Upload
others
View
14
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
ANCA ilişkili vaskülitler: Sınıflandırma ve tedaviye güncel
bakışDr Hayriye Sayarlıoğlu
Ondokuz Mayıs Üniversitesi
Tanım
• Damar duvar yapılarına karşı lökositlerin inflamatuar cevabı
– Damar duvar bütünlüğü bozulur kanama
– Lümende kan akımı bozulur iskemi ve nekroz
Sınıflama
• ‘Nekrotizan angiitis’
– Hipersensitivite angiitis,
– Granulomatoz allerjik angiitis,
– Romatoid artrit,
– Poliarteritis (periarteritis) nodosa,
– Temporal arteritis.
Zeek PM (1952) Periarteritis nodosa: a critical review. Am J Clin Pathol 22:777–790
Sınıflama
• Dev hücreli arterit
• Takayasu arteriti
• Poliarteritis nodosa
• Wegener granulomatosis
• Churg Strauss sendromu
• Henoch Schönlein purpurası
• Hipersensitivite vasküliti
Hunder GG et al (1990) The American college of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis.Introduction. Arthritis Rheum 33:1065–1067
Sınıflama • Büyük damar vaskülitleri
– Dev hücreli arteritis – Takayasu's arteritis
• Orta çaplı damar vaskülitleri– Klasik poliarteritis nodoza – Kawasaki hastalığı
• Küçük damar vaskülitleri– Wegener granulomatosisi– Churg-Strauss sendromu– Mikroskopik polianjitis– Henoch-Schönlein purpurası– Esansiyel kriyoglobulinemik vaskülitis– Kütanöz lökositoklatik anjitisJennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitides: the proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37: 187–92.
Friedrich Wegener Jacob Churg Lotte Strauss
2012 vaskülit sınıflaması (Chapel Hill Consensus Conference)
• Büyük damar vaskülitleri– Dev hücreli arterit– Temporal arterit
• Orta damar vaskülitleri– Poliarteritis nodoza– Kawasaki arteriti
• Küçük damar vaskülitleri– ANCA ilişkili vaskülitleri (AAV)
• Granülomatoz polianjitis (GPA)• Mikroskopik polianjitis (MPA)• Eozşnofilik granulomatoz polianjitis
(EGPA)
– İmmunkompleks vasküliti• Anti GBM hastalığı• Kriyoglobülinemik vaskülit• IgA vasküliti• Hipokomplemanemik ürtikeriyal vaskülit
• Değişken damar vaskülitleri– Behçet hastalığı– Cogan sendromu
• Tek organ vasküliti– Kutanöz lökositoklastik anjitis– Kutanöz arterit– Primer SSS vasküliti– İzole aortit– Diğerleri
• Sistemik hastalıklar ile ilişkili vaskülitler– SLE– RA– Sarkoidoz– Diğerleri
• Muhtemel etiyoloji ile ilişkili vaskülit– Hepatit B, C, sifiliz– İlaç ilişkilil immun komplekz vasküliti– İlaçlara bağlı ANCA ilişkili vaskülit– Kanser ilişkili vaskülit– Diğerleri
ANCA ilişkili vaskülitler
• Nekrotizan vaskülit
• İmmun depozitler yok
• Küçük çaplı damar tutulumu
• ANCA pozitif
Diagnostic and Classification Criteria for Primary Systemic Vasculitis
DCVAS
NCT01066208
• ANCA
– 1982 tanımlandı
– 1985 granulomatoz polianjitis ile ilişkili
– mikroskopik polianjitis (MPA),
– "renal-limited" vaskülitis
http://www.nature.com/ki/journal/v79/n6/fig_tab/ki2010472f2.html#figure-title
http://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=2875655_ar2928-1&req=4
Jennette, J. C. & Falk, R. J. (2014) Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-mediated disease Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2014.103
http://www.nature.com/ki/journal/v79/n6/fig_tab/ki2010472f2.html#figure-title
ANCA ve diğer antikorlar
• Anti PR3
• Anti MPO
• Anti LAMP2
• Anti moesin
• Antiplasminogen
GPA MPA EGPA
EGPA
ANCA pozitif EGPA
• Klinik– Nekrotizan glomerulonefrit
– Purpura
– Pulmoner hemoraji
– Mononöritis multipleks
• Histopatoloji– Küçük damar vasküliti
• Patogenez– ANCA ilişkili
ANCA negatif EGPA
• Klinik– Nazal polip
– Pulmoner infiltratlar
– Kardiyomyopati
– Mononöropati, polinöropati
– Eozinofilik gastrit ve enterit
• Histopatoloji – Eozinofilik doku infiltrasyonu
• Patogenez– Eozinofillerden salınan toksik
ürünler
http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-333492-310.jpg
http://emedicine.medscape.com/article/362474-overview
http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-334024-176.jpg
http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-334024-554.jpg
http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-333492-5142.jpg
Tedavi
• Tedavisiz hastalarda 2 yıldaki mortalite oranı %90
• Hafif hastalık
– Aktif GN—yok
– Hayatı tehtid eden tutulumlar----yok
• Orta ve ağır hastalık
– Organ kaybına yol açan tutulumlar
– Hayatı tehtid eden tutulumlar
Tedavi
Hastalığın ağırlığının değerlendirilmesi
Lokalize Alt ve/veya üst solunum yolları tutulumuSistemik tutulum ve yapısal semptomlar yok
Erken sistemik Hayatı tehtid eden veya organ kaybına yolaçabilecek tutulum yok
Yaygın Böbrek veya diğer organ tutulumlarıKreatinin < 5.6 mgdl
Ağır Böbrek veya diğer hayati organ yetmezlikleriKreatinin ˃ 5.6 mg/dl
Dirençli Kortikosteroidlere ve siklofosfamide cevapsız ilerleyici hastalık
Tam remisyon
• Sistemik inflamatuar hastalığın düzelmesi
• Akciğer infltrasyonlarının düzelmesi
• İnaktif idrar sedimenti
• Böbrek fonksiyonlarının düzelmesi
• İnatçı proteinüri hastalık aktivitesi olarak değerlendirilmez
Kısmi remisyon
• Organ tutulumlarının ilerlemesinin durması
• Kreatinin ilerlemesinin durması
Dirençli hastalık
• İnatçı aktif idrar sedimenti veya böbrek fonksyonlarında ilerleyici kötüleşme
• İmmunsupresif tedaviye rağmen böbrek dışı bulguların düzelmemesi
Erken sistemik hastalık Sistemik hastalık Ağır hastalık
Metotreksatkortikosteroid
Siklofosfamid +kortikosteroidVeyaRituksimab +kortikosteroid
Siklofosfamid +Kortikosteroid ve plazmaferez
Cevap yok
MetotreksatKortikosteroidkotrimaksazol
Kortikosteroid + Azatiopurin veyaMetotreksat/Leflunomid/MMFRituksiimabHer 4-6 ayda bir
Dirençli hastalık• Rituksimab• Diğer ilaçlarIVIGİnfliksimabAlemtuzumabDeoksispergualin
Relapsİndüksiyon tedavisi tekrarı rituksimab
Başlangıç
İdame
KDIGO Başlangıç tedavisi
• Siklofosfamid, Kortikosteroid
• Ciddi hastalığı olmayanlarda
• Siklofosfamid kontrendike
RituksimabKortikosteroid
KDIGO Özel hasta grupları
• Plazmaferez
– Diyaliz ihtiyacı olan veya serum kreatinini hızla yükselen hastalar
– Diffüz pulmoner hemorajisi olanlar
– ANCA pozitifliği ve Anti‐GBM pozitifliği
• Ekstrarenal bulgu yok
• Kronik diyalizSiklofosfamid 3 aysonra kesilir
KDIGO İdame tedavisi
• İdame tedavi için ilaç seçimi
– Azatioprin: 1‐2 mg/kg/gün
– Azatioprin intoleransı olanlarda MMF 2x1 g/gün
– TMP‐SMX: Üst solunum yolu hastalığı olanlarda ek olarak verilmeli
– Metotreksat: Azatioprin ve MMF intoleransı olanlarda, eğer GFR>60 ml/dk ise 0.3 mg/kg/hafta, maksimum 25 mg/hafta)
– Etanercept kullanılmamalı
KDIGO dirençli hastalık
• Steroid ve siklofosfamid direnci varsa
– Rituksimab
– IVIG
– Plazmaferez
Tedavi cevabı yok
• Kronik hasar--- aktif hastalık
• Başka bir hastalığın eşlik etmesi
• Yetersiz hasta uyumu
• Yetersiz doz
Siklofosfamid direnci
• Bir ay siklofosfamid tedavisi sonrası– Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma, İnatçı
aktif idrar sedimenti
– Aktif vaskülitin devam eden veya yeni ortaya çıkan böbrek dışı bulgular
• Siklofosfamide cevapsız bulgular– Orbital psödotümör
– Subglottik stenoz
Diğer tedaviler
• Muhtemelen etkili tedaviler– Rituximab– Mikofenolat mofetil
• Etkinliği kanıtlanmamış tedaviler– Anti TNF alfa – Anti T hücre antikorları– IVIG– Gusperimus (15 Deoksispergualin)– Yüksek doz iv azatioprin– Radyasyon tedavisi– Kök hücre nakli
AAV’de randomize kontrollu çalışmalar
Çalışmalar
MYCYC MMF Başlangıç NCT00414128
SPARROW Gusperismus Dirençli hastalık NCT01446211
PEXIVAS plazmaferez Ağır hastalık NCT00987389
B hücre deplesyonu
MAINRITSAN Rituximab Başlangıç NCT00748644
RITAZAREM Rituximab idame NCT01697267
BREVAS Belimumab Relaps NCT01663623
T hücre deplesyonu
Abatacept Relaps NCT00468208
Alemtuzumab Dirençli hastalık Walsh et al
Kompleman hedefli tedaviler
CLEAR C5a inhibitörü NCT01363388
Antisitokin tedaviler
TNF ɑ blokerlerietanerceptinfliksimabAdalimumab
WGET çalışması
IL-6 inhibisyonuTocilizumab
vaka bildirimi
TH 17 hücre inhibisyonuIL-23 inhibitörü(Ustekinumab)
Diğer potansiyel tedaviler
Bortezomid Rat çalışması
Natalizumab
fostamatinib Rat çalışması
Tofacitinib
EGPA beş faktör skorlaması
Beş faktör skoru (1996) Revize beş faktör skoru (2011)
Kardiyak tutulum Yaş ˃ 65
Gastrointestinal hastalık (kanama, delinme, infarkt veya pankreatit)
Kardiyak yetmezlik
Böbrek yetmezliği (kreatinin ˃ 1.6 mg/dl)
Böbrek yetmezliği (kreatinin 1.7 mg/dl)
Proteinüri (1˃ gr/gün) Gastrointestinal tutulum
Santral sinir sistemi tutulumu KBB tutulumu yok
Eozinofilik granulomatoz polianjitisTedavi
• FFS ≥ 2, organ yetmezliği, FFS= 1 önemli organ tutulumu– Kortikosteroid
• Pulse
• 0.5-1.5 mg/kg/gün
– Siklofosfamid
• FFS ≤ 1– Kortikosteroid
– Metotreksat veya azatioprin
– Leflunamid
Takip
• Rutin kan testlerinin yapılması (hemogram, kreatinin, elektrolitler, ALT, AST
• Düzenli idrar tetkiki
• RTX tedavisi öncesi Ig düzeylerinin ölçülmesi
• Pneumocystis jiroveci için Trimetoprim/sulfametoksazol profilaksisi
• Antifungal profilaksi
• Stafilokokus aureus tedavisi için uzun süreli nazal mupirosin
Takip
• Servikal intraepiteliyal neoplazi taraması
• Siklofosfamid tedavisi sonrasında infertilite gelişme ihtimali değerlendirilmesi
• Osteoporoz profilaksisi
• Tüberküloz taraması
• Aşılama; pnömokok, influenza, Hepatit B
• Kardiyovasküler ve tromboembolik risk değerlendirilmesi
Sonuç
• AAV az görülmekle beraber ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklardır
• Akut böbrek hasarı ve aktif idrar sedimenti ile başvuran hastalarda düşünülmelidir
• Hızlı tanı ve hızlı tedavi sonuçları iyileştirir
• Tedavide siklofosfamid en etkili ilaçtır
• Rituksimab’ın da siklofosfamid kadar etkili olduğu gösterilmiştir