present in NANBH infections that consists of at least 10,000 nucleotides and that is positive-stranded with respect to the encoded NANBH antigen. These data indicate that this clone is derived from the genome of the NANBH agent and are consistent with the agent being similar to the togaviridae or flaviviridae. This molecular approach should be of great value in the isolation and characterization of other unidentified infectious agents.
6
Budowa wirusa HCV
E1, E2 - geny kodujące białka otoczki,
NS3 - gen kodujący białko o funkcji proteazy serynowej i helikazy, NS5 - gen kodujący RNA-
zależną polimerazę RNA,
CAP - gen kodujący białko kapsydu,
NS2 i NS4 - geny kodujące białka łączące się z błoną komórkową (HCV),
5`NTR i 3`NTR - fragmenty nie podlegające translacji na końcu 5` i 3` genomu 7
Naturalny przebieg zakażenia HCV
HCC – Rak wątrobowokomórkowy 8
Epidemiologia zakażeń HCV
Na świecie
170 milionów ludzi przewlekle zakażonych
350 000 ludzi umiera każdego roku z powodu chorób związanych
z zakażeniem HCV (WHO: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/)
najwyższe rozpowszechnienie w Egipcie (nawet do 22%).
Europa
od 0,1% (Skandynawia) do 6,0% (Rumunia, niektóre rejony Włoch
oraz krajów basenu Morza Śródziemnego) 9
Częstość zakażeń HCV na świecie
http://www.info.gov.hk/hepatitis/english/hep_c_set.htm 10
Częstość zakażeń HCV w Europie (anty-HCV)
http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/TER_100914_Hep_B_C%20_EU_neighbourhood.pdf
11
Aktualna sytuacja epidemiologiczna w Polsce – częstość anty-HCV
W populacji ogólnej 0,9 - 2,9% (1-4):
18 233 osób hospitalizowanych z przyczyn nie związanych
ze schorzeniami wątroby: anty-HCV 1,9%, HCV-RNA 0,6% (1)
4 822 dorosłych - anty- HCV RR 0,95% (2)
pierwszorazowi dawcy krwi - 0,86% (3)
zwiększona u osób w wieku powyżej 65 lat (2,93%)
wyższa u mieszkańców miast niż wsi (4).
W wybranych grupach populacji
oraz grupach ryzyka:
u chorych na hemofilię (95%) urodzonych
przed rokiem 1990 (5).
1. Flisiak R i wsp. Prevalence and risk factors of HCV infection in Poland. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2011; 23:1213-1217. 2. Godzik P i wsp. Rozpowszechnienie przeciwciał anty-HCV wśród osób dorosłych w Polsce – wyniki badania przekrojowego w populacji ogólnej. Przegląd Epidemiologiczny 2012; 66(4): 575-580. 3. Seyfried H i wsp. Analiza częstości markerów zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u polskich dawców krwi w latach 1994 – 2003. Przegląd Epidemiologiczny 2005,59(4):807-814. 4. Hartleb M i wsp. Serological prevalence of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection in the elderly population: Polish nationwide survey - PolSenior. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012;24(11):1288-95. 5. Windyga J i wsp. [Prevalence of HCV, HBV and HIV infections among severe Polish haemophiliacs]. Przegl Epidemiol. 2008;62(2):415-23.
12
Metody diagnostyczne
Badania przeglądowe - wykrywanie przeciwciał anty-HCV technikami
immunochemicznymi, kalibrowanymi wobec standardów WHO/UE :
testy immunoenzymatyczne (ELISA),
testy enzymatyczne (EIA),
testy immunoenzymatyczne na mikrocząsteczkach (MEIA),
testy chemiluminescencyjne (CLIA),
testy elektro-chemiluminescencyjne (ECLIA) oraz
testy immunoenzymatyczno-fluorescencyjne (ELFA).
Potwierdzenie zakażenia - wykrywanie HCV RNA
metodą PCR, badania przesiewowe, których wyniki były powtarzalnie reaktywne
Uwaga: Test Western blot, potwierdzający swoistość wykrytych przeciwciał anty-HCV, nie znajduje zastosowania w
rozpoznawaniu zakażenia HCV, kwalifikowaniu do leczenia i jego monitorowaniu.
13
Zlecenie badania laboratoryjnego
Laboratorium
opracowuje,
wdraża i
stosuje:
procedurę zlecania badań laboratoryjnych oraz
formularz zlecenia badania laboratoryjnego zgodnie z rozporządzeniem Ministra Zdrowia o standardach
jakości w medycznym laboratorium diagnostycznym.
Dokumentacja medyczna w laboratorium
(zlecenia badań laboratoryjnych) –
prowadzona,
przechowywana i
przetwarzana zgodnie z przepisami
dotyczącymi dokumentacji medycznej. 14
Pobieranie i przygotowanie materiału do badań laboratoryjnych
Systemy do pobierania próbek od różnych producentów różnią się
między sobą.
Ściśle przestrzegać zaleceń producenta odczynników oraz producenta
probówek i systemów pobrań odnośnie pozyskania materiału do badań
(stosowanych antykoagulantów) i parametrów wirowania.
15
Pobieranie i przygotowanie materiału do badań laboratoryjnych
Pobieranie krwi do probówek w systemie zamkniętym
zmniejszenie ryzyka kontaminacji na etapie przedanalitycznym i
ograniczenie prawdopodobieństwa wyników fałszywie dodatnich
(zwłaszcza w badaniach prowadzonych metodami molekularnymi)
Opis probówki z pobranym materiałem
Imię i nazwisko
PESEL
data pobrania
kod paskowy
16
Pobieranie i przygotowanie materiału do badań laboratoryjnych
Przechowywanie zamkniętego pojemnika z materiałem zgodnie
z wytycznymi producenta.
Rodzaj materiału (surowica lub osocze), system pobierania i
transport zawsze zwalidowane ze stosowanym testem
diagnostycznym celem uniknięcia błędów przedanalitycznych i zapewnienia wiarygodnych
wyników (rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 23.03.2006 w sprawie standardów jakości dla
medycznych laboratoriów diagnostycznych i mikrobiologicznych. [* Dz.U. nr 61 poz. 435 z późn. zm.])
17
Transport materiału do badań
Warunki i czas transportu krwi pobranej do badania
zgodne z zaleceniami producenta testu
diagnostycznego.
Materiał do badań laboratoryjnych transportowany
i dostarczany do Laboratorium
przez upoważnione osoby
w zamkniętych probówkach,
w zamkniętym opakowaniu zbiorczym,
oznakowanym „materiał zakaźny”. 18
Przyjmowanie materiału do badań - procedury
Laboratorium opracowuje, wdraża i stosuje procedury:
przyjmowania,
rejestrowania i
oznakowania materiału do badań oraz
udostępnia je zleceniodawcom, którzy potwierdzają
zapoznanie się z nimi.
19
Przyjmowanie materiału do badań Niezgodności
1. Sprawdzenie a/zgodności danych ze zlecenia z oznakowaniem materiału oraz
b/przydatności materiału do badania
2. Stwierdzenie niezgodności otrzymanego materiału z wymaganiami dotyczącymi pobierania,
transportu lub innych nieprawidłowości uniemożliwiających wykorzystanie materiału do badania
3. Zgłoszenie niezgodności kierownikowi laboratorium lub osobie przez niego upoważnionej
4. Kwalifikacja materiału jako niezdatnego do badania
5. Odmowa wykonania badania
6. Odnotowanie odmowy wykonania badania w dokumentacji
7. Uzgodnienie dalszego postępowania laboratorium ze zleceniodawcą 20
Przyjmowanie materiału do badań Dokumentacja
Dokumentacja dotyczy okresu przed i po wykonaniu badania, uwzględnia:
miejsce
czas
temperaturę
dane osób odpowiedzialnych za przechowywanie materiału
21
Wymagania dotyczące stosowanej aparatury i testów diagnostycznych
(ustawa o wyrobach medycznych)
deklaracja zgodności z dyrektywą 98/79/EC. ,
certyfikat wystawiony przez jednostkę notyfikowaną,
wpis do bazy danych o wyrobach medycznych przeznaczonych do
używania w Rzeczpospolitej Polskiej
[Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych],
właściwe dostarczenie,
prawidłowa instalacja i utrzymywanie,
używanie zgodnie z przewidzianym zastosowaniem. 22
Wymogi dotyczące testów diagnostycznych testy wytworzone przez laboratorium
typu in-house, home-made
pełna walidacja
spełnienie odpowiednich wymagań określonych przez Ministra Zdrowia.
wpis do bazy prowadzonej przez Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów
Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
Prezes Urzędu udziela informacji publicznej o zawartości bazy na wniosek
producenta lub laboratorium - zaleca się weryfikację czy usługodawca spełnia
wymagania gwarantujące jakość oferowanego produktu.
23
Wymagania dotyczące stosowanej aparatury i testów diagnostycznych (ustawa o wyrobach medycznych)
Użytkownik jest obowiązany do przestrzegania instrukcji użytkowania,
w szczególności procedur dotyczących:
wykonania badania (!)
interpretacji wyników (!).
24
Badanie HCV RNA
W osoczu lub surowicy krwi,
Do potwierdzania zakażenia HCV
u pacjentów z wynikiem powtarzalnie
reaktywnym badania przeciwciał anty-HCV
Wykrycie RNA HCV wskazuje na replikację
wirusa i jest dowodem czynnego zakażenia.
25
Badanie HCV RNA
Parametry analityczne muszą być potwierdzone przez producenta
odpowiednimi dokumentami:
wysoka czułość (dolna granica wykrywalności ≤25 IU/ml)
wysoka swoistość
granica wykrywalności podawana w IU/ml dla umożliwienia porównania wyników
pomiędzy testami oraz między laboratoriami
należy używać testów wykrywających wszystkie genotypy z taką samą/porównywalną
czułością (genotypy 1-6)
Laboratorium jest obowiązane do wykonywania minimum 100 badań HCV RNA rocznie.
26
Badanie polimorfizmu HCV - genotypy
Sześć głównych genotypów wirusa zapalenia wątroby
typu C: 1, 2, 3, 4, 5 i 6.
http://hcv.lanl.gov/
27
Badanie polimorfizmu HCV – dystrybucja genotypów na świecie
Genotypy 1, 2 i 3 odpowiadają za ponad 90%
przypadków zakażeń wirusem HCV w Ameryce
Północnej, Ameryce Południowej, Europie i Japonii.
http://hcv.lanl.gov/components/sequence/HCV/geo/geo.comp
28
Badanie polimorfizmu HCV – dystrybucja genotypów w Polsce
W Polsce ponad 80% zakażeń genotypem 1 HCV
istnieją różnice geograficzne w częstości występowania poszczególnych genotypów
Panasiuk A. et al. Distribution of HCV genotypes in Poland. Przeg epidemiol 2013, 67, 1: 11-6. Chlabicz S. et al. Changing HCV genotypes distribution in Poland - Relation to source and time of infection J Clin Virol 2008, 42, 2: 156-9. Brojer E. et al. Genotypy HCV u polskich dawców krwi. Przegląd Epidemiologiczny 2008,62:163-9. Brojer E. et al. The HCV genotype frequency in HCV RNA positive/anti-HCV negative blood donors identified in NAT screening program in
Poland. Transfusion 2004,44(12):1706-10.
29
Badanie polimorfizmu HCV - znaczenie
Genotyp wirusa HCV:
ma związek ze skutecznością leczenia
ma kluczowe znaczenie dla wyboru sposobu leczenia i jego dalszego monitorowania
30
Badanie polimorfizmu HCV – zakres badań
Przed rozpoczęciem leczenia antywirusowego oznaczanie genotypów 1-6
Nie wymaga się oznaczania podtypów dla poszczególnych genotypów
W przyszłości określanie podtypów (aktywność inhibitorów proteazy wobec wirusa HCV różna dla podtypów 1a i 1b)
31
Perspektywy diagnostyki przed leczeniem HCV Badanie polimorfizmu genu interleukiny 28B (CC-CT-TT)
Prawdopodobieństwo spontanicznej eliminacji zakażenia HCV
i skuteczność terapii zależy od polimorfizmu nukleotydu rs12979860
(chromosom 19 w okolicy genu kodującego IL28B)
Chorzy z genotypem C/C (30% zakażonych HCV w Polsce) mają znacznie
wyższe szanse na uzyskanie SVR, niż chorzy z genotypem C/T lub T/T
(odpowiednio 52% i 18% populacji)
/Oznaczanie genotypu IL28B nie jest aktualnie wymagane w algorytmie diagnostycznym
oraz przy kwalifikowaniu do leczenia chorych zakażonych HCV./ 32
Kontrola jakości
Wewnętrzna kontrola jakości badań
Zewnętrzna kontroli jakości – co najmniej raz w roku
(zgodnie z rozporządzeniem Ministra Zdrowia).
33
Kontrola jakości
Za prowadzenie wewnętrznej kontroli jakości oraz uczestnictwo w
programach zewnętrznej oceny jakości odpowiada kierownik
laboratorium lub wyznaczony przez niego pracownik.
Przechowywanie dokumentacji kontroli jakości badań - 20 lat
(zgodnie z przepisami dotyczącymi dokumentacji medycznej)
34
Formułowanie wyników (1)
Formularz sprawozdania z badania przesiewowego musi być zgodny z
rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 21 grudnia 2010 r. w sprawie
dokumentacji medycznej.
Autoryzacja wyniku przez diagnostę laboratoryjnego lub lekarza,
będącego jednocześnie diagnostą laboratoryjnym.
35
Formułowanie wyników (2) Badanie przeglądowe
„niereaktywny” = ujemny
„powtarzalnie reaktywny” = dodatni
W przypadku próbki powtarzalnie reaktywnej w teście przesiewowym,
autoryzujący sprawozdanie zamieszcza informację o uzyskaniu powtórnie
reaktywnego wyniku badania z zaleceniem zgłoszenia się pacjenta do lekarza POZ
w celu skierowania do lekarza specjalisty chorób zakaźnych.
Wskazane jest zlecenie dalszych badań uzupełniających testem HCV RNA; decyzję
o ich wykonaniu podejmuje lekarz specjalista chorób zakaźnych
36
Formułowanie wyników (3) Badanie potwierdzające (HCV-RNA)
reaktywny / dodatni = zakażony
niereaktywny / ujemny = niezakażony/zakażenia nie stwierdzono
37
Wydawanie i archiwizacja wyników
Wydawanie wyników w formie elektronicznej dopuszczalne z
zachowaniem wymagań prawnych.
Archiwizacja wyników zgodnie z przepisami dotyczącymi
dokumentacji medycznej [rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 21grudnia
2010 r. w sprawie dokumentacji medycznej].
38
Zgłaszanie wyników inspekcji sanitarnej [Ust. o zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi, 05.12.2008, aktualizacja
03.09.2012].
Jaki wynik - zakażenie potwierdzone
uzyskaniem dodatniego wyniku HCV RNA
Kto - kierownik medycznego
laboratorium
Kiedy - w ciągu 24 godzin od momentu
uzyskania wyniku
Komu - państwowemu powiatowemu
inspektorowi sanitarnemu właściwemu
dla siedziby laboratorium 39
Algorytm postępowania diagnostycznego HCV
decyzja
klinicysty
decyzja
klinicysty
40
Podsumowanie
Diagnozowanie zakażenia wirusem zapalenia
wątroby typu C wymaga:
postępowania zgodnego z określonym algorytmem
stosowania odpowiednich metod dotyczących zarówno fazy
przedanalitycznej jak i analitycznej
dokumentowania kolejnych etapów
przestrzegania zasad kontroli jakości
41
Grupa Robocza
dr Elżbieta Puacz - Prezes Krajowej Izby Diagnostów Laboratoryjnych, Warszawa
prof. Kazimierz Madaliński - Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego - Państwowy Zakład Higieny,
Warszawa
dr hab. Piotr Grabarczyk - Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa
prof. Bogdan Mazur - Polskie Towarzystwo Diagnostyki Laboratoryjnej, Katedra
i Zakład Mikrobiologii i Immunologii SUM Zabrze
prof. Bogdan Solnica - Polskie Towarzystwo Diagnostyki Laboratoryjnej, Zakład Diagnostyki
Katedry Biochemii Klinicznej CMUJ, Kraków;
prof. Robert Flisiak - Polska Grupa Ekspertów HCV, Uniwersytet Medyczny
w Białymstoku;
prof. Waldemar Halota - Polska Grupa Ekspertów HCV, Collegium Medicum Uniwersytetu im. M.
Kopernika w Bydgoszczy
dr hab. Krzysztof Tomasiewicz - Polska Grupa Ekspertów HCV, Uniwersytet Medyczny w Lublinie 42
Appendix
Częstość anty-HCV (RR) wśród dawców krwi w Polsce (1994-2003)
Przegląd Epidemiologiczny 2005, Seyfried i wsp
Oznaczanie genotypu HCV
Częstość zakażeń HCV wśród dawców z wynikami powtarzalnie reaktywnymi (1) – zalezność od S/C
(dawcy krwi)
Częstość zakażeń u dawców krwi z wynikami powtarzalnie reaktywnymi – porównanie anty-
HCV, HBsAg i anty-HIV
0%
20%
40%
60%
80%
100%
HBsAg anty-HCV anty-HIV
%potwierdzonych
Częstość zakażenia HCV wśród pierwszorazowych dawców krwi (anty-HCV)
http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/TER_100914_Hep_B_C%20_EU_neighbourhood.pdf
Zakażenia HCV w praktyce klinicznej .
49
Prof. dr hab. n. med. Waldemar Halota Katedra Chorób Zakaźnych i Hepatologii Collegium Medicum im. L.Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
Wzw typu C – światowy problem zdrowotny
170-200 mln ludzi zakażonych
3% populacji na świecie
szacuje się, że śmiertelność z powodu HCV może się potroić w ciągu następnych 10-20 lat
Europa
liczba zakażonych HCV – 7,3-8,8 mln
zapadalność >1,2% kraje południowo-wschodnie
<0,1% kraje północne
zgony – 86 tys. osób rocznie
główna przyczyna przeszczepień wątroby Uwe Siebert, Nicolai Muhlberger, Stefan Zeuzem, 2008
Hepatitis C WHO 2002; HO/CDS/CSR/LYO/2003
Raport WHO, 2000
50
Ranga problemu
2007 – Parlament Europejski - Oświadczenie nr
0087/2006 HCV - poważny problem zdrowotny,
wezwanie Rządów państw członkowskich do
skoncentrowania się na wczesnej diagnostyce oraz
zapewnienia dostępu do leczenia
2008 – 43 Kongres EASL, Mediolan - choroby
wątroby piąta przyczyna zgonów w Europie,
propozycja międzynarodowego programu badania
chorób wątroby (aspektów medycznych, etycznych
i finansowych)
2010 - WHO Resolution on Viral Hepatitis 28 lipiec –
Światowy Dzień WZW
51
Jak się przenosi HCV?
drogą krwiopochodną, płciową oraz wertykalną
hospitalizacje,
drobne zabiegi medyczne,
wstrzyknięcia i badania krwi
Zakażenia poza zakładami
służby zdrowia
Zakażenia jatrogenne
20% 80%
kolczykowanie, tatuowanie,
stosowanie dożylnie i donosowo środków
odurzających 52
Grupy wysokiego ryzyka zakażenia HCV
„aminotransferazemia”
leczeni krwią przed 1992 r.
dawcy i biorcy narządów (tkanek)
hemodializowani
aktywni i byli narkomani
osadzeni w zakładach karnych
zakażeni HIV i/lub HBV
ryzyko transmisji wertykalnej i domowej (+ kontakty seksualne)
przybywający z terenów endemicznych
personel ochrony zdrowia
Sarrazin C. Z. Gastroenterol., 2010 53
Wyniki badań przesiewowych - 2009
liczba wykonanych badań anty-HCV - 26 057
liczba anty-HCV (+) - 496 (1,9 %)
Ryzyko dodatniego anty-HCV
u mężczyzn – 2-krotnie większe
u mieszkających w miastach – 2-krotnie większe
> 3 pobytów w szpitalach – o połowę większe
przetoczenia krwi przed 1992 – 3-krotnie większe
dożylnie przyjmujący narkotyki – 7-krotnie większe
54
Przeciwciała anty-HCV w Polsce
1,9% przyjmowanych do szpitali (n=26.057)
72% zakażonych HIV (n=278)
12% hemodializowanych (n=13.680)
7,25% więźniów (n=1.860)
0,4% kobiet ciężarnych (n=1.600)
55
Historia naturalna wzw typu C
Buti i wsp. J.Hepatol. 2000
HCC
wzw C
zgon
pzw C
marskość wątroby
krwotok z żylaków przełyku
encefalopatia wątrobowa
wodobrzusze
~ 80%
20% 20 lat
1,1% r 0,4%/r
86%/r 40%/r 68%/r 11%/r
1,5%/r 2,5%/r
56
Modele progresji choroby
Alberti, London 1998
szybka
progresja
marskość
5-10 lat 15-30 lat > 30 lat
wolna pośrednia
HCC 3%/r
niewyrównanie 5%-10%/r
zgon 2%-5%/r
włóknienie
0
1
2
3
4
57
Poynard et al. J Hepatol. 2001;34:730–739
Progresja włóknienia do S4 a wiek i czas zakażenia
58
0 10 20 30 40
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00 >50
41–50
31–40
21–30
<21
Czas trwania zakażenia (lata)
wiek
„Wirusowa bomba zegarowa”
choroba przez wiele lat bezobjawowa
moment zakażenia zwykle nieznany
poważne zagrożenie zdrowia i życia
zbyt późne rozpoznanie przekreśla
szanse farmakoterapii
59
„bez czynnego poszukiwania zakażonych, ich monitorowania i leczenia narażamy się na trudne
do oszacowania koszty”
„Cicha epidemia”
długotrwałe zmęczenie
apatia
nadmierna senność
stany depresyjne
objawy „grypopodobne”
(bóle stawów, kości, mięśni, stany podgorączkowe)
zaburzenia dyspeptyczne
(niestrawność, wzdęcia, nudności, wymioty)
60
Ocena kliniczna
objawy choroby?
morfologia wątroby
biochemia (AlAT)
monitorowanie wczesnych zmian nowotworowych
badania molekularne (HCV RNA, genotyp, lekooporność, IL-28B)
61
Cele terapii przeciwwirusowej
zmniejszenie postępu i remisja choroby
zahamowanie włóknienia (regresja)
zapobieganie nieprawidłowej proliferacji hepatocytów
eliminacja wiremii HCV
poprawa jakości życia
62
Wskazania do leczenia zakażeń HCV
ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C
monoterapia interferonami naturalnymi, rekombinowanymi lub preparatami
pegylowanymi
przewlekłe zapalenie wątroby typu C
marskość wątroby w okresie wyrównania
pozawątrobowa manifestacja zakażenia HCV
PegIFN+RBV - dorośli i dzieci > 3 rż
Peg+RBV+IP - dorośli zakażeni G1 HCV
w przypadku przeciwwskazań lub działań niepożądanych w leczeniu dwulekowym
możliwe jest stosowanie innych postaci interferonów w monoterapii lub
połączeniu z rybawiryną 63
Przeciwwskazania do leczenia IFN alfa
bezwzględne
ciąża
okres karmienia
alergia na lek
względne
choroby psychiczne
choroba wieńcowa
zaburzenia krążenia mózgowego
neutropenia
znaczna trombocytopenia
64
Przeciwwskazania do leczenia rybawiryną
końcowy okres niewydolności nerek
znaczna niedokrwistość
hemoglobinopatie
ciąża
podeszły wiek
niewyrównane nadciśnienie tętnicze
65
Typy odpowiedzi wirusologicznej
66
Brak odpowiedzi Nawrót
Przełom
PegIFN/RBV
Odpowiedź częściowa
Spadek 2 log10
Granica wykrywalności
Tygodnie
0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 8 78
HC
V R
NA
(lo
g 10 IU
/ml)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Odpowiedź wirusologiczna w przebiegu leczenia (obowiązujące rekomendacje)
szybka
24 tyg. 4 tyg. 12 tyg.
wczesna późna trwała
24 tyg. po zakończeniu terapii
zakończenie leczenia na koniec terapii
HCV RNA niewykrywalne (<25 IU/mL)
w kolejnych tygodniach terapii
25
HC
V R
NA
(lo
g IU
/mL)
RVR EVR DVR ETR SVR 0
HCV RNA(-)
67
genotyp 2 lub 3 HCV
niska wyjściowa wiremia (<400.000. IU/mL) i RVR (niskie stężenia
wiremii - zapisy rejestracyjne)
pozostali zakażeni;
reterapia po nieskutecznej 16 tyg. terapii
reterapia po nieskutecznej 24 tyg. terapii
36 16
Przewlekłe zapalenie wątroby typu C – terapia dwulekowa
PegIFN-alfa + RBV
PegIFN-alfa + RBV
PegIFN-alfa + RBV
0 24
68
Przewlekłe zapalenie wątroby typu C – terapia dwulekowa
PegIFN-alfa + RBV
PegIFN-alfa + RBV
PegIFN-alfa + RBV
48 72
niska wyjściowa wiremia (<400.000. IU/mL) i RVR
pozostali z EVR;
reterapia po nieskutecznej 24 tyg. terapii
pozostali z DVR; reterapia po nieskutecznej 48 tyg. terapii w przypadku EVR; chorzy na wyrównaną marskość wątroby
0 24
genotyp 1 lub 4 HCV
69
Prognozowanie SVR u zakażonych genotypem 1
RVR 16% (90/569)
cEVR 42% (240/569)
pEVR 22% (128/569)
No EVR 20% (111/569)
SVR: 87% (78/90) SVR: 5%
(5/111)
SVR: 27% (34/128)
SVR: 68% (162/240)
Peg-IFN α-2a 180 g/tydz. + R 1.000/1.200 mg/dz. przez 48 tyg. (n=569)
70
Nowe strategie leczenia pzw C
PegIFN jako złoty standard
1 x DAA + SOC
2 x DAAs + SOC
2012 2015
Peg-IFN + RBV (SOC)
2001
DAA = Direct acting antivirals; SOC = standard of care
lata
bez interferonu ? IFN-free?
71
Skuteczność terapii trójlekowej
+30%
Jacobson et al. NEJM 2012
Poordad NEJM 2012 72
Boceprewir (Victrelis) - BOC
Faza „lead-in”
PegIFN alfa
RBV
następnie
PegIFN alfa
RBV
BOC 3x800 mg/dz
73
Terapia trójlekowa z zastosowaniem boceprewiru
HCV RNA (-) w 8 i 24 tyg.
HCV RNA (+) w 8 tyg. HCV RNA (-) w 24 tyg.
nieleczeni
leczeni nieskutecznie - nawrót - częściowa odpowiedź - odpowiedź nieznana
PR
PR
PR
PR
BOC/PR
tydz. 0 4 12 28
BOC/PR
BOC/PR
BOC/PR
PR
PR
36 48
przerwanie leczenia: 12 tydz. → HCV RNA >100 IU/mL 24 tydz. → HCV RNA ≥25 IU/mL
marskość wątroby
74
SVR (BOC+PR)
Nieleczeni
63-66% BOC i 38% PR
Wcześniejsze nawroty (relapsers)
69-75% BOC i 29% PR
Wcześniejsi „częściowo odpowiadający”
40-52% BOC i 7% PR
75
Telaprevir (Incivo) - TVR
T54
R155
A156 V36
Sarrazin et al., Gastroenterology 2007;132:1767-1777.
PegIFN alfa 180 µg/tydz.
RBV dawka zależna od mc 1000-1200 mg/dz
TVR 3x750 mg/dz
76
48
HCV RNA (-) w 4 i 12 tyg.
HCV RNA (+) w 4 lub 12 tyg.
nieleczeni nawrót po leczeniu
leczeni nieskutecznie - częściowa odpowiedź - całkowity brak odpowiedzi - odpowiedź nieznana
marskość wątroby
TVR/PR
TVR/PR
TVR/PR
TVR/PR
PR
PR
PR
PR
tydz. 0 4 12 24
bez przerwania leczenia
przerwanie leczenia (nie dotyczy marskości): 4 lub 12 tydz. → HCV RNA>1000 IU/mL 24 lub 36 tydz. – HCV RNA ≥25 IU/mL
Terapia trójlekowa z zastosowaniem telaprewiru
77
SVR (TVR+PR)
1. TVR w skojarzeniu z leczeniem standardowym znacznie podnosi skuteczność
terapii u wcześniej nieleczonych (SVR 72-75%)
i nieskutecznie leczonych niezależnie od typu braku odpowiedzi na poprzednie
leczenie (nawroty, częściowa odpowiedź, brak odpowiedzi) (SVR do 88%)
2. Faza lead-in nie zwiększała częstości SVR.
3. Wysypka i niedokrwistość należały do najczęstszych objawów niepożądanych,
będąc przyczyną przerwania terapii odpowiednio w 4 i 3%.
78
Bezpieczeństwo i tolerancja terapii z BOC
działania niepożądane PegIFN alfa-2a+RBV
– zmęczenie, bóle głowy i mięśni, gorączka
– niedokrwistość, neutropenia
– depresja, rozdrażnienie, bezsenność
– wysypka
typowe dla BOC
– niedokrwistość i neutropenia
– suchość skóry, wysypka
– zaburzenia smaku 79
Bezpieczeństwo i tolerancja terapii z TVR
działania niepożądane PegIFN alfa-2a+RBV
– zmęczenie, bóle głowy i mięśni, nudności, gorączka
– niedokrwistość, neutropenia
– depresja, rozdrażnienie, bezsenność
– wysypka
typowe dla TVR
– wysypka, świąd, niedokrwistość, objawy okołoodbytnicze,
nudności i biegunka
5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
6. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04
7. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206
8. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17
1. Pegintron EMA Summary of Product Characteristics 2. Pegasys EMA Summary of Product Characteristics 3. Rebetol EMA Summary of Product Characteristics 4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A
*Common AEs that occurred more frequently (p<0.05) vs PR
80
Dziękujemy za uwagę
81
Labaratoria Synevo w Polsce
htt
p:/
/syn
evo
.pl/
lab
ora
tori
a-sy
nev
o/
82
Więcej informacji na stronach www
http://www.nucleagena.pl/
http://www.synevo.pl
83