Akurasi dan Hasil Skrining Mamografi Pada Wanita dengan Riwayat

Pribadi Kanker Payudara Stadium Awal

Konteks Wanita dengan riwayat pribadi kanker payudara (PHBC/personal

history of breast cancer) berisiko menderita kanker payudara lainnya dan

direkomendasikan untuk menjalani skrining mamografi. Beberapa data berkualitas

tinggi tersedia untuk pemeriksaan skrining pada wanita PHBC.

Tujuan Untuk memeriksa akurasi dan hasil skrining mamografi pada

wanita PHBC yang relatif terhadap skrining pada wanita yang serupa tanpa

PHBC.

Desain dan Setting Kohort terhadap wanita PHBC, yang dicocokkan

mamogramnya dengan wanita PHBC, dilakukan skrining di fasilitas-fasilitas

(1996-2007) yang berafiliasi dengan Breast Cancer Surveillance Consortium).

Partisipan Terdapat 58.870 skrining mamogram pada 19.078 wanita

dengan riwayat kanker payudara stadium awal (in-situ atau invasif stadium I-II)

dan 58.870 skrining mamogram yang dicocokkan (densitas payudara, kelompok

usia, serta tahun dan registrasi mamografi) pada 55.315 wanita non-PHBC.

Parameter Hasil Utama Akurasi mamografi didasarkan pada penilaian

akhir, angka deteksi kanker, tingkat kanker interval, dan stadium saat diagnosis.

Hasil Dalam jangka waktu 1 tahun setelah skrining, 655 kanker

diobservasi pada wanita PHBC (499 invasif, 156 in-situ) dan 342 kanker (285

invasif, 57 in-situ) pada wanita non-PHBC. Akurasi dan hasil skrining relatif pada

wanita PHBC terhadap non-PHBC adalah angka kanker yang sebesar 10,5 per

1000 skrining (interval kepercayaan 95%, 9,7-11,3) berbanding 5,8 per 1000

skrining (interval kepercayaan 95%, 5,2-6,4), angka deteksi kanker sebesar 6,8 per

1000 skrining (interval kepercayaan 95%, 6,2-7,5) berbanding 4,4 per 1000

skrining (interval kepercayaan 95%, 3,9-5,0), tingkat kanker interval yang sebesar

3,6 per 1000 skrining (interval kepercayaan 95%, 3,2-4,1) berbanding 1,4 per

1000 skrining (interval kepercayaan 95%, 1,1-1,7), sensitivitas 65,4% (interval

kepercayaan 95%, 61,5%-69,0%) berbanding 76,5% (interval kepercayaan 95%,

71,7%-80,7%), spesifisitas 98,3% (interval kepercayaan 95%, 98,2%-98,4%)

1

berbanding 99,0% (interval kepercayaan 95%, 98,9%-99,1%), mamogram

memberikan hasil yang abnormal pada 2,3% (interval kepercayaan 95%, 2,2%-

2,5%) berbanding 1,4% (interval kepercayaan 95%, 1,3%-1,5%) (semua

perbanding dengan P<0,001). Sensitivitas skrining pada wanita PHBC lebih tinggi

untuk deteksi kanker in-situ (78,7%; interval kepercayaan 95%, 71,4%-84,5%)

daripada kanker invasif (61,1%; interval kepercayaan 95%, 56,6%-65,4%),

P<0,001; lebih rendah daripada 5 tahun sebelumnya (60,2%; interval kepercayaan

95%, 54,7%-65,5%) daripada 5 tahun sebelum kanker pertama (70,8%; interval

kepercayaan 95%, 65,4%-75,6%). P=0,006; dan hampir sama untuk deteksi

kanker ipsilateral (66,3%; intercal kepercayaan 95%, 60,3%-71,8%) dan kanker

kontralateral (66,1%; interval kepercayaan 95%, 60,9%-70,9%), P=0,96. Skrining

yang terdeteksi dan kanker interval pada wanita dengan dan tanpa PHBC dominan

terjadi pada stadium awal.

Kesimpulan Skrining mamografi pada wanita PHBC mendeteksi kanker

payudara kedua stadium awal namun memiliki sensitivitas dan yang lebih rendah

dan tingkat kanker interval yang lebih tinggi, walaupun evaluasi yang lebih sering

dan taraf kanker dasar yang lebih tinggi, relatif terhadap wanita non-PHBC.

Prevalensi yang tinggi pasien kanker payudara yang dapat bertahan hidup

disebabkan oleh penambahan harapan hidup secara umum dan untuk memperbaiki

ketahanan hidup pada wanita dengan riwayat pribadi kanker payudara

(PHBC/personal history breast cancer), yang dapat dihubungkan dengan

perbaikan dalam terapi lokal dan sistemik serta deteksi dini. Wanita dengan

PHBC berisiko menderita kanker payudara kedua, yang bisa ipsilateral (rekurensi

in-breast atau kanker ipsilateral baru) atau kontralateral; risiko kanker payudara

kedua baru-baru ini diperkirakan sebesar 5,4 hingga 6,6 per 1000 tahun-

wanita.konsensusnya adalah bahwa wanita PHBC mendapatkan manfaat dari

deteksi dini kanker payudara kedua, walaupun bukti manfaat skrining pada

wanita-wanita tersebut diperoleh dari studi-studi non-randomisasi dan ekstrapolasi

manfaat dari populasi dengan randomisasi uji-uji skrining mamografi. Skrining

atau surveilans mamografi (merujuk di sini sebagai skrining) biasanya

2

direkomendasikan oleh pedoman dan rekomendasi konsensus untuk follow-up

pada wanita PHBC.

Beberapa tinjauan telah menyimpulkan bahwa bukti berkualitas rendah

mengenai akurasi skrining mamografi pada wanita PHBC telah tersedia; sebagian

besar studi didasarkan pada seri-seri terpilih, dan terbatas pada wanita yang

mengalami kanker payudara kedua atau operasi payudara lebih lanjut, atau

menggunakan metode-metode yang tidak memungkinkan untuk memperkirakan

spesifisitas. Studi-studi skrining pada wanita PHBC umumnya hanya melaporkan

sebagian kanker kedua yang dideteksi oleh mamografi, dengan kisaran 10%

hingga 80%. Pengukuran standar dari pemeriksaan skrining pada wanita PHBC,

seperti angka deteksi kanker atau tingkat kanker interval untuk kanker-kanker

ipsilateral dan kontralateral, tidak tersedia dari program skrining. Lebih lagi,

terdapat kepentingan tertentu dalam penggunaan pencitraan tambahan seperti

magnetic resonance imaging yang berbiaya tinggi untuk men-skrining wanita

PHBC, walaupun data tentang skrining mamografi pada wanita tersebut, yang

dapat dipertanggungjawabkan, masih kurang.

Karena itu, perkiraan yang valid dari akurasi skrining mamografi masih

diperlukan untuk memandi praktek dan kebijakan klinis dalam situasi ini dan

untuk menginformasikan pada klinisi dan wanita PHBC mengenai hasil skrining

yang diharapkan. Studi ini menilai akurasi dan hasil skrining mamografi serta

faktor-faktor yang berkaitan dengan hasil skrining pada wanita PHBC yang

berpartisipasi dalam skrining mamografi di fasilitas-fasilitas kesehatan yang

berafiliasi dengan Breast Cancer Surveillance Consortium (BCSC). Konteks-

konteks mengenai hasil mamografi skrining dari praktek yang sama pada wanita

dengan risiko populasi yang hampir sama, diperoleh dari kelompok pembanding

yang tidak memiliki laporan riwayat kanker payudara dan dengan mamogram

yang dicocokkan dengan wanita PHBC dalam hal densitas payudara, kelompok

usia, serta registrasi dan tahun mamografi.

3

Metode

Setting

Partisipan adalah wanita yang menerima mamogram dari fasilitas-fasilitas

kesehatan dalam 5 dari 7 register mamografi National Cancer Institute-funded

BCSC, yang mengumpulkan informasi demografik dan mamografi dari wanita-

wanita yang menjalani mamografi di fasilitas-fasilitas kesehatan berbasis-

komunitas. Tiap register menyampaikan data mengenai wanita yang di-skrining

kepada negara bagiannya atau ke register kanker Surveillance, Epidemiology, and

End Results untuk menegakkan diagnosis kanker payudaranya. Lima register

mengumpulkan data hasil registrasi dan patologi kanker untuk gambaran lengkap

kanker kedua dan menjadi sumber bagi studi ini: Carolina Mammography

Registry (Carolina Utara), Group Health Breast Cancer Screening Project

(Negara Bagian Washington), New Hampshire Mammography Network, New

Mexico Mammography Project, dan Vermont Breast Cancer Surveillance System.

Informasi tentang BCSC tersedia di http://breastscreening.cancer.gov/.

Tiap register dan BCSC Statistical Coordinating Center menerima

persetujuan dari dewan peninjau institusional untuk proses-proses perijinan aktif

atau pasif atau pernyataan pembebasan ijin untuk mendaftarkan wanita partisipan,

mengirimkan data, dan melakukan studi analitik. Semua prosedur merupakan

komplians Health Insurance Portability and Accountability Act, dan semua

register dan Statistical Coordinating Center menerima sertifikat federasi untuk

penjagaan rahasia dan proteksi lainnya atas identitas wanita, dokter, dan fasilitas

dalam penelitian ini.

Pemeriksaan Skrining

Mamogram skrining mulai tahun 1996 hingga 2007 pada wanita PHBC

diidentifikasi. Wanita (44.509) dengan kanker payudara stadium awal inisial,

termasuk diagnosis karsinoma duktus in-situ atau karsinoma invasif stadium I

sampai II menurut American Joint Committee on Cancer, memenuhi kriteria

untuk inklusi. Register kanker dan database patologi digunakan untuk

memastikan apakah seorang wanita memiliki diagnosis kanker payudara, tanggal

4

diagnosis, serta karakteristik kanker. Wanita yang dieksklusi adalah pasien yang

telah menjalani mastektomi bilateral untuk menangani kanker pertamanya.

Mamogram yang dilakukan paling tidak 6 bulan setelah diagnosis kanker

payudara pertama didefinisikasn sebagai skrining jika tindakan tersebut

diindikasikan sebagai skrining rutin oleh dokter radiologi atau ahli teknologinya,

tidak dalam jangka waktu 9 bulan setelah pemeriksaan pencitraan payudara

sebelumnya, bukan mamogram unilateral pada wanita dengan operasi breast-

conserving, dan juga bukan pada wanita yang melaporkan sendiri adanya benjolan

atau discaj dari puting. Mamogram skrining dengan paling tidak follow-up 1 tahun

untuk penegakkan diagnosis kanker payudara diikutkan. Wanita yang memenuhi

kriteria inklusi dan menjalani paling tidak 1 mamogram skrining dengan

pemeriksaan akhir Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS)

dengan nilai 0 hingga 5 memenuhi kriteria (eFigure, tersedia di

http://www.jama.com).

Kelompok Pembanding

Pemeriksaan skrining pada wanita non-PHBC dicocokkan 1:1 terhadap

skrining pada wanita PHBC, didasarkan pada Breast Imaging Reporting and Data

System dalam hal densitas payudara, kelompok usia 10-tahun, serta registrasi dan

tahun mamografi. Mamografi skrining didefinisikasn dengan definisi BCSC

dengan kriteria yang serupa dengan kriteria pada wanita PHBC (mamogram

bilateral diindikasikan untuk skrining pada wanita yang tidak melaporkan adanya

gejala, dan tidak memiliki mamogram dalam 9 bulan sebelumnya, dan paling

tidak 1 tahun follow-up).

Karakteristik Demografik

Data mengenai kelompok usia, ras/etnisitas yang dilaporkan sendiri,

riwayat kanker payudara dalam keluarga, status menopause, waktu sejak

mamogram terakhir, dan riwayat operasi plastik payudara (implan, reduksi, atau

rekonstruksi), dikumpulkan pada saat skrining.

5

Karakteristik Kanker dan Follow-up

Waktu sejak kanker pertama merupakan perbedaan antara tanggal

mamogram skrining dengan tanggal diagnosis kanker payudara pertama. Untuk

kanker pertama, jenis (karsinoma duktus in-situ, stadium I invasif atau stadium II

invasif), terapi radiasi, terapi sistemik ajuvan, dan operasi (operasi breast-

conserving, mastektomi) dikomputansi dari seluruh catatan register kanker dan

database patologi yang berjangka waktu 6 bulan dari diagnosis inisial. Untuk

informasi operasi yang hilang, riwayat mastektomi dan lumpectomy yang

dilaporkan-sendiri (dikumpulkan pada saat mamogram dalam waktu 18 bulan

setelah diagnosis dan sebelum diagnosis kanker kedua) digunakan untuk

menghubungkan operasi primer.

Pada seluruh partisipan skrining, mamogram dianggap berhubungan

dengan hasil kanker payudara jika karsinoma duktus in-situ atau karsinoma

invasif ditemukan dalam jangka waktu 1 tahun setelah skrining.

Analisis Statistik dan Pengukuran Akurasi

Karena beberapa fasilitas mamografi menambahkan pandangan

pembesaran kompresi-titik terhadap pandangan skrining rutin sebagai bagian

standar skrining wanita PHBC, pengukuran akurasi didasarkan pada penilaian

akhir di akhir evaluasi pencitraan, menggunakan skala BI-RADS. Jika penilaian

pemeriksaan inisial bernilai skor BI-RADS 0 tanpa rekomendasi biopsi atau 1, 2,

atau 3 dengan rekomendasi follow-up segera, kami mencari penilaian akhir dalam

pemeriksaan pencitraan hingga 90 hari setelah skrining dan sebelum biopsi

payudara. Hasil penilaian akhir yang positif termasuk penilaian BI-RADS dengan

skor 4 atau 5, atau 0 atau 3 dengan rekomendasi untuk biopsi, aspirasi jarum-

halus, atau konsultasi operatif. Hasil penilaian akhir yang negatif antara lain

adalah penilaian BI-RADS dengan skor 1 atau 2; penilaian ber-skor 3 tanpa

rekomendasi untuk biopsi, aspirasi jarum-halus, atau konsultasi operatif; atau

penilaian bernilai 0 dengan rekomendasi follow-up berinterval normal atau

pendek. Penilaian akhir dianggap hilang jika penilaian BI-RADS terakhir adalah 0

6

dengan rekomendasi untuk dilakukan pencitraan tambahan, evaluasi tak-

terspesifikasi, atau rekomendasi yang hilang (eFigure).

Pengukuran akurasi didasarkan pada definisi BCSC standar. Hasil

mamogram positif dihubungkan dengan diagnosis kanker payudara selama follow-

up (dalam jangka waktu 1 tahun setelah skrining) didefinisikan sebagai positif

sejati (atau positif palsu jika tidak berkaitan dengan diagnoss kanker). Hasil

mamogram negatif tidak berhubungan dengan kanker payudara selama follow-up

adalah negatif sejati (atau negatif palsu jika dihubungkan dengan kanker selama

follow-up). Angka kanker (jumlah kanker yang ditemukan selama follow-up

diantara 1000 mamogram skrining), angka deteksi kanker (jumlah hasil positif

sejati diantara 1000 mamogram), tingkat kanker interval (jumlah hasil negatif

palsu diantara 1000 mamogram), tingkat interpretasi abnormal (proporsi

mamogram yang ditemukan positif), dan nilai prediktif positif dari rekomendasi

biopsi (proporsi hasil positif yang berhubungan dengan diagnosis kanker selama

follow-up) didasarkan pada definisi BCSC standar. Analisis akurasi

mengeksklusikan rekurensi mastectomy-side (yang tidak dapat terdeteksi dengan

mamografi) pada wanita PHBC.

Distribusi frekuensi dari skrining dan karakteristik kanker dikomputansi

secara terpisah untuk mamogram skrining pada wanita dengan atau tanpa PHBC

dan dibandingkan dengan uji-uji χ2. Pengukuran akurasi dan hasil serta interval

kepercayaan 95% dikomputansi dalam kohort-kohort dan dibandingkan dengan

statistik skor yang diperoleh dari analisis persamaan pengira yang digeneralisasi.

Pada skrining PHBC, tingkat akurasi dan kanker diperiksa dalam hal densitas

payudara, waktu sejak diagnosis kanker pertama, jenis kanker payudara pertama,

jenis kanker payudara pertama, interval skrining, dan variabel terapi yang

berhubungan dengan kanker pertama. Regresi logistik post-hoc diujikan dalam hal

perbedaan dalam sensitivitas terapi sistemik untuk kanker pertama (tidak ada,

kemoterapi, terapi endokrin, atau keduanya), dengan menyesuaikan usia tepatnya,

densitas usia, stadium dan terapi kanker pertama, serta register mamografi.

Persamaan pengira yang digeneralisasi digunakan untuk menghitung semia

interval kepercayaan dan untuk mencocokkan model regresi yang terhitung untuk

7

korelasi pada wanita dengan mamogram skrining multipe, P<0,05 (2-sisi)

dianggap bermakna secara statistik. Analisis dilakukan dengan SAS versi 9.1 (SAS

Institute, Cary, Carolina Utara).

Hasil

Terdapat 58.870 mamogram skrining pada 19.078 wanita dengan PHBC

dan 58.870 pemeriksaan skrining yang dicocokkan pada 55.315 wanita tanpa

PHBC (Tabel 1). Proporsi mamogram skrining yang lebih tinggi dari wanita

PHBC relatif terhadap skrining non-PHBC yang dicocokkan, dihubungkan

dengan adanya riwayat keluarga kanker payudara (23,2% berbanding 17,6%),

status post-menopause (91,6% berbanding 87,5%), riwayat operasi plastik

payudara (6,9% berbanding 0,8%), dan penerimaan mamografi antara jangka

waktu 9 hingga 14 bulan sejak skrining sebelumnya (82,7% berbanding 43,1%);

semuanya dengan P<0,001. Wanita dengan PHBC memiliki 655 kanker kedua

(499 invasif, 156 karsinoma in-situ) dan wanita tanpa PHBC memiliki 342 kanker

(285 invasif, 57 karsinoma duktus in-situ) dalam jangka 1 tahun sejak mamografi

skrining. Karsinoma duktus in-situ terjadi pada proporsi kanker kedua yang lebih

tinggi pada kelompok PHBC daripada pada kelompok non-PHBC (23,8%

berbanding 16,7%; P=0,009).

8

9

Tabel 2 melaporkan pengukuran akurasi dan hasil untuk semua

pemeriksaan skrining. Taraf kanker 11,1 per 1000 skrining pada wanita PHBC,

atau 10,5 per 1000, dengan mengeksklusikan 40 rekurensi mastectomy-side yang

tidak dapat terdeteksi lewat mamografi, relatif terhadap 5,7 per 1000 skrining

pada wanita non-PHBC. Taraf kanker, angka deteksi kanker, dan tingkat kanker

interval adalah 1,3 hingga 2,6 kali lipat lebih tinggi untuk skrining PHBC

dibandingkan dengan skrining yang dicocokkan. Skrining PHBC lebih sering

dikaitkan dengan pencitraan tambahan (citraan mamografi tambahan atau

ultrasonografi) daripada skrining yang dicocokkan (18,1% berbanding 8,3%;

P<0,001), yang berkaitan erat dengan lebih banyaknya pencitraan tambahan di

hari yang sama pada skrining PHBC relatif terhadap skrining yang telah

dicocokkan (12,4% berbanding 1,3%; P<0,001) daripada meminta untuk

dilakukan pencitraan tambahan (7,1% berbanding 7,8%; P<0,001). Wanita-wanita

PHBC memiliki kemungkinan lebih besar untuk direkomendasikan menjalani

aspirasi jarum-halus, biopsi, atau konsultasi operatif setelah pemeriksaan (2,2%

berbanding 1,4%; P<0,001). USG dilakukan sebagai bagian dari evaluasi (hari

yang sama, sebelumnya, atau pada saat pemeriksaan akhir) terhadap hasil

mamogram skrining positif (1874 hasil skrining positif), lebih jarang pada

skrining PHBC-positif daripada skrining yang telah dicocokkan (32,3%

berbanding 38,8%; P=0,004).

10

Sensitivitas skrining pada PHBC lebih rendah (65,4%; interval

kepercayaan 95%, 61,5%-69,0%) dibandingkan dengan pada skrining non-PHBC

(76,5%; interval kepercayaan 95%, 71,7%-80,7%), P<0,001. Sensitivitas skrining

yang relatif lebih rendah ini sebagian besar disebabkan oleh sensitivitas yang lebih

rendah untuk deteksi kanker invasif pada PHBC (61,1%; interval kepercayaan

95%, 56,6%-65,4%) relatif terhadap hasil pada kelompok yang dicocokkan

(75,7%; interval kepercayaan 95%, 70,4%-80,3%), P<0,001. Pada skrining

PHBC, angka deteksi kanker lebih tinggi pada wanita yang kanker pertamanya

merupakan karsinoma duktus in-situ dan kanker invasif kedua. Sensitivitasnya

hampir sama untuk deteksi kanker ipsilateral (66,3%; interval kepercayaan 95%,

60,3%-71,8%) dan kontralateral (66,1^; interval kepercayaan 95%, 60,9%-

70,9%), P=0,96; dan sensitivitasnya lebih tinggi untuk deteksi karsinoma duktus

in-situ (78,7%; interval kepercayaan 95%, 71,4%-84,5%) daripada untuk kanker

invasif (61,1%; interval kepercayaan 95%, 56,6%-65,4%), P<0,001.

Akurasi, taraf kanker, angka deteksi kanker, dan tingkat kanker interval

pada wanita PHBC dilaporkan berdasarkan usia, densitas payudara, interval

skrining, waktu sejak diagnosis kanker pertama, jenis kanker pertama, terapi

11

untuk kanker payudara pertama, dan riwayat operasi plastik payudara (Tabel 3)

(data yang digunakan dalam kalkulasi ditunjukkan dalam eTable 1). Tabel 4

menunjukkan sensitivitas skrining untuk variabel-variabel tersebut lewat

lateralitas kanker kedua. Pengukuran akurasi, taraf kanker, dan tingkat kanker

interval dihubungkan dengan usia, walaupun sensitivitas yang lebih rendah pada

wanita berusia kurang dari 50 tahun lebih jelas untuk deteksi kanker kontralateral.

Sensitivitas dan spesifisitas menurun, namun angka interpretasi abnormal, taraf

kanker, angka deteksi kanker, dan tingkat kanker interval meningkat seiring

dengan peningkatan kategori densitas BI-RADS. Sensitivitasnya adalah 69,6%

(interval kepercayaan 95%, 63,3%-75,3%) pada payudara yang tidak terlalu padat

(BI-RADS kategori 1-2) dan lebih tinggi daripada sensitivitas sebesar 60,2%

(interval kepercayaan 95%, 54,0%-66,2%) pada payudara yang lebih padat (BI-

RADS kategori 3-4), P=0,03.

Spesifisitas dan nilai prediktif positif meningkat, sensitivitas dan angka

deteksi kanker bervariasi, dan angka interpretasi abnormal menurun seiring

dengan bertambahnya waktu sejak diagnosis kanker pertama (Tabel 3).

Sensitivitas pada 5 tahun awal sejak kanker pertama (60,2%; interval kepercayaan

95%, 54,7%-65,5%) lebih rendah dari sensitivitas setelah 5 tahun (70,8%; interval

kepercayaan 95%, 65,4%-75,6%), P-0,006. Angka deteksi kanker juga berbeda

diantara 5 tahun pertama (5,8/1000 skrining; interval kepercayaan 95%, 5,0-6,7)

dan setelah 5 tahun pertama tersebut (8,1/1000 skrining; interval kepercayaan

95%, 7,1-9,3) sejak diagnosis kanker pertama, P<0,001, biasanya karena

peningkatan angka deteksi kanker untuk kanker invasif diantara 5 tahun pertama

(3,7/1000 skrining; interval kepercayaan 95%, 3,1-4,4) dengan setelah 5 tahun

pertama tersebut (6,2/1000 skrining; interval kepercayaan 95%, 5,3-7,2), P<0,001.

Spesifisitas dan angka interpretasi abnormal berhubungan dengan waktu

sejak mamogram terdahulu (Tabel 3); namun, sebagian besar skrining PHBC

dilakukan antara 9 hingga 14 bulan setelah mamografi sebelumnya. Sensitivitas,

angka interpretasi abnormal, nilai prediktif positif, taraf kanker, dan angka deteksi

kanker lebih tinggi pada wanita dengan karsinoma duktus in-situ sebelumnya,

relatif terhadap pasien dengan kanker invasif sebelumnya (Tabel 3), walaupun

12

perbedaan sensitivitiasnya lebih jelas untuk deteksi kanker-kanker ipsilateral

(kedua) (Tabel 4).

Spesifisitasnya lebih tinggi dan angka interpretasi abnormalnya lebih

rendah pada wanita-wanita yang menjalani mastektomi, relatif terhadap wanita

yang menjalani operasi breast-conserving untuk terapi kanker pertamanya. Terapi

radiasi dihubungkan dengan penurunan spesifisitas yang sangat kecil namun

signifikan dan peningkatan angka interpretasi abnormal. Taraf kanker, angka

deteksi kanker, dan tingkat kanker interval bervariasi diantara wanita-wanita yang

menjalani operasi breast-conserving dengan atau tanpa radiasi atau mastektomi

(Tabel 3): deteksi kanker dan tingkat kanker interval tertinggi ditemukan pada

wanita-wanita yang ditangani dengan operasi breast-conserving tanpa radiasi

untuk terapi kanker pertamanya. Sensitivitas, angka interpretasi abnormal, dan

nilai prediktif positif lebih tinggi pada wanita-wanita yang tidak menerima terapi

13

sistemik apapun, sebagaimana juga dengan variabel-variabel taraf kanker dasar

dan angka deteksi kanker (Tabel 3). Setelah melakukan penyesuaian untuk usia,

densitas, stadium dan terapi kanker pertama, dan register mamogram, wanita

dengan kemoterapi secara signifikan memiliki kemungkinan yang lebih kecil

untuk dapat mendeteksi kanker lewat mamografi (odds ratio [OR]=0,45; interval

kepercayaan 95%, 0,22-0,94) daripada wanita yang tidak menerima terapi

sistemik. Wanita-wanita dengan terapi endokrin saja (OR-0,63); interval

kepercayaan 95%, 0,35-1,15) atau dikombinasikan dengan kemoterapi (OR-0,69;

interval kepercayaan 95%, 0,29-1,67) juga memiliki sensitivitas yang lebih rendah

daripada wanita yang tidak menerima terapi, namun hasil ini tidak signifikan.

Sensitivitas dan nilai prediktif positif lebih rendah pada skrining dengan

adanya riwayat operasi plastik payudara yang dilaporkan-sendiri, relatif terhadap

yang tidak memiliki riwayat operasi plastik payudara (sensitivitas yang lebih

rendah lebih nyata jika reduksi dieksklusikan), namun secara keseluruhan hasil ini

tidak signifikan (Tabel 3). Sensitivitas yang lebih rendah pada skrining dengan

operasi plastik payudara yang dilaporkan sendiri terbukti utamanya pada kanker

kontralateral (Tabel 4); namun, jumlah dalam kelompok ini kecil.

Stadium dan status nodus untuk kanker yang tumbuh dalam jangka waktu

1 tahun sejak skrining tertera dalam eTable 2, dengan distribusi stadium yang

secara umum sama untuk kanker interval pada kedua kohort, walaupun kanker

interval invasif lebih mungkin berada pada stadium I daripada stadium II pada

wanita PHBC, dibandingkan dengan wanita non-PHBC. Kanker-kanker yang

terdeteksi lewat skrining memiliki profil yang menguntungkan pada wanita PHBC

dan skrining yang telah dicocokkan, dengan mayoritas merupakan kanker

stadium-awal.

Komentar

Wanita-wanita yang bertahan hidup melawan kanker payudara mewakili

sebuah kelompok yang terus bertumbuh dan memiliki risiko mengalami kanker

pada payudara yang dipertahankan maupun pada payudara kontralateralnya.

Sejauh pengetahuan kami, kami melaporkan studi komprehensif pertama

14

mengenai pengukuran akurasi terhadap skrining mamografi pada wanita PHBC

yang mengikutkan hasil-hasil skrining pada payudara ipsilateral dan kontralateral,

memberikan bukti untuk menginformasikan para praktisi dan memandu

rekomendasi akan skrining mamografi pada wanita PHBC. Temuan kuncinya

adalah bahwa skrining mamografi pada wanita PHBC mendeteksi kanker pada

stadium yang awal namun memiliki akurasi yang lebih rendah daripada skrining

pada wanita tanpa PHBC, walaupun terdapat lebih banyak evaluasi tambahan dan

taraf kanker yang mendasari yang lebih tinggi pada wanita PHBC. Studi kami

juga menunjukkan bahwa mamografi skrining pada wanita PHBC memiliki

tingkat kanker interval yang relatif lebih tinggi, walaupun sebagian besar kanker

interval pada wanita tersebut memiliki profil stadium tumor yang menguntungkan.

Karena akurasi skrining mamografi populasi berbeda pada tiap program

skrining dan juga negara tempat ia dilaksanakan, kekuatan utama dari studi kami

adalah integrasi dari skrining yang telah dicocokkan pada wanita tanpa PHBC,

yang memberikan konteks tentang akurasi skrining pada register-register

mamografi yang mengkontribusikan data ke dalam studi ini serta memungkinkan

dilakukan penilaian tentang kemampuan generalisasi terhadap temuan-temuan

kami. Ia juga memungkinkan didapatkannya pemahaman tentang hasil skrining

mamografi dan perbedaannya pada wanita PHBC secara relatif terhadap wanita

non-PHBC, seperti yang ditekankan pada Tabel 2. Namun, pengukuran akurasi

skrining sebaiknya diinterpretasikan dengan kesadaran bahwa perhitungan

tersebut didasarkan pada penilaian akhir (pada saat selesainya evaluasi

pencitraan). Desain kami, yang dengan pencocokkan mamogram skrining untuk

karakteristik antara lain seperti densitas payudara dan kelompok usia ini,

memungkinkan kami untuk membandingkan akurasi skrining secara valid diantara

kedua kelompok penelitian. Walaupun jumlah wanita yang berbeda dibutuhkan

untuk mencapai pencocokkan level-mamogram yang perlu dilakukan, perkiraan

kami untuk taraf kanker, angka deteksi kanker, dan tingkat kanker interval

dilaporkan per 1000 pemeriksaan skrining, dengan follow-up yang ditentukan

dalam jangka waktu 12 bulan untuk semua skrining, memungkinkan dilakukannya

perbandingan angka-angka diantara kedua kelompok tersebut yang tidak berbias.

15

Lebih jauh lagi, mayoritas wanita pada kedua kelompok melaporkan telah

menjalani mamografi, sebelum menjalani pemeriksaan mamografi yang diikutkan

ke dalam analisis kami (Tabel 1); meskipun demikian, perkiraan kami tetap

mewakili hasil skrining insidental (diulang) secara umum dan memungkinkan

untuk mengklasterkan wanita secara analitik dengan skrining multipel. Secara

umum, skrining tidak dilakukan sebaik pada wanita PHBC, relatif terhadap yang

dilakukan pada wanita tanpa PHBC; sensitivitas dan spesifisitasnya lebih rendah

bagi wanita PHBC, dan pemeriksaan skrining kira-kira dua kali lebih mungkin

untuk direkomendasikan untuk menjalani pencitraan tambahan atau biopsi. Nilai

prediktif positif skrining hampir sama pada kedua kelompok, sebagian karena

insidensi kanker yang lebih tinggi pada wanita PHBC. Taraf kanker, angka

deteksi kanker, dan tingkat kanker interval, serta proporsi kanker yang merupakan

kanker interval secara signifikan lebih tinggi pada wanita-wanita PHBC, sehingga

menekankan risiko kanker payudara yang mendasarinya yang lebih tinggi,

sebagaimana juga dengan sensitivitas skrining yang lebih rendah pada wanita-

wanita tersebut. Walaupun sensitivitasnya lebih rendah, distribusi stadium pada

kanker yang terdeteksi lewat skrining menunjukkan bahwa mamografi efektif

dalam mendeteksi kanker payudara kedua berstadium awal pada wanita PHBC

karena mayoritasnya merupakan karsinoma duktus in-situ atau kanker stadium I.

Temuan kami ini mendukung diberikannya rekomendasi untuk skrining

mamografi per tahun pada wanita PHBC, namun juga mengemukakan masalah-

masalah yang perlu dievaluasi lebih lanjut.

Kami melaporkan tingkat kanker interval yang secara relatif lebih tinggi

pada wanita PHBC, walaupun mayoritas skrining dilakukan dalam waktu antara 9

hingga 14 bulan setelah mamogram sebelumnya. Kami tidak dapat

membandingkan tingkat kanker interval kami dengan nilai yang didapat dari studi

lainnya karena, sejauh pengetahuan kami, penelitian ini adalah laporan pertama

yang membahas tentang tingkat kanker interval untuk skrining wanita PHBC yang

memfaktorkan penegakkan hasil pada payudara ipsilateral maupun kontralateral

dan tingkat kanker interval relatif untuk skrining yang telah dicocokkan pada

wania tanpa PHBC. Satu studi lainnya dengan skrining berbasis-populasi terhadap

16

wanita dengan PHBC, didasarkan pada 114 wanita dengan kanker kontralateral,

melaporkan sensitivitas sebesar 59,6% secara keseluruhan dan 70,8% untuk

subgrup dengan mamografi per tahun. spesifisitas skrining adalah sebesar 98,3%

dan proporsi kanker payudara kontralateral yang merupakan kanker interval

adalah sebesar 34,2% (serupa dengan data pada Tabel 2); namun, tingkat kanker

interval tidak dilaporkan. Buist et al baru-baru ini melaporkan bahwa sekitar

sepertiga kanker payudara kedua pada wanita BCSC tidak terdeteksi lewat

skrining. Perbandingan dalam penelitian kami dengan studi lainnya tentang wanita

PHBC tidak tepat untuk dilakukan karena studi lainnya pada umumnya

melaporkan proporsi kanker kedua yang terdeteksi lewat mamografi pada seri-seri

terpilih dari wanita PHBC dan tidak memberikan data yang valid tentang semua

pengukuran akurasi skrining.

Kami menggunakan penilaian akhir untuk menghitung akurasi skrining

dan bukan interpretasi awal yang hanya didasarkan pada mamogram skrining

karena sejumlah besar wanita dengan PHBC menjalani pencitraan tambahan pada

hari yang sama dengan hari skrining dilakukan. Kami tidak mampu membedakan

tingkatan sampai dimana evaluasi dari abnormalitas yang terdeteksi lewat skrining

atau pencitraan tambahan ini dilakukan sebagai standar pelayanan untuk wanita

PHBC pada beberapa fasilitas kesehatan. Sebuah perkiraan yang mutlak dari

“taraf recall” skrining yang termasuk pemanggilan kembali untuk menjalani

pencitraan tambahan, karena itu tidak dapat diperkirakan. Ukuran penilaian

“abnormal” kami didasarkan pada rekomendasi untuk biopsi atau konsultasi

operatif, sedangkan studi-studi tentang akurasi skrining payudara populasi

seringkali mempertimbangkan rekomendasi untuk dilakukan pencitraan tambahan

sebagai hasil positif. Jadi, angka interpretasi abnormal, sensitivitas, dan

spesifisitasnya biasanya dilaporkan pada evaluasi skrining populasi, dan studi-

studi yang memfokuskan diri pada wanita-wanita PHBC tidak melaporkan taraf

recall skrining. Stidu kami memberikan perkiraan relatif yang valid dari

pengukuran akurasi, termasuk angka interpretasi abnormal yang secara signifikan

lebih tinggi serta sensitivitas dan spesifisitas yang lebih rendah pada wanita

PHBC relatif terhadap wanita non-PHBC. Kami juga menemukan bahwa

17

pencitraan tambahan pada skrining inisial lebih dari dua kali lebih sering diantara

wanita-wanita PHBC, walaupun hal ini umumnya disebabkan oleh pencitraan

tambahan pada wanita PHBC yang dilakukan pada hari yang sama.

Pemeriksaan skrining pada wanita PHBC mengungkap risiko kanker

payudara yang dua kali lipat lebih tinggi selama follow-up, relatif terhadap

skrining pada wanita tanpa PHBC, dicocokkan dalam hal usia, densitas payudara,

register mamografi, dan tahun mamografi. Taraf kanker yang mendasari lebih

rendah pada wanita PHBC yang menjalani mastektomi daripada wanita yang

menjalani operasi brest-conserving untuk terapi kanker pertama dan serupa untuk

variabel taraf kanker pada kohort non-PHBC yang telah dicocokkan (Tabel 2 dan

3), yang konsisten dengan model risiko terbaru yang memperkirakan bahwa risiko

seumur-hidup kanker payudara pada wanita PHBC merupakan sebuah fungsi dari

jumlah payudara yang berisiko menderita kanker lainnya. Sebagian hal ini juga

dapat terhitung menyebabkan spesifisitas yang lebih tinggi dan taraf kanker yang

lebih rendah yang ditemukan pada wanita PHBC dengan mastektomi dalam data

kami. Studi kami menunjukkan bahwa wanita-wanita PHBC memiliki risiko yang

heterogen untuk menderita kanker payudara lainnya; jadi, pertimbangan akan

pendekatan skrining yang lebih sesuai sangat diperlukan pada beberapa wanita

PHBC, sesuai dengan perkiraan kami untuk taraf kanker yang mendasari dan

sensitivitas skrining. Taraf kanker tertinggi yang ditemukan dalam kohort PHBC

kami (>12 kanker/1000 skrining, atau lebih dari dua kali taraf kanker pada wanita

non-PHBC) ditemukan pada wanita berusia kurang dari 50 tahun, wanita dengan

payudara yang sangat padat, wanita dengan karsinoma duktus in-situ sebelumnya,

wanita yang menjalani operasi breast-conserving tanpa radiasi atau tidak

menerima terapi sistemik apapun, dan wanita dengan interval inter-skrining yang

lebih dari 2 tahun.

Kami terkejut saat menemukan sensitivitas mamografi yang lebih tinggi

(terbukti untuk kanker ipsilateral dan kontralateral) pada wanita yang tidak

menerima terapi sistemik, dimana taraf kanker yang mendasarinya juga lebih

tinggi jika dibandingkan dengan wanita yang menerima kemoterapi atau terapi

endokrin. Penelitian terhadap asosiasi ini, setelah melakukan penyesuaian untuk

18

variabel-variabel yang relevan, menunjukkan penurunan sensitivitas secara

signifikan hanya pada wanita yang menerima kemoterapi. Karena penerimaan

terapi sistemik didasarkan pada informasi register kanker, data tersebut

kemungkinan tidak lengkap. Penelitian lebih lanjut yang mempelajari apakah

temuan ini disebabkan oleh pengganggu potensial oleh faktor-faktor biologis yang

berkaitan dengan terapi kanker pertama (contohnya, status reseptor hormon) bisa

bernilai. Secara serupa, beberapa temuan kami sebaiknya diinterpretasikan dengan

pertimbangan terhadap penyulit yang mungkin oleh faktor-faktor yang

berhubungan dengan kanker pertama dan terapinya. Sebagai contoh, semakin

tinggi taraf kanker, angka deteksi kanker, dan sensitivitas skrining pada wanita

PHBC yang kanker pertamanya berjenis karsinoma duktus in-situ, bisa menjadi

penggambaran dari efek penggunaan terapi sistemik (biasanya tidak digunakan

untuk karsinoma duktus in-situ dan seringkali digunakan untuk kanker invasif),

yang menurunkan risiko kanker payudara lainnya, dan bukan kerentanan biologis

diferensial pada wanita dengan riwayat pribadi karsinoma duktus in-situ relatif

terhadap kanker invasif. Tingkat kanker interval yang kami laporkan untuk wanita

PHBC dapat menarik perhatian tentang apakah manfaat potensial dari skrining

telah secara utuh disadari pada wanita-wanita tersebut. Walaupun terdapat

kepentingan dalam skrining tambahan bagi wanita PHBC, namun tidak terdapat

bukti bahwa hal ini memperbaiki titik akhir klinis dan tidak terdapat konsensus

yang menyangkut wanita manakah (selain daripada wanita yang telah terbukti ada

mutasi gen kanker) yang seharusnya menjalani pencitraan tambahan. Lebih jauh

lagi, walaupun terdapat tingkat kanker interval yang relatif tinggi pada wanita

PHBC, kanker-kanker interval pada umumnya berada pada stadium awal,

walaupun proporsi kanker-kanker stadium IIB dan III sedikit lebih tinggi daripada

proporsi kanker-kanker interval non-PHBC. Jadi, walaupun skrining mamografi

kurang sensitif pada wanita PHBC, studi kami memberikan bukti bahwa baik

kanker-kanker yang terdeteksi lewat skrining maupun kanker-kanker interval,

keduanya secara umum setara keberadaannya dalam stadium awal pada wanita

PHBC dan wanita tanpa PHBC. Data tersebut tidak mendukung ataupun menolak

peran dari skrining tambahan pada wanita PHBC namun menegaskan bahwa

19

skrining tambahan sebaiknya dilakukan pada wanita yang berusia di bawah 50

tahun, wanita dengan payudara yang lebih padat, atau wanita yang menerima

kemoterapi untuk terapi kanker pertamanya karena skrining pada wanita-wanita

tersebut memiliki sensitivitas terendah diantara wanita-wanita PHBC. Data itu

juga menimbulkan pertimbangan untuk mengeksplorasi pendekatan alternatif,

seperti biomarker, untuk skrining di masa depan pada wanita PHBC. Evaluasi

terhadap skrining tambahan (atau alternatif) dapat dipertimbangkan pada subgrup

PHBC dimana tingkat kanker intervalnya sangat tinggi (sebagai contoh, tingkat

kanker interval ≥6 kanker/1000 skrining), termasuk wanita-wanita yang berusia di

bawah 50 tahun, wanita-wanita dengan payudara yang sangat padat, wanita-

wanita yang menerima terapi konservasi payudara tanpa radioterapi untuk kanker

pertamanya.

Temuan kami tentang kanker interval pada wanita PHBC menimbulkan

beberapa kemungkinan. Yang pertama, wanita-wanita PHBC kemungkinan

memiliki faktor host yang berbeda yang menjadikan mereka tidak hanya memiliki

risiko terjadinya kanker payudara kedua, namun juga kanker payudara yang

kemungkinan kecil terdeteksi lewat skrining, kemungkinan karena pertumbuhan

yang lebih cepat atau karakteristik biologi tumor lainnya. Yang kedua, mereka

dapat menggambarkan kesadaran atas payudara yang lebih tinggi pada wanita-

wanita PHBC, yang kemungkinan akan mencari pertolongan segera setelah

kemunculan gejala pada payudaranya. Yang ketiga, dengan mengasumsikan

bahwa banyak kanker interval pada wanita-wanita PHBC memiliki diagnosis yang

simtomatik yang masuk akal, namun beberapa kanker interval bisa disebabkan

oleh skrining tambahan (magnetic resonance imaging atau USG) dilakukan

diantara masing-masing skrining mamografi. Kami tidak memiliki data untuk

meneliti skrining tambahan sebagai penjelasan yang mungkin bagi kanker interval

stadium awal pada wanita-wanita PHBC, namun pedoman untuk skrining

magnetic resonance imaging pada wanita-wanita berisiko tinggi tersedia pada

akhir studi kami.

Studi ini memberikan bukti bahwa mamografi skrining mendeteksi kanker

payudara stadium awal pada wanita PHBC, namun memiliki akurasi yang lebih

20

rendah, relatif terhadap skrining wanita tanpa PHBC. Walaupun tingkat kanker

intervalnya relatif tinggi, kanker interval pada wanita-wanita PHBC memiliki

distribusi stadium yang secara umum menguntungkan. Penelitian kami juga

menunjukkan bahwa hasil skrining dan taraf kanker payudara pada wanita-wanita

PHBC berhubungan dengan bermacam faktor, termasuk terapi yang diterima

untuk kanker pertamanya, jadi wanita-wanita tersebut memiliki risiko yang

mendasari yang heterogen untuk kanker payudara keduanya, dan strategi skrining

yang lebih sesuai daripada yang direkomendasikan saat ini kemungkinan

dibutuhkan.

21