Andrej Janež

Univerzitetni Klinični Center Ljubljana

HbA1c (DCCT stand.) 6,5 %

KS na tešče 6,0 mmol/l

KS pp 8,0 mmol/l

Krvni tlak < 130 / 80 mmHg

Holesterol < 4,0 (4.5) mmol/l

LDL holesterol < 2,0 (2.5) mmol/l

Impact of Nephropathy on Risk of Death

UKPDS 64. Kidney International 2003; 63: 225-232

No nephropathy

Microalbuminuria

2.0%

Macroalbuminuria

2.8%

ESRD

2.3%

1%

3%

5%

19%

DEATH

Annual Risk

producije glukoze v jetrih

privzem glukoze

Tiazolidindioni

Bigvanidi

Metabolizem ogljikovih hidratov

Insulinski sekretagogi(sulfonilsečnine, glinidi)

α-glukozidazni inhibitorji

Moteno izločanje insulina

Hiperglikemija

Moteno izločanje inkretinov

DPP-4 inhibitorji

GLP-1 agonisti

UKPDS Head to Head Therapy Comparison

Overweight patient cohort

Body mass index 31.4 kg/m2

0%6%

7%

8%

9%

10%

0 2 4 6 8 10

Years from randomisation

Hb

A1

c

Conventional

Chlorpropamide

Glibenclamide

Insulin

Metformin

UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 837-853

Progressive Decline in Beta Cell Function

UKPDS 16. Diabetes 1995; 44: 1249-58

20

40

60

80

100

Conventional Sulphonylurea Metformin

Non overweight Overweight

Beta cell loss ~4% per year

HO

MA

%B

00 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6

Years from randomisation

Bigvanidi

TiazolidindioniInhibitorji

α-glukozidaze

Metformin

(Glucophage,

Aglurab,

Siofor, Gluformin)

Akarboza

(Glucobay)

Rosiglitazon (Avandia)

Glibenklamid

(Glibenklamid, Daonil)

Gliklazid

(Diaprel MR)

Glikvidon

(Glurenorm)

Glimepirid

(Amaryl)

Glipizid

(Glucotrol XL)Repaglinid

(NovoNorm)

Sulfonilsečnine

Glinidi

DPP-4 inhibitorji

Sitagliptin (Januvia)

Vildagliptin (Galvus)

Saksagliptin (Onglyza)

Bigvanidi

Metformin

(Glucophage,Aglurab,Siofor,Gluformin)

Peroralni antidiabetiki:delovanje in učinkovitost

Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349.

Razred DelovanjeZnižanje

HbA1c %

Insulinski sekretagogi

(sulfonilsečnine, glinidi)

Spodbujajo izločanje

insulina

1.0-2.0

Bigvanidi (metformin) Zavirajo produkcijo

glukoze v jetrih

1.0-2.0

Tiazolidindioni Spodbujajo delovanje

insulina v mišicah,

maščevju in jetrih

0.5-1.0

-glukozidazni inhibitorji Upočasnijo GI

absorbcijo OH

0.5-1.0

Antidiabetiki: stranski učinki

Razred Stranski učinki

Insulin sekretagogi

(sulfonilsečnine,

glinidi)

Porast telesne teže, hipoglikemija

Bigvanidi

(metformin)

Gastrointestinalni; laktacidoza

Tiazolidindioni Porast telesne teže, zadrževanje

tekočin-edemi,dilucijska anemija;

kongestivno srčno

popuščanje;hipoglikemija v komb. s

sulfonilsečnino

-Glukozidazni

inhibitorji

Flatulenca; redko hepatična nekroza

*

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65.

Insulin

Dieta

Klorpropamid

Glibenklamid

Spre

mem

ba t

ele

sne t

eže

(kg)

Leta po randomizaciji

10

0

2.5

5

7.5

0 3 6 9 12

Metformin

–2.5

Vpliv metformina na TT v UKPDS

Metformin vs. dieta ni razlik!

Vpliv metformina na TT v primerjavi s

placebom in SU

• Meta-analiza

randomiziranih raziskav,

ki so trajale vsaj 12

tednov.

• Metformin vs. Placebo

ni razlik (12 raziskav)

• Metformin vs. SU

signifikantna razlika (12

raziskav)

Saenz A. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;20(3)CD002966.

Metformin vs. SU

• Meta-analiza

• 9 raziskav, ki so trajale vsaj 6 tednov

• Povprečna razlika v TT med metforminom in SU je 4 kg.

Campbell IW. Diabetes Metab Rev. 1995 Sep;11 Suppl 1:S57-62.

Dodatek metformina k insulinu izboljša

urejenost glikemije ob malem prirastku na TT

• Trajanje raziskave: 4 mesece

• 47 SB2 slabo urejeni na insulinu– 24 bolnikom so dodali k insulinu metformin 2250 mg/d

– 23 bolnikom so zvečali dozo insulina za 20%

Relimpio F. Diabet Med. 1998;15(12):997-1002.

Glibenklamid

(Glibenklamid, Daonil)

Gliklazid

(Diaprel MR)

Glikvidon

(Glurenorm)

Glimepirid

(Amaryl)

Glipizid

(Glucotrol XL)Repaglinid

(NovoNorm)

Sulfonilsečnine

Glinidi

Peroralni antidiabetiki:delovanje in učinkovitost

Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349.

Razred DelovanjeZnižanje

HbA1c %

Insulinski sekretagogi

(sulfonilsečnine, glinidi)

Spodbujajo izločanje

insulina

1.0-2.0

Bigvanidi (metformin) Zavirajo produkcijo

glukoze v jetrih

1.0-2.0

Tiazolidindioni Spodbujajo delovanje

insulina v mišicah,

maščevju in jetrih

0.5-1.0

-glukozidazni inhibitorji Upočasnijo GI

absorbcijo OH

0.5-1.0

Antidiabetiki: stranski učinki

Razred Stranski učinki

Insulin. sekretagogi

(sulfonilsečnine,

glinidi)

Porast telesne teže, hipoglikemija

Bigvanidi

(metformin)

Gastrointestinalni; laktacidoza

Tiazolidindioni Porast telesne teže, zadrževanje

tekočin-edemi,dilucijska anemija;

kongestivno srčno

popuščanje;hipoglikemija v komb. s

sulfonilsečnino

-Glukozidazni

inhibitorji

Flatulenca; redko hepatična nekroza

*

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65.

Dieta

Klorpropamid

Glibenklamid

Spre

mem

ba t

ele

sne t

eže

(kg)

Leta od randomizacije

10

0

2.5

5

7.5

0 3 6 9 12

Povprečni prirastek TT:Dieta: 1,7 kgKlorpropamid:3,5 kg (1,8 več kot z dieto)Glibenklamid: 4,8 kg (3,1 več kot z dieto)

–2.5

Vpliv SU na telesno težo

(UKPDS raziskava)

Strm prirastek 24 mesecev

Sekretagogi insulina

• Sulfonilsečnine

– Večina raziskav kaže prirastek TT

• Glinidi (repaglinid)

– Prirastek TT je ob primerljivem zmanjšanju HbA1c manjši kot pri SU

Sprememba HbA1c

Povprečje (95% CI), %

Prirastek TT

Povprečje (95% CI), kg

SU -1,52 (-1,75 do -1,28) 3,8 (3,6 do 4,0)

Bolen S. Ann Intern Med 2007;147:386-399.

Primerjalna raziskava med gliklazidom MR in glimepiridom

GUIDE

gliklazid MR glimepirid

-2

-1

0

1

sp

rem

em

ba p

aram

etr

a

med

zd

ravlj

en

jem

gliklazid MR glimepirid

Δ HbA1c -1,1% -1,0%

Δ TT +0,5 kg +0,6 kg

n=845 SB2trajanje:27 tednov

Scernthaner G J Clin Endocrinol Metab 2004;89(12):6068-76.

Gliklazid MR Glimepirid

HbA1c

Telesna teža

Glipizid GITS – rezultati dveh randomiziranih raziskav

• Paralelni multicentrični raziskavi (n=347)

• Predhodno zdravljeni s SU

• 1 teden “wash out”, 3 tedne placeba, nato randomizacija v skupini glipizid

GITS ali placebo, 4 teden titracije (v prvi raziskavi do 60 mg, v drugi

raziskavi do 20 mg) in 8 tednov spremljanja

1. raziskava

n=143

2. raziskava

n=204

Glipizid

GITS

placebo Glipizid

GITS

placebo P vrednost

Δ HbA1c vs.

placebo (%)

-1,50 -1,82

Δ TT (kg) -0,3+0,3 -3,5+0,6 -0,1+0,2 -3,1+0,4 <0,0001 vs.

placebo

Simonson DC. Diabetes Care 1997;20:597-606.

Vpliv repaglinida na TT

Black C. Cochrane Database Syst Rev. 2007;18:CD004654.

Krajši čas trajajoče raziskave

• Manjši prirastek telesne teže

– Kratko trajanje raziskav (ne polno izražen učinek na

TT)

– Malo število vključenih v raziskave

– Neprimeren dizajn - predhodna th. s SU

– Prednosti novejših SU pred SU 1. generacije:

• Manjši vpliv na 2. fazo izločanja insulina

• Manjše število hipoglikemij

Inhibitorji

α-glukozidaze

Akarboza

(Glucobay)

Peroralni antidiabetiki:delovanje in učinkovitost

Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349.

Razred DelovanjeZnižanje

HbA1c %

Insulinski sekretagogi

(sulfonilsečnine, glinidi)

Spodbujajo izločanje

insulina

1.0-2.0

Bigvanidi (metformin) Zavirajo produkcijo

glukoze v jetrih

1.0-2.0

Tiazolidindioni Spodbujajo delovanje

insulina v mišicah,

maščevju in jetrih

0.5-1.0

-glukozidazni inhibitorji Upočasnijo GI

absorbcijo OH

0.5-1.0

Antidiabetiki: stranski učinki

Razred Stranski učinki

Insulin sekretagogi

(sulfonilsečnine,

glinidi)

Porast telesne teže, hipoglikemija

Bigvanidi

(metformin)

Gastrointestinalni; laktacidoza

Tiazolidindioni Porast telesne teže, zadrževanje

tekočin-edemi,dilucijska anemija;

kongestivno srčno

popuščanje;hipoglikemija v komb. s

sulfonilsečnino

-Glukozidazni

inhibitorji

Flatulenca; redko hepatična nekroza

*

Akarboza vs. placebo – UKPDS 44(Holman RR. Diabetes Care 1999;22:960-4.)

Zaviralci alfa glukozidaz – meta analiza(van de Laar FA. Diabetes Care 2005;28:166-75.)

*

*

*

*

***

*

*

Tiazolidindioni

Rosiglitazon (Avandia)

Inkretinska terapija

Sekrecija GLP-1 je motena pri DM2

Endogeni GLP-1 ima kratko delovanje

GLP-1 analogi s podaljšanim

delovanjem:• Eksenatid (Byetta)

• Liraglutid (Victoza)

Injekcije

Inhibicija encimov DPP-4, ki razgradijo endogeniGLP-1:

• Sitagliptin (Januvia)

• Vildagliptin (Galvus)

• Saksagliptin (Onglyza)

Tablete

Recept, ZZZS 2010: gliptini

• Le za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 v kombinaciji z metforminom ali pripravki sulfonilsečnine v primeru kontraindikacij za sulfonilsečnino oziroma metformin ali neželenih učinkov in pri bolnikih, ki jim je potrebno zdravljenje z inzulinom odložiti zaradi narave poklicnega dela; samo na osnovi izvida iz diabetološke ambulante s priporočilom za predpis zdravila."

Recept, ZZZS 2010: GLP-1 agonisti

• Le za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 ob maksimalnih odmerkih dvotirne peroralne terapije, ki imajo indeks telesne mase enak ali višji od 35 kg/m2; le, če je prišlo do znižanja glikiranega hemoglobina za več kot eno odstotno točko v 6 mesecih po uvedbi zdravljenja.

Vpliv inhibitorjev DPP-4 na HbA1c (meta–analiza)

Amori RE. JAMA 2007;(2):194-206. -0,7-0,8%

Vpliv GLP-1 agonistov na HbA1c (meta–analiza)

Amori RE. JAMA 2007;(2):194-206.

-1,0%

Vpliv GLP-1 agonistov na telesno težo (meta–analiza)

Amori RE. JAMA 2007;(2):194-206.

Zmanjševanje TT pri zdravljenih z eksenatidom je progresivno

Buse JB.Clin Ther 2007;29:139-53.

Vpliv GLP-1 agonistov vs. druga th. na telesno težo

Drucker D. Lancet 2006;368:1696-705.

Antidiabetiki: stranski učinki

Razred Stranski učinki

DPP-4 inhibitorji Okužbe zgornjih dihal,glavobol, okužbe

sečil, gastroenteritis

GLP-1 agonisti Slabost, bruhanje, akutni pankreatitis

Insulin Hipoglikemija, porast teže

*

Zdravljenje z insulinom

Insulinska terapija DM1:DM2

DM1: nadomeščamo popolno pomanjkanje insulina.

DM2: delno pomanjkanje endogenega insulina.

DM1: uvedba ob postavitvi diagnoze.

DM2: začetek zdravljenja običajno 5-10 let kasneje.

DM1: stabilna potreba po insulinu (Honey moon).

DM2: progresivno povečana potreba (debelost,IR, MetS).

Sladkorna bolezen tip 1: kontinuirana infuzija insulina s pomočjo

insulinske črpalke

Kontinuirano merjenje glukoze s pomočjo glukoznega senzorja

•

Delovanje insulinovN

ivo

pla

zem

skeg

a in

sulin

a

Kratko delujoči

Čas (h)

Dolgo delujoči

Ultra kratko delujoči

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240

Srednje dolgo delujoči BAZALNI INSULINI

PRANDIALNI INSULINI

Delovanje insulinov

Insulin Začetek Vrh Trajanje

Actrapid/HumulinR 30–60 min 2–4 h 6–10 h

Humalog/NovoRapid/Apidra 5–15 min 1–2 h 4h

400

350

300

250

200

150

100

ObrokSC inj.

50

00 30 60

Čas (min)

90 120 180 210150 240

ARH

Lispro

500

450400

350

300250

150

50

200

100

00 50 100

Čas (min)

150 200 300250

Pla

sm

a in

su

lin

(p

mo

l/L

)

Pla

sm

a in

su

lin

(p

mo

l/L

)

ObrokSC inj.

Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625–629; Mudaliar, et al. Diabetes Care. 1999;22:1501–1506.

Delovanje ultra kratko delujočih insulinov

ARH

Aspart

Delovanje insulinov

Insulin Začetek Vrh Trajanje

Insulatard/Humulin N 1–2 h 4–8 h 10–20 h

Lantus/Levemir 1–2 h Raven ~24 h

Čas po aplikaciji (ure)

hitro

st in

fundiranja

glu

koze

(mg/k

g/m

in)

Povzeto po Lantus (insulin glargin) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.

Primerjava delovanja humanega bazalnega insulina in bazalnega analoga

30

0

1

2

3

4

5

6

0 2010

Insulin glargin

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

zajtrk kosilo večerja

8:0012:008:00

Čas

Bazalni insulin

Pla

zm

a in

su

lin

Bazalno-bolusno insulinsko zdravljenje

Lispro

Aspart

Glulisin

Insulinska terapija pri DM2

• Bazalni insulin 1x, po potrebi 2x dnevno (ob POAD)

• Dvofazni insulini 1x ali 2x dnevno

• Bazalni insulin 1x ali 2x dnevno in prandialni insulin pred obroki

• Samo prandialni insulin ob nadaljevanju POAD

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65.

Insulin

Dieta

Klorpropamid

Glibenklamid

Spre

mem

ba t

ele

sne t

eže

(kg)

Leta po randomizaciji

10

0

2.5

5

7.5

0 3 6 9 12

Metformin

–2.5

Vpliv insulin na TT v UKPDS

Prirastek telesne teže je največji pri zdravljenih z insulinom!

Dodatek metformina k insulinu izboljša urejenost

glikemije ob malem prirastku na TT

• Trajanje raziskave: 4 mesece

• 47 SB2 slabo urejeni na insulinu– 24 bolnikom so dodali k insulinu metformin 2250 mg/d

– 23 bolnikom so zvečali dozo insulina za 20%

Relimpio F. Diabet Med. 1998;15(12):997-1002.

ALGORITEM UVAJANJA INSULINSKE TERAPIJE(povzeto po slovenski smernicah 2007)

Začni z bazalnim insulinom pred spanjem

Začetna doza naj bo 10 E sc. ali 0,2 E/kg teže sc.

kontroliraj GK v kapilarni krvi zjutraj na tešče vsak dan

zvečaj večerno dozo bazalnega insulina za 2 E / 3 dni

dokler ni GKt med 4 in 7 mmol/l

dozo zvečujemo za 4 E / 3dni, če je GKt > 10 mmol/l

zmanjšaj večerno dozo bazalnega insulina za 4 E oz. za 10 %, če je doza > 60 E, kadar je GKt < 4 mmol/l ali če so prisotne (nočne) hipoglikemije

če je HbA1c > 7.0 % (po 3 mesecih)

in če je GKt 4 – 7 mmol/l

• kontroliraj GK pred kosilom,pred večerjo in

pred spanjem in glede na izvide dodaj drugi insulin

• začetni odmerek tega je 4 E.

GK pred kosilom nad kriterijem

- dodaj prandialni insulin pred zajtrkom

- dvofazni insulin zjutraj

GK pred večerjo nad kriterijem

• dodaj NPH zjutraj (če ga nima) ali

• dvofazni insulin zjutraj ali

• prandialni insulin pred kosilom

GK pred spanjem nad kriterijem

• Prandialni insulin pred večerjo