Amyotrophe Lateralsklerose

Mihaela Jardan

Definition • ALS wurde im 19. Jahrhundert definiert: ein charakteristisches klinisches Syndrom das

neuropathologisch aus einer Läsion des

- kortikospinalen Trakts- Der Vorderhornzellen - der bulbären motorischen Hirnnervenkerne besteht

Myatrophe Lateralsklerose, Lou-Gehrig-Syndrom,Charcot-Krankheit

Epidemiologie

• Die Inzidenz 2 pro 100.000/Jahr

• Die Prävalenz: 6 bis 8 pro 100.000 • M>W 1,6:1

• 45-65 Lj

Ätiologie

• Unklar-Sporadische Fälle 90 %• Genetische –familiäre Form-5 %• Selten: Paraneoplastisch, monoklonale

Gammopathie und lues Spinalis: symptomatische ALS

• Endemisches Auftreten: Eingeborene der Insel Guam (50fach häufiger) in Kombination mit präseniler Demenz und akinetischem Parkinsonismus

Ätiologie

• Die ALS –motorische Systemdegeneration

• für nur etwa 1% der Erkrankungen verantwortlich-Mutationen im Gen der zytosolischen Cu/Zn-Superoxiddismutase (Cu/Zn SOD) (Rosen et al. 1993, Andersen 2006)

• Es hat sich in den letzten Jahren herausgestellt, dass diese Mutationen auch bei klinisch autosomal-dominantem Erbgang nicht immer kosegregieren

Ätiologie• etwa 5% aller ALS-Kranken eine klinisch deutliche

frontale Demenz entwickeln (Schreiber et al. 2005)

• Gibt es Überlappungen mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen besonders häufig treten diese mit dem Parkinson-Syndrom, aber auch den zerebellären Degenerationen auf

Krankheitsbild

• im Anfangsstadium – sehr variables Krankheitsbild

• Asymmetrische Paresen mit Spastik - beginnend meist an der Hand, dann Unterarm, Beine, Hirnnerven

• Muskelatrophie • Faszikulationen und schmerzhafte Muskelkrämpfe Typisch sind

auch Fibrillationen der Zunge• Bulbare Symptome (Dysarthrie, Dysphagie, Sialorrhoe,

Zungenatrophie, Zwangslachen und weinen)• Lähmung der Atemmuskulatur• Sensibilität meistens intakt, keine vegetativen Symptome

Krankheitsbild

Faszikulationen

Prognose:

• Sehr schlecht

• Mittlere Überlebenszeit ca. 3 Jahre

• Nur 10 % überleben 10 Jahre und länger

• Beginn mit bulbärer Symptomatik-besonders ungüstig Prognoseparameter

Pathophysiologie

Progressive Degeneration des:

• Gyrus praecentralis, BETZ-Riesenpyramidenzellen und Pyramidbahnen

• Motorischen Neurons (Vorderhornzellen, α-Motoneurone des Rückenmarks und Hirnnervenkerne)

Erster Motoneuron und der zweite

Pathophysiologie

• In Motoneurone-Vakuolisierung des Zellsomas, der Dendriten und proximalen Axone, die von den Mitochondrien ausgeht.

• Erste Verluste der Muskelkraft treten gleichzeitig mit dem Auftreten dieser Schädigung der Mitochondrien auf

• Später im Verlauf -Mikrogliaaktivierung einer reaktiven Astrogliose und schließlich

nach Verlust von 30– 50% der Neurone: Paresen

Morphologische Merkmale der ALS

Pathophysiologie

• Kernspintomographisch -Veränderungen des Gyrus praecentralis und der Pyramidenbahnen; (Hecht et al. 2001) Hohe Sensitivität, geringere Spezifität

• Protonenspektroskopie-Reduktion der N-Acetylaspartat-Konzentrationen im motorischen Kortex

• Positronenemissionstomographie – Reduktion des Glukosemetabolismus auch in anderen Regionen als dem Motorkortex (Ludolph et al. 1992), Reduktion striataler Dopamintransporter (Borasio et al. 1998)

Pathophysiologie

• Klinisch-neurochemisch- unspezifisch. Es gibt aber kaum eine neurogene Läsion, die so konstant mit einer leicht erhöhten Kreatinkinase assoziiert ist

• Das Liquoreiweiß -in Abhängigkeit von der Aggressivität des Krankheitsprozesses erhöht.

Diagnostik

• Die Kenntnis von Subformen der Erkrankung mit günstigerer Prognose ist essenziell (z. B. Kennedy-Syndrom, primäre Lateralsklerose)

• Ein unerwarteter Verlauf („Stillstand“ , „ Besserung“ ) oder das Auftreten untypischer Symptome macht eine Fehldiagnose wahrscheinlich

• Die El Escorial-Kriterien sind als wissenschaftliches Hilfsmittel anzusehen

El-Escorial-Kriterien

Definitive/sichere ALS Schädigungszeichen des 1. und 2. Motoneurons in 3 von 4 Regionen (bulbär, zervikal, thorakal, lumbosakral)

Wahrscheinliche ALS Schädigungszeichen des 1. und 2. Motoneurons in 2 von 4 Regionen, wobei die Schädigungszeichen des 2. Motoneurons rostral der Schädigung des 2. Motoneurons liegen müssen

Wahrscheinliche, laborunterstützteALS

Schädigungszeichen des 1. und 2. Motoneurons in einer von 4 Regionen (oder nur des 1. Motoneurons in einer Region) und Denervierungszeichen im EMG in mindestens zwei Extremitäten

Mögliche ALS Schädigungszeichen des 1. und 2. Motoneurons in einer von 4 Regionen

Die Diagnose einer ALS erfordert das Vorhandenseinvon:

Zeichen der Läsion des 1. MotoneuronsZeichen der Läsion des 2. Motoneurons (inklusive EMG-Veränderungen in klinisch nicht betroffenen Muskeln) Progredienz

Die Diagnose einer ALS erfordert

das Fehlen von: Gefühlsstörungen, Sphinkterstörungen, Sehstörungen, Autonomer DysfunktionParkinson-Syndrom, Alzheimer-Demenz oder Syndromen, die der ALS

ähnlich sind Die Diagnose einer ALS wird gestützt durch:

Faszikulationen in einer oder mehreren Regionen, Neurogene Veränderungen im EMG, Normale motorische und sensible Nervenleitgeschwindigkeiten, Fehlen von Leitungsblöcken

DiagnostikObligate Untersuchungen

• Klinisch-neurologische Untersuchung- Muskeleigenreflexsteigung mit Muskelatrophie,

Pyramidenbahnzeichen• Elektromyographie - Riesenpotentiale- Fibrillationspotentiale, PSW• NLG: meist normal Befund• MRT-Bildgebung, falls differenzialdiagnostisch

sinnvoll

Elektromyographie

Obligate Untersuchungen

• Vitalkapazität, eventuell Blutgasanalyse• Körpergewicht, Body-Mass-Index• Die Basislabordiagnostik sollte die

Bestimmung der BSG, des CRP, DBB, GOT und GPT, TSH, T3 und T4, Vit B12

• Methylmalonsäure, Homocystein, Serumeiweiß- und Immunelektrophorese

• CK, Kreatinin, Elektrolyte (Na+, K+, Ca2 +, Cl– , PO43– ) Glukosespiegels

Fakultative Untersuchungen

• Liquoruntersuchung• Muskelbiopsie• Neuropsychologische Testung, falls klinischer Demenzverdacht• Bei Demenz: VLCFA (very long chain fatty acids) im Serum,

Arylsulfatase A im Serum• Magnetstimulation des motorischen Kortex• Spinales und kraniales MRT• Erweiterte Labordiagnostik: Angiotensin-Converting-Enzym

(ACE), Hexosaminidase A und B,Gangliosid-GM-1-Antikörper, ANA, anti-DNA, anti-Hu, anti-MAG, anti-AchR, anti-MUSK

Fakultative Untersuchungen• Serologie (z. B. Borrelien, Lues, HIV), Ak gegen K+-Kanäle)• Bence-Jones-Protein und Knochenmarkbiopsie• Lungenfunktionsprüfung

• Untersuchung der Schluckfunktionen

• BIA (bioelektrische Impedanzmessung) zur Erfassung des Ernährungszustands

• HNO-ärztliche Untersuchung (bei ausschließlich bulbärer und pseudobulbärer Manifestation, Differenzialdiagnose von Sprech- und Schluckstörungen)

Eine genetische Testung

• ist nur bei Patenten mit positiver Familienanamnese sinnvoll

• SOD 1-Gen (nach Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik)

• Androgenrezeptorgen bei entsprechendem klinischen Verdacht auf Kennedy-Syndrom

DifferentialdiagnosenBulbär Myasthenia gravis

Okulopharyngeale Muskeldystrophie Hirnstammläsionen (Tumor, Infarkt, Demyelinisierung)

Erstes Motoneuron

Spondylotische Myelopathie or Radikulopathie Familiäre spastische Paraparese HTLV-I assoziierte Myelopathie Funikuläre Myelose Adrenoleukodystrophy Multiple Sklerose

Zweites Motoneuron

Postpolio-Syndrom Spinale Muskelatrophie Benigne monomele Amyotrophie Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy Hexosaminidase A Mangel Multifokale motorische Neuropathie Einschlusskörpermyositis

Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy

• seltene x-chromosomal -rezessive • Die Degeneration der unteren Motoneuronendie hüftnahe Beinmuskulatur, sowie die Gesichts-,

Zungen- und Schlundmuskulatur • Die Faszikulationen -an den Extremitäten und der

mimischen Muskulatur auf. Im Verlauf -Sprechstörungen (Dysarthrie) und Schluckstörungen

• die Symptome können über Jahre bis Jahrzehnte fortschreiten

Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy

• sind nur Männer von der Erkrankung betroffen• manifestiert sich zwischen dem 20. und 40.

Lebensjahr• Patienten haben zudem eine Gynäkomastie,

Hodenatrophie• Androgen-Insensivität deutlich vermindert• Die Gehfähigkeit bleibt lange erhalten• Die Lebenserwartung der Patienten ist normal

Spinale Muskelatrophie

• zweites motorisches Neuron• EMG mit spontaner Faszikulationen • Dystrophie (Muskelbiopsie), CK erhöht• Muskelatrophie • Erlöschen der Muskeleigenreflexe• Bluttest: fehlendes oder verändertes SMN1-Gens bei

ca. 95 % der Betroffenen sowie verminderte Anzahl vorhandener SMN2-Kopien

• Skoliose bei Typ I, Typ II und teilw. auch Typ III

Spinale Muskelatrophie

• SMA Typ I - Werdnig-Hoffmann (Akute infantile SMA)• SMA Typ II - chronische infantile SMA (Intermediäre

SMA)• SMA Typ III - Kugelberg-Welander (Juvenile SMA)• SMA Typ IV - Adulte SMA:-Erkrankungsbeginn > 30 Jahre -Unterschiedliches Fortschreiten -Normale Lebenserwartung

Spinale Muskelatrophie• Typ Aran-Duchenne -Beginn mit einer Schwäche und

Muskelatrophie an der Handmuskulatur • Tritt zuerst eine Schwäche der Fußheber auf, wird

vom Peronäustyp der spinalen Muskelatrophie gesprochen

• Typ Vulpian-Bernhardt -Beginn in der Schulter-Muskulatur

• progressive Bulbärparalyse - die Sprech- und Schluckmuskulatur betroffen. Die Muskeln der Arme und Beine sind ausgespart.

PRIMÄRE LATERALSKLEROSE• Erkrankungsbeginn - 50• betroffen sind beide Geschlechter• Frühsymptome: - Spastik im Bein- Feinmotorikstörung der Hand, initial oft

asymmetrisch Im weiteren Verlauf:-spastische Paraparese, Dysarthrie- Dysphagie

Verläufe bis zu 25 Jahren

PRIMÄRE LATERALSKLEROSE

Nach Monaten bis Jahren:-Beinbetonte Tetraspastik und wechselnd

ausgeprägte-Zeichen einer kortikobulbären Degeneration-Störungen der Augenfolgebewegungen und der

Mimik.-Massive Dysarthrie und Dysphagie

Therapie und Betreuung

• Prinzipiell ist zwischen einer kausal orientierten pharmakologischen Therapie und einer palliativen Behandlung, die auch symptomatische Therapieansätze mit einschließt, zu unterscheiden

• Die Betreuung durch ein multidisziplinäres Team an einer erfahrenen Klinik verbessert die Lebenserwartung (Traynor et al. 2003, Chio et al. 2004)

Pharmakologische Therapie • Die neuroprotektiven Therapieansätze sind nur im Fall von

Riluzol in doppelblinden plazebokontrollierten Studien belegt

• Riluzol ist ein Glutamat-Antagonist (2 × 50 mg)

• Riluzol erhöht dosisabhängig die Wahrscheinlichkeit, das erste Therapiejahr zu überleben, um 6,4– 12,1% (Miller et al. 2001)

• Eine retrospektive Studie -ein früherer Einsatz des Medikaments zu einem langsameren Verfall der motorischen Funktionen führt (Riviere et al. 1998)

Pharmakologische Therapie• Retrospektive Analysen von großen Datenbasen

haben gezeigt, dass der lebensverlängernde Effekt in den beobachteten Patientengruppen zwischen 6 und 20 Monaten liegt

• Auf hepatische Toxizität sollte vor allem zu Beginn der Behandlung geachtet werden

• die pragmatischen Therapieansätze mit Antioxidanzien und Kreatin haben sich inzwischen als unwirksam erwiesen (Groeneveld et al. 2003, Graf et al. 2005)

Symptomatische (palliative) Therapie

• Frühzeitige Aufklärung des Patienten nach Diagnosesicherung, auch im Beisein der Angehörigen

• Patientenverfügung (Diskussion alle 6 Monate) und Vorsorgevollmacht, falls vom Patienten gewünscht

Chronische respiratorische Insuffizienz

• Folge der Muskelschwäche mit chronischen alveolären Hypoventilation.

• Die pulmonale Leistungsfähigkeit regelmäßig untersuchen

• Das primäre Ziel der nichtinvasiven Heimbeatmung ist die symptomatische Therapie und die Erhöhung der Lebensqualität, nicht die Lebensverlängerung.

• Patienten mit spinaler Symptomatik profitieren deutlich mehr von der nichtinvasiver Heimbeatmung als Patienten mit bulbärer Symptomatik

Chronische respiratorische Insuffizienz • Mukolytika, evtl. Euphyllin bei obstruktiver

Komponente; ggf. tragbares Gerät zur Hustenunterstützung („ home suction device“ ) (Sancho et al. 2004)

• Achtung: Invasive Beatmungstechniken (Tracheostoma) nur nach ausführlichen Gesprächen mit dem Patienten und seinen Angehörigen einsetzen!

• Notfallintubationen ohne Aufklärung und Einwilligung sollten vermieden werden

Therapie der Dyspnoe

• Bekämpfung der Ursache (z. B. Antibiose bei Bronchopneumonie), in der Terminalphase je nach Wunsch des Patienten ggf. rein symptomatische Therapie Morphin beginnend mit 2,5– 5 mg alle

• 4 Stunden p. o. oder 1– 2 mg s. c./i. v., Dosierungsschema: - 1– 2 mg Morphin s. c. alle 4 Stunden

Pneumonieprophylaxe

• die Kontrolle der Bronchialsekretion

• der möglichste gute Funktionserhalt der Atemmuskulatur

• Auch die Kontrolle der Hypersalivation

• praktisch immer in mittleren und späten Stadien der Erkrankung notwendig

Behandlung der Hypersalivation

• TTS Scopoderm (alle 1– 3 Tage), alternativ: Amitriptylin (25– 50 mg, bis zu 3x täglich),

• Atropintropfen 1% sublingual, 1– 2 Tropfen bis zu 3x täglich, Belladonnysat als Spüllösung

• Botulinumtoxin-Glandula parotidea, je Glandula submandibularia

• Die früher durchgeführte Bestrahlung der Speicheldrüsen (Einzeldosis 7– 8 Gy)

Behandlung von Laryngospasmen• Beim Kennedy-Syndrom -50% (Gdynia et al. 2006)

• bei der ALS bei bis zu 19%• Mögliche Auslöser sind gastroösophagealer

Reflux, emotionale Reize, starke Geruchs- und Geschmacksempfindungen oder kalte Atemluft

• Protonenpumpenhemmer oder Prokinetika

Behandlung von Schluckstörungen

• Der Ernährungszustand des ALS-Patienten ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Überleben (Desport et al. 1999)

• Therapie: perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)

• die Mortalität in den ersten Monaten nach Anlage einer PEG erhöht ist (Forbes et al. 2004, Ludolph et al. 2006)

Behandlung von Depressionen

• Depressionen sind bei der ALS seltener als bei anderen schweren neurologischen Erkrankungen und treten häufiger zu Beginn der Erkrankung auf (Kuebler et al. 2006, Lulé et al. 2008)

• Antidepressiva (z. B. Amitryptilin, Serotoninwiederaufnahme-Hemmer)

• Psychotherapie

Behandlung von Affektstörungen bei Pseudobulbärparalyse

• Diese begleiten häufig die Zeichen der Affektion des ersten Motoneurons (Pseudobulbärparalyse)

• Amitryptilin, evtl. Serotoninwiederaufnahme-Hemmer, z. B. Fluvoxamin

• Chinidin in Kombination mit Dextramethorphan (Brookes et al. 2004)

Schmerztherapie

• Schmerzen-in fortgeschrittenen Stadien ein häufiges Begleitsymptom der ALS

• Nicht narkotisch wirkende Analgetika, nichtsteroidale Antiphlogistika als Initialbehandlung

• Opioide (ggf. subkutan, transdermal)

Behandlung von Muskelkrämpfen/Faszikulationen

• Muskelkrämpfe und Faszikulationen sind häufig vorübergehender Teil des frühen Krankheitsbildes

• Magnesium, Chininsulfat , Carbamazepin

• Gabapentin hat keinen Effekt

Andere

• Krankengymnastik und Ergotherapie• Thromboseprophylaxe• Behandlung der Spastik• Dysarthrie• Angststörungen• Psychosoziale Betreuung

Referenzen

1. Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Trigeminusneuralgie. Leitlinien der DGN; 2008

2. Neurologie und Psychiatrie für Studium und Praxis 2009/2010 Gleixner, Müller, Wirth

3. Adam‘s and Victor‘s Principles of Neurology 8th 2005

4. Amyotrophic Lateral Sclerosis: Carmel Armon, MD, MSc, MHS, Professor of Neurology, Tufts University School of Medicine; Chief, Division of Neurology, Baystate Medical Center

Danke für ihre Aufmerksamkeit!