Anestesi disosiatifPengantarObat-obatan yang dijelaskan dalam bab ini - phencyclidine (PCP), ketamin, -hidroksibutirat(GHB), dekstrometorfan, dan Salvia divinorum - yang halusinogen. Empat Pertama tampaknya beroperasi dengan menggunakan mekanisme yang sama: obat ini semua channel blockers NMDA(Jordan et al., 2006), dan, setidaknya secara in vitro, tidak satupun dari mereka berikatan dengan reseptor dopamin D2.Meskipun efek psikologis mereka tampak terlalu mirip, Salvia adalah κ blocker murnidan beroperasi melalui mekanisme yang sama sekali berbeda dari anggota kelompok lainnya. Itutiga obat pertama secara sah digunakan sebagai anestesi disosiatif, sedangkan dekstrometorfanadalah obat batuk yang berbagi banyak sifat yang sama dengan tiga agen pertama. Salviaadalah halusinogen murni. Hal ini tidak diketahui efek anestesi (maupun akan diharapkan diberikanMetode yang dikenal tindakan). Pasien yang diberi PCP atau ketamin tetap sadartetapi tidak menunjukkan respon yang jelas terhadap nyeri bedah. Hal yang sama juga berlaku GHB. Tak satu pun dariagen-agen anestesi menyebabkan relaksasi otot. Akibatnya, ketika salah satuobat digunakan pada operasi (baik manusia atau hewan) agen lainnya harus diberikan kepadamenghasilkan relaksasi otot. Salvia menginduksi tidak anestesi atau relaksasi otot.Dibandingkan dengan heroin dan kokain, tak satu pun dari obat ini banyak digunakan atau disalahgunakan.Mungkin yang lebih penting, Salvia adalah obat legal dan menikmati penjualan cepat melalui Internet.Tidak ada korban jiwa Salvia terkait yang pernah dilaporkan, tapi episode sesekali kematian danmorbiditas telah dikaitkan dengan obat disosiatif lainnya. Kecuali untuk dekstrometorfan,tidak ada data yang relevan, baik pada jumlah kematian atau bahkan jumlahorang menyalahgunakan obat ini. Pada tahun 1999 hanya 98 kematian PCP terkait dilaporkan di Obat iniPenyalahgunaan Peringatan Network (DAWN) survei, dan bahkan lebih sedikit dikaitkan dengan ketamin(21). Baik Salvia atau GHB bahkan disebutkan. Jelas, kematian akibat overdosis GHB lakukanterjadi, tapi seberapa sering adalah menebak siapa pun. Menurut "baru" Laporan DAWN (SAMHSA,2007), dekstrometorfan penyalahgunaan menyumbang 12.584 kunjungan ruang gawat darurat pada tahun 2004,yang berjumlah 0,7% dari semua kunjungan ER narkoba.Minat semua obat ini, terutama yang hukum, semakin meningkat. DaruratKomponen Room dari laporan tahun 1999 DAWN daftar 2.973 kunjungan GHB terkait, dibandingkan dengan hanya55 tahun 1994. Kunjungan Ketamine terkait meningkat dari 19 pada tahun 1995 menjadi 396 di 1999 (SAMHSA,2007). Dosis besar dapat menyebabkan rhabdomyolysis PCP dan kematian, sedangkan dosis besarGHB dapat menginduksi transien (tapi berpotensi fatal) paralisa pernapasan. Namun, kepala sekolahefek toksik yang diberikan oleh obat ini kejiwaan. Perhatian yang cukup besar telahdikhususkan untuk penggunaan GHB dalam obat-difasilitasi kekerasan seksual, namun besarnyaMasalahnya tidak diketahui. Beberapa penelitian yang telah dilakukan menunjukkan bahwa kejadian inisangat rendah (ElSohly dan Salamone, 1999).Metamfetamin dan PCP keduanya mendorong negara psikotik yang sangat mirip skizofrenia,sebagai kaleng ketamine (Krystal et al., 1994). NMDA reseptor glutamat antagonis,

termasuk PCP, ketamin, GHB dan dekstrometorfan, menghasilkan kerugian tergantung dosisinhibisi di mana antagonis NMDA menghapuskan hambatan GABAergic. Hasilnya adalahrilis berlebihan simultan asetilkolin dan glutamat, dan reseptor NMDAmenjadi kurang fungsional. Peningkatan progresif dalam keparahan reseptor NMDA hipofungsidalam hasil otak dalam fungsi otak yang abnormal. Under-eksitasi NMDAreseptor, yang disebabkan oleh dosis bahkan relatif rendah obat antagonis NMDA, dapat menyebabkan spesifikbentuk disfungsi memori, dengan atau tanpa psikosis klinis. Namun, jika NMDAfungsi sangat berkurang, hasilnya bisa menjadi sindrom klinis yang sangat mirip dengan psikotikeksaserbasi skizofrenia. Dosis besar, diberikan selama waktu yang lama, dapat menyebabkanperubahan histopatologi (Farber, 2003).

Phencyclidine (PCP)6.2.1 InsidenPhencyclidine (PCP), atau PCP dalam kombinasi dengan obat lain, adalah ke-34 yang paling seringpenyebab kematian narkoba dilaporkan di kedua 1998 dan 1999 survei DAWN. Pada tahun 1999, 98kematian dilaporkan, sebesar 0,84% dari kematian narkoba dilaporkan ke pemerintahtahun itu. Penggunaan PCP adalah, pada kenyataannya, tidak sangat sering. Pada semester pertama tahun 1999 ada 2.154kunjungan ruang darurat untuk pengobatan penyakit PCP terkait, 10.447 untuk methamphetamine, dan84.320 untuk penyakit kokain terkait (rasio hampir 40:1). Menyebutkan PCP dan PCP dalam kombinasidengan obat lain mulai menurun pada tahun 1996 dan telah stabil sejak itu, dengan tidak ada perubahanpada tahun 1997 atau pada semester pertama tahun 1998 (Kissin et al., 2000). 2006 "baru" Laporan DAWN daftar 8928Ruang gawat darurat PCP terkait kunjungan dari total 1.997.993 untuk semua obat, sebesar kurang dari0,06% dari kunjungan (SAMHSA, 2006). Fakta bahwa Drug Enforcement Administration (DEA)bahkan tidak tabulasi kejang PCP dalam setiap publikasi (lihat, misalnya, Briefing DEABuku disiapkan untuk Kantor Urusan Kongres dan publik pada bulan Oktober 1999), menunjukkan bahwa,di AS setidaknya, produksi dan minat dalam obat ini terus berlanjut, tetapi pada tingkat yang sangat rendah.6.2.2 SejarahPhencyclidine (1 - (1)-phenylcyclohexyl piperidin, atau PCP) ditemukan oleh farmasidi Parke-Davis pada tahun 1956 (Greifenstein et al., 1958). Ini pertama kali dijual sebagai intravenaanestesi disebut Sernyl (Collins et al., 1960). Dalam dosis yang dianjurkan, PCP menghasilkantidak pernapasan atau depresi kardiovaskular dan, setidaknya pada hewan, yang tanpatoksisitas seluler (Chen dan Weston, 1960). Gunakan pada manusia harus dihentikan ketikaditemukan bahwa 10-20% pasien yang diberikan PCP mengigau dan / atau tidak dapat diaturselama berjam-jam setelah operasi (Greifenstein et al., 1958). Pada tahun 1978, PCP dipindahkan keJadwal III di bawah UU Controlled Substance. Di Inggris produksi legaldihentikan seluruhnya, dan ketamin dicap sebagai obat kelas c pada Januari 2006. DiKanada dan Hong Kong itu diklasifikasikan sebagai jadwal saya obat.Laporan pertama penyalahgunaan rekreasi berasal dari California selama akhir 1960-an;Namun, obat cepat mengembangkan reputasi untuk menyebabkan antisosial, perilaku kekerasan

(Fauman et al., 1976). Penyalahgunaan masih lazim selama 1970-an dan awal 1980-an. Tapi, jika"Baru" Laporan DAWN bisa dipercaya, minat obat ini tidak lagi sangat besar, meskipunketersediaan meningkat. Kelompok kriminal menghasilkan sebagian besar PCP tersedia di seluruhAS, terutama di California, terutama di daerah Los Angeles, meskipun laboratorium juga telahtelah menggerebek di California Utara. Lab besar disita di Southern California pada tahun 2005 dan 2006. Namun, jumlah laboratorium disita berjumlah kurang dari selusinsetiap tahun.6.2.3 Laboratorium ClandestineRute sintetik disukai oleh ahli kimia klandestin dimulai dengan kondensasi 1 -phenylcyclopentylamine dengan dibromida pentametilen (Kalir et al., 1969). Hal ini juga mungkinuntuk membuat PCP dari piperidin, meskipun memperoleh senyawa ini menjadi lebihsulit karena sekarang berada di bawah kontrol internasional. Konversi langsung piperidinuntuk PCP juga mungkin (cincin piperidin adalah inti pusat dari molekul PCP). Sintesissederhana, dan ekonomi yang menarik. Mengingat rata-rata jalan mg dosis 1-10, 1 kgpiperidin dapat dikonversi ke mana saja dari 100.000 menjadi 1.000.000 dosis (INCB, 1999).Banyak derivatif PCP yang berbeda telah diproduksi, beberapa psikoaktif dan beberapatidak. Efek psikologis yang dihasilkan yang setidaknya sebagian terkait dengan seberapa baik sintetisderivatif mengikat reseptor σ (Loustau-Lalu et al., 1997). Beberapa derivatif inidigunakan dalam pemindaian emisi positron untuk membantu melokalisasi σ reseptor dan untuk mempelajariefek penggunaan narkoba berkepanjangan.Massal phencyclidine dijual baik dalam bentuk cair atau bubuk. Jalan obat dapat berada di mana sajaantara 50 sampai 100% murni. Etil eter dan pelarut yang mudah menguap lainnya yang digunakan dalam produksiproses mengeluarkan bau khas yang sering memberikan jauh lokasi laboratorium.Asap juga cukup eksplosif, membuat produksi PCP terlarang urusan berisiko. PCC(1-piperidinocyclohexanecarbonitrile) muncul dalam batch buruk disintesis sebagai produk sampingandari proses manufaktur. Ketika hadir dalam jumlah yang banyak (10-25%) itudapat menyebabkan kram perut, emesis berdarah, diare, atau bahkan koma. PCC adalah stabilmajemuk; itu terdegradasi cukup cepat untuk piperidin. Akibatnya, terkontaminasi batchPCP kadang-kadang dapat diakui oleh bau amis yang kuat piperidin. Pada pemanasan(Merokok), PCC membebaskan hidrogen sianida, sehingga kemungkinan keracunan sianida di PCPperokok juga harus diperhatikan.6.2.4 Jalur AdministrasiPhencyclidine bisa merokok, mendengus, disuntikkan, atau ditelan. Hasil penelitian pada hewan menunjukkanbahwa efek yang dihasilkan pada dasarnya sama apakah obat itu merokok atau diambilintravena (Meng et al., 1996). Pengamatan Itu mungkin menjelaskan mengapa PCP merokok memilikimenjadi rute pilihan administrasi. Rokok direndam dalam PCP yang sangat populerselama tahun 1980. Di beberapa bagian negara, rokok PCP-laced disebut "Sherms,"karena rokok disukai untuk tujuan perendaman diproduksi oleh Nat ShermanTobacco Company. Istilah mungkin masih digunakan, tetapi ada banyak sinonim lainnya.Daun peterseli direndam dalam PCP kadang-kadang diganti dengan daun ganja, dengansedikit perbedaan jelas dalam hasil. Studi pada relawan manusia yang merokok 100 mg(3H)-phencyclidine menunjukkan bahwa PCP yang paling asap diserap. Kadar puncak terjadi15-20 menit setelah merokok, tapi puncak kedua terjadi sedikit kemudian, menyarankan tertunda

melepaskan dari paru-paru. Konsentrasi maksimum dicapai dalam merokok khusus inipenelitian adalah 1,5 ng / mL. Rata-rata paruh PCP merokok adalah 24 jam 7 jam (Cooket al., 1982b). Penyerapan lisan hampir sama baiknya dengan pemberian intravena. Relawandiberikan 1 mg oral memiliki konsentrasi PCP rata-rata 2,7 ng / mL. Konsentrasi plasmasetelah 1 mg diberikan secara intravena adalah 2,9 ng / mL (Cook et al., 1982a).Kadar plasma puncak setelah dosis oral terjadi pada 2,5 jam, meskipun tingkat yang dekat maksimal1,5 jam. Setelah pemberian oral dan intravena, masa dataran 1-2-jamberikut, di mana kadar plasma tetap relatif stabil (Cook et al., 1983). Penyerapan kulittidak terjadi dan dapat menyebabkan tes urine positif, mungkin pada tingkat melebihi NasionalInstitute on Drug Abuse (NIDA) celana. Dalam satu studi, kejahatan laboratorium kimia ditemukanmemiliki tingkat PCP dari 28 ng / mL (Pitts et al., 1981). Hanya seberapa relevan semua pengukuran iniadalah terhadap masalah-masalah keracunan klinis tidak sepenuhnya jelas. Jumlah yang digunakan untukStudi relawan mungkin sangat kecil jika dibandingkan dengan jumlah yang diambil oleh pelaku.Ketika PCP pertama kali diperkenalkan sebagai anestesi hukum, teknik canggih untuk mengukurtingkat darah yang tidak tersedia. Sekarang bahwa teknik seperti itu ada, pertimbangan etismencegah administrasi PCP dalam jumlah yang secara akurat mencerminkan praktik jalan.6.2.5 MetabolismePCP merupakan antagonis kompetitif reseptor NMDA glutamat-jenis (Su, 1991). Dalam rendahdosis ia mengikat reseptor tertentu dalam saluran NMDA. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa dosis rendahhanya menghasilkan mabuk ringan. Pada dosis yang lebih tinggi, PCP bertindak sebagai agonis langsung pada situs σ,dan dapat menghasilkan episode psikotik tahan lama.Dalam banyak hal, efek PCP mirip dengan methamphetamine. Kemiripan inidijelaskan oleh fakta bahwa kedua PCP dan methamphetamine blok dopamine. Diberdasarkan berat per berat, PCP hampir sama kuat blocker re-uptake sebagai methamphetamine.Dan, seperti methamphetamine, PCP juga menyebabkan pelepasan katekolamin yang tersimpan,meskipun dalam hal ini, setidaknya, jauh lebih kuat daripada methamphetamine (McMahondan Cunningham, 2003; Takamatsu et al, 2006).. Dalam model tikus, PCP memiliki biphasictindakan. Dosis tinggi menyebabkan peningkatan awal dalam metabolisme glukosa otak pada3 jam, diikuti dengan penggunaan glukosa menurun pada 24 jam, dan kembali normalpada 48 jam. Dosis rendah PCP tidak menyebabkan perubahan awal dalam metabolisme glukosa, tapi pada 24ambilan glukosa jam tertekan dan tetap begitu selama beberapa waktu (Gao et al., 1993). PCPjuga menghambat ATP-sensitif K saluran di kedua jantung dan otak, meningkatkan ke dalamCa2 saat ini dan menghalangi K luar saat ini (Kokoz et al., 1994). Ini adalah pentingefek karena ada bukti bahwa σ-1 reseptor di jantung secara langsung digabungkanke K saluran dalam neuron intracardiac, dan bahwa aktivasi σ-1 reseptor menekanrangsangan neuron intracardiac, sehingga menghalangi masukan parasimpatis ke jantung(Zhang dan Cuevas, 2005).PCP menyebabkan neurotoksisitas selektif dalam korteks hewan mengikuti subkronisadministrasi (Wang et al., 2005), tetapi juga memainkan peran sentral dalam proses pelindung sarafdan kognisi. PCP juga terlibat dalam patofisiologi beberapagangguan neurologis dan neuropsikiatrik termasuk penyakit Parkinson, Huntingtonchorea, skizofrenia, alkoholisme, dan stroke (Waterhouse, 2003). Pada hewan, pengobatandengan PCP menginduksi apoptosis neuron striatal, terutama neuron yang proyek untuk

globus pallidus. Mekanisme yang kematian sel diinduksi dalam neuron ini tidakjelas, tetapi binatang yang menampilkan semacam ini kerusakan saraf juga menunjukkan bukti gen awalaktivasi (c-fos), sebuah proses yang telah datang untuk dihubungkan dengan apoptosis (Griffiths et al.,1999). Di sisi lain, mekanisme yang PCP melindungi neuron terhadap iskemiabelum pernah didirikan. Uji klinis pada manusia dengan obat PCP-seperti telahuniversal mengecewakan, terlepas dari efek protektif yang jelas yang diberikan oleh PCP dan dengan PCPderivativesseperti MK-101 pada hewan percobaan.PCP menempel pada reseptor σ seluruh tubuh, bukan hanya yang ditemukan di pusatsistem saraf tetapi juga pada membran dari endokrin, kekebalan tubuh, dan jaringan perifer.Stimulasi Sigma dianggap bertanggung jawab untuk banyak efek samping yang tidak menyenangkan terkaitdengan penggunaan opiat dan mungkin bisa menjelaskan mengapa studi in vitro telah menunjukkan bahwaFungsi limfosit tertekan setelah terpapar dosis yang relatif rendah PCP (Thomaset al., 1993). Selain PCP, kokain, pentazocine, dekstrometorfan, dan bahkan anaboliksteroid semua mengikat reseptor σ, yang mungkin menjelaskan kesamaan tertentu dalam perilakuefek obat ini.Dalam kasus PCP overdosis, kematian tampaknya menjadi konsekuensi dari pernapasan dan jantungdepresi. Dalam model anjing ekstrim keracunan PCP, kegagalan pernafasan diikutidengan kombinasi hipoksia, hiperpireksia, dan asidosis. Jika hewan yang lumpuh,kejang dan hipertermia dicegah tetapi pernapasan dan jantung depresi masihterjadi. Pada dosis yang tertinggi, kematian tampaknya sepenuhnya karena depresi miokard(Davis et al., 1991). Hasil ini dapat diekstrapolasikan ke manusia hanya dengan hati-hati,karena laporan overdosis besar (konsentrasi darah> 1800 ng / mL) pada manusia lakukantidak menyebutkan kompromi miokard (Jackson, 1989).Karena PCP begitu larut dalam lemak, volume distribusi cukup tinggi, meskipun tidakhampir jadi tinggi ganja (> 15 L / kg). PCP beredar dalam darah sangat proteinterikat (60-70%), meskipun hanya protein yang terlibat tidak diketahui, kurang dari satuseperempat PCP terikat albumin (Busto et al., 1989). Pemulihan PCP dan metabolitnyadalam urin dan tinja tidak lengkap. Derivatif terhidroksilasi, akuntansi kurang dari50% dari dosis total dapat pulih dari urin. Pada saat yang sama, PCP tidak berubahdapat ditemukan dalam air liur dan keringat, menunjukkan bahwa beberapa eliminasi dapat terjadi oleh pararute (Cook et al., 1983).PCP dimetabolisme oleh hidroksilasi pada posisi 4 dari cincin sikloheksana dan / ataugugus piperidin. Kedua dihasilkan metabolit aktif farmakologi.Metabolit kemudian menjalani glucuronidation dan diekskresikan dalam urin. Karena PCPadalah basa lemah, pengasaman urin meningkatkan ekskresi nya. Dalam, individu masa laludengan PCP overdosis diberi amonium klorida atau asam askorbat dengan harapan meningkatkanekskresi dan meminimalkan toksisitas. Pendekatan ini akhirnya ditemukan tidak efektif.Di sisi lain, hisap lambung terus menerus telah terbukti pengobatan berguna karena PCPdiekskresikan ke dalam perut, menyiapkan jalur untuk resirkulasi gastroenteric (anilinedan Pitts, 1982).Jendela untuk mendeteksi PCP dalam urin adalah variabel. Pada hewan percobaanparuh untuk PCP hanya 3-5 jam (Woodworth et al., 1985), tetapi pada manusia jauh

lagi. Setelah pemberian oral, terminal PCP paruh mungkin mendekati 24 jam, yangberarti bahwa PCP masih harus terdeteksi dalam darah selama 5 hari, dan setidaknya selama diurin. NIDA celana memerlukan konsentrasi urin minimal 25 ng / mL sebelum pengukurandapat dilaporkan sebagai positif.

6.2.6 Konsentrasi TissueKonsentrasi PCP diukur selama intoksikasi klinis jelas dan juga di otopsitelah banyak dilaporkan. Keracunan pada manusia tidak jelas ketika tingkat darahkurang dari 3 ng / mL, dan korelasi klinis antara tingkat darah dan temuan fisik,kecuali untuk tekanan darah sistolik, umumnya miskin (Bailey, 1978). Dalam 70 kasus di mana PCPdianggap faktor dalam kematian, konsentrasi darah pada 90% dari orang yang mati berkisar antara 10 sampai 300 ng / mL (Tabel 6.2.6.1) (Budd dan Liu, 1982). Dalam serangkaian kecil termasuklima kematian PCP terkait, konsentrasi pada otopsi berkisar 8-2100 ng / mL. Plasmakonsentrasi dalam sepuluh individu dengan bukti klinis keracunan yang rendah, mulaikurang dari 10 sampai dengan 812 ng / mL (Bailey, 1978). Sebuah laporan kasus dari tahun 1989 menggambarkanpria yang menelan dua balon penuh PCP dan segera mengalami koma. Yang khususkasus tidak diketahui sampai hari ke-11 ketika orang itu melewati dua PCP-diisibalon, satu pecah, sementara ia masih koma. Tingkat darah maksimum pada ketigarumah sakit hari adalah 1.879 ng / mL. Tingkat darahnya pada saat ia melewati dua balon itutidak tercatat, namun tingkat dalam cairan serebrospinal nya 245 ng / mL, dan tingkat plasmahari sebelum itu hampir 1000 ng / mL (Jackson, 1989).Konsentrasi plasma PCP mungkin akan terpengaruh ketika obat lain yang diambil pada saat yang samawaktu. Dalam model anjing PCP keracunan, administrasi bersamaan PCP dengan ganjamengakibatkan darah tinggi dan konsentrasi PCP otak daripada ketika PCP diberikansendiri. Alkohol, di sisi lain, tidak mengerahkan efek ini (Godley et al., 1991). Inisinergi dapat menjelaskan mengapa PCP dan ganja sering terdeteksi dalam urin yang samaspesimen. PCP muncul dalam air liur, dan konsentrasi saliva tampaknya berkorelasi baik dengantingkat darah (McCarron et al, 1984;.. Kidwell et al, 1998).6.2.7 Menafsirkan Darah dan Tissue KonsentrasiDarah dan urin pengukuran PCP adalah kepentingan sejarah saja. Mereka membuktikan bahwaindividu yang bersangkutan tidak, pada satu waktu, mengambil PCP. Pentingnya klinis dan forensikdarah terisolasi dan tingkat urin tidak mungkin untuk menentukan. PCP dengan cepat diekstraksi daridarah dengan otak dan jaringan lemak dan kemudian perlahan-lahan dilepaskan kembali ke dalam sirkulasi. Dalam satustudi hewan, kadar PCP dalam jaringan adiposa adalah 13 kali lebih tinggi dari konsentrasi otakdan 20 kali lebih tinggi dari kadar plasma (James dan Schnoll, 1976). Slow release Lanjutandari depot lemak dapat terjadi selama jangka waktu. PCP juga membuat jalan kembalike dalam sirkulasi setelah diserap dari isi lambung dan memasuki kecilusus. Tingkat terukur dapat bertahan selama berbulan-bulan (anilina dan Pitts, 1982). Pedoman NIDAmenyerukan skrining dan tes konfirmasi dengan cutoff 25-ng/mL secara signifikanmengurangi jangka waktu untuk pendeteksian. Jika cutoff berkurang setengah, periodeselama PCP dapat dideteksi mungkin diperpanjang dengan periode minggu!Studi terkontrol pada batas deteksi belum dipublikasikan, tetapi dalam satu kasus

melaporkan seorang ahli kimia polisi yang sehari-hari kontak dengan PCP masih memiliki tingkat plasma dari 70 ng / mLenam bulan setelah meninggalkan laboratorium (anilina dan Pitts, 1982). PCP tetap stabil dalamspesimen urin disimpan untuk jangka waktu yang lama dengan hampir tidak ada perubahan konsentrasi PCPsetelah tiga bulan cold storage, satu setengah dari konsentrasi awal PCP masihhadir setelah enam bulan (Hughes et al., 1991). Karena PCP tidak lagi dijual baik sebagaimanusia atau hewan anestesi, kehadirannya hanya dapat dijelaskan oleh penggunaan gelap.Phencyclidine dapat dideteksi dalam cairan vitreous. Rata-rata, phencyclidine darahkonsentrasi lebih besar dari konsentrasi phencyclidine vitreous humor, dengandarah / vitreous rasio rata-rata 2,85 untuk darah jantung dan 2,51 untuk darah subklavia. Namun,ada gelar besar variasi antar-individu, dan interpretasi terisolasipengukuran konsentrasi tidak mungkin (Cox et al., 2007). Pertimbangan serupajuga berlaku untuk pengukuran phencyclidine di kuku, nilai-nilai dapat secara kuantitatif,namun tidak benar-benar ditafsirkan (Jenkins dan Engelhart, 2006).Episode fatal keracunan PCP, sebagai lawan pembunuhan dan kematian trauma manaPCP adalah temuan insidental, jarang terjadi (Noguchi dan Nakamura, 1978; Budd danLindstrom, 1982; Poklis et al, 1990;. Li dan Smialek, 1996). Toleransi terhadap PCP terlihat pada hewan,dan hampir pasti terjadi pada manusia. Telah dikemukakan bahwa toleransi pada manusiaini dibuktikan dengan fakta bahwa tingkat darah pada pasien yang meninggal langsung dari efek PCPtumpang tindih dengan tingkat darah terlihat pada korban kematian disengaja (Poklis et al., 1990). IniFenomena yang sama dapat dilihat pada kematian kokain terkait dan mungkin dalam semua lainnya stimulan-kematian terkait. Masalah lebih lanjut dalam kematian PCP terkait adalah volume yang sangat besardistribusi obat. Pada suatu instan, hampir semua PCP dalam tubuh adalahditemukan dalam jaringan, tidak beredar dalam darah. Jika, setelah kematian, bahkan sebagian kecil dariPCP ditemukan dalam jaringan adalah untuk mendistribusikan ke dalam darah (yang hampir pasti akanlakukan), maka tingkat darah yang diukur dalam sampel postmortem mungkin berkali-kali lebih tinggidaripada konsentrasi plasma yang sebenarnya pada periode antemortem langsung. Ibu-hubungan janin belum diteliti secara mendalam, tapi beberapa makalah yang telah diterbitkantelah menunjukkan tidak hanya bahwa PCP melintasi plasenta dengan mudah, tetapi juga bahwajanin konsentrat obat dan biasanya memiliki tingkat lebih tinggi dari ibu (aniline danPitts, 1982).6.2.8 Keracunan oleh Sistem Organ6.2.8.1 Gangguan neurologisStudi otopsi tidak menyebutkan perubahan neuropathologic unik. Tidak jelasapakah ini mencerminkan kurangnya toksisitas atau hanya sejumlah pengamatan. Kebanyakan PCPrelatedkematian terjadi sebelum diketahui bahwa PCP induksi apoptosis sel. Memang, sebagian besardari kematian terjadi sebelum proses apoptosis sel bahkan diakui (neurondiprogram untuk merusak diri sendiri dapat diakui oleh terkondensasi dan terfragmentasi kromatin selterkandung dalam membran sel utuh) (Raff et al., 1993).

Semua arylhexylalkylamines mirip dengan PCP telah diuji, termasuk MK-801,ketamin, dan tiletamine, dan mereka semua menghasilkan perubahan akut pada otak tikus. Vakuolisasineuron di korteks cingulate posterior dan retrospental dapat dilihat dalamempat jam subkutan suntik 1 mg / kg PCP. Beberapa bukti menunjukkan bahwaPerubahan menyelesaikan dan toleransi terhadap efek berkembang dengan penggunaan berulang (Olney et al.,1989; Gao et al, 1993).. Bukti juga menunjukkan bahwa PCP, tetapi tidak MK-801, dapat menyebabkan kerusakanuntuk Purkinje sel dari vermis cerebellar (Nakki dkk., 1995). Bisa dibayangkan bahwaperubahan transien dapat menjelaskan gangguan perilaku yang terlihat pada manusiaPengguna PCP. Status epileptikus Fatal telah dilaporkan (Kessler et al, 1974;. McCarronet al., 1984), yang membingungkan, karena senyawa PCP dan terkait seperti MK-801memiliki sifat antikonvulsan (Balster, 1987). Salah satu faktor mungkin kemampuandari phencyclidine untuk memblokir aksi kalsium ATPase baik di jantung dan otak(Pande et al, 1999.)6.2.8.2 Penyakit KardiovaskularSebagian besar penelitian pada tindakan kardiovaskular PCP dilakukan lebih dari 30 tahunlalu, dengan menggunakan hewan percobaan diberikan dosis yang sangat besar oleh infus kontinyu. Di bawahkondisi-kondisi PCP meningkatkan denyut jantung, curah jantung, tekanan darah, dan suhu(Hackett et al., 1981). Lebih baru in vitro dan studi hewan telah menunjukkan bahwa, bahkan di lowdosis, PCP menghambat ATPase kalsium bergantung terletak di retikulum sarkoplasma jantung.Tindakan itu secara efektif mengganggu homeostasis kalsium intracytosolic dan menuruncardiac output (Pande et al., 1998). Perbedaan antara studi lama dan barumungkin hanya sebuah refleksi dari dosis yang digunakan, infus besar PCP mengaktifkan simpatikmekanisme yang akan lebih dari make up untuk setiap penurunan kalsium-dimediasi di jantungoutput. Konsentrasi kalsium miosit diubah harus menghasilkan lesi dikenali(Kontraksi Band nekrosis), namun lesi tersebut belum dilaporkan baik PCP manusiapengguna atau hewan percobaan.6.2.8.3 Gangguan GinjalDalam salah satu seri dari 1.000 pasien PCP-mabuk, 2,2% memiliki rhabdomyolysis, dan tigapasien telah mengalami gagal ginjal yang memerlukan dialisis (McCarron et al., 1981a, b). GinjalKegagalan biasanya terjadi pada pasien sangat koma dengan kejang-kejang (Cogen et al, 1978.;Hoogwerf et al, 1979;. Fallis et al, 1982)..

6.3 Ketamine6.3.1 InsidenKetamine penyalahgunaan terjadi, tapi tidak terlalu sering. Komponen Pemeriksa Medis 1999Laporan DAWN berisi 21 ketamin menyebutkan. Peningkatan signifikan 3-16kematian dilaporkan pada tahun 1997, menempatkan ketamin di posisi nomor 71 di DAWN yangDaftar dan akuntansi untuk 0,18% dari semua kematian terkait narkoba dilaporkan kepada pemerintah federaltahun itu (Kissin et al., 2000). Menurut 2005 Drug Abuse Warning Networkmelaporkan hanya ada 275 kunjungan ruang gawat darurat ketamine terkait pada tahun melanjutkan,none yang fatal (SAMHSA, 2005).

6.3.2 EpidemiologiTidak menyebutkan ketamin muncul di komponen Gawat Darurat tahun 1993 DAWNsurvei, dan hanya 19 episode yang disebutkan pada tahun 1994. Laporan untuk tahun 1999, bagaimanapun, mengandung396 menyebutkan, dibandingkan dengan 5126 LSD menyebutkan dan 2.850 kunjungan ruang gawat daruratterkait dengan penggunaan MDMA (Kissin et al., 2000). Bahkan pada adegan klub, ketamin tidakbanyak disalahgunakan obat.6.3.3 SejarahKetamin pertama kali diperkenalkan sebagai agen anestesi pada tahun 1965 (Domino et al., 1982). Hal ini diklasifikasikansebagai anestesi disosiatif dengan struktur dan tindakan terkait erat dengan orang-orang dari PCP.Meskipun itu digunakan selama bertahun-tahun sebagai tambahan anestesi (Ketalar , Parke-Davis), di1999 DEA ditempatkan ketamine, termasuk semua garam, isomer, dan garam isomer, menjadiJadwal III Controlled Substances Act (21 USC 801 et seq.). Hal ini terus untuk dijual diAS sebagai anestesi hewan dengan nama Ketajet , Ketaset , dan Vetalar . Meskipuntampak bahwa Ketalar tidak lagi dijual di AS, secara luas dijual di Eropa dan bahkan ditawarkan untuk dijual di AS oleh apotek internet. Ketamine memiliki pusat kiral di C-2 karboncincin sikloheksanon, memungkinkan adanya baik () dan (-) isomer. Ketamin Hewanpersiapan diberikan sebagai campuran mengandung jumlah yang sama dari kedua isomer.6.3.4 Laboratorium ClandestineKetamine digunakan di pasar narkoba secara ilegal dialihkan dari pemasok yang sah.Produk anestesi komersial dibiarkan menguap dan kristal tergoresmenjadi bubuk halus, kemudian dikemas. Tidak ada laboratorium klandestin ketamin yang pernah ditemukandi AS6.3.5 Jalur AdministrasiKetamine dapat diberikan oleh hampir semua rute, dengan rute yang dipilih tergantung padamaksud. Selain intramuskular dan intravena dipilih, epidural dan intratekaladministrasi telah digunakan, tetapi dengan hasil yang agak ambigu. Dalam satu studi,50 mg ketamin diberikan intratekal diberikan anestesi yang memadai, tapi itu pendekdurasi (Bion, 1984). Penelitian lain telah menunjukkan bahwa morfin epidural lebih efektifdan lebih tahan lama dibandingkan ketamin (Kawana et al., 1987). Oral jugamungkin dan, karena efek pertama-pass dan pembentukan norketamine, anestesiefek yang diamati pada konsentrasi darah. Rectal memiliki lebihonset cepat, dan ketamin telah digunakan sebagai agen induksi pada anak-anak (Idvall et al.,1983). Ketika digunakan sebagai obat rekreasi, ketamin biasanya insufflated. Bioavailabilitasdan konsentrasi darah dalam pengaturan ini belum ditentukan. Pada anak-anak menjalanioperasi, berarti konsentrasi plasma ketamin dan norketamine setelah intranasal danrectal diukur setelah 3 mg / kg dosis yang diberikan sengau atau mg / kg dosis 9diberikan melalui dubur. Pada kelompok intranasal, berarti konsentrasi plasma ketamin memuncak 20menit kemudian pada konsentrasi 496 ng / mL. Setelah konsentrasi pemberian rektalmemuncak dalam 21 menit pada konsentrasi rata-rata dari 2104 ng / mL. Konsentrasi plasmadari norketamine memuncak pada sekitar 120 menit setelah hidung ketamin, lebih cepatdibandingkan setelah pemberian dubur ketamin, dan selalu lebih tinggi dari konsentrasi ketamin(Malinovsky et al., 1996).

6.3.6 MetabolismeModus ketamine tentang tindakan masih belum diketahui, mungkin karena begitu banyak mekanisme yang berbedayang terlibat. Bahkan pada dosis ketamine subanesthetic adalah analgesik kuat, danefek analgesik dapat dijelaskan oleh kemampuan ketamin untuk mengikat reseptor opiat. Tapi,seperti PCP, ketamin blok reseptor NMDA juga, reseptor diklasifikasikan oleh beberapa sebagaisubtipe dari σ reseptor opiat. Namun, poin penelitian lain untuk efek yang mungkin pada muscarinicreseptor, belum lagi saluran ion tegangan-tergantung, khususnya L-jenis kalsiumsaluran (Wong dan Martin, 1993).Situasi ini rumit oleh fakta bahwa, sampai saat ini, ketamin diproduksi sebagaicampuran rasemat. (S) memiliki bentuk empat kali afinitas yang lebih besar untuk reseptor MDMAdari (R) bentuk, tapi sebaliknya berlaku dengan reseptor sigma. The farmakokinetikperbedaan antara keduanya belum pernah dipelajari. Murni (R) bentuk kini dijual dengannama Esketamine dan semakin banyak digunakan di Eropa.Bioavailabilitas tinggi setelah suntikan baik intravena atau intramuskular, salah satualasan agen ini sangat menarik untuk digunakan dalam pengaturan medan perang. Diambil secara lisan, efek pertama-pass mengakibatkan konsentrasi darah lebih rendah tetapi, agak mengherankan, onset lebih cepat.Penjelasannya ada hubungannya dengan pembentukan hepatik norketamine, metabolit aktifdengan sekitar sepertiga aktivitas senyawa induk. Ketamine dimetabolismedalam hati oleh P-450 sistem, terutama untuk norketamine. Norketamine kemudian terhidroksilasi,terkonjugasi, dan diekskresikan dalam urin. Cincin sikloheksanon mengalami oksidatifmetabolisme (Adams et al, 1981;. Reich dan Silvay, 1989).6.3.7 FarmakokinetikKetamine memiliki tingkat yang sangat tinggi dari kelarutan lemak sehingga tidak mengherankan bahwa hal itu jugamemiliki volume yang sangat besar distribusi (antara 3 dan 5 L / kg) (Moffat et al., 2004). Itueliminasi paruh 2.17 jam (Domino et al., 1984). Farmakokinetik pada anak-anaktidak jauh berbeda dari pada orang dewasa, meskipun anak-anak melakukan bentuk yang lebih norketamine (Grantet al., 1983). Perilaku farmakokinetik ketamin setelah injeksi intravena mungkindijelaskan dalam hal model dua kompartemen terbuka. Tahap alpha ketamin yangserum paruh adalah sekitar 11 menit dan tahap beta 2,5 jam. Waktu paruh ketamindan metabolitnya dalam urin adalah sebanding dengan yang dalam serum. Durasi anestesiberkorelasi dengan kerusakan metabolisme yang cepat dan eliminasi, tetapi juga, untuk gelar, sebuahrefleksi jaringan distribusi yang sangat luas (Wieber et al., 1975).6.3.8 Konsentrasi TissueBila diberikan secara oral, dosis 5-mg/kg ketamin mengakibatkan analgesia dan konsentrasi plasmadari 400 ng / mL 30 menit sesudahnya (Grant et al., 1983). Namun, ketika ketamine diberikanintravena, dosis hanya setengah sebagai besar seperti yang diberikan secara lisan hasil dalam konsentrasi plasmalebih dari dua kali lebih tinggi oral (Wieber et al., 1975). Bahkan dalam dosis rendah,konsentrasi plasma ketamin dalam memulihkan pecandu alkohol menginduksi gejala yang sangat mirip denganyang terlihat setelah memberikan etanol. Konsumsi alkohol kronis ini diyakini akan meningkatkan NMDAfungsi reseptor dan untuk menjelaskan sebagian untuk kejang dan bukti lain neurotoksisitas

terlihat pada pecandu alkohol kronis (Fidecka dan Langwinski, 1989). Dalam 20 alkoholik didetoksifikasi,dosis intravena 0,1 mg / kg menghasilkan konsentrasi ketamin puncak sekitar75 ng / mL setelah 80 menit. Ketika dosis dinaikkan menjadi 0,5 mg / kg, konsentrasi puncakterjadi pada saat yang sama namun jauh lebih tinggi (400 ng / mL) (Krystal et al., 1998).6.3.9 Menafsirkan Konsentrasi DarahSecara umum, konsentrasi plasma 400 ng / mL atau lebih berhubungan dengan analgesia, dankonsentrasi lebih dari 1000 ng / mL dengan anestesi. Dibandingkan dengan anestesiagen, ketamin tampaknya memiliki sedikit toksisitas intrinsik. Dalam review terbaru yang diterbitkandari 87 kematian ketamin-positif yang terjadi selama periode dua tahun, hampir semua positifhasil tes ditemukan pada pasien rawat inap mengikuti prosedur bedah atau terbakarpengobatan, dan tidak ada satupun kasus kematian dapat dikaitkan dengan keracunan dengan ketamin(Gill dan Stajic, 2000). Sebuah laporan tahun 1994 mungkin atau mungkin tidak relevan. Ini menggambarkan pembunuhandilakukan dengan menyuntikkan seorang pria dengan jumlah besar ketamin (Licata et al., 1994). ItuKonsentrasi darah yang dihasilkan adalah 27,4 mg / mL; urin, 8.51 mg / mL; empedu, 15,2 mg / mL; otak,3.24 mg / mL; hati, 6,6 mg / mL, dan ginjal, 3,38 mg / mL. Mengingat lipophilicity ekstrimobat ini, konsentrasi otak relatif rendah (setidaknya bila dibandingkan dengan jaringan lain) menunjukkan bahwa kematian pasti sangat cepat. Norketamine dideteksi pada semuasampel, membuktikan bahwa orang yg meninggal telah hidup cukup lama untuk memetabolisme setidaknya beberapaobat.Kasus lain aneh dilaporkan pada tahun 1995: pembunuhan yang disebabkan oleh keracunan kronis ketamin.Korban adalah seorang wanita yang sudah menikah 34 tahun yang tidak memiliki riwayat medis sebelumnya yangmeninggal di rumahnya sendiri. Investigasi mengungkapkan bahwa suaminya telah kronis meracunidia dengan ketamine selama sekitar satu tahun. The ketamin Konsentrasi adalah 21 g / mL dalam isi lambung, 3,8 g / mL dalam darah, dan 1,2 g / mL dalam urin (Tao dkk., 2005).6.3.10 Keracunan oleh Sistem OrganKetamine diklasifikasikan sebagai "obat yang berbahaya," tetapi memiliki profil keamanan yang cukup luar biasa.Sebuah studi 1996 tentang penggunaan ketamin di negara berkembang yang disurvei122 dokter, beroperasi dalam keadaan yang kurang ideal, tentang pengalaman mereka denganketamine pada lebih dari 12.000 pasien. Oksimetri pulsa digunakan dalam waktu kurang dari 10% darikasus, dan tanda-tanda vital intermiten diambil dalam waktu kurang dari setengah. Satu dijelaskan pediatrikkematian terjadi selama dimonitor, pemulihan lingkungan tidak teramati, dan orang dewasa menderitaserangan jantung setelah intubasi upaya gagal. Apnea, kemungkinan berhubungan dengan ketamin, adalahdilaporkan pada sepuluh pasien, dan laringospasme dalam enam. Pengalaman serupa juga dilaporkan olehPalang Merah di rumah sakit lapangan (Lenz dan Stehle, 1984). Bahkan dalam kasus substansialoverdosis, efek utama tampaknya menjadi sedasi berkepanjangan. Hijau et al. (1999) dijelaskan

sembilan kasus overdosis ketamin sengaja pada anak-anak. Tiga dari anak-anak menerima 5kali dosis yang dianjurkan, lima menerima 10 kali dosis memerintahkan, dan satu anak itudiberikan dosis 100 kali lebih besar daripada memerintahkan (semua dengan rute intravena atau intramuskular).Semua sembilan sedasi berkepanjangan berpengalaman (3-24 jam). Kecuali untuk sedasi berkepanjangan, tidak adahasil samping yang dicatat (Hijau et al., 1999).6.3.10.1 Gangguan NeurologisKetergantungan ketamin telah dilaporkan, khususnya di kalangan pekerja rumah sakit dengan siapakses ke obat (Ahmed dan Petchkovsky, 1980; Jansen dan Darracot-Cankovic, 2001).Ketamin memiliki keuntungan, setidaknya sejauh sebagai pekerja rumah sakit yang bersangkutan, dari pendekparuh dan pembersihan ginjal relatif cepat, membuat deteksi lebih kecil kemungkinannya. Intratekal danepidural ketamin kadang-kadang digunakan dalam manajemen nyeri kronis, umumnya tanpaefek samping yang signifikan (misalnya, tidak ada depresi pernapasan atau retensi urin) (Yaksh,1996). Dosis kecil, pada urutan 50 mg, menghasilkan nyeri lengkap untuk setidaknya satujam. Dosis besar menyebabkan periode bebas rasa sakit lagi. Namun, ada setidaknya satu laporanterisolasi vaskulitis limfositik dari sumsum tulang belakang, diduga ada kaitannya dengan administrasi ketamin(Stotz et al., 1999). Terapi ketamin intratekal biasanya disediakan untuk pasiendengan penyakit terminal, sehingga kejadian yang sebenarnya dari komplikasi ini masih belum diketahui.Bukti awal menunjukkan ketamin mungkin memiliki beberapa digunakan sebagai antidepresan.Dalam uji coba terkontrol buta baru-baru ini, 17 orang dengan depresi dipelajari. Semua menderitadari sedang sampai depresi berat dan semua telah gagal untuk menanggapi setidaknya duajenis terapi obat konvensional. Depresi membaik dalam waktu satu hari untuk 12 dari17 yang menerima ketamin. Pasien-pasien ini menunjukkan penurunan 50% dalam gejala mereka,menurut Penilaian Depresi Hamilton Scale. Secara keseluruhan, sedangkan 9 dari 17 pasienmengalami penurunan 50% dalam depresi mereka dalam dua jam pertama pengobatan ketamin,hanya satu orang yang menerima plasebo mengalami efek yang sama dalam jangka waktu ini Efek antidepresan ketamin berlangsung selama seminggu di empat orang dan setidaknya duaminggu di dua mata pelajaran lain. Hasil mencolok dianggap konsekuensi dariNMDA antagonisme (Zarate dkk, 2006;. Maeng et al, 2008.).6.3.10.2 Penyakit KardiovaskularKetamine digunakan untuk induksi anestesi pada korban trauma karena, tidak seperti lainnya anestesiagen, ketamin menyebabkan peningkatan tekanan darah, dan meningkatkan mungkinbesarnya cukup (Tanaka dan Nishikawa, 1994). Mekanisme selalutelah diduga melibatkan aktivasi sistem saraf simpatik dan pelepasankatekolamin. Bukti eksperimental untuk teori ini baru-baru ini telah disediakan. Hatidiambil dari kelinci yang telah berulang kali dibius dengan campuran ketamine danxylazine (agen tanpa efek pada sistem saraf simpatik) ditampilkan histologisbukti jenis fibrosis interstitial microfocal yang klasik terkait dengankatekolamin berlebih (Marini et al., 1999).Dalam pembunuhan yang dijelaskan sebelumnya, di mana kematian akibat keracunan kronis ketamin,ada juga fibrosis mencolok dari myofibers jantung dan degenerasi hialin kecil

arteri di jantung (Tao dkk., 2005). Tidak ada kasus serupa pernah dilaporkan.6.3.10.3 Gangguan hematologiDalam dosis kecil, ketamin melemahkan respon sitokin untuk operasi jantung. Sebagai darahberedar melalui pompa bypass, ada aktivasi jalur inflamasi.Satu studi baru-baru ini mengukur konsentrasi darah interleukin-6 (IL-6) setelah memberikan0,25 mg / kg ketamin bersama dengan anestesi umum. Biasanya, IL-6 konsentrasimulai naik segera setelah operasi, kembali ke awal setelah delapan hari, tetapi kenaikan inipernah terjadi pada pasien yang diobati dengan ketamin (Roytblat et al., 1998).

6.4 -hidroksibutirat (GHB)6.4.1 InsidenDepartemen darurat kunjungan berhubungan dengan GHB meningkat secara signifikan 1994-1999,tetapi kematian disebabkan GHB tetap sangat jarang terjadi. The "baru" Laporan DAWNdaftar total 170 kematian yang dilaporkan terjadi 1994-1999 (SAMHSA, 2002). Tidak ada lagidata saat ini tersedia. GHB tidak terdeteksi oleh salah satu tes skrining urin standardilakukan di ruang gawat darurat rumah sakit, dan bukan merupakan bagian dari toksikologi postmortem standarlayar. Bahkan ketika GHB terdeteksi dalam spesimen darah postmortem maknanyaadalah mustahil untuk menafsirkan, karena GHB bentuk spontan setelah kematian. Kehadiran belakaGHB bukanlah bukti bahwa kematian adalah konsekuensi dari GHB pencernaan, atau bahkanitu dikonsumsi. Keadaan ini masih umumnya tidak dihargai oleh banyak koronerdan pemeriksa medis, sehingga mungkin bahwa kejadian kematian GHB (sebagai lawanuntuk kunjungan ruang gawat darurat oleh pasien hidup) telah, dan terus menjadi, lebih tinggi daripadamuncul. Di sisi lain, GHB stabil dalam urin (Stephens et al., 1999), dan masuk akalkriteria telah ditetapkan untuk memisahkan produksi GHB alam (yang terjadi pada semuaorang yang hidup), dan konsumsi GHB (Fieler et al, 1998;.. LeBeau et al, 2006).6.4.2 EpidemiologiGHB disetujui untuk pengobatan narkolepsi di AS dan itu dijual di bawah merekNama Xyrem (Tunnicliff dan Raess, 2002), namun, sebagian besar pengguna laporan GHBbahwa mereka mengambil GHB untuk tujuan "rekreasi". Hampir dua pertiga dari darurat GHB terkaitkunjungan ruang adalah karena "overdosis," dan sepertiga untuk "tak terduga" reaksi. Hampir60% dari kunjungan ruang gawat darurat melibatkan penggunaan beberapa obat lain, biasanya GHB dikombinasi dengan etanol (76%), kokain (6%), ganja (5%), dan MDMA (4%) (Woodworth,1999). DEA halaman web hanya menunjukkan bahwa penggunaan meningkat, tetapi tidak ada nilai yang sebenarnyadisediakan.6.4.3 Sejarah-hidroksibutirat pertama kali disintesis oleh peneliti Perancis mencoba untuk membuat sebuahGABA analog yang bebas bisa melintasi penghalang darah-otak (Tunnicliff, 1997). Ternyatabahwa GHB bukan agonis GABA benar, tetapi merupakan neurotransmitter inhibisi alami(Bessman dan Fishbein, 1963). GHB cepat melintasi penghalang darah-otakdan menghasilkan sedasi yang hampir segera. Ahli bedah Eropa mulai menggunakan GHBsebagai tambahan anestesi pada awal tahun 1960, namun GHB tidak menghasilkan analgesia, jadi canduadministrasi juga diperlukan untuk anestesi bedah yang efektif (Kleinschmidt et al.,

1997).Karena penggunaan obat analgesik tambahan diperlukan, dan karena dosis besar GHBmenyebabkan kejang-seperti aktivitas (Dyer, 1991), GHB anestesi pernah benar-benar menjadi populer dikomunitas medis, meskipun beberapa ahli bedah saraf Eropa masih resor untuk itu pada kesempatan.Terlepas dari kenyataan bahwa dosis besar menyebabkan kejang, dosis yang lebih kecil dapat benar-benar menghambatmereka. GABA memodulasi sebagian besar penghambatan otak sinaptik. Dan, pada kenyataannya, gagasan peningkatanTransmisi GABAergic dengan memberikan GHB sedang diteliti sebagai pengobatan untuk epilepsi, ototspastisitas, sindrom kaku-orang, dan bahkan beberapa gangguan kejiwaan (Wong et al., 2003).Penyalahgunaan -hidroksibutirat pertama dimulai pada tahun 1977 ketika para peneliti Jepang mengamatibahwa GHB bisa merangsang pelepasan hormon pertumbuhan manusia (Takahara et al., 1977).Pengamatan adalah ketertarikan ringan kepada komunitas medis tetapi penting yang sangat besaruntuk atlet angkat besi dan binaragawan yang yakin, cukup benar, bahwa pengobatandengan hormon pertumbuhan dapat meningkatkan kekuatan dan daya tahan (Neely dan Rosenfeld,1994). Selama sebagian besar tahun 1990-an GHB dan -butyrolactone, yang mudah dikonversi keGHB sekali dalam tubuh, yang mudah diperoleh di toko makanan kesehatan dan kebugaran, dan mereka terusuntuk tetap tersedia melalui Internet. GHB adalah obat Daftar III, yang berartibahwa pemasok dapat dituntut di bawah hukum federal, tetapi lakton adalah pelarut banyak digunakan,ditemukan dalam beragam produk seperti minyak pelumas mesin dan cat kuku, membuat upayaPeraturan agak sia-sia. Selama awal 1990-an GHB membuat transisi dari gymsdan klub kesehatan untuk bar dan klub dansa, di mana ia menjadi populer sebagai memabukkan ringan(Williams et al., 1998).GHB telah semakin terlibat sebagai pelaku dalam penyerangan seksual obat difasilitasi(Slaughter, 2000; Kintz et al, 2004;. Varela dkk, 2004;.. Anderson et al, 2006), meskipunfakta bahwa pusat-pusat kontrol racun di laporan AS mengurangi penggunaan (Anderson et al.,2006). Memperkirakan kejadian serangan tersebut sulit untuk mengukur karena dua alasan penting:GHB memiliki waktu paruh yang sangat pendek, dan menghasilkan amnesia. Disponsori industri A besarprogram pengawasan menganalisis lebih dari 3000 spesimen urin yang dikumpulkan dari dugaanmemperkosa korban. Semua spesimen diperiksa dalam waktu 72 jam setelah kejadian. Spesimendikumpulkan pada saat pemeriksaan pemerkosaan, kemudian dibekukan dan dikirim ke pusatlaboratorium untuk analisis. Sekitar setengah dari spesimen dianalisis dalam survei diujinegatif untuk semua obat. Dari mereka yang melakukan mengandung obat, 4% positif untuk GHB dibandingkanke lebih dari 40% positif untuk alkohol (ElSohly dan Salamone, 1999). Jika penelitian ini adalah untuk menjadidiulang hari ini tidak jelas apakah hasilnya akan lebih tinggi atau lebih rendah.6.4.4 Sintesis ClandestineGHB biasanya disintesis sebagai natrium atau garam kalium. Hal ini dikatakan memiliki asin atau sabun

rasa. GHB tidak stabil termal dan beralih ke lakton ketika dipanaskan. Analisis dan identifikasi yang rumit oleh fakta bahwa GHB tidak memiliki kromatografi khasproperti, ada karakteristik ultraviolet dibedakan, dan mudah diproduksi olehhidrolisis -butyrolactone. Secara teori, GHB dapat diproduksi baik oleh asam atau basa belahan dada,tetapi sebagian besar formula beredar di Internet dan sebagian besar resep disebarluaskandi majalah "bawah tanah" menggunakan basis pembelahan untuk reaksi primer (Suner et al.,1997). Kesulitan dengan pendekatan ini adalah bahwa terlalu banyak natrium hidroksida dapat digunakan,mengarah ke campuran korosif yang dapat menghasilkan luka bakar dan erosi pada bibir, mulut, dankerongkongan. Salah satu formula yang paling banyak digunakan menginstruksikan calon produsen untuk memanaskan satuliter -butyrolactone ke titik didihnya dan kemudian menambahkan satu pon natrium hidroksidakristal. Instruksi mengatakan bahwa solusi yang dihasilkan kemudian harus dinetralkan menjadi pHantara 6 dan 7. Jika instruksi yang benar-benar mengikuti, 50% larutan GHB diproduksi,yang, pada gilirannya, diencerkan untuk memberikan solusi 20%. Satu sendok teh 20% ini solusiakan berisi 1 g GHB (Sanguineti et al., 1997).6.4.5 Jalur AdministrasiMenurut laporan polisi anekdot, ketika GHB digunakan untuk memfasilitasi serangan seksual itusering ditempatkan dalam Visine digunakan wadah atau beberapa botol meremas kecil lainnya. Predator dapatkemudian dengan cepat dan diam-diam memperkenalkan GHB ke dalam minuman korban yang dimaksud itu. Penyidikharus mencari wadah seperti di TKP. GHB konsumsi oleh apa pun kecuali lisanrute belum diteliti secara rinci. Ini benar-benar diserap bila diambil secara lisan.6.4.6 MetabolismeEndogen GHB diproduksi dari GABA, yang pertama-tama diubah oleh GABA aminotransferaseuntuk semialdehyde suksinat (Gambar 6.4.6.1) (Roth dan Giarman, 1969). Semialdehyde Thekemudian dikonversi menjadi GHB oleh NADP tergantung reduktase (Anderson et al., 1977).Kerusakan metabolik dicapai oleh oksidasi kembali ke semialdehyde suksinat,yang kemudian didorong ke dalam siklus Krebs (Doherty dan Roth, 1978). Pada janin, GHBdehidrogenase mengubah semialdehyde suksinat menjadi asam suksinat (Kaufman et al., 1979). Didewasa, tampak bahwa GHB-ketotranshydrogenase bertanggung jawab untuk konversi (Nelsondan Kaufman, 1994). Tidak ada bukti dalam konversi vivo GHB ke -butyrolactone(Ferrara et al., 1993). Sebuah penyakit genetik langka diakui di mana terakumulasi GHBkarena kekurangan otak suksinat dehidrogenase semialdehyde (Jakobs et al, 1984.;Penilaian et al., 1984).6.4.7 FarmakokinetikPenyerapan dan disposisi kinetika telah dipelajari dalam delapan sukarelawan pria sehatsetelah pemberian oral dosis tunggal 125, 250, dan 500 mg / kg, dan, dalam terpisahPenelitian, pada dosis yang lebih rendah dari 20 dan 40 mg (palatini et al, 1993;.. Brenneisen et al, 2004). GHBtidak mengikat protein plasma ke tingkat yang signifikan. Kedua penyerapan lisan danpenghapusan GHB adalah proses kapasitas terbatas: semakin besar dosis, semakin lambatpenyerapan dan semakin lama periode eliminasi.Puncak konsentrasi plasma GHB terjadi 20-40 menit setelah pemberian oral.Sampel plasma yang dikumpulkan dari relawan diberikan baik 250 atau 500 mg / hari GHBtelah berarti konsentrasi puncak 550 mg / mL (kisaran, 240-880 mg / mL) dan 900 mg / mL

(Kisaran, 510-1580 mg / mL). Beberapa regimen dosis tidak menyebabkan akumulasi GHB. Puncakkonsentrasi urin terjadi dalam 3-4 jam menelan (Ferrara et al., 1993).Parameter farmakokinetik pada sukarelawan sehat pada dasarnya sama seperti yang dipasien ketergantungan alkohol dengan kompensasi penyakit hati alkoholik (palatini et al., 1993).Berdasarkan temuan beberapa studi berbeda, paruh GHB pada manusia diketahuimenjadi sekitar 20 menit, dengan tingkat clearance 14,0 mL / menit / kg (palatini et al.,1993). Tidak eksogen GHB terdeteksi dalam darah hidup setelah 8 jam, dan tidak adadalam urin setelah 12 jam (Cangkul et al., 1981). Kasus laporan beberapa, tapi tampaknya bahwa sebagianPengguna GHB sering menyerap etanol pada waktu yang sama. Praktek yang mungkin berbahaya, karenadalam studi hewan, konsentrasi tinggi obat baik mempengaruhi metabolisme lainnya.Ketika dosis besar GHB diberikan, eliminasi etanol berkurang (Cangkul et al., 1981), sebuahefek yang hampir pasti akan menyebabkan konsentrasi etanol yang lebih tinggi dan mungkin untukGHB meningkat toksisitas. Gambar menjadi lebih rumit ketika obat lain yangdigunakan selain alkohol, seperti yang sering terjadi (Liechti et al., 2006).6.4.8 Konsentrasi Tissue-hidroksibutirat muncul segera dalam plasma dan air liur dari sukarelawan sehatdosis 100-mg/kg diberikan obat, tetapi tidak ada korelasi antara plasma dan air liurkonsentrasi telah diamati. Dalam spesimen urin yang dikumpulkan dari hidup non-GHBusingdonor, deteksi sesuatu yang lebih dari konsentrasi GHB diabaikanini jelas jarang (Fieler et al., 1998). GHB tidak mungkin ditemukan dalam darahyang hidup kecuali telah tertelan. Fieler et al. (1998) tidak menemukan GHB dalam darah atausampel urin yang diambil dari 20 hidup pengguna non-GHB, dan tidak ada GHB ditunjukkan dalamsampel urin yang diperoleh pada otopsi dari 25 pengguna non-GHB. Namun, darah dari inikasus postmortem 25 sama memiliki konsentrasi GHB berkisar 0-168 mg / L Bahkan, GHB adalah artefak postmortem, dan konsentrasi jaringan di otopsi tidak memilikiberarti.Tergantung pada waktu yang telah berlalu setelah konsumsi, konsentrasi darah GHB diukurselama hidup mungkin sangat tinggi. Couper dan Logan (2000) menemukan konsentrasi3,2 mg / L dalam darah korban serangan seksual, konsentrasi 33 dan 34 mg / L dalam duaKasus DUI, dan tingkat 130 dan 221 mg / L dalam dua korban overdosis yang berhasildiresusitasi. Dalam studi kedua dari kelompok yang sama, GHB diidentifikasi dalam darah 13subyek ditangkap karena gangguan mengemudi, dan konsentrasi darah berkisar 26-155mg / L (rata-rata 87 mg / L, median 95 mg / L) (Couper dan Logan, 2001). Nilai-nilai sebandingdengan yang terlihat ketika GHB digunakan sebagai tambahan anestesi, konsentrasi plasma260 mg / L berhubungan dengan mendalam namun reversibel koma (Helrich et al., 1964).Beberapa studi telah membahas masalah endogen kemih tingkat GHB dihidup. Dalam satu studi GHB diukur dalam urin yang dikumpulkan selama 24 jam dari 16 orang dewasayang telah diberikan dosis tunggal 50 mg / kg GHB (Xyrem ) saja, dan dikombinasikan dengan 0,6g / kg etanol. Konsentrasi urin puncak GHB rata-rata 150-200 mg / L dan terjadi dalamPengumpulan urin 0-3 jam. Ada, bagaimanapun, variabilitas yang besar dalam tingkat urin ditemukan diindividu relawan yang berbeda. Tampaknya Kaukasia memiliki konsentrasi urin rendahdaripada ras lain / etnis, dan laki-laki memiliki tingkat GHB sedikit lebih rendah dibandingkan perempuan, disetidaknya dalam 3 jam pertama setelah pemberian dosis. Etanol tidak secara signifikan mengubah

pembersihan ginjalGHB (Haller et al., 2006).Sebuah studi baru-baru ini diterbitkan tampaknya akhirnya diakhiri perdebatanberapa banyak endogen GHB ditemukan dalam urin. Produksi GHB endogen diukurdalam 207 sampel urin dari individu yang melaporkan bahwa mereka tidak menggunakan GHB. Kencingkonsentrasi berkisar 0,00-2,70 g / mL pada semua spesimen, dengan konsentrasi mediandari 0,24 g / mL. Laki-laki (n 130) memiliki rata-rata konsentrasi GHB endogen0,27 g / mL (0,00-2,70 g / mL), sedangkan perempuan (n 77) rata-rata 0,29 g / mL (0,00-0,98 g / mL) (LeBeau et al., 2006). Berdasarkan temuan ini, cutoff dari 10 mg / L umumnya digunakanuntuk membedakan endogen dari tingkat GHB eksogen (LeBeau et al., 2002).6.4.9 Menafsirkan Konsentrasi TissueKonsentrasi darah -hidroksibutirat tergantung pada interval postmortem, jenispengawet, lama penyimpanan, suhu penyimpanan, dan mungkin bahkan analitismetode yang digunakan. Selain itu, bukti yang cukup kuat bahwa GHB terbentuk di darahsebagai artefak postmortem. Bukti untuk pembentukan postmortem dalam urin agakkurang jelas, tetapi jika hal itu terjadi jumlah terbentuk umumnya jauh lebih sedikit daripada di postmortemdarah. Tanpa sejarah menyaksikan konsumsi, deteksi GHB di postmortemdarah tanpa makna. Diagnosis kematian GHB terkait, atau bahkan penggunaan GHBselama hidup, tidak boleh dilakukan atas dasar pengukuran darah terisolasi tunggal. Tinggikonsentrasi darah postmortem tidak membuktikan bahwa obat itu diambil, meskipun urin rendahtingkat dapat berarti hanya itu. Demikian pula, tidak adanya GHB dalam urin serangan seksualkorban 24 jam setelah kejadian tidak berarti bahwa GHB tidak diberikan. Sebaliknya,jika kejang dan pernapasan terjadi setelah menelan menyaksikan GHB dan tidak ada lainnyaPenyebab anatomis jelas, maka jumlah absolut GHB terdeteksi tampaknya akanpeduli sangat sedikit untuk diagnosis akhir 6.4.10 Pertimbangan KlinisKurva dosis-respon pada manusia dan hewan sangat mirip dan menunjukkanindeks terapeutik sangat sempit. Dosis rendah, pada urutan 50-100 mg / kg, menghasilkan ringanagitasi dan kegembiraan. Dosis 100-200 mg / kg menyebabkan euforia dan halusinasi mungkin.Pada dosis jauh di atas 200 mg / kg, pengguna menjadi tidak responsif. Kejang terjadidalam kisaran 400-800-mg/kg, seperti halnya pertahanan saluran pernapasan. Aspek yang paling unik dari GHBkeracunan adalah durasi yang sangat singkat nya. Sejumlah laporan kasus menggambarkan sangat komapasien, memerlukan dukungan ventilator, yang bangun setelah hanya beberapa jam, extubate sendiri,dan hanya berjalan keluar dari ruang gawat darurat (Dyer, 1991; Lu et al, 1996;. Louagieet al. 1997; Chin et al, 1998;. Li et al, 1998)..Rekreasi pengguna GHB yang overdosis biasanya hadir di ruang gawat darurat denganobtundation, hipotermia ringan, dan bradikardi tanpa gejala. Emesis sangat umum,namun, ketika seri besar pasien tersebut terakhir, aspirasi klinis jarang (Chinet al., 1998). Jika cukup GHB telah tertelan (> 500 mg / kg), korban mungkin memerlukan sementarabantuan pernapasan.Ketika GHB pertama kali menjadi obat klub populer, laporan yang dipublikasikan menunjukkanbahwa penggunaan kronis GHB dapat mengakibatkan kecanduan dan mengakibatkan sindrom penarikan

(Woolverton et al., 1999). Namun, saran tersebut belum terbukti benar. Kecuali untukkematian dari depresi pernafasan, beberapa komplikasi medis penggunaan GHB diakui.Data sedikit tersedia telah sebagian besar berasal dari abstrak dipresentasikan pada toksikologipertemuan, dengan hampir tidak ada dalam literatur peer-review, dan sebagian besar laporan inimenggambarkan kematian polydrug pengguna. Hal ini sangat mungkin bahwa beberapa obat lain atau interaksi obatmungkin telah menjadi penyebab kematian. Pertimbangan serupa berlaku untuk kasus soliterWernicke-Korsakoff psikosis yang dilaporkan dalam pengguna GHB (Friedman et al., 1996).6.4.11 Organ Keracunan-hidroksibutirat tidak diketahui menghasilkan lesi patologis tertentu. Tetapi karenaGHB kematian terkait selalu terjadi dalam polydrug pengguna, pemeriksaan postmortem kemungkinanuntuk mengungkapkan perubahan anatomi yang khas terkait dengan penyalahgunaan polydrug. Etanol seringterdeteksi, dan mungkin sebenarnya berkontribusi terhadap toksisitas. Steatosis hati adalah umum padapengguna narkoba, namun etiologi yang multifaktorial.

6.5 Salvia Divinorum6.5.1 SejarahSalvia divinorum (Lamiaceae) merupakan tanaman mint psikotropika. Daun digunakan untuk obatdan tujuan keagamaan oleh dukun Mazatec di negara bagian Meksiko, Oaxaca. The Mazatecsmenyebut tanaman ska Pastora atau ska Maria Pastora, yang berarti "daun gembala itu."Hal ini secara tradisional dikonsumsi sebagai infus air atau dengan memakan daun segar (González et al.,2006). Etnolog melaporkan bahwa, di antara penduduk pribumi, itu adalah obat kelas dua, hanya digunakanketika psilocybin dalam pasokan pendek. Minat Salvia telah sangat meningkat dalam beberapa tahun terakhirkalangan pengguna rekreasi. Penggunaan Salvia telah menyebar ke Eropa dan Amerika Utara danmenempati ceruk yang mirip dengan obat halusinogen alam lainnya, seperti ayahuasca (DMT)melakukan satu dekade lalu, meskipun sejauh sebenarnya digunakan di AS dan Eropa tetap sepenuhnyadiketahui (Halpern, 2003, 2004).6.5.2 EpidemiologiBeberapa studi pengguna Salvia telah dilaporkan. Dalam terbaru, sebanyak 32 pengguna Salviadipelajari, di antaranya 18 (56%) adalah laki-laki. Usia rata-rata sampel adalah 25 tahun (SD:4,32; kisaran: 18-40 tahun), dengan tiga perempat dari pengguna yang memiliki SMA lulus, tapihanya seperempat setelah lulus kuliah. Pada saat survei, 22 (69%) sedang menghadiriperguruan tinggi. Yang paling sering dikutip efek positif adalah "perjalanan" obat memunculkan (41%), diikutioleh efek euforia (28%) dan disosiatif nya (19%). Di antara aspek terburuk, pendekdurasi (38%) adalah masalah yang paling sering dikutip (González et al., 2006).Banyak temuan yang sama dilaporkan dalam survei internet novel 500 pengguna. Penggunayang didominasi laki-laki (93%) dengan usia rata-rata 23,4 8,7, rentang 13-68 tahun. Merekamelaporkan bahwa, rata-rata, mereka telah menggunakan Salvia 13,3 22,9 kali (kisaran 1-250), biasanya

untuk mengeksplorasi kesadaran berubah atau memiliki pengalaman spiritual / mistik. Pabrik itudiisap oleh 92,6%, 61,4% menggunakan ekstrak terkonsentrasi, dan 37,3% dilaporkan menggunakan daun kering;efek diperkirakan 14,1 lalu 12,8 menit (Baggott et al., 2004).6.5.3 FarmakologiSifat psikoaktif Salvia diproduksi oleh salvinorin A, diterpen yang merupakanPrinsip psikoaktif utama tanaman. Salvinorin adalah agonis penuh sangat selektifκ reseptor opioid (Roth et al, 2002;. Chavkin et al, 2004.). Tidak seperti semua lainnya halusinogen,salvinorin A tidak berinteraksi dengan reseptor 5-HT-2A. Meskipun demikian, itu adalah sangat kuatobat. Menghirup sesedikit 200 g prinsip aktif menguap akan menghasilkan berpikirgangguan dan perasaan sebanding dengan yang diamati setelah menggunakan LSD (Siebert, 1994). Iturute administrasi muncul untuk menentukan intensitas pengalaman, yang mungkindalam kisaran yang sama seperti LSD. Mengunyah daun dan mempertahankan jus di mulut memungkinkanpenyerapan melalui mukosa mulut, dan ekstrak dapat diberikan secara sublingualatau dioleskan pada bagian dalam pipi. Pabrik ini juga bisa merokok (Siebert, 1994).Efek subjektif Beragam telah dijelaskan dalam diri percobaan dan rsultsdijelaskan dalam laporan kasus berkisar luas. Berdasarkan literatur setidaknya, hasilnya agaktak terduga, dari relaksasi untuk tertawa (Siebert, 1994;. Dennehy et al, 2005). Dites psikometri sistematis, efek subjektif dilaporkan oleh pengguna yang mirip denganperasaan dilaporkan setelah dosis tinggi psychedelics klasik dengan 5-HT-2A agonis reseptorkegiatan, namun derealization intens dan penurunan yang sebagian besar pengguna melaporkan tampaknyamenjadi ciri khas Salvia.6.5.4 FarmakokinetikTidak ada studi sistematis farmakologi Salvia atau toksikologi pada manusia telah diterbitkan.Bahkan tidak jelas bagaimana Salvia dimetabolisme. Ketika salvinorin A (0,032 mg / kg)disuntikkan sebagai bolus IV pada monyet rhesus (n 4, 2 laki-laki, 2 perempuan) penghapusan T ½ adalahcepat (56,6 24,8 menit) untuk semua mata pelajaran. Perbedaan farmakokinetik (distribusi T ½ eliminasi T ½, dan AUC) yang diamati antara pria dan wanita, menunjukkan potensiperbedaan jenis kelamin dalam efek farmakologis nya. Salvinorin B, yang dianggap metabolit utama,diamati menumpuk di vivo, namun dalam penelitian ini tidak pernah mencapai batas deteksi(Prisinzano, 2005;. Schmidt et al, 2005).Metode analisis telah dikembangkan untuk mempelajari rute dari metabolisme salvinorinSebuah in vitro atau in vivo. Metode (LC-MS/AP) telah divalidasi dalam monyet rhesusplasma, monyet rhesus cairan serebrospinal, dan urin manusia (Schmidt et al., 2005).Hasil dari studi ini mengkonfirmasi bahwa salvinorin B adalah pokok metabolit salvinorinA, tetapi tidak ditemukan dalam jumlah yang signifikan dalam plasma primata bukan manusia.

6.6 dextromethorphan (DXM)6.6.1 Pertimbangan UmumDekstrometorfan (DXM), d-isomer dari candu agonis levorphanol, adalah sebuah kodeinderivatif, penekan batuk yang efektif dan, bersama dengan guaifenesin, bahan utamaditemukan di over-the-counter (OTC) batuk dan obat flu. Ini bukan terkontrolobat. FDA menyetujui dekstrometorfan sebagai obat OTC pada tahun 1958, karena dianggap memiliki potensi penyalahgunaan kurang dari kodein tapi masih memiliki batuk ampuh penekan

efek. Bahkan, Controlled Substances Act (CSA) khusus dikecualikan DXM dari salahjadwal tahun 1970 karena ada hanya tidak ada bukti candu-seperti potensi penyalahgunaan,dengan syarat bahwa DXM dapat ditambahkan ke CSA melalui penjadwalan tradisionalproses jika diperlukan. Selama tahun 1960 dan 1970-an, DXM dijual di bawah nama merekdari Romilar, tetapi pada tahun 1973 Romilar diambil dari rak, orang-orang muda telah menemukandapat digunakan sebagai obat rekreasi. Jarang, DXM adalah dicampur dengan tablet MDMA, tetapiterutama disalahgunakan sebagai obat batuk OTC, baik dalam bentuk cair maupun padat. L-formdari DXM juga memiliki sifat narkotika tetapi tidak tersedia secara komersial. Diferensiasiantara d-dan l-bentuk adalah masalah forensik karena DXM bukan zat yang dikendalikan,tapi isomer nya, levomethorphan, adalah zat Jadwal II dikendalikan. Statistik sulitdidapat, tapi penyalahgunaan DXM tampaknya meningkat.6.6.2 Insiden, Epidemiologi, dan SejarahPemerintah AS melaporkan bahwa pada tahun 2006, sekitar 3,1 juta orang berusia 12 sampai 25telah, pada suatu waktu, menggunakan OTC batuk sirup yang mengandung DXM, dan melakukannya dengan spesifikniat untuk mendapatkan "tinggi." Dalam usia muda kelompok perempuan lebih mungkin dibandingkan laki-lakitelah menyalahgunakan obat batuk OTC pada tahun sebelumnya, tetapi di antara kelompok usia yang lebih tua,pelaku laki-laki mendominasi. Di antara orang-orang berusia 12 sampai 35 tahun yang telah menyalahgunakan OTCobat batuk, 30,5% telah disalahgunakan yang NyQuil produk, 18,1% telah disalahgunakan sebuah Coricidin produk, dan 17,9% telah disalahgunakan sebuah Robitussin produk. Tidak ada penjelasan siappopularitas relatif obat ini (NSDUH, 2008)Minat DXM tampaknya meningkat. Dalam sebuah survei tahun 2006 siswa SMA diDayton, Ohio, ditemukan bahwa, di antara siswa kelas 12 (n 2437), 4,9% dilaporkanpenggunaan seumur hidup dekstrometorfan (biasanya Coricidin atau Robitussin ), dan 3,7% melaporkanpenyalahgunaan dalam 12 bulan terakhir. Di antara anak kelas 12 yang melaporkan penggunaan, 55% telah digunakan tigakali, antara siswa kelas 11, 33,9% telah digunakan tiga kali. Bahkan, prevalensi seumur hiduppenyalahgunaan dekstrometorfan antara siswa tersebut melampaui terkait dengan anabolicsteroid (2,2%), MDMA (4,0%), heroin (4,1%), kokain (4,4%), dan Ritalin (4,8%),dan saingan yang metamfetamin (5,5%) (Falck dkk., 2006).Menurut Drug Abuse Warning Network (DAWN) laporan untuk tahun 2004, harus adatelah menjadi 12.584 gawat darurat perkiraan (ED) kunjungan melibatkan obat-obatanmengandung dekstrometorfan (DXM), sebesar 0,7% dari semua kunjungan ED yang berhubungan dengan obat.Tingkat kunjungan ED yang disebabkan dari penggunaan nonmedis DXM untuk individu berusia 12 sampai20 tahun adalah 7,1 per 100.000 penduduk dibandingkan hanya 2,6 atau lebih sedikit per 100.000 untuk usia lainnyakelompok. Tingkat kunjungan ED yang dihasilkan dari setiap jenis penggunaan DXM antara mereka yang berusia 1220 adalah 10,3 per 100.000 penduduk dibandingkan dengan 4,3 kunjungan per 100.000 untuk penduduk

keseluruhan. Mungkin tidak mengherankan, mengingat kelompok usia, alkohol terlibat dalam sekitarsepertiga (36%) dari kunjungan ED yang melibatkan penggunaan nonmedis DXM bagi mereka yang berusia 18 sampai 20 dan13% dari kunjungan bagi mereka yang berusia 12 sampai 17 (Ball dan Albright, 2006).6.6.3 SintesisTidak ada produksi klandestin obat ini dan tidak ada laboratorium klandestin.Semua pelaku DXM mengambil berbagai produk OTC yang mengandung DXM. Hal ini mungkin kadang-kadangmengarah pada konsumsi beberapa agen lainnya seperti diphenhydramine dan klorfeniramin. Namun, metode untuk mengekstraksi DXM dari obat dingintersedia di Internet dan dari sumber lain. Proses ini disebut sebagai"Agen Lemon" teknik. Obat dingin dicampur dengan jumlah yang sama dari amoniadan naftalena (cairan pemantik rokok). Lapisan berair dibuang dan prosesdiulang. Jus lemon digunakan untuk mengasamkan campuran, lapisan berminyak dibuang, danLapisan berair diizinkan untuk mengkristal dan kemudian diambil secara lisan (Hendrickson dan Cloutier,2007). Penyalahguna DXM juga telah mengembangkan teknik ekstraksi asam-basa sederhanauntuk "bebas-base," atau ekstrak, yang DXM dari guaifenesin tidak diinginkan, zat pewarna,pemanis, dan alkohol yang biasanya disertakan dalam kombinasi persiapan dingin(Hendrickson dan Cloutier, 2007).6.6.4 Jalur AdministrasiTidak ada bukti bahwa obat ini pernah diambil parenteral. Semua penggunaan dan penyalahgunaan secara lisan. Di sanatelah eksperimen di mana dekstrometorfan telah diberikan intravena untuk manusiarelawan, baik untuk menentukan perilaku farmakokinetik dan untuk mengevaluasi DXM anti-hyperalgesicefek. Sebuah dosis 0,5 mg / kg tidak menimbulkan efek sakit dan efek samping hanya kecil.6.6.5 FarmakologiAda luas pertama-pass metabolisme dari DXM mengarah ke tingkat plasma yang rendah pada urutandari 1-5 ng (Barnhart dan Massad, 1979;. Silvasti et al, 1987). Metabolisme tergantung padaP-450 enzim CYP2D6. Sekitar 10% dari penduduk AS kekurangan inienzim dan, karena itu, metabolisme DXM jauh lebih lambat daripada yang lain. Pada individu-individu,tingkat darah setelah dosis terapi khas (20 mg) berada dalam kisaran 10-20-ng/mL (Houet al., 1996). The 2D6 enzim mengkatalisis O-demethylation untuk membentuk dextrorphan (DXR),yang kemudian terkonjugasi dan diekskresikan dalam urin (Lutz et al., 2004). DXM adalah nonkompetitifNMDA reseptor agonis.6.6.6 Farmakokinetik10% dari populasi diklasifikasikan sebagai "metabolisme lambat" membutuhkan 17-22 jam dalam rangkauntuk memetabolisme jumlah yang sama DXM yang dapat dimetabolisme oleh "luas" metabolismedalam 1-4 jam (Eichhold et al., 2007). DXM memiliki serotonergik tertentu dan σ-1 opioidergicproperti. Metabolit aktif, dextrorphan, memiliki sifat yang mirip dengan DXM, tetapi merupakanlemah σ opioid agonis reseptor NMDA dan kuat antagonis reseptor (Miller, 2005).Kemabukan dengan dextrorphan menghasilkan gejala yang sulit untuk membedakan dari setiapblocker NMDA lain atau disosiatif anestesi. Dosis normal adalah 15-30 mg DXM. Sekarangmengklaim bahwa efek halusinasi mungkin dialami dengan dosis serendah 100 mg, dan

frank psikosis pada tingkat yang lebih tinggi (Roberge et al, 1999;. Miller, 2005). Menelan ratusanmiligram telah dilaporkan, tetapi dengan sedikit atau tidak ada efek samping.6.6.7 Tingkat TissueKedua DXM dan DXR terkonsentrasi di jaringan otak dengan rasio yang sangat tinggi otak untukkonsentrasi plasma (Carlton et al., 1997). Ada beberapa laporan kasus dalam literatur medis, tetapi dalam banyak status metabolizer individu tidak dikenal.Pengukuran postmortem tidak mungkin untuk menafsirkan.6.6.8 Toksikologi oleh Sistem OrganAgitasi adalah presentasi yang paling umum dari keracunan DXM, yang akhirnyauntuk ataksia, tremor, hyperreflexia, nystagmus, dan hipertensi. Ukuran pupil adalah variabel(Roberge et al, 1999;. Hendrickson dan Cloutier, 2007). Tak satu pun dari penangkal standartampaknya efektif. Sindrom serotonin telah dilaporkan dalam DXM pelaku,dan kadang-kadang selama anestesi (Otton et al, 1993;. Bowdle, 1998; Karunatilake danBuckley, 2006).Karena kematian yang melibatkan DXM sangat langka, tidak diketahui apakah atau tidak ada spesifikLesi terkait dengan penggunaan akut atau kronis. Tentu saja, tidak ada telah diidentifikasi. Klinissindrom, bagaimanapun, harus dikenali, meskipun presentasi bisa membingungkanjika gejala antikolinergik mendominasi. Satu laporan kasus baru-baru menggambarkan dua individuyang telah overdosis Coricidin , keduanya mengambil antidepresan. Mulanyapasien yang mengantuk, bingung, normotermik, tachycardiac, dan hipertensi(Kirages et al., 2003).Presentasi dari DXM keracunan dapat berubah dalam waktu dekat, karena praktekpenggalian DXM dari OTC obat flu menjadi lebih luas. Sebuah laporan baru-baru inimenggambarkan 20 tahun yang telah tertelan 1 g "kristal dex," dan datang ke daruratRuangan setelah menjadi obtunded. Awalnya dia hipotensi dan tachycardiac dan gagaluntuk menanggapi flumazenil dan nalokson. Gejala ini membaik selama 5jam tapi, sebagai tanda-tanda vitalnya normal, ia menjadi lebih gelisah dan psikotik. Dia akhirnyaditingkatkan dengan perawatan suportif (Hendrickson dan Cloutier, 2007).