UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

INSTITUTO BIOMÉDICO

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS BIOMÉDICAS

(FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA)

ANA LUIZA SANT’ ANNA DA COSTA SILVA

EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO COM CANELA (Cinnamomum verum) SOBRE PARÂMETROS

ENDÓCRINO-METABÓLICOS EM MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA COM SOBREPESO OU OBESIDADE

Niterói 2018

Ana Luiza Sant’ Anna da Costa Silva

EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO COM CANELA (Cinnamomum verum) SOBRE PARÂMETROS ENDÓCRINO-METABÓLICOS EM

MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA COM SOBREPESO OU OBESIDADE

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas (Fisiologia e Farmacologia) da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Ciências Biomédicas. Área de concentração: Fisiologia.

Orientadora: Karen de Jesus Oliveira Co-orientadora: Manuela Dolinsky

Niterói 2018

Ficha catalográfica automática - SDC/BIB

Bibliotecária responsável: Vanja Nadja Ribeiro Bastos - CRB7/2522

S231e Sant' Anna da Costa Silva, Ana Luiza EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO COM CANELA (Cinnamomum verum) SOBREPARÂMETROS ENDÓCRINO-METABÓLICOS EM MULHERES NA PÓS-MENOPAUSACOM SOBREPESO OU OBESIDADE / Ana Luiza Sant' Anna da CostaSilva; Karen Oliveira , orientadora; Manuela Dolinsky,coorientadora. Niterói, 2018. 57 f.

Dissertação (Mestrado)-Universidade Federal Fluminense,Niterói, 2018.

1. Menopausa. 2. Obesidade. 3. Canela . 4. Hormôniotireoidiano . 5. Produção intelectual. I. Título II.Oliveira ,Karen, orientadora. III. Dolinsky, Manuela ,coorientadora. IV. Universidade Federal Fluminense. InstitutoBiomédico.

CDD -

Ana Luiza Sant’ Anna da Costa Silva

EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO COM CANELA (Cinnamomum verum) SOBRE PARÂMETROS ENDÓCRINO-METABÓLICOS EM

MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA COM SOBREPESO OU OBESIDADE

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas (Fisiologia e Farmacologia) da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Ciências Biomédicas. Área de concentração: Fisiologia.

Aprovada em:

BANCA EXAMINADORA

Drª Karen de Jesus Oliveira (orientadora) Universidade Federal Fluminense

Drª Patrícia Cristina Lisbôa da Silva Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Drª Gabrielle de Souza Rocha Universidade Federal Fluminense

Drª Natalia Galito Rocha Universidade Federal Fluminense

AGRADECIMENTOS

À Deus pelo dom da vida e por me conceder força e determinação para a realização de mais um sonho.

À minha família, em especial meu pai, mãe e avó pelo apoio e ensinamento durante toda a minha vida, por sempre acreditarem em mim e por todo o carinho.

Ao meu marido Gabriel pelo amor e apoio, por dividir tantos momentos comigo e por ser um grande exemplo para mim.

À minha orientadora Karen, por ter me acolhido no laboratório e me ajudado a crescer cientificamente, pela amizade, ensinamentos e confiança ao longo desses dois anos.

Á minha co-orientadora Manuela, pelo convite para a realização do mestrado, incentivo à docência e por todo conhecimento compartilhado.

Ao estatístico Gustavo Ciarelli, pela ajuda nas análises dos resultados do projeto, por toda a atenção e paciência.

Às minhas colegas Marselly e Luciana, por dividirem o projeto comigo, pela dedicação e empenho para a realização dessa pesquisa.

Às meninas do laboratório pela amizade e por tornarem os meus dias mais divertidos. Agradeço em especial à Jessika Geisebel por toda a ajuda e aprendizado.

Às alunas de iniciação científica Thais, Isadora e Thalita pela ajuda e apoio na realização desta pesquisa.

Aos técnicos e professores que auxiliaram no projeto, em especial ao Fábio, por toda a paciência durante a coleta de dados e a professora Samanta pelos ensinamentos.

Aos responsáveis pelos laboratórios Lanuff e Labne na Universidade Federal Fluminense e LEM na Universidade Federal do Rio de Janeiro por cederem gentilmente o espaço para a realização do nosso trabalho.

Às professoras que compõem a banca examinadora por aceitarem o convite e se disporem a dividir conhecimento e compartilhar experiência na avaliação deste trabalho.

A todos os professores que passaram pela minha formação acadêmica, pelos ensinamentos e experiências compartilhadas.

A todos os meus amigos e familiares, que fazem parte da minha vida, participam das minhas conquistas e sempre torcem por mim.

Muito obrigada!

‘’Se eu soubesse todas as coisas do mundo e não tivesse caridade, que bem isso me traria.’’

Tomás de Kempis

RESUMO

A menopausa é a cessação fisiológica da atividade ovariana, com consequente queda dos níveis de estradiol. Nesta fase, a incidência de obesidade aumenta e a alteração na distribuição de gordura é um dos fatores que contribuem para maior ocorrência de doenças crônicas. A canela (Cinnamomum verum) é uma especiaria conhecida por suas propriedades medicinais, dentre elas destacam-se suas ações benéficas sobre as doenças cardiometabólicas, majoritariamente identificadas em homens ou população mista com mulheres em idade reprodutiva. Além disso, seus efeitos sobre os hormônios tireoidianos, importantes reguladores do metabolismo, são desconhecidos em humanos. Nesse contexto, objetivo do presente estudo foi determinar o impacto da suplementação com canela em parâmetros endócrino-metabólicos de mulheres na menopausa com sobrepeso ou obesidade. Para tal, foi realizado um estudo longitudinal randomizado, duplo-cego e controlado, em mulheres com idade entre 45 e 59 anos, na pós-menopausa. As voluntárias foram suplementadas diariamente com cápsulas contendo 2 gramas de canela (n=15) ou celulose (n=15), durante 8 semanas. Antes e após a intervenção, foram realizadas a avaliação do estado nutricional, composição corporal, gasto energético e glicemia de jejum, além da dosagem de insulina, TSH e hormônios tireoidianos. O nível de significância adotado para todos os testes foi de 5%. Participaram do estudo 30 mulheres com idade média de 53,1 ± 3,0 anos. Não houve diferença estatística nas características basais entre os grupos. O grupo placebo apresentou aumento significativo de peso corporal (P=0,001), massa gorda (P=0,006) e massa magra (P=0,017), o que não foi observado no grupo canela. Não houve diferença no gasto energético e nos parâmetros relacionados à homeostase glicêmica em ambos os grupos. O grupo placebo apresentou aumento significativo do TSH sérico (P=0,031), sem diferença no grupo canela. Já o T4 livre aumentou significativamente no grupo canela (P=0,041), sem alteração no grupo placebo. As concentrações de T3 e T4 totais não alteraram em ambos os grupos. Não foi observado a correlação do TSH com a gordura corporal, porém, uma importante tendência de correlação negativa entre os valores de T4 livre com insulina e HOMA-IR ao final da suplementação foi observado (P=0,077). Concluímos que a ingestão de canela por mulheres na pós-menopausa pode modificar parâmetros endócrino-metabólicos, com destaque para função tireoidena, o que pode contribuir para o abrandamento das consequências da menopausa e/ou dos processos relacionados ao envelhecimento.

Palavras-chave: Menopausa, obesidade, canela, hormônio tireoidiano, glicemia, insulina.

ABSTRACT

Menopause is the physiological cessation of ovarian activity, with consequent decrease in estradiol levels. At this stage, the incidence of obesity increases and the change in fat distribution is one of the contributing factors for a higher occurrence of chronic diseases. The cinnamon (Cinnamomum verum) is a spice known for its medicinal properties, among them its beneficial actions on cardiometabolic diseases, mostly identified in men or mixed population with women of reproductive age. In addition, its effects on thyroid hormones, important regulators of metabolism, are unknown in humans. In this context, the objective of the present study was to determine the impact of cinnamon supplementation on endocrine-metabolic parameters of overweight or obese menopausal women. A randomized, double-blind, controlled longitudinal study was conducted in postmenopausal women aged 45-59 years. The volunteers were supplemented daily with capsules containing 2 grams of cinnamon (n = 15) or cellulose (n = 15) for 8 weeks. Before and after the intervention, the nutritional status, body composition, energy expenditure and fasting glucose levels were evaluated, as well as the measurement of insulin, TSH and thyroid hormones. The level of significance accepted for all tests was 5%. Thirty women with a mean age of 53.1 ± 3.0 years participated in the study. There was no statistical difference in the baseline characteristics between groups. The placebo group presented a significant increase in body weight (P = 0.001), fat mass (P = 0.006) and lean mass (P = 0.017), which was not observed in the cinnamon group. There was no difference in energy expenditure and parameters related to glycemic homeostasis in both groups. The placebo group had a significant increase in serum TSH (P = 0.031), with no difference in the cinnamon group. The free T4 increased significantly in the cinnamon group (P = 0.041), with no change in the placebo group. Total T3 and T4 concentrations did not change in both groups. The correlation of TSH with body fat was not observed, but an important tendency of negative correlation between free T4 values with insulin and HOMA-IR at the end of the supplementation was observed (P = 0.077). We conclude that the ingestion of cinnamon by postmenopausal women can modify endocrine-metabolic parameters, especially thyroid function, which may contribute to the reduction of the consequences of menopause and / or aging-related processes.

Key words: Menopause, obesity, cinnamon, thyroid hormone, glycemia, insulin.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1: Resumo das ações estrogênicas na homeostase da glicose e metabolismo

energético na idade reprodutiva e menopausa.

Figura 2: Conversão de androgênios C19 em estrogênios C18 através da ação da

enzima aromatase, presente em diversos tecidos, incluindo o tecido adiposo.

Figura 3: Cinnamomum verum.

Figura 4: Esquema representativo do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. Setas verdes

indicam estímulo e setas vermelhas inibição. Hormônio Liberador de Tireotrofina –

TRH; Hormônio Estimulador da Tireoide – TSH; 3,5,3'-triiodotironina ou triiodotironina

- T3; 3,5,3',5' tetraiodotironina ou tiroxina - T4.

Figura 5: Metabolismo dos hormônios tireoideanos e as reações catalisadas pelas

desiodases de tipo 1, 2 e 3. Desiodases de tipo 1 e 2 (D1 e D2) convertem T4 (3,5,3',5'

tetraiodotironina) para o hormônio ativo T3 (3,5,3'-triiodotironina) através da remoção

de iodo do anel externo de T4.

Figura 6: Fluxograma de fases do estudo.

Figura 7: Diagrama de fluxo do ensaio clínico.

Figura 8: Homeostase glicêmica.

Figura 9: Concentração sérica do hormônio estimulador da tireoide (TSH).

Figura 10: Concentração sérica de T4 livre.

Figura 11: Concentração sérica de T3 total e T4 total.

Figura 12: Correlação entre o T4 livre e a glicemia de jejum.

Figura 13: Correlação entre o T4 livre e a concentração sérica de insulina.

Figura 14: Correlação entre o T4 livre e o HOMA-IR.

Figura 15: Correlação entre o TSH (hormônio estimulador da tireoide) e o percentual

de gordura corporal total.

LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Pontos de corte para circunferência da cintura a American Heart Association

(AHA), 2009.

Tabela 2: Análise do consumo alimentar através do recordatório de 24 horas dos

grupos canela e placebo antes (Pré) e após (Pós) oito semanas de suplementação.

Tabela 3: Parâmetros relacionados a antropometria dos grupos canela e placebo

antes (Pré) e após (Pós) oito semanas de suplementação.

Tabela 4: Parâmetros relacionados a composição corporal realizado por

densitometria por dupla emissão de raios-X (DXA) dos grupos canela e placebo antes

(Pré) e após (Pós) oito semanas de suplementação.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

FSH – Hormônio Folículo Estimulante (do inglês Follicle Stimulating Hormone)

ER α – Receptor de estrogênio alfa (do inglês Estrogen Receptor Alfa)

ER β – Receptor de estrogênio beta (do inglês Estrogen Receptor Beta)

SHBG – Globulina de ligação de hormônios sexuais (do inglês sex hormone-binding globulin)

IMC – Índice de Massa Corporal

NIS – Simportador sódio-iodo

TPO – Tireoperoxidase

T3 – 3,5,3'-triiodotironina

T4 – 3,5,3', 5' tetraiodotironina

TRH – Hormônio liberador de tireotrofina (do inglês Thyrotropin-Releasing Fator)

TSH – Hormônio estimulador da tiroide (do inglês Thyroid-Stimulating Hormone)

HT – Hormônio tireoidiano

HOMA-IR – Índice de resistência à insulina (do inglês homeostatic model assessment)

GC – Grupo canela

GP – Grupo Placebo

DPR – Desvio Padrão relativo

OMS – Organização Mundial da Saúde

DXA – Absorptiometria de raio X de duplo feixe (do inglês Dual-energy X-ray absorptiometry)

TMB – Taxa Metabólica Basal

VO2 – Volume do oxigênio

VCO2 – Volume do gás carbônico

QR – Coeficiente Respiratório

GC – Gordura Corporal Total

GG – Gordura Ginóide

GA – Gordura Andróide

SUMÁRIO

CAPA FOLHA DE ROSTO i FICHA CATALOGRÁFICA ii FOLHA DE APROVAÇÃO iii AGRADECIMENTOS iv EPÍGRAFE v RESUMO vi ABSTRACT vii LISTA DE ILUSTRAÇÕES viii LISTA DE TABELAS ix LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS x SUMÁRIO Xii 1. INTRODUÇÃO 2.REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Menopausa 2.2 Sobrepeso e obesidade 2.3 Canela 2.4 Hormônios tireoidianos 3. JUSTIFICATIVA 4. OBJETIVOS 4.1 Geral 4.2 Específico 5. MATERIAS E MÉTODOS 5.1 Amostra 5.2 Desenho experimental 5.3 Avaliação do consumo alimentar e padronização da dieta 5.4 Intervenção 5.4.1 Obtenção de insumos 5.4.2 Encapsulamento e seleção de cápsulas 5.5 Avaliação do estado nutricional antropométrico 5.6 Avaliação da composição corporal 5.7 Calorimetria Indireta 5.8 Obtenção e preparo das amostras 5.9 Glicemia de jejum 5.10 Dosagens séricas hormonais 5.11 HOMA-IR 5.12 Estatística 6 RESULTADOS 6.1 Características gerais da amostra 6.2Consumo alimentar 6.2 Parâmetros antropométricos 6.3 Gasto de energia 6.4 Homeostase glicêmica 6.5 Função tireoidiana 7 Discussão 8 Conclusão 9 Referências Bibliográficas

13 14 14 16 18 21 25 26 26 26 27 27 27 28 28 29 29 30 31 31 32 32 32 33 33 35 35 36 37 37 38 39 46 55 56

13

1. INTRODUÇÃO

A menopausa é caracterizada pela interrupção da menstruação, devido à

cessação da produção hormonal proveniente dos ovários (BACON, 2017). Esta é

determinada por um período de 12 meses seguidos na ausência da menstruação e a

fase que sucede essa etapa denomina-se pós-menopausa. Na menopausa e pós-

menopausa o declínio dos níveis de estrogênio associado ao processo de

envelhecimento predispõe a mulher ao aumento de peso corporal, além de alterações

na função da glândula tireoidiana outras doenças cardiometabólicas (STACHOWIAK;

PERTYŃSKI; PERTYŃSKA-MARCZEWSKA, 2015). Para atenuar esse processo, o

uso de alimentos funcionais e plantas medicinais pode ser importante

(MOLLAZADEH; HOSSEINZADEH, 2016).

A canela é uma especiaria amplamente estudada e com diversos benefícios já

descritos na literatura. O impacto da sua ingestão sobre a homeostase glicêmica pode

ser considerado o seu efeito mais clássico. No entanto, é visto também efeitos sobre

o gasto de energia, dislipidemia, controle do peso corporal e outros outros

(MEDAGAMA, 2015).

Em relação à regulação hormonal, a ingestão de canela é capaz de atuar sobre

a sensibilidade à insulina, agindo como um mimetizador de sua ação (AKILEN et al.,

2010). Além desse efeito, estudos relacionam a ingestão de canela e a regulação de

outros hormônios, como a leptina, adiponectina, grelina e outros (CAO; POLANSKY;

ANDERSON, 2007; HLEBOWICZ et al., 2009; SHATWAN; AHMED; BADKOOK,

2013). No entanto, os efeitos dessa especiaria sobre os hormônios tireoidianos,

importantes reguladores da homeostase corporal e gasto de energia, são pouco

estudados. A produção hormonal proveniente da tireoide e os seus produtos possuem

ação sistêmica no organismo e são de suma importância para o equilíbrio metabólico

(MULLUR; LIU; BRENT, 2014). Com o avançar da idade a função tireoidiana declina

e as doenças relacionadas a essa glândula são mais prevalentes nas mulheres

(GIETKA-CZERNEL, 2017), portanto estudar o impacto da ingestão de canela sobre

estes parâmetros, na população de mulheres na pós-menopausa com excesso de

peso ou obesidade é de suma importância. Além disso, o efeito dessa especiaria

nessa população é muito pouco estudado, sendo os dados relacionados ao gasto

14

energético, composição corporal e função tireoidiana avaliados pela primeira vez no

presente estudo.

2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Menopausa

A menopausa ocorre quando os ovários têm exaustão folicular completa ou

quase completa, resultando em concentrações muito baixas de estradiol e aumento

do hormônio folículo-estimulante (FSH) (BACON, 2017). O processo da menopausa é

fisiológico, caracterizado pela cessação da menstruação por um período de 12 meses

consecutivos, na ausência de alguma causa patológica (MOORE; FRANKS; FOX,

2017). A idade da entrada na menopausa pode variar significativamente entre os 40 e

58 anos, sendo a média de aproximadamente 52 anos (MOORE; FRANKS; FOX,

2017). Os sintomas e mudanças físicas normalmente começam a aparecer antes da

menopausa, quando as concentrações dos hormônios começam a mudar. Este

período de transição denomina-se perimenopausa e se manifesta com ciclos mais

frequentes, insônia, calores, alterações de humor e outros, sintomas que permanecem

durante a menopausa (RING, 2017). Já a pós-menopausa, definida como o período

que sucede os 12 primeiros meses na ausência da menstruação, normalmente ocupa

um terço da vida de uma mulher e favorece o desenvolvimento de numerosas doenças

crônicas devido a cessação da produção hormonal ovariana associada ao processo

de envelhecimento (ARJMANDI et al., 2017) (Figura 1).

Existem três formas principais de estrogênios: estrona, estradiol e estriol, sendo

a primordial fonte de estrogênios o ovário, sobretudo os folículos em crescimento que,

em idade reprodutiva, produzem predominantemente estradiol, principal hormônio

com atividade biológica. Os estrogênios são capazes de se difundir facilmente através

das membranas celulares devido à sua característica lipofílica, e agem principalmente

via interação com receptores nucleares para estrogênio alfa (ERα) e beta (ERβ)

(LÓPEZ; TENA-SEMPERE, 2015), que atuam como fatores de transcrição e regulam

diretamente a expressão dos genes alvo (LIZCANO; GUZMÁN, 2014). Porém, além

da ação genômica, eles também podem ativar receptores específicos localizados na

membrana celular (AL-SAFI; POLOTSKY, 2015; KOZAKOWSKI et al., 2017).

15

Figura 1: Resumo das ações estrogênicas na homeostase da glicose e metabolismo

energético na idade reprodutiva e menopausa. Adaptado de Mauvais-Jarvis; Clegg; Hevener,

2013.

Os estrogênios possuem papel significativo na adipogênese e metabolismo

lipídico e o declínio dos seus níveis está associado à distúrbios metabólicos (KIM;

CHO; KIM, 2014), dentre os mais comuns na menopausa e pós-menopausa podemos

citar a dislipidemia e o diabetes tipo 2 (STACHOWIAK; PERTYŃSKI; PERTYŃSKA-

MARCZEWSKA, 2015). A incidência da obesidade, em especial do tipo androide,

também aumenta com a menopausa. A alteração na distribuição de gordura, portanto,

é um dos fatores que contribuem para o aumento da ocorrência de distúrbios

metabólicos (STACHOWIAK; PERTYŃSKI; PERTYŃSKA-MARCZEWSKA, 2015). No

entanto, os mecanismos que levam ao aumento do peso corporal nesta etapa da vida,

ainda não estão claramente elucidados. Dentre as hipóteses, a causa mais evidente

parece ser a rápida queda nos níveis de estradiol, responsável pelo acúmulo de

gordura no tecido subcutâneo (KELLER et al., 2010).

16

Além disso, na menopausa e pós-menopausa, as glândulas supra-renais

tornam-se a principal fonte de andrógenos (SHIFREN; DAVIS, 2017). Estes possuem

alta concentração de receptores no compartimento visceral do tecido adiposo e

também estão envolvidos na patogênese da obesidade. A relativa hiperandrogenemia

que ocorre pela falta de estrogênios e a diminuição da produção hepática da globulina

de ligação de hormônios sexuais (SHBG), que é capaz de aumentar a

biodisponibilidade de andrógenos, contribuem para o acúmulo de gordura abdominal

(KOZAKOWSKI et al., 2017).

Portanto, o aumento de peso corporal durante a menopausa e pós-menopausa,

principalmente devido a mudanças hormonais decorrentes deste período é um

fenômeno recorrente entre as mulheres. No entanto, também devem ser considerados

outros fatores relacionados, como mudanças de estilo de vida, aumento da

prevalência de doenças devido ao avançar idade, uso de medicamento, fatores

genéticos, ambientais e outros (DAVIS et al., 2012; KOZAKOWSKI et al., 2017).

2.2 Sobrepeso e obesidade

A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de tecido adiposo branco

no indivíduo, sendo a sua principal causa o desbalanço energético entre a energia

consumida e a energia gasta, podendo ser modulada pela ação de diferentes

hormônios. Para o diagnóstico em adultos, o parâmetro mais utilizado é o índice de

massa corporal (IMC), que determina como sobrepeso os indivíduos com valor de IMC

maior ou igual a 25,0 kg/m² e obesos com valores iguais ou superiores a 30,0 Kg/m²

(WHO, 2017).

Nos últimos anos, a prevalência de excesso de peso e obesidade tem

aumentado em todo o mundo, tendo dobrado o número de pessoas obesas em mais

de 70 países desde 1980 (GADDE et al., 2018). A obesidade configura um importante

problema de saúde pública, associado à morte prematura e maior mortalidade por

todas as causas (PHILLIPS, 2013). Esta é uma doença crônica multifatorial

complicada, associada a um risco aumentado de doenças crônicas não-

transmissíveis, como hipertensão, diabetes mellitus e alguns tipos de câncer (MU et

al., 2017).

Nos indivíduos com sobrepeso e obesos a massa adiposa está aumentada, e

como este tecido não só armazena energia na forma de triglicerídeos mas também é

um órgão endócrino muito ativo, o desequilíbrio hormonal gera diversas

17

consequências para o indivíduo (LEHR; HARTWIG; SELL, 2012). Os hormônios

secretados pelo tecido adiposo, também denominados adipocinas, exercem diversas

funções autocrinas, parácrinas e endócrinas que afetam numerosos processos

relacionados à homeostase energética, metabolismo glicídico e sistema imune

(POLEDNE; LESNA; CEJKOVA, 2015). Além disso, modulam o tamanho e número

de adipócitos, bem como a angiogênese, exercendo assim um papel importante na

regulação da massa adipocitária (STACHOWIAK; PERTYŃSKI; PERTYŃSKA-

MARCZEWSKA, 2015). Já alguns hormônio liberados pelo tecido adiposo branco,

como a interleucina 6 e fator de necrose tumoral α, contribuem para um estado pró-

inflamatório de todo o organismo (POLEDNE; LESNA; CEJKOVA, 2015). Este estado

pró-inflamatório é acentuado pela liberação de outras adipocinas, juntamente com o

excesso de espécies reativas do oxigênio presentes no indivíduo obeso, podem

prejudicar diretamente a sinalização de insulina em tecidos alvo, levando a uma

resistência a ação deste hormônio ou até mesmo o desenvolvimento do diabetes

mellitus tipo 2 (BARAZZONI et al., 2018; BLÜHER, 2013).

O tecido adiposo branco além de sintetizar diversos hormônios é capaz de

metabolizar outros, como os androgênios a estrógenos. Nas mulheres em idade

reprodutiva a maior fonte de estrógeno circulante é proveniente do ovário, enquanto

na menopausa e pós-menopausa este passa a ser produzido majoritariamente através

da aromatização de andrógenos no tecido adiposo branco (AL-SAFI; POLOTSKY,

2015) (Figura 2). Outra característica das mulheres na pós-menopausa são os níveis

elevados de leptina e resistina, além da diminuição dos níveis de adiponectina e

grelina (STACHOWIAK; PERTYŃSKI; PERTYŃSKA-MARCZEWSKA, 2015). Essas

alterações hormonais também podem causar efeitos adversos relacionados à saúde.

Diante do número crescente de sobrepeso e obesidade, sobretudo na

população que se encontra no período da menopausa e pós-menopausa, a busca por

alternativas que possam atenuar o aumento de peso e suas comorbidades é de suma

importância. Nesse contexto, hábitos de vida saudáveis, como a alimentação

adequada, são fundamentais. Além disso, o uso de plantas medicinais também pode

ser um aliado, pois estas são consideradas agentes preventivos e curativos e

possuem propriedades vistas como seguras e com poucos efeitos colaterais. Muitos

estudos apontam que os fitoterápicos podem ser úteis no tratamento do excesso de

peso, diabetes, dislipidemia e outros (MOLLAZADEH; HOSSEINZADEH, 2016).

18

Figura 2: Conversão de androgênios C19 em estrogênios C18 através da ação da enzima

aromatase, presente em diversos tecidos, incluindo o tecido adiposo.

2.3 Canela

A palavra canela é derivada do grego e significa madeira doce, seus aromas

estão entre os mais utilizados na indústria de alimentos e bebidas mundial

(MEDAGAMA, 2015). Esta especiaria foi amplamente utilizada no Egito, Roma e

China, sendo muito conhecida por suas propriedades medicinais desde a antiguidade

(D’SOUZA et al., 2017). Atualmente, são descritas cerca de 250 espécies de canela,

dentre estas quatro são utilizadas para obter a canela como especiaria (OTA; ULRIH,

2017).

Uma das espécies de canela amplamente utilizada é a Cinnamomum verum,

anteriormente chamada de Cinnamomum zeylanicum, um gênero da família

Lauraceae, que é geralmente chamado de " canela verdadeira " ou "canela de ceilão"

(MOLLAZADEH; HOSSEINZADEH, 2016). Esta é uma pequena árvore tropical de

folhas perenes, considerada como nativa do Sri Lanka (D’SOUZA et al., 2017) (Figura

3).

19

Figura 3: Cinnamomum verum. Fonte: MOLLAZADEH; HOSSEINZADEH (2016)

A preparação da canela envolve a remoção da casca exterior da árvore e a

secagem da mesma, sendo vendida na sua forma íntegra (canela em palitos) ou em

pó moído (MEDAGAMA, 2015). Já as folhas e a parte interna da casca são utilizadas

para a obtenção do óleo essencial (D’SOUZA et al., 2017).

A canela possui uma série de componentes bioativos capazes de trazer

benefícios para o funcionamento do organismo, como o cinamaldeído, cinamato,

cinomil-acetato, b-cariofileno, o eugenol e os polifenóis (ANDERSON, 2008;

D’SOUZA et al., 2017). A composição da canela pode sofrer pequenas variações de

acordo com o tipo, a Cinnamomun cassia por exemplo destaca-se das demais devido

ao seu alto teor de cumarinas, o que poderia levar a uma hepatotoxicidade se

consumido em excesso, em especial o seu óleo essencial. No entanto, a Cinnamomun

verum não possui alta concentração deste componente bioativo e apresenta baixa

citotoxicidade. De fato, a composição química da canela difere entre as espécies e

fontes geográficas, no entanto, Anderson e colaboradores (2004) compararam várias

amostras de canela, que diferiram entre o local de plantio e preparo comercial, em

relação à ação sobre a insulina e relatou atividades semelhantes entre elas. O

consumo de canela, portanto, foi descrito como seguro, desde que ingerida por até 6

semanas em doses inferiores a 6g (ULBRICHT et al., 2011). Além disso, estudos mais

crônicos também não reportaram incidentes ou toxicidade pelo período de até 24

semanas, mesmo com a utilização da Cinnamomun cassia em extrato ou pó (KORT;

LOBO, 2014; ZIEGENFUSS et al., 2006).

A canela possui diversas propriedades e destaca-se pela sua capacidade

preventiva e terapêutica para muitas doenças cardiometabólicas incluindo a

resistência à insulina, hiperlipidemia, hipertensão, obesidade e outros (MEDAGAMA,

20

2015). Dados também evidenciam o papel da canela no gasto energético, estudos in

vitro mostram sua capacidade de estimular o processo de browning em adipócitos

(JIANG et al., 2017; KWAN et al., 2017). Em animais, a administração oral do extrato

aquoso de canela aumentou significativamente a expressão de proteína

desacopladora do tipo 1 (UCP-1), um gene específico de termogênese, no tecido

adiposo subcutâneo (KWAN et al., 2017). Foi visto também em animais que a ingestão

do extrato alcóolico de canela pode provocar respostas termogênicas, retardando ou

impedindo a hipotermia (PANDIT; ANILAKUMAR, 2017). Em humanos, foi mostrado

que a ingestão do cinalmaldeído foi capaz de aumentar o gasto energético e promover

a maior oxidação de gordura pós-prandial, em indivíduos saudáveis (MICHLIG et al.,

2016).

Dentre os efeitos da canela mais bem descrito na literatura está a sua ação

hipoglicemiante, atuando como um mimetizador da ação da insulina ou

potencializador dos seus efeitos (AKILEN et al., 2010). Muitos estudos, sobretudo com

humanos, mostram a eficácia dessa especiaria na melhora da homeostase glicêmica,

com diminuição das concentrações sanguíneas de glicose de jejum e hemoglobina

glicada (MEDAGAMA, 2015; MOLLAZADEH; HOSSEINZADEH, 2016). No entanto, a

grande maioria dos estudos é realizado com homens ou população mista.

Khan e colaboradores (2003) suplementaram voluntários com diabetes tipo 2

diariamente com 1, 3 e 6 gamas, por 40 dias e mostraram redução da glicemia de

jejum em todos os grupos. Em um estudo mais crônico, Hoehn e Stockert (2012)

também suplementaram voluntários com diabetes tipo 2, no entanto, durante 12

semanas e com 1 grama de canela e também observaram a redução da glicemia de

jejum. Já os voluntários de Akilen e colaboradores (2010) em população semelhante

e no mesmo período tiveram redução da hemoglobina glicada com a ingestão de 2

gramas desta especiaria. Além dos benefícios associados ao consumo de canela em

pó, também há evidências do uso de extrato da canela rico em polifenóis,

especialmente as procianidinas do tipo A. Ziegenfuss e colaboradores (2006)

observaram redução da glicemia de jejum em voluntários pré-diabéticos

suplementados com 500mg do extrato de canela. Já Anderson e colaboradores (2016)

observaram que 500 mg/dia de extrato aquoso de canela por dois meses foi capaz de

promover a redução da glicemia de jejum associada à diminuição da hiperinsulinemia

em voluntários hiperglicêmicos.

21

Além dos efeitos da ingestão de canela sobre secreção e ação da insulina,

estudos apontam a sua capacidade de atuar sobre hormônios do sistema endócrino

como a leptina, adiponectina, grelina e outros (CAO; POLANSKY; ANDERSON, 2007;

HLEBOWICZ et al., 2009; SHATWAN; AHMED; BADKOOK, 2013). No entanto, os

efeitos na canela sobre a função tireoidiana ainda são muito pouco estudados. Há

descrito na literatura apenas o estudo de Gaique e colaboradores (2015) que avalia o

impacto do extrato aquoso de canela (400mg/kg peso corporal), durante 25 dias, sobre

a função tireoidiana em ratos machos. Neste estudo foi descrito que a suplementação

crônica com a canela levou à menor concentração sérica de T3 (3,5,3'-triiodotironina

ou triiodotironina) total, sem alteração da concentração de T4 (3,5,3',5'

tetraiodotironina ou tiroxina) total e do hormônio estimulador da tireoide (TSH).

2.4 Hormônios Tireoidianos

A tireoide, presente em todos os vertebrados e localizada abaixo da laringe, é

uma das maiores glândulas endócrinas do corpo humano, pesando aproximadamente

20 gramas no indivíduo adulto (ORTIGA-CARVALHO et al., 2016). Esta é composta

por um grande número de folículos de tamanhos variados e estrutura esférica,

chamadas células foliculares ou tireócitos. Os folículos são cheios de uma substância

secretora, chamada de coloide, constituído, em sua maior parte, pela glicoproteína

tireoglobulina (DAVIES, 1972; ORTIGA-CARVALHO et al., 2016; VAISMAN,

ROSENTHAL, CARVALHO, 2004). A síntese dos hormônios tireoidianos é

dependente do funcionamento adequado de proteínas como a co-transportadora de

sódio iodeto (NIS), que atua na captação de iodeto, e tireoperoxidase (TPO),

necessária para incorporação de iodeto à tireoglobulina (MULLUR; LIU; BRENT, 2014;

ORTIGA-CARVALHO et al., 2016). (ORTIGA-CARVALHO et al., 2016; VAISMAN,

ROSENTHAL E CARVALHO, 2004).

A função da glândula tireoide e as concentrações circulantes de hormônios

tireoidianos são reguladas primariamente pelo eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. O

núcleo paraventricular do hipotálamo secreta o hormônio liberador de tireotrofina

(TRH) que por sua vez regula a síntese e liberação do TSH pela adeno-hipófise. O

TSH estimula a função dos folículos tireoidianos após interação com um receptor de

membrana acoplado à proteína G. O T3 e T4 secretados em resposta ao estímulo do

TSH, são capazes de autorregular a sua taxa de secreção através do processo

chamado de retroalimentação negativa, no qual grandes quantidades dos hormônios

22

tireoideanos circulantes inibem a secreção de TRH pela hipotálamo e secreção de

TSH pela hipófise para atingir níveis adequados de hormônios circulantes (BALIRAM

et al., 2017; CHIAMOLERA; WONDISFORD, 2009; ORTIGA-CARVALHO et al., 2016)

(Figura 4).

Figura 4: Esquema representativo do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. Setas verdes indicam

estímulo e setas vermelhas inibição. Hormônio Liberador de Tireotrofina – TRH; Hormônio

Estimulador da Tireoide – TSH; 3,5,3'-triiodotironina ou triiodotironina - T3; 3,5,3',5'

tetraiodotironina ou tiroxina - T4. Adaptado de ORTIGA-CARVALHO et al., 2016.

A maior parte da secreção hormonal tireoideana em seres humanos, em

condições normais, consiste no T4 (80-90%) e uma menor quantidade consiste em T3

(10-20%). No entanto, o T4 acaba sendo convertido nos tecidos a T3, hormônio

metabolicamente ativo (MULLUR; LIU; BRENT, 2014; ORTIGA-CARVALHO et al.,

2016), sendo, portanto, cerca de 80% do T3 sérico derivado do T4 a partir do

metabolismo extra-tireoidiano (ORTIGA-CARVALHO et al., 2016). A geração de T3 a

partir do T4 se dá pela remoção do iodo do anel externo (5’), reação chamada de 5’-

desiodação, catalisada por desiodases do tipo 1 e 2 (SALVATORE, 2018) (Figura 5).

23

Figura 5: Metabolismo dos hormônios tireoideanos e as reações catalisadas pelas desiodases

de tipo 1, 2 e 3. Desiodases de tipo 1 e 2 (D1 e D2) convertem T4 (3,5,3',5' tetraiodotironina)

para o hormônio ativo T3 (3,5,3'-triiodotironina) através da remoção de iodo do anel externo

de T4. Adaptado de ORTIGA-CARVALHO et al., 2016.

Grande parte dos hormônios tireoideanos circulam na corrente sanguínea

ligados de forma reversível a proteínas plasmáticas carreadoras, pois apesar de

serem proteicos estes hormônios possuem características lipofílicas. Globulina

ligadora de tiroxina (TBG), transtirretina e albumina, são proteínas carreadoras

sintetizadas no fígado, sendo a TBG a principal delas, com alta afinidade com os

hormônios tireoidianos. Apenas uma pequena porcentagem dos hormônios

tireoidianos, cerca de 0,04% para T4 e 0,4% para T3, circulam na forma livre, e esta

fração é a biodisponível para acessar o interior das células. É importante ressaltar que

os hormônios tireoidianos ligados e livres estão em equilíbrio dinâmico e as frações

livres são as responsáveis pela regulação do metabolismo celular e pelo controle da

secreção de TSH e TRH do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (ORTIGA-CARVALHO

et al., 2016).

As principais ações biológicas dos hormônios tireoideanos são mediados pelo

T3, atuando sobre os receptores nucleares para hormônio tireoideano (TR), que

existem em três diferentes isoformas TR1, TR1 e TR2, e estão distribuídos de

forma tecido-específica por todos os tecidos do corpo. Além das ações genômicas

clássicas mediadas pelos TRs, alguns efeitos dos HTs podem ser mediados por vias

não genômicas que podem ser ativadas tanto por T3 quanto por T4 (MULLUR; LIU;

BRENT, 2014).

24

De forma geral, os hormônios tireoidianos são de suma importância para o

crescimento, desenvolvimento e metabolismo pois são capazes de atuar na regulação

de temperatura corporal, gasto energético, regulação do peso corporal, controle

glicêmico e outros (MULLUR; LIU; BRENT, 2014). O funcionamento da tireoide pode

ser prejudicado com o passar da idade, além disso, as doenças que afetam essa

glândula ocorrem predominantemente em mulheres (GIETKA-CZERNEL, 2017).

Nesse contexto, o período da menopausa e pós-menopausa exige uma maior atenção

quanto a avaliação da função tireoidiana. No entanto, os poucos estudos sobre este

assunto não permitem estabelecer uma relação entre a menopausa e a tireoide,

independente do processo de envelhecimento (STACHOWIAK; PERTYŃSKI;

PERTYŃSKA-MARCZEWSKA, 2015).

25

3. JUSTIFICATIVA

A menopausa é caracterizada por um rápido declínio dos hormônios sexuais,

que juntamente com o processo de envelhecimento, está associado ao aumento da

incidência de doenças cardiometabólicas, em especial à obesidade. Neste contexto,

os hormônios tireoidianos, importantes reguladores do metabolismo energético,

também são afetados, devido à idade e condições endócrinas e metabólicas que

essas mulheres se encontram. A reposição hormonal em mulheres na menopausa e

pós-menopausa é questionada, por seus efeitos colaterais, por outro lado, a canela,

pode ser considerada um adjuvante na atenuação das consequências da menopausa,

visto que esta especiaria possui efeitos sobre diversas doenças crônicas e sobre

variados hormônios. Estudos do nosso grupo de pesquisa demonstram os efeitos da

canela reduzindo massa corporal e melhorando a sensibilidade à insulina, sugerem

que esta especiaria pode combater e/ou prevenir mecanismos comumente associados

ao envelhecimento e acentuados pela menopausa e obesidade. Portanto é muito

relevante analisar o potencial efeito desta especiaria em grupos de menopausa e

excesso de peso como tratamento preventivo e/ou terapêutico. Para abordar esta

hipótese, propomos investigar se a suplementação crônica com canela (Cinnamomum

verum) resulta em melhora do quadro metabólico relacionado a obesidade em

mulheres na pós- menopausa. Ensaios clínicos com canela avaliando mulheres nesta

fase da vida, sobretudo, em relação ao gasto de energia, composição corporal e o

impacto sobre os hormônios tireoidianos, não são relatados na literatura.

26

4. OBJETIVOS

3.1 Geral

Determinar o impacto da suplementação com canela (Cinnamomum verum) em

parâmetros endócrino-metabólicos de mulheres na pós-menopausa com sobrepeso

ou obesidade.

3.2 Específicos

Determinar nas mulheres na pós-menopausa com sobrepeso ou obesidade o impacto

da ingestão de canela sobre a (o):

I) Massa e composição corporal;

II) Gasto energético basal;

III) Concentração sérica de insulina, glicemia de jejum e calcular o HOMA-IR.

IV) Concentração sérica do TSH, T3 total, T4 total e T4 livre;

27

5. MATERIAIS E MÉTODOS

Foi realizado um estudo longitudinal randomizado, duplo-cego, controlado com

mulheres na pós-menopausa, recrutadas através de panfletos impressos e divulgação

via redes sociais e atendidas no ambulatório de Nutrição Funcional da Faculdade de

Nutrição – UFF.

O estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da

Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense, sob o número de

protocolo 51976015.2.0000.5243 (Anexo), acordo com a Resolução no 466/2012 do

Conselho Nacional de Saúde.

5.1 Amostra

Participaram da amostragem mulheres com sobrepeso ou obesidade, com

idade entre 45 e 59 anos e com cessação permanente da menstruação, caracterizada

por amenorreia durante no mínimo 12 meses consecutivos após a última

menstruação, sem terapia de reposição hormonal. Após esclarecimentos sobre os

objetivos do estudo e procedimentos gerais, a voluntária ao concordar em participar

do estudo assinou o termo de consentimento livre e esclarecido (Apêndice). Foram

excluídos da amostra indivíduos que faziam uso de anticoagulantes, anti-lipidêmicos,

hipoglicemiantes orais e insulina, anti-hipertensivos, com disfunção hepática ou

tireoidiana, tabagistas, com alergia ou hipersensibilidade a canela.

5.2 Desenho Experimental

As voluntárias participaram de um estudo longitudinal dividido em quatro fases,

após a randomização estratificada. Na primeira fase (T0) foram realizadas medidas

preliminares de caracterização da amostra como, aplicação da ficha cadastral

(Anexo), avaliação antropométrica e do consumo alimentar, além, da padronização da

dieta e orientações verbais e escritas sobre a próxima consulta (Apêndice). Na

segunda fase (T1), as voluntárias realizaram as avaliações de taxa metabólica basal,

composição corporal e coleta de amostra de sangue. Além do recebimento do

suplemento contendo canela ou placebo, com quantidade suficiente para o primeiro

mês de suplementação. Na fase seguinte (T2) as voluntárias compareciam ao

ambulatório para devolver o primeiro pote (para contagem das sobras) e pegar o pote

para o próximo mês de suplementação, além disso, recebiam orientação verbais

28

reforçando a forma de consumir as cápsulas. Na quarta fase (T3), oito semanas após

T1, as participantes retornaram ao laboratório para realização das mesmas medidas

e avaliações da fase T1 (Figura 6). Ao térmico do estudo, as voluntárias devolviam o

segundo pote e somado ao primeiro pote, era realizada a contagem do número total

de cápsulas restante de cada voluntária para o cálculo da adesão ao suplemento.

Figura 6: Fluxograma de fases do estudo.

5.3 Avaliação do consumo alimentar e padronização da dieta

Para avaliação do consumo alimentar foram realizados recordatórios de 24

horas em dois momentos do estudo (T0 e T3).

As voluntárias foram orientadas a comunicar todos os medicamentos prescritos

e consumidos durante o período do estudo, além de manter a atividade física e dieta

habituais, excluindo apenas alimentos ou suplementos com potencial termogênico ou

com fins de emagrecimento, bem como a ingestão de canela mesmo que para fins

culinários.

5.4 Intervenção

As voluntárias foram suplementadas com cápsulas contendo 2 gramas de

canela (Cinnamomum verum), ou celulose, de acordo com o seu grupo, canela (GC)

ou placebo (GP). Essa dose foi determinada baseado no estudo de Khan e

colaboradores (2003) que mostra que os efeitos da canela são encontrados em doses

entre 1 e 6 gramas da especiaria. O período de suplementação foi de oito semanas,

onde os indivíduos deveriam fazer a ingestão diária das cápsulas.

29

5.4.1 Obtenção dos insumos

Foram utilizadas cápsulas duras, formadas por dois invólucros que são duas

seções cilíndricas pré-fabricadas, sendo o corpo e tampa com as extremidades

arredondadas, da Marca Genix tamanho 0, cor verde e branca. A canela é originária

da Indonésia, comercializado por Emporium Importadora e foi adquirida em

distribuidor local (Casas Pedro- Distribuidora) que forneceu o certificado de qualidade

do produto (anexo), já a microcelulose utilizada foi fabricado por Blanver (Brasil).

5.4.2 Encapsulamento e seleção de cápsulas

Para o encapsulamento foram realizados treinamentos com a professora e

farmacêutica Samanta Mourão, na Faculdade de Farmácia (UFF). As cápsulas do

estudo, no entanto, foram manipuladas no Laboratório de Fisiologia Endócrina e

Metabologia no Instituto Biomédico (UFF).

Para o preenchimento de cápsula de placebo foram pesadas 40,8 g de celulose

e para as cápsulas do grupo intervenção 54,4 g de canela e 6,15 gramas de celulose

em balança analítica. Para as cápsulas contendo canela foi necessário o acréscimo

de uma pequena quantidade de celulose para que as cápsulas fossem completamente

preenchidas, mantendo a dosagem padrão de 2 gramas de canela distribuídas em 6

cápsulas. Foram completamente misturados os pós de canela e celulose a fim de obter

uma mistura homogênea antes do encapsulamento.

Para a encapsulação, o corpo foi alocado nos compartimentos da

encapsuladora manual com capacidade de 180 cápsulas. O pó foi distribuído no

tabuleiro, com a utilização de espátula plástica. Em seguida, o tabuleiro foi elevado a

3 centímetros e solto a fim de que batesse na bancada, para a compactação do pó

dentro das cápsulas. Este procedimento foi repetido por 3 vezes, até que todo o pó

fosse acondicionado. Ao fim, as cápsulas foram tampadas, travadas e retiradas uma

a uma do tabuleiro, e após, foram limpas com um papel seco.

Para cada lote encapsulado foram pesadas, individualmente, vinte unidades de

cápsulas manipuladas íntegras a fim de se determinar o peso médio, em gramas.

Foram calculados também, o desvio padrão e o coeficiente de variação em relação ao

peso médio também conhecido como desvio padrão relativo (DPR). Admitiu-se como

DPR adequado valores até 4,0. Os lotes que continham valores superiores ao limite

admitido foram considerados inválidos e descartados.

30

5.5 Avaliação do estado nutricional antropométrico

Todas as medidas antropométricas foram realizadas no Laboratório de

Avaliação Nutricional e Funcional da Universidade Federal Fluminense (LANUFF). As

medidas antropométricas foram realizadas com os indivíduos usando roupa leve,

colante e pés descalços. A estatura foi obtida em duplicata em um estadiômetro de

madeira. As leituras foram feitas após uma expiração normal e registradas com

precisão de 0,1 cm sendo o valor médio utilizado nas análises. A massa corporal (MC)

foi medida em uma balança digital (Filizola). O índice de massa corporal (IMC) foi

calculado pela razão entre massa corporal e a estatura elevada ao quadrado, sendo

a massa deve ser definida em quilogramas (Kg) e a altura em metros (m).

𝐼𝑀𝐶 (𝐾𝑔/𝑚² ) = 𝑀𝑎𝑠𝑠𝑎 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑎𝑙 (𝐾𝑔)

(𝐸𝑠𝑡𝑎𝑡𝑢𝑟𝑎 (𝑚))²

O IMC é um parâmetro de referência internacional reconhecida pela

Organização Mundial da Saúde (OMS). Os pontos de corte para um adulto são: menor

que 18,5 Kg/m² – abaixo do peso, entre 18,5 e 24,9 Kg/m² – peso adequado, entre

25,0 e 29,9 Kg/m² – sobrepeso e acima de 30,0 Kg/m² - obesidade (WHO, 2017).

A medição da circunferência da cintura foi realizada com o indivíduo em jejum,

visando não alterar o volume abdominal. Os indivíduos foram orientados a

permanecer em posição ereta, com abdômen relaxado, braços ao longo do corpo, pés

juntos e com peso dividido em ambas as pernas. Para a localização da circunferência

da cintura, a última costela foi localizada e marcada com uma caneta. A ponta da crista

ilíaca foi apalpada na linha média axilar e também marcada. Uma fita métrica inelástica

e flexível foi aplicada horizontalmente no ponto médio entre os dois pontos marcados

de maneira firme. A leitura foi realizada no centímetro mais próximo (WORLD HEALTH

ORGANIZATION, 2011). Os valores de referência estão descritos na tabela 1,

segundo a American Heart Association (AHA), 2009.

Risco de doença cardiovascular

Circunferência da cintura (cm)

Homens Mulheres

Normal < 94,0 < 80,0

Risco Moderado 94,0 – 102,0 80,0 – 88,0

Risco Elevado > 102,0 > 88,0

Tabela 1: Pontos de corte para circunferência da cintura a American Heart

Association (AHA), 2009.

31

5.6 Avaliação da composição corporal

A composição corporal foi determinada no LANUFF por meio de

absorptiometria de raio X de duplo feixe (DXA) que consiste no escaneamento

transversal do corpo inteiro em feixes de raio X (baixa e alta energia) em fatias de

aproximadamente 1 cm. O DXA quantificou a massa magra e a gordura corporal total,

além de gordura ginóide e andróide. A gordura corporal total também foi expressa em

termos relativos à massa corporal. O equipamento de absorptiometria de dupla

energia da raio-X (DXA) utilizado foi da marca Lunar IDXA (GE Health Care, Madison,

WI, EUA) com o software encore 2010, versão 13.40. Todo o procedimento foi

conduzido por um técnico especializado.

5.7 Calorimetria indireta

A taxa metabólica basal (TMB) foi avaliada no LANUFF, por meio de

calorimetria indireta, um método não-invasivo que mede o gasto energético diário, por

meio da determinação das trocas gasosas pulmonares, ou seja, do volume do

oxigênio consumido (VO2) e do volume do gás carbônico produzido (VCO2) durante

o ciclo respiratório. Para essa avaliação todos os voluntários foram instruídos a

permanecer 12 horas em jejum, evitar atividade física intensa fora do habitual no dia

anterior às medidas e dormir de 6 a 8 horas na noite anterior à vinda ao laboratório.

Ao chegar ao laboratório uma entrevista foi realizada para confirmar a aderência ao

protocolo (Anexo).

A TMB foi medida entre 8 e 9 horas da manhã em uma sala com baixa

luminosidade, sem ruídos e temperatura controlada. Antes de iniciar a medição o

indivíduo permaneceu em repouso, deitado por 15 minutos. Após o repouso um

canopy envolveu a cabeça do indivíduo e a TMB foi medida durante 25 minutos. A

troca respiratória foi medida com um calorímetro indireto de circuito aberto Vmax

Encore 29 (Sensormedics- Estados Unidos) seguindo a calibração recomendada pelo

fabricante. Para converter os valores de VO2 e VCO2 em kcal.min-1foi utilizada a

equação de Weir (1949) simplificada conforme a seguir:

𝐷𝐸𝐵 = [3,941(𝑉𝑂2) + 1,106 (𝑉𝐶𝑂2)]𝑥 1440

onde DEB= dispêndio de energia basal. Nessa fórmula, as unidades dos volumes

respiratórios são em l/min, e o fator de 1440 representa o número de minutos em 24

horas utilizado para estimativa diária do DEB, neste caso expresso em kcal/dia.

32

A partir do VO2 e do VCO2 também se podem ser calculados o quociente

respiratório (QR), a taxa de oxidação de hidratos de carbono e a taxa de oxidação de

lipídios em g/min, ou seja:

𝑄𝑅 = (𝑉𝐶𝑂2/𝑉𝑂2)

Durante toda a coleta, fomos acompanhados de um técnico treinado para

manusear o aparelho.

5.8 Obtenção e preparação das amostras de sangue

Amostras de 10 mL de sangue foram obtidas após jejum noturno de 12 horas.

A coleta de amostras foi realizada em duas etapas: T1 - início do estudo e T3 - 8

semanas após o início do estudo.

A coleta de sangue foi realizada por técnico habilitado do Departamento de

Fisiologia e Farmacologia, através de punção venosa com seringa descartável; sendo

observados os cuidados técnicos na coleta da amostra. As amostras de sangue foram

centrifugadas a 1844xg e 4ºC por 15 minutos para obtenção do soro. O soro obtido foi

dividido em alíquotas, acondicionado em microtubos e congelados à –80ºC até o

momento das análises.

5.9 Glicemia de jejum

O sangue venoso obtido por venopunção, após jejum de 12 horas, foi utilizado

para a determinação da glicose através do glicosímetro digital portátil da ACCU

CHECK-Active (Roche, Brasil). Os valores de referência para a glicemia de jejum são:

até 99 mg/dL- adequado; entre 100 e 126 mg/dL- pré-diabetes; acima de 126 mg/dL-

diabetes (SBD, 2014).

5.10 Dosagens séricas hormonais

As dosagens séricas de insulina, T3 total, T4 total e T4 livre, foram realizadas

pela técnica de radioimunoensaio de fase sólida, um ensaio que é baseado na

competição entre o antígeno de interesse da amostra (“molécula fria”, sem marcação

radioativa) e o traçador (“molécula quente” radioativamente marcada) pela ligação ao

anticorpo específico contra o antígeno de interesse. Após o tempo de incubação,

determinado para cada ensaio, a radioatividade é medida em um cintilador gama de

fase sólida (CompuGama, LKB, WALLAK).

33

Já a dosagem sérica de TSH foi realizada pela técnica que usa dois anticorpos

monoclonais de alta afinidade em um sistema de ensaio imunoradiométrico (IRMA).

O anticorpo-sinal marcado liga-se a um antígeno da molécula de hTSH espacialmente

diferente do reconhecido pelo anticorpo de captura de biotina. Os dois anticorpos

reagem simultaneamente com o antígeno presente em padrões ou amostras, o que

leva à formação de um complexo de anticorpo de captura - anticorpo de sinal de

antígeno, também conhecido como "sanduíche". Durante a incubação, o imuno-

complexo é imobilizado na superfície reativa dos tubos de ensaio. Após o tempo de

incubação, determinado para cada ensaio, a radioatividade é medida em um cintilador

gama de fase sólida (CompuGama, LKB, WALLAK).

Para todas as dosagens foram usados kits comerciais (MP Biomedicals® -

Califórnia, Estados Unidos) e os ensaios realizados seguindo as orientações dos

fabricantes. Para cada um dos hormônios estudados realizamos as medidas no

mesmo ensaio. Todos os ensaios tiveram o coeficiente de variação intra-ensaio menor

que 6,5%.

Os valores de normalidade para os hormônios analisados, segundo os kits

comerciais, são: insulina – até 21 µUI/mL para não diabéticos e até 27 µUI/mL para

diabéticos; TSH - 0,30 a 6,50 µUI/mL; T3 total – 100 a 190 ng/dL; T4 total –5,0-12,0

µg/dL e T4 livre – 0,7 a 1,7ng/dL.

5.11 HOMA-IR

O cálculo do HOMA-IR, do inglês, homeostatic model assessment, é um

modelo matemático que se correlaciona bem com a resistência insulínica hepática e

é feito com base nas dosagens de insulina e glicose de jejum. Este foi calculado pela

fórmula: [Glicemia (mg/dL) x insulinemia (µU/mL)] / 405. É considerado como

resistência insulínica se: HOMA-IR > 4,65 ou HOMA-IR >3,60, associado ao índice de

massa corporal > 27,5 kg/m2 (STERN et al., 2005).

5.12 Estatística

A análise estatística foi realizada através do SPSS V.20 e os resultados são

expressos em média ± desvio padrão.

Para testar a normalidade dos dados foi utilizado o teste de Shapiro-Wilk. Para

a comparação dos dados entre os grupos antes e após a intervenção foi utilizado o

34

teste t de Student para amostras independentes (não pareado) para as variáveis cujos

dados seguiam distribuição normal e o teste de Mann-Whitney para aquelas cujos

dados seguiam distribuição não normal.

Já para a comparação intragrupos antes e após a intervenção foram realizados

o teste t de Student pareado para as variáveis cujos dados seguiam distribuição

normal e o teste de Wilcoxon para aquelas cujos dados que não apresentavam tal

distribuição.

As correlações foram analisadas por meio do teste de Pearson. O nível de

significância adotado para todos os testes foi de 5%.

35

6 RESULTADOS

Foram recrutadas 68 mulheres para a randomização, no entanto, após a

triagem inicial 27 não atenderam aos critérios de inclusão e foram retiradas do estudo.

Quarenta e uma mulheres, portanto, foram elegíveis e randomizadas em 2 grupos,

canela e placebo. No decorrer do estudo, um total de 11 mulheres saíram da pesquisa,

sendo que 10 voluntárias desistiram da participação por motivos particulares ou uma

foi retirada por estar dentro do IMC que a classificavam como eutróficas no primeiro

dia de coleta de dados, como descrito no diagrama de fluxo do ensaio clínico (Figura

7).

Figura 7: Diagrama de fluxo do ensaio clínico.

6.1 Características gerais da amostra

A idade média das mulheres que participaram do estudo (n=30) foi de 53 ± 3

anos, sendo a média do grupo canela 52 ± 4 anos e a média do grupo placebo 54 ± 2

anos. O tempo de menopausa, questionado a partir da data da última menstruação,

foi determinado em anos sendo o tempo médio das mulheres de 7 ± 5 anos, 7 ± 5

anos para o grupo canela e 7 ± 6 anos para o grupo placebo.

36

Quanto ao nível de atividade física, 19 mulheres eram sedentárias (63,33%),

sendo 8 mulheres do grupo canela e 11 mulheres do grupo placebo. Por outro lado,

as demais mulheres (n=11) eram praticantes de atividade física leve (33,66%), sendo

7 do grupo canela e 4 do grupo placebo.

Em relação a classificação do estado nutricional segundo IMC, 21 voluntárias

apresentavam sobrepeso, sendo 11 do grupo canela e 10 do grupo placebo. E em

relação ao número de mulheres com obesidade, 9 voluntárias encontravam-se nessa

classificação, sendo 4 do grupo canela e 5 do grupo placebo.

E ao avaliar a adesão à suplementação das mulheres que concluíram o estudo,

o grupo canela teve uma média de 96,04% de adesão e o grupo placebo 95,4%,

mostrando que ambos os grupos aderiram de forma admissível ao tratamento.

Na avaliação dos dados iniciais do estudo, não houve diferença estatística nas

características basais, valores referentes a antropometria, composição corporal,

concentração sérica de glicemia e hormônios, bem como o gasto de energia dos

grupos canela e placebo, mostrando a homogeneidade dos grupos ao iniciarem a

pesquisa (dados não mostrados).

6.2 Consumo alimentar

Na comparação intergrupo antes e após a intervenção, não houve diferença no

consumo alimentar em nenhum dos grupos estudados (Tabela 2).

Tabela 2: Análise do consumo alimentar através do recordatório de 24 horas

dos grupos canela e placebo antes (Pré) e após (Pós) oito semanas de

suplementação.

Parâmetros (média ±

DP)

Canela Placebo

Pré Pós p-valor

Delta Pré Pós p-valor

Delta

VET total (Kcal)

1777,59 ± 286,88

1504,82 ± 127,90

0,394 -272,77

1281,20 ± 116,91

1460,86 ±120,62

0,173 179,66

Carboidrato (g)

215,48 ± 42,89

183,34 ± 19,38

0,776 - 32,14

159,36 ± 12,22

177,53 ± 15,41

0,460 18,18

Proteína (g) 105,23 ± 25,00

69,52 ± 7,51

0,363 - 35,71

66,32 ± 8,49

82,47 ± 12,29

0,427 16,15

Gordura (g) 54,98 ± 8,00

54,82 ± 7,56

0,865 - 0,16 42,054 ± 5,92

46,76 ± 6,71

0,427 4,71

VET = valor energético total, Kcal= quilocalorias, g= gramas. Valores descritos como média ± desvio padrão (DP). N= 15 para cada grupo, em cada um dos momentos.

37

6.3 Parâmetros antropométricos

Em relação as medidas antropométricas e de composição corporal, o grupo

placebo apresentou aumento de peso corporal, massa gorda e massa magra,

enquanto o grupo canela não apresentou diferença estatística em nenhum dos

parâmetros, como descrito na tabela abaixo:

Tabela 3: Parâmetros relacionados a antropometria dos grupos canela e placebo

antes (Pré) e após (Pós) oito semanas de suplementação.

Parâmetros Canela Placebo

Pré Pós p-valor

Delta Pré Pós p-valor

Delta

Peso (Kg) 73,66 ± 9,19 74,22 ± 8,80 0,088 1,706 76,45 ± 11,58 77,59 ± 11,71 0,001 3,239

IMC (Kg/m²) 29,1 ± 3,7 29,3 ± 3,6 0,088 1,704 29,6 ± 3,8 30,1 ± 3,8 0,001 3,237

CC (cm) 91,3 ± 8,5 92,9 ± 9,3 0,063 1,053 94,6 ± 10,8 94,7 ± 11,2 0,952 1,613

IMC = índice de massa corporal, CC= circunferência de cintura. Valores descritos como média ± desvio padrão (DP). N= 15 para cada grupo, em cada um dos momentos.

Tabela 4: Parâmetros relacionados a composição corporal realizado por densitometria por dupla emissão de raios-X (DXA) dos grupos canela e placebo antes (Pré) e após (Pós) oito semanas de suplementação.

Parâmetros Canela Placebo

Pré Pós p-valor

Delta Pré Pós p-valor

Delta

% de G 45,0 ± 3,8 45,03 ± 3,7 0,865 0,03 44,4 ± 4,0 44,5 ± 10,0 0,361 0,10

% de GA 48,1 ± 5,8 48,4 ± 5,7 0,502 0,03 47,6 ± 5,8 48,2 ± 5,7 0,162 0,60

% de GG 48,8 ± 4,4 49,1 ± 3,8 0,441 0,03 48,4 ± 5,8 48,5 ± 5,9 0,618 0,10

GA/GG 0,99 ± 0,11 0,98 ± 0,11 0,826 -0,01 0,99 ± 0,13 1,00 ± 0,13 0,347 0,01

MM (Kg) 38,91 ± 3,93 38,68 ± 3,06 0,300 -0,23 40,72 ± 4,95 41,22 ± 4,94 0,017 0,50

MG (Kg) 31,97 ± 6,14 32,07 ± 6,14 0,109 0,10 32,87 ± 7,48 33,49 ± 7,51 0,006 0,62

G= gordura total, GA= gordura androide, GG= gordura ginóide, MM= massa magra, MG= massa gorda. Valores descritos como média ± desvio padrão (DP). N= 15 para cada grupo, em cada um dos momentos.

6.4 Gasto de energia

Quanto ao gasto energético das voluntárias após a suplementação, apenas 10

mulheres tiveram a avaliação deste parâmetro. Dentre essas mulheres, 6 pertenciam

ao grupo canela e 4 ao grupo placebo. A média do gasto energético basal diário do

grupo canela foi de 1141,90 ± 87,90 Kcal/dia antes da suplementação e 1124,94 ±

61,79 após o estudo. Já o grupo placebo apresentou média de 1209,34 ± 37,35

Kcal/dia no início do estudo e 1178,45 ± 144,12 Kcal/dia. Ambos os grupos não

38

tiveram diferença estatística antes e após a suplementação (p= 0,719 - canela e p=

0,645 - placebo). Em relação ao coeficiente respiratório, o grupo canela apresentou

média de 0,84 ± 0,05 antes da intervenção e 0,84 ± 0,03 após, enquanto o grupo

placebo apresentou média de 0,89 ± 0,07 no início do estudo e 0,86 ± 0,09 ao término.

Não houve diferença estatística neste parâmetro (p= 0,467 - canela e p= 0,631 -

placebo). Apesar de não ter sido notado diferença do gasto energético no presente

estudo, deve-se levar em consideração que, o equipamento que realiza as análises

ficou inoperante na maior parte do tempo da coleta de dados, portanto, houve uma

limitação no número de participantes com esse parâmetro avaliado.

6.5 Homeostase glicêmica

Ao analisar os valores de glicemia, quanto ao grupo canela, 1 mulher encontrava-

se com a glicemia dentro da faixa de normalidade antes da intervenção, 11 eram

classificadas com pré-diabetes e 3 com os valores elevados, o que caracteriza

diabetes. Após a intervenção, nenhuma mulher apresentou valores adequados, 11

foram classificadas como pré-diabéticas e 2 como diabéticas (n=15 antes e n=13 após

a intervenção pois duas mulheres apresentaram um problema na coleta e tiveram

seus valores retirados). O grupo placebo também sofreu alterações semelhantes.

Antes da suplementação, 4 mulheres encontravam-se na classificação de

normalidade dos valores de glicemia, 11 mulheres eram pré-diabéticas e nenhuma

era considerada diabética. Já ao término do estudo, 4 mulheres permaneceram com

valores normais de glicemia, 10 mulheres foram classificadas como pré-diabéticas e

1 como diabética (n=15 antes e após a intervenção). Para a análise estatística foram

retiradas 3 mulheres no grupo canela, uma delas por apresentar valores muito

elevados de glicemia, sendo considerada outlier enquanto que as outras duas

apresentaram um problema no retorno após a suplementação e as amostras foram

consideradas inválidas (n=12 para o grupo canela e n=15 para o grupo placebo). Não

houve diferença estatística entre os valores de glicemia para ambos os grupos antes

e após a intervenção (Figura 8 A e B). Em relação aos valores de insulina também

não houve diferença intergrupo antes e após o estudo (Figura 8 C e D).

39

Figura 8: Homeostase glicêmica. Concentração sérica de glicose em jejum (A e B) e insulina (C e D) antes (pré) e após (pós) a suplementação com 2 g de canela em pó ou placebo durante 8 semanas. N= 12 para grupo canela (glicemia e insulina) e N= 15 (glicemia) e N=13 (insulina) para o grupo placebo em cada um dos momentos.

Ao ser calculado o HOMA-IR, a média do grupo canela foi de 5,58 ± 3,44 antes

da intervenção e passou para 4,68 ± 2,95 após (p= 0,429). O grupo placebo iniciou o

estudo com HOMA-IR médio de 4,28 ± 1,64 e finalizou o estudo com média de 4,22 ±

3,02 (p= 0,947). Não houve diferença estatística em nenhum dos grupos estudados.

6.6 Função tireoidiana

Em relação a função tireoidiana, o TSH no grupo canela não apresentou

diferença significativa após a suplementação (Figura 9 A), no entanto, o grupo placebo

apresentou aumento significativo deste parâmetro, como mostrado na figura 9 B.

40

Figura 9: Concentração sérica do hormônio estimulador da tireoide (TSH). Concentração sérica de TSH antes (pré) e após (pós) a suplementação com 2 g de canela em pó (A) ou placebo (B) durante 8 semanas. N= 15 para ambos os grupos em cada um dos momentos.

Já os valores de T4 livre apresentaram-se estatisticamente maiores após a

suplementação de canela, enquanto que no grupo placebo essa diferença não foi

observada (Figura 10). No entanto, os hormônios T3 total (Figura 11A e B) e T4 total

(Figura 11 C e D) não apresentaram diferença após a suplementação em nenhum dos

grupos.

Figura 10: Concentração sérica de T4 livre. Concentração sérica de T4 livre antes (pré) e após (pós) a suplementação com 2 g de canela em pó (A) ou placebo (B) durante 8 semanas. N= 15 para ambos os grupos em cada um dos momentos.

41

Figura 11: Concentração sérica de T3 total e T4 total. Concentração sérica dos hormônios T3 total (A e B) e T4 total (C e D) antes (pré) e após (pós) a suplementação com 2 g de canela em pó ou placebo durante 8 semanas. N= 15 para ambos os grupos em cada um dos momentos.

Ao correlacionar o T4 livre com os parâmetros relacionados ao controle

glicêmico observamos que não houve correlação entre os dados em nenhum dos

tempos do estudo (Figuras 12, 13 e 14).

42

Figura 12: Correlação entre o T4 livre e a glicemia de jejum. Correlação entre o T4 livre e a glicemia de jejum antes (pré) e após (pós) a suplementação com 2 g de canela em pó (A e B) ou placebo (C e D) durante 8 semanas. N= 12 para grupo canela e N= 15 para o grupo placebo em ambos momentos.

43

Figura 13: Correlação entre o T4 livre e a concentração sérica de insulina. Correlação entre o T4 livre e a concentração sérica de insulina antes (pré) e após (pós) a suplementação com 2 g de canela em pó (A e B) ou placebo (C e D) durante 8 semanas. N= 12 para grupo canela e N= 15 para o grupo placebo em ambos momentos.

44

Figura 14: Correlação entre o T4 livre e o HOMA-IR. Correlação entre o T4 livre e o HOMA-IR antes (pré) e após (pós) a suplementação com 2 g de canela em pó (A e B) ou placebo (C e D) durante 8 semanas. N= 12 para grupo canela e N= 15 para o grupo placebo em ambos

momentos. HOMA-IR= Índice de resistência à insulina. U.A= Unidades arbitrárias.

Também foi realizada a correlação entre o TSH e a gordura corporal, no

entanto, sem apresentar diferença estatística entre esses parâmetros antes e após a

suplementação em ambos os grupos (figura 15).

45

Figura 15: Correlação entre o hormônio estimulador da tireoide (TSH) e o percentual de gordura corporal total. Correlação entre o TSH e o percentual de gordura corporal total antes (pré) e após (pós) a suplementação com 2 g de canela em pó (A e B) ou placebo (C e D) durante 8 semanas. % gordura total= percentual de gordura corporal total. N= 14 para grupo

canela e N= 15 para o grupo placebo em ambos momentos.

46

7 DISCUSSÃO

Os hormônios tireoidianos são fundamentais para o crescimento, diferenciação

e função de diversos tecidos, além disso, atua de forma significativa na regulação

metabólica. Neste contexto, no presente estudo avaliamos o impacto da

suplementação com canela em pó em mulheres na pós-menopausa e descrevemos,

pela primeira vez, em humanos, que a canela é capaz de influenciar parâmetros da

função tireoidiana.

Esta especiaria é amplamente estudada, no entanto, são poucos os estudos na

literatura que avaliam seus efeitos em mulheres. A maior parte dos estudos investigam

homens ou população mista. No que diz respeito a artigos envolvendo apenas

mulheres em fase reprodutiva, a avaliação da suplementação com canela em

mulheres com síndrome dos ovários policísticos é um dos assuntos de destaque na

literatura. Diversos autores relataram o impacto desta especiaria sobre o ciclo

menstrual e controle glicêmico, observando redução de glicemia de jejum e resistência

à insulina, outros observaram melhora da capacidade antioxidante e perfil lipídico, as

doses e tempo utilizados variaram entre 500 mg durante 8 semanas e 1,5 gramas

diárias ao longo de 12 semanas em estudos crônicos, (BORZOEI et al., 2017;

resistência à insulina (WANG et al., 2007). Também podemos observar artigos com

mulheres diabéticas e/ou obesas que a avaliam os efeitos da canela no metabolismo

glicídico e observaram diminuição da glicemia de jejum porém com a redução da

sensibilidade à insulina controversa entre os achados (ANDERSON et al., 2015;

GUTIERREZ; BOWDEN; WILLOUGHBY, 2015; WANG et al., 2007). Em relação as

dores utilizadas nos estudos agudos que avaliaram estes parâmetros, Wang e

colaboradores utilizaram 333 mg, enquanto Gutierrez; Bowden; Willoughby, 2015

utizaram 5 gramas antes de realizar o teste oral de tolerância à glicose. Já Anderson

e colaboradores, em estudo crônico, trabalhou com a dose de 500 mg de extrato de

canela pelo período de 2 meses. Há também descrito na literatura, os benefícios da

canela em relação à dismenorreia, a ingestão de 420 mg dessa especiaria foi capaz

de promover a regulação dos ciclos menstruais, diminuir enjoos e vômitos e reduzir

HAJIMONFAREDNEJAD et al., 2017; KORT; LOBO, 2014; WIWEKO; SUSANTO,

2018), já em um estudo agudo, foi utilizada a dose única de 333 mg a fim de avaliar

a intensidade da dor (JAAFARPOUR, 2015-a; JAAFARPOUR et al., 2015-b). Este

achado pode ser justificado pela capacidade desta especiaria em reduzir a

47

contratilidade da fibra uterina, observado em um estudo em animais (ALOTAIBI,

2016).

Em relação a suplementação com canela em mulheres na pós-menopausa,

esses dados são ainda mais escassos. Vanschoonbeek e colaboradores (2006) não

observaram os efeitos da canela sobre o controle glicêmico em mulheres com

diabetes tipo 2, já Taavoni; Ekbatani e Haghani (2017) observaram que a canela

associada a outros fitoterápicos foi capaz de atenuar sintomas da menopausa. Nesse

contexto, o presente estudo é o pioneiro na avaliação de determinados parâmetros

como composição corporal e hormônios tireoidianos.

As voluntárias do presente estudo tinham idade média de 53 anos, e média de

tempo após a última menstruação de 7 anos. A idade de entrada na menopausa

descrita em artigos de revisão da literatura, como Moore; Franks e Fox (2017) é de 52

anos, enquanto Kozakowski e colaboradores (2017) relatam que a menopausa ocorre

próximo aos 51 anos, no entanto, ambos não consideraram mulheres brasileiras. A

idade média de entrada na menopausa vista nas mulheres do presente trabalho,

corrobora com os achados de Silva e colaboradores (2016), que observou que o início

da menopausa em mulheres brasileiras ocorreu próximo aos 48 anos, o pode sugerir

que em nosso país as mulheres podem ter a cessação da atividade ovariana de forma

mais precoce.

No que tange à prática de atividade física regular, a grande maioria das

mulheres do presente estudo (63,33%) eram sedentárias, o que também corrobora os

achados de Silva e colaboradores (2016), um estudo nacional com mulheres na pós-

menopausa, que encontraram a prevalência de sedentarismo em cerca de 50 a 70 %

das voluntárias. Outro estudo brasileiro, que avaliou mulheres na perimenopausa,

menopausa e pós-menopausa e encontraram resultado semelhante, no qual 61,8%

das mulheres não eram praticantes de atividade física (COLPANI; OPPERMANN;

SPRITZER, 2012) .

Em relação ao consumo alimentar, no presente estudo, não houve alteração na

ingestão alimentar em ambos os grupos. Quanto aos efeitos provenientes da canela,

de fato, não há dados na literatura que evidenciem a promoção de saciedade com a

ingestão de desta especiaria em humanos. Estudos agudos conduzidos com

indivíduos saudáveis mostraram que a ingestão de uma única dose de 6g de canela

não foi capaz de modificar a saciedade, porém reduziu o tempo de esvaziamento

gástrico (HLEBOWICZ et al., 2007), no entanto, o uso de 3 g de canela não modificou

48

o esvaziamento gástrico e a saciedade dos indivíduos avaliados (HLEBOWICZ et al.,

2009; MARKEY et al., 2011). Porém, estudos crônicos que avaliem o efeito da canela

sobre a ingestão alimentar nunca foram reportados.

Quanto ao grupo placebo, este apresentou maior peso ao término do estudo.

Este fenômeno é recorrente nas mulheres na pós-menopausa, no entanto, discute-se

se há associação com a queda do estrogênio ou apenas com o processo de

envelhecimento em si (DAVIS et al., 2012; KOZAKOWSKI et al., 2017). Sabe-se que

o estrogênio é um importante regulador do tecido adiposo, o declínio da sua

concentração leva ao aumento do número e tamanho dos adipócitos,

preferencialmente no tecido adiposo visceral (KIM; CHO; KIM, 2014). Estudos em

animais e humanos evidenciam que as alterações hormonais decorrentes da

menopausa, principalmente em relação à queda do estrogênio, contribuem para essas

modificações na composição corporal (CLEGG et al., 2006; MATTHEWS et al., 2001;

STUBBINS et al., 2012; YEPURU et al., 2010, PASQUALI et al., 1994; WING et al.,

1991). Isso ocorre possivelmente devido a expressão diferenciada dos receptores

hormonais nos diferentes compartimentos; o tecido adiposo subcutâneo possui

maiores concentrações de receptores para estrogênio e progesterona, enquanto o

tecido adiposo visceral de receptores para andrógenos(BROWN; CLEGG, 2010).

Apesar do aumento de massa gorda no grupo placebo, não houve aumento no

acúmulo de gordura intra-abdominal em nenhum dos grupos estudos.

Já ao avaliar o grupo canela quanto ao ganho de peso, é interessante notar que

não foi observado aumento significativo dos dados relacionados a este parâmetro.

Nesse sentido, o papel da canela nesse processo merece destaque, pois de fato, há

dados na literatura que evidenciam a ação desta especiaria no controle de peso.

López e Tena-Sempere (2015) suplementaram ratos saudáveis e evidenciaram

melhora na composição corporal dos mesmos, com redução de tecido adiposo branco

e aumento de proteínas na carcaça dos animais. Tamura e colaboradores (2012),

mostraram que o tratamento com cinamaldeído (principal componente do óleo

essencial) em animais com obesidade induzida por dieta hiperlipídica e hiperglicídica

levou à redução da massa gorda visceral. Além disso, em humanos, no estudo de

Ziegenfuss e colaboradores (2006) ao suplementarem indivíduos pré-diabéticos com

500mg de extrato de canela rico em polifenóis, durante 6 semanas, foi observada

redução da massa adiposa e aumento da massa magra.

49

A considerar a massa magra, o grupo canela não apresentou mudança

significativa deste parâmetro, no entanto, de forma inesperada, o grupo placebo

apresentou aumento de massa magra após o período de intervenção. Este achado

não é coerente com os trabalhos descritos na literatura em relação ao envelhecimento,

visto que nesta fase da vida ocorre o processo denominado sarcopenia, caracterizado

pela diminuição da musculatura esquelética (JAFARINASABIAN et al., 2017;

MACDONALD et al., 2003). Além disso, ao verificar a prática de atividade física, um

dos principais fatores que poderiam contribuir para o ganho de massa magra, foi

observado que apenas uma pequena parcela da população estudada era praticante

de atividade e a mesma era classificada como de leve intensidade. A grande maioria

das mulheres, portanto, eram sedentárias e além disso, foi solicitado que não

houvesse mudança desse comportamento ao longo do período de intervenção.

Em relação ao perfil glicêmico das voluntárias do estudo, a maior parte delas

iniciou com valores alterados de glicemia, classificadas como pré-diabéticas. Este

dado era esperado, uma vez que o excesso de peso é um fator de risco para o

desenvolvimento de doenças metabólicas, visto que a obesidade é um estado de

inflamação crônica e as vias de sinalização inflamatória na obesidade estão

associadas à resistência à insulina (BROWN; CLEGG, 2010). Além disso, a queda

dos níveis de estrogênio também contribui para o desenvolvimento das alterações na

homeostase glicêmica, visto que a baixa produção desse hormônio está associada à

resistência insulínica (BROWN; CLEGG, 2010; KIM; CHO; KIM, 2014).

Há descrito na literatura diversos benefícios atrelados ao uso de canela sobre

o metabolismo glicídico, pois esta especiaria possui ação semelhante à da insulina ou

potencializa os seus efeitos (AKILEN et al., 2012). Em humanos, há dados associados

à melhora da homeostase glicêmica, com redução da glicemia de jejum, glicemia pós

prandial e hemoglobina glicada (HLEBOWICZ et al., 2007, 2009; HOEHN;

STOCKERT, 2012; KHAN et al., 2003; ZIEGENFUSS et al., 2006). Em indivíduos

obesos suplementados com canela em pó, podemos destacar o estudo de Hoehn e

Stockert (2012) que utilizou a dose de 1 g de canela em pó por 9 semanas e pode

observar a diminuição da glicemia dos voluntários. Já Khan e colaboradores (2003)

que suplementou por 40 dias voluntários com diabetes tipo 2 com doses diárias de 1,

3 e 6 gamas, mostrou redução significativa da glicemia de jejum em todas as doses.

No entanto, no presente estudo este efeito não foi observado, visto que não houve

alteração nos níveis de glicemia, insulina e HOMA-IR no grupo canela e no grupo

50

placebo. Apesar da ação da canela sobre a homeostase glicêmica ser bem explorada

na literatura, na maior parte dos trabalhos a população é composta por homens ou

população mista e/ou jovens. De fato, as condições endócrino-metabólicas como

etnia, sexo e idade podem influenciar no impacto da ingestão dessa especiaria.

Altschuler e colaboradores (2007), avaliou adolescentes com diabetes tipo 1 em uso

de insulina e não observou alteração significativa da glicemia após a suplementação

com 1 grama de canela. Além disso, no único estudo que avaliou este parâmetro em

mulheres na pós menopausa, no entanto com diabetes tipo 2, também não foi

observado esse efeito após a suplementação com 1,5 gramas de canela durante o

período de 6 semanas (VANSCHOONBEEK et al., 2006). Pelo exposto, é possível

que a ação hipoglicemiante da canela possa ser menos expressiva ou mesmo ausente

em mulheres na pós-menopausa, podendo sugerir um efeito dependente de níveis

adequados de estrogênio, porém mais estudos com essa população são necessários.

No que tange à função tireoideana, houve aumento significativo da

concentração sérica de TSH no grupo placebo, sem alteração no grupo canela.

Apesar do aumento observado em nosso estudo não elevar o TSH acima do limite de

normalidade, este dado pode indicar uma disfunção tireoideana em curso inicial. É

importante ressaltar que a secreção de TSH é muito sensível a pequenas variações

na concentração sérica dos hormônios tireoideanos, pois estes apresentam uma

relação log-linear de concentrações séricas (KLEE; HAY, 1997; WELSH; SOLDIN,

2016). O aumento do TSH acima dos limites de normalidade associado a

concentração de T4 livre dentro dos parâmetros adequados é uma condição clínica

definida como hipotireoidismo subclínico (FATOURECHI, 2009). Sabe-se que

disfunções tireoideanas, de forma geral, afetam mais mulheres do que homens, além

disso, a prevalência de hipotireoidismo aumenta com o avançar da idade (GIETKA-

CZERNEL, 2017). No entanto, o diagnóstico do hipotireoidismo franco nas mulheres

na menopausa e pós-menopausa é difícil, pois sintomas como o ganho de peso e

insônia, por exemplo, são comuns tanto em relação à disfunção da tireoide, quanto ao

declínio da função ovariana (STACHOWIAK; PERTYŃSKI; PERTYŃSKA-

MARCZEWSKA, 2015). Todavia, ao se tratar do hipotireoidismo subclínico, o

desenvolvimento deste pode não estar atrelado ao aparecimento de sintomas

(KARACA; AKPAK, 2015).

É importante considerar que o grupo canela não apresentou aumento da

concentração sérica de TSH, o que sugere, em uma primeira análise, que o aumento

51

observado no grupo placebo em decorrência do envelhecimento e/ou de uma

disfunção tireoidiana em curso inicial foi evitado pela ingestão de canela. De fato, a

suplementação com canela promoveu aumento na concentração sérica de T4 livre, o

que pode ter limitado o aumento do TSH neste grupo. Embora o grupo placebo

apresente uma tendência de aumento do T4 livre também, isso foi impulsionado pelo

valor de uma única voluntária ao término do estudo. É importante destacar que a

mesma apresentou todos os demais parâmetros relacionados à função tireoidiana

sem alteração expressiva em relação ao pré. Sugerimos assim que este valor muito

aumentado de T4 livre após a intervenção foi proveniente de um artefato da técnica.

Gaique e colaboradores (2015), único estudo que avalia o impacto da suplementação

com canela sobre a função tireoidiana, investigaram o efeito do extrato aquoso de

canela em ratos machos saudáveis por 25 dias e também não observaram alteração

na concentração do TSH. Além disso, não notaram mudanças na expressão do RNAm

da subunidade beta do TSH na hipófise, e também não viram alteração na massa da

tireoide. Apesar de ser um estudo em animais e não haver dados em humanos, este

pode ser um indicativo de que a canela não tem uma ação relevante a nível hipofisário.

Deve-se ressaltar que os hormônios tireoidianos são um dos principais

reguladores do metabolismo energético (MULLUR; LIU; BRENT, 2014). Sendo assim,

o aumento do T4 livre pode indicar um maior gasto energético das mulheres

suplementadas com canela, o que poderia contribuir, ao menos em parte, para a

manutenção do peso corporal das mesmas, visto que apenas no grupo placebo foi

evidenciado aumento significativo de peso. De fato, há dados em humanos que

relacionam o aumento do T4 livre com maior gasto energético, devido a maiores

quantidades de tecido adiposo marrom (SKARULIS et al., 2010). Infelizmente, nosso

dado sobre o gasto energético é limitado e inconclusivo devido ao baixo número de

voluntárias no qual foi possível avaliar este parâmetro. No entanto, há descrito na

literatura estudos in vitro que mostram que o extrato aquoso de canela e o

cinamaldeído, principal componente do óleo essencial da especiaria, estimulam o

processo de browning em adipócitos (JIANG et al., 2017; KWAN et al., 2017). Kwan e

colaboradores (2017), no mesmo estudo, avaliaram também o impacto do extrato de

canela em animais com obesidade induzida por dieta e observaram que a

administração oral deste extrato aumentou significativamente a expressão de proteína

desacopladora do tipo 1 (UCP-1), um gene específico de termogênese, no tecido

adiposo subcutâneo e reduziu o peso corporal dos animais. Estes achados dão

52

suporte à hipótese de que esta especiaria tenha efeito termogênico, visto que o

processo de browning é caracterizado pelo aumento do número de células adiposas

bege, o que ajuda a aumentar o gasto energético e consequentemente atenuar a

obesidade (SEPA-KISHI; CEDDIA, 2018). Não há dados em humanos que sustentem

claramente a hipótese de ação termogênica da canela, entretanto, sugerimos com

base em nossos dados que os efeitos da canela podem estar associados de forma

direta ao aumento do tecido adiposo marrom ou de forma indireta através do aumento

do T4 livre levando à ativação deste tecido. De fato, estas suposições ainda precisam

ser mais bem investigadas.

Em relação a avaliação das concentrações séricas de T3 e T4 totais, não houve

diferença entre os momentos pré e pós de ambos os grupos. No estudo de Gaique e

colaboradores, 2015, a ingestão do extrato aquoso de canela por ratos machos não

modificou o T4 total sérico, entretanto, reduziu de forma significativa o T3 total, sem

alteração na expressão da desiodase do tipo 1 no fígado. No entanto, não foi

descartado pelos autores alteração no padrão de expressão e atividade das

desiodases em outros tecidos, que pudessem contribuir para o menor nível de T3

sérico induzido pela canela.

Além dos efeitos dos hormônios tireoidianos sobre o gasto energético, discute-

se na literatura o seu impacto sobre a homeostase glicêmica. A ação de hormônios

da tireoide no fígado, tecido adiposo branco, músculo esquelético e pâncreas faz com

que estes sejam capazes de influenciar a sensibilidade à insulina e glicemia

(MULLUR; LIU; BRENT, 2014). Neste contexto, no presente estudo correlacionamos

os valores de T4 livre com os parâmetros associados ao metabolismo glicídico. Assim,

identificamos uma importante tendência nas voluntárias do grupo canela, onde

maiores concentrações de T4 livre parecem estar associadas à menor concentração

de insulina e HOMA-IR. Este achado corrobora com os resultados de Brunetto e

colaboradores (2012), que observaram que o tratamento com T3 durante 5 dias em

ratos tireoidectomizados aumentou a expressão de mRNA e proteína do GLUT4,

melhorando a sensibilidade à insulina. Vazquez-anaya e colaboradores (2017), ao

avaliar animais saudáveis e obesos, sugere que o tratamento com T4 aumentou a

entrada de T4 no músculo esquelético e a atividade da desiodase tipo 2, aumentando

a disponibilidade intracelular do T3, sendo capaz de estimular fatores envolvidos no

metabolismo celular e na homeostase da glicose, como sirtuína 1 e proteína

desacopladora 2. Em humanos, há na literatura um relato de caso de um paciente

53

com resistência insulínica grave que melhorou substancialmente após o uso de dose

elevada de levotiroxina (T4) (SKARULIS et al., 2010). No entanto, a relação hormônios

tireoidianos e metabolismo glicídico é complexa e dados da literatura ainda são

contraditórios. Lambadiari e colaboradores (2011) ao avaliar voluntários saudáveis,

pré-diabéticos e com diabetes tipos 2 observaram que o aumento de T3 e T4 livres,

dentro do intervalo de normalidade, associou-se positivamente à resistência à insulina.

Apesar de ser uma temática controversa, é interessante notar que no nosso estudo

as maiores concentrações de T4 livre parecem associar-se a maior sensibilidade a

insulina nas voluntárias suplementadas com canela. Sendo assim, apesar do grupo

canela não ter apresentado melhora significativa da glicemia, é possível que o efeito

benéfico da canela sobre a homeostase glicêmica envolva, ao menos em parte, a

modulação da função tireoideana em humanos.

Ainda no que diz respeito à correlação, é descrito na literatura que variações

no TSH, mesmo dentro do intervalo de referência, está associado ao aumento do peso

corporal (MULLUR; LIU; BRENT, 2014; HARADA et al., 2017). Sabe-se que pessoas

com doenças tireoideanas geralmente apresentam alterações no peso, gasto de

energia e massa adiposa (MULLUR; LIU; BRENT, 2014). No entanto, no presente

estudo, não foi observada a correlação entre a concentração sérica do TSH e a

gordura corporal total, apesar da literatura evidenciar a relação positiva entre estes

dois fatores, reportada por estudos prévios (KNUDSEN et al., 2005; NYRNES;

JORDE; SUNDSFJORD, 2006; PETROSYAN, 2015). Muscogiuri e colaboradores

(2012) ao avaliar indivíduos com diabetes tipo 2 e eutireoideos, mostraram que o

aumento do tecido adiposo é o melhor preditor da concentração sérica TSH na

obesidade. Embora resultado do presente estudo tenha sido inesperado, este

corrobora o trabalho de Shon e colaboradores (2008) que também não observou

associação entre os dados relacionado à composição corporal e a concentração

sérica de TSH.

Quanto às limitações do estudo, podemos citar a avaliação do consumo

alimentar, realizada por um único recordatório de 24 horas, o número reduzido das

mulheres com a avaliação do gasto energético, devido ao problema relacionado ao

funcionamento do equipamento, e a respeito da função tireoidiana a não realização

da dosagem sérica de T3 livre, por questões financeiras. Além disso, de uma forma

geral, tivemos um número limitado de voluntárias que participaram do estudo, o que

pode ser atribuído a dificuldade de encontrar mulheres no período da menopausa, na

54

faixa etária estabelecida e acima do peso sem usar os medicamentos descritos nos

critérios de exclusão. Ainda devemos levar em conta, a dose utilizada e tempo de

tratamento. Apesar de existir na literatura autores que relatam semelhante potência

de ação com diferentes quantidades (KHAN et al., 2003) outros apontam que os

efeitos da canela relacionados à homeostase glicêmica são dose-dependentes, com

ações mais robustas em quantidade mais elevada (HLEBOWICZ et al., 2007, 2009).

Questiona-se se maiores doses de canela em pó ou maior tempo de intervenção no

presente estudo poderiam contribuir para resultados mais expressivos, em especial

sobre a homeostase glicêmica. Além disso, nossos achados e sua correlação com a

literatura não são inerentes apenas ao tempo e a quantidade de canela utilizada, mas

também ao fato da amostra ser composta por mulheres, sobretudo na pós-

menopausa. Não há na literatura estudos que avaliem o impacto da suplementação

de canela em modelos de castração para mimetização da menopausa, e em humanos

esta população é muito pouco estudada. Assim, é importante que mais pesquisas

sejam desenvolvidas a fim de concluir qual a melhor forma de apresentação, dose e

tempo de suplementação com esta especiaria para que sejam observados os efeitos

benéficos desejados na população estudada.

55

8 CONCLUSÃO

A ingestão de 2 gramas de canela em pó por mulheres na pós-menopausa com

sobrepeso e obesidade foi capaz de atenuar o ganho de peso decorrente do

envelhecimento e processo de menopausa, sem ter sido observado impacto sobre o

gasto energético basal. No entanto, a avaliação do gasto energético com um maior

número de voluntários se faz necessário para resultados mais conclusivos.

A suplementação com canela preveniu o aumento da concentração sérica de

TSH, que pode ser observada com o passar da idade, e foi capaz de aumentar os

valores de T4 livre, o que pode ter impacto sobre o equilíbrio metabólico e gasto

energético. Estes dados evidenciam pela primeira vez que a ingestão de canela pode

modular a função tireoideana em humanos.

Em relação à homeostase glicêmica, a ingestão de canela não promoveu

efeitos diretos sobre glicemia, insulina ou HOMA-IR, o que indica que os benefícios

sobre o equilíbrio glicêmico classicamente associados à ingestão da especiaria podem

não ser evidentes na população de mulheres menopausadas.

De forma geral, concluímos que a ingestão de canela em mulheres na pós-

menopausa pode modificar parâmetros endócrino-metabólicos, contribuindo para

abrandamento das consequências da menopausa e/ou dos processos relacionados

ao envelhecimento, podendo ser um importante aliado na prescrição dietética visto

que pequenas doses podem ser acrescentadas em preparações e trazer benefícios.

No entanto, para a prescrição dessa especiaria na forma de suplemento mais estudos

se fazem necessários.

56

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