1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 150 mg comprimate filmate. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 150 mg. Excipienţi Fiecare comprimat filmat a 150 mg conţine lecitină din soia 0,84 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimatele sunt de culoare albastru, ovale, biconvexe, filmate, şi inscripţionate cu “Pfizer” pe o parte şi cu “MVC 150” pe cealaltǎ parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice CELSENTRI este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în tratamentul pacienţilor infectaţi cu virusul HIV-1, cu tropism detectabil numai pentru CCR5, şi care au urmat anterior tratament anti-retroviral (vezi pct. 4.2). Aceastǎ indicaţie se bazeazǎ pe rezultatele despre siguranţǎ şi eficacitate obţinute din douǎ studii clinice de tip dublu-orb, controlate cu placebo, care au inclus pacienţi trataţi anterior cu medicamente anti-retrovirale. (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. Înainte de a lua CELSENTRI trebuie utilizată o metodă de detecţie adecvat validată şi sensibilă pe o mostră sanguină proaspăt recoltată pentru a stabili dacă numai virusul HIV-1 cu tropism CCR5 este detectabil (nu este detectabil virusul cu tropism CXCR4 sau dual/mix). În studiile clinice cu CELSENTRI a fost utilizat doar testul Monogram Trofile (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Sunt în curs de evaluare alte teste fenotipice şi genotipice. Tropismul viral nu poate fi prevăzut cu siguranţă pe baza tratamentului anterior şi a evaluăriimostrelor păstrate. La momentul actual nu există date referitoare la reutilizarea CELSENTRI la pacienţi care prezintă doar virus HIV-1 cu tropism pentru CCR5, dar prezintă antecedente de eşec al tratamentului cu CELSENTRI (sau alţi antagonişti CCR5), cu virus cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mix. Nu există date referitoare la schimbarea tratamentului de la un medicament dintr-o clasă antiretrovirală diferită la CELSENTRI la pacienţi cu încărcătură virală redusă. Trebuie luate în considerare opţiuni alternative de tratament. Administrarea la adulţi: Doza recomandatǎ de CELSENTRI este de 150 mg, 300 mg sau 600 mg de douǎ ori pe zi în funcţie de interacţiunea cu terapia antiretrovirală administrată concomitent şi alte medicamente (vezi Tabelul 2 la pct. 4.5). CELSENTRI poate fi administrat cu sau fǎrǎ alimente.

3

Administrarea la copii: CELSENTRI nu este recomandat pentru utilizarea la copii deoarece nu sunt disponibile date referitoare la siguranţă, eficacitate şi parametri farmacocinetici. (vezi pct. 5.2). Administrarea la vârsnici: existǎ experienţă limitată în utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2) astfel încât CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de vârstă. Insuficienţǎ renalǎ: se recomandǎ ajustarea dozei zilnice doar la pacienţii cu insuficienţǎ renalǎ care urmează tratament cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 de exemplu :

• inhibitori de protează (cu excepţia tipranavir/ritonavir), • ketoconazol, itraconazol, claritromicină, telitromicină.

CELSENTRI trebuie utilizat cu precautie la pacienţi cu insuficienţă renală (Clcr < 80ml/min) care urmează tratament cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Tabelul 1 de mai jos prezintă recomandări pentru ajustarea intervalelor de administrare pe baza simulărilor avansării gradului de insuficienţă renală la pacienţi la care se administrează concomitent inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4. Siguranta şi eficacitatea acestor ajustări ale intervalelor de administrare nu au fost evaluate clinic. Astfel, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală vor fi urmărite cu atenţie la aceşti pacienţi. Tabelul 1. Ajustări ale intervalelor de administrare pe baza simulărilor avansării gradului de insuficienţă renală (pentru recomandări de dozare, vezi pct. 4.5 Tabelul 2).

Clearance creatinină (CLcr) (ml/min) Interval recomandat pentru administrarea CELSENTRI

50-80 ml/min

<50-30 ml/min

<30 ml/min

Fără inhibitori puternici ai CYP3A4 sau în cazul administrării concomitente tipranavir/ritonavir.

Nu sunt necesare ajustări ale intervalului de administrare

În cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4 de exemplu lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol (vezi şi pct. 4.5)

La fiecare 24 ore

În cazul administrării concomitente cu saquinavir/ritonavir La fiecare

24 ore La fiecare 48 ore

La fiecare 72 ore

Insuficienţǎ hepaticǎ: existǎ experienţă limitată în utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică astfel încât CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi. (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare CELSENTRI trebuie administrat ca parte a regimului de tratament cu o asociere de medicamente antiretrovirale. Este indicatǎ administrarea CELSENTRI împreunǎ cu alte medicamente antirerovirale la care virusul pacientului este sensibil (vezi pct. 5.1). CELSENTRI trebuie administrat doar când este detectabil numai virusul HIV-1 cu tropism pentru CCR5 (de exemplu nu este detectabil virusul cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mix ) printr-o metodă adecvat validată şi sensibilă de detecţie (vezi pct. 4.1, 4.2 şi 5.1). În studiile clinice cu CELSENTRI a fost utilizat doar testul Monogram Trofile. Sunt în curs de evaluare alte teste fenotipice şi genotipice. Tropismul viral nu poate fi prevăzut cu siguranţă pe baza tratamentului anterior şi a analizei mostrelor păstrate. În timp apar modificări ale tropismuli viral la pacienţii infectaţi cu virusul HIV-1. Astfel, este necesară începerea tratamentului imediat după efectuarea testului de tropism.

4

A fost demonstrat că rezistenţa de fond la alte clase de medicamente antiretrovirale este similară la populaţia virală minoră cu tropism pentru CXCR4 nedetectat anterior, cu cea din populaţia virală cu tropism pentru CCR5. Ajustarea dozei zilnice: în situaţia administrǎrii asociate a CELSENTRI şi a unui inhibitor şi/sau inductor al izoenzimei CYP3A4, medicul trebuie sǎ se asigure cǎ doza zilnicǎ este ajustatǎ corespunzǎtor, deoarece pot fi afectate atâtconcentraţia cât şi efectul terapeutic ale maravirocului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). A se citi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate în asociere. Informarea pacienţilor: este necesarǎ informarea pacienţilor că tratamentul cu medicamente antiretrovirale, incluzând CELSENTRI, nu previne riscul transmiterii virusului HIV prin contact sexual sau prin contaminarea cu sânge. Pacienţii trebuie sǎ continue sǎ foloseascǎ precauţii adecvate. De asemenea, este necesarǎ informarea pacienţilor cǎ tratamentul cu CELSENTRI nu vindecă infecţia cu virusul HIV-1. Hipotensiune arterială posturalǎ: când CELSENTRI a fost administrat la voluntari sănătoşi cǎrora le-au fost administrate doze mai mari decât doza zilnicǎ recomandatǎ a fost observatǎ o frecvenţǎ mai mare de cazuri simptomatice de hipotensiune arterială posturalǎ comparativ cu grupul format din voluntari sǎnǎtoşi cǎrora le-a fost administrat placebo. Cu toate acestea, în studiile clinice de fazǎ 3 desfǎşurate la pacienţi infectaţi cu virusul HIV, a fost observatǎ o ratǎ similarǎ (aproximativ 0,5%) de hipotensiune arterială posturalǎ la grupul de pacienţi cǎrora le-a fost administratǎ doza zilnicǎ recomandatǎ de CELSENTRI comparativ cu grupul de pacienţi cǎrora le-a fost administrat placebo. Administrarea de CELSENTRI trebuie fǎcutǎ cu precauţie la pacienţii cu antecedente de hipotensiune arterialǎ sau care utilizeazǎ concomitent medicamente ce pot reduce tensiunea arterialǎ. Potenţiale efecte asupra imunităţii: Antagoniştii CCR5 pot afecta răspunsul imun la anumite infecţii. Aceasta trebuie luată în considerare în cazul tratamentului infecţiilor de exemplu tuberculoza activă sau infecţiile fungice invazive. Incidenta infecţiilor în contextul SIDA a fost similară între grupurile cu CELSENTRI şi placebo în studiile pivot. Siguranţa cardiovasculară: datele referitoare la utilizarea CELSENTRI la pacienţi cu afectare cardiovasculară severă sunt limitate astfel încât CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi. Sindromul de reactivare imunǎ: s-a observat cǎ în cazul pacienţilor infectaţi cu virusul HIV şi care prezintǎ deficienţǎ imunǎ severǎ la iniţierea tratamentului antiretroviral combinat (CART), este posibilă apariţia unei reacţii inflamatorii la germeni patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali care poate determina tulburări clinice grave, sau agravarea simptomelor. Tipic, aceste reacţii au fost observate în primele sǎptǎmâni sau luni de la iniţierea tratamentului CART. Exemple relevante sunt retinita determinatǎ de virusul citomegalic, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii, şi pneumonia determinatǎ de Pneumocystis jiroveci (cunoscut iniţial sub denumirea de Pneumocystis carinii). Trebuie evaluat orice simptom de inflamaţie şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător atunci când este necesar. Osteonecroza: deşi se consideră că etiologia este multifactorială (incluzând utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunodepresie severă, indice crescut al masei corporale), cazurile de osteonecroză au fost observate în special la pacienţi cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la terapia asociată antiretrovirală (CART). Pacienţii trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului dacă prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare. Insuficienţǎ hepaticǎ: siguranţa şi eficacitatea administrǎrii CELSENTRI la pacienţii cu boli hepatice semnificative nu au fost specific studiate. În cadrul unui studiu efectual la voluntari sănătoşi a fost raportat un caz de posibilă hepatotoxicitate indusă de către CELSENTRI, cu caracteristici alergice. În plus, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice cu CELSENTRI în timpul studiilor la pacienţi cu infecţie HIV care au primit

5

tratament antiretroviral anterior, deşi nu a fost observată o creştere globală a anomaliilor rezutlatelor testelor funcţionale hepatice de Grad 3/4 (AIDS Clinical Trial Group ACTG) (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu boli hepatice pre-existente, incluzând hepatitǎ cronicǎ activǎ, pot avea pe durata tratamentului cu medicamente antiretrovirale o frecvenţǎ crescută a anomaliilor funcţiei hepatice şi este necesar sǎ fie monitorizaţi în conformitate cu practica clinică standard locală. Întreruperea tratamentului cu CELSENTRI trebuie luată în considerare la orice pacient cu semne sau simptome de hepatită acută, în special dacă este suspectată hipersensibilitate la medicament sau creşterea valorilor transaminazelor hepatice asociate cu erupţii cutanate sau alte simptome sistemice de potenţială hipersensibilitate ( de exemplu erupţii cutanate pruriginoase, eozinofilie sau valori crescute ale IgE). Deoarece datele disponibile la pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B/C sunt limitate, tratamentul acestor pacienţi cu CELSENTRI se va face cu precauţie deosebită. În cazul administrǎrii concomitente a tratamentului antiviral pentru hepatitǎ B şi/sau C, a se citi şi informaţiile de prescriere relevante pentru aceste medicamente. Existǎ date limitate despre utilizarea la pacienţi cu funcţie hepaticǎ redusǎ. De aceea, se recomandǎ utilizarea CELSENTRI cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Insuficienţǎ renalǎ: siguranta şi eficacitatea tratamentului cu CELSENTRI nu a fost studiată specific la pacienţii cu insuficienţǎ renalǎ de aceea, se recomandǎ administrarea CELSENTRI cu precauţie la acest grup de pacienţi. În absenţa inhibitorilor metabolici, eliminarea renală este responsabilă pentru mai puţin de 25% din eliminarea totală a maraviroc astfel încât nu este aşteptată alterarea semnificativă a expunerii sistemice la maraviroc. În prezenţa inhibitorilor metabolici, eliminarea renală poate fi responsabilă pentru până la 70% din eliminarea totală a maraviroc, astfel încât în acest caz insuficienţa renală poate determina creşterea semnificativă a expunerii sistemice la maraviroc. Astfel, CELSENTRI va fi administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţa renală (CLcr<80ml/min) care iau concomitent inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4. Tabelul 1 prezintă recomandările de ajustare a intervalului de administrare pe baza simulării avansării gradului de insuficienţă renală la pacienţii la care se administrează concomitent inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. Siguranta şi eficacitatea acestor ajustări ale intervalelor de administrare nu au fost evaluate clinic. Astfel, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală vor fi urmărite cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2). Lecitina din soia: CELSENTRI conţine lecitină din soia. Dacă un pacient este hipersensibil la arahide sau soia, nu trebuie să i se administreze CELSENTRI. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Maraviroc este un substrat al izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. Administrarea CELSENTRI în asociere cu alte medicamente care induc activitatea izoenzimei CYP3A4 poate reduce concentraţia plasmaticǎ de maraviroc şi efectul terapeutic al acestuia. Administrarea CELSENTRI în asociere cu medicamente care inhibǎ activitatea izoenzimei CYP3A4 poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de maraviroc. Este recomandată ajustarea dozei zilnice de CELSENTRI când acesta este administrat în asociere cu inhibitori şi/sau inductori ai izoenzimei CYP3A4. Detalii suplimentare legate de administrarea în asociere cu alte medicamente sunt prezentate mai jos (vezi Tabelul 2). Studiile efectuate cu microsomi hepatici umani şi sisteme de enzime recombinante au arǎtat cǎ la concentraţii relevante clinic maraviroc nu inhibǎ activitatea nici uneia dintre izoenzimele importante ale citocromului P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4). Maraviroc nu a avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii midazolam, contraceptivelor orale etinilestradiol şi levonorgestrel, sau a raportului urinar 6β-hidroxicortizol/cortizol, sugerând cǎ in vivo nu este inhibată şi nici nu este indusă izoenzima CYP3A4. În cazul unei expuneri sistemice mai mari

6

la maraviroc, nu poate fi exclusă inhibiţia izoenzimei CYP2D6. Pe baza datelor in vitro şi clinice, maravirocul are un potenţial redus de modificare a farmacocineticii medicamentelor administrate în asociere. Aproximativ 23% din clearance-ul total al maravirocul se efectueazǎ pe cale renalǎ în cazul administrării maraviroc fără inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. Deoarece sunt implicate atât procese active cât şi pasive, existǎ posibilitatea unei competiţii cu alte substanţe active pentru eliminarea renalǎ. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a CELSENTRI cu tenofovir (substrat renal) sau Cotrimoxazol (conţine trimetoprim, un inhibitor al transportorului cationic renal) nu a avut efect asupra farmacocineticii maravirocului. De asemenea, administrarea concomitentă a CELSENTRI cu lamivudinǎ/zidovudinǎ nu a demonstrat un efect al maraviroc asupra farmacocineticii lamivudinei (eliminatǎ în principal renal) sau zidovudinei (clearance renal şi fǎrǎ metabolizare la nivel P450). Nu a fost evaluat efectul maraviroc asupra glicoproteinei P. Nu poate fi exclus un efect inhibitor. Tabelul 2. Interacţiuni cu alte medicamente şi recomandări de dozare Medicamentul conform clasei terapeutice (doza de CELSENTRI utilizată în studiu)

Efectul asupra concentraţiilor de medicament Raportul mediei geometrice (intervalul) dacă nu este stabilit altfel

Recomandări referitoare la administrarea în asociere

MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE

Medicamente antiretrovirale INRT Lamivudină 150 mg de două ori pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe z)

Lamivudină ASC12: ↔ 1,13 (0,82, 2,09) Lamivudină Cmax: ↔ 1,16 (0,46, 2,55) Concentraţiile de maraviroc nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Tenofovir 300 mg o dată pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe z)

Maraviroc ASC12: ↔ 1,03 (0,83, 1,19) Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 (0,68, 1,45) Concentraţiile de tenofovir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Zidovudină 300 mg de două ori pe z (maraviroc 300 mg de două ori pe z)

Zidovudină ASC12: ↔ 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudină Cmax: ↔ 0,93 (0,38, 2,70) Concentraţiile de maraviroc nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect

Nu au fost observate/nu se aşteaptă interacţiuni semnificative. CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi INRT pot fi administraţi în asociere fără necesitatea ajustării dozei.

INNRT Efavirenz 600 mg o dată pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe)

Maraviroc ASC12: ↓ 0,55 (IÎ 90%: 0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 (IÎ 90% : 0,38, 0,63) Concentraţiile de efavirenz nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect

Doza de CELSENTRI trebuie crescută la 600 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu efavirenz în absenţa unui IP sau a altui inhibitor puternic al CYP3A4. Pentru administrarea în asociere cu efavirenz şi un IP, vezi mai jos..

Nevirapină 200 mg mg de două ori pe (maraviroc 300 mg Doză Unică)

Maraviroc ASC12: ↔ comparativ valorile de referinţă din grupul de control în antecedente Maraviroc Cmax: ↑ comparativ valorle de referinţă din antecedente

Comparaţia cu valorile expunerii în grupul de control în antecedente sugereaza că CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi nevirapină pot fi administrate în asociere fără necesitatea ajustării dozei.

7

Concentraţiile de nevirapină nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

IP Atazanavir 400 mg o dată pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↑ 3,57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1,31, 4,19) Concentraţiile de atazanavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect..

Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg o dată pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↑ 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 (1,52, 3,90) Concentraţiile de atazanavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect..

Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg de două ori pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↑ 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 (1,26, 2,70) Concentraţiile de lopinavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg de două ori pe zi (maraviroc 100 mg mg de două ori pe)

Maraviroc ASC12 ↑ 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (2,11, 9,88) Concentraţiile de saquinavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect..

Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi (maraviroc 150 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↑ 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 (0,74, 17,8) Concentraţiile de darunavir/ritonavir au corespuns cu datele anterioare.

Nelfinavir

În cazul administrării în asociere cu nelfinavir sunt disponibile date limitate. Nelfinavir este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi se aşteaptă să crească concentraţiile de maraviroc.

Indinavir

În cazul administrării în asociere cu indinavir sunt disponibile date limitate. Indinavir este un inhibitor puternic al CYP3A4 Analiza farmacocinetică populaţională din studiile de Fază 3 sugerează că reducerea dozelor de maraviroc în cazul administrării în asociere cu indinavir, determină o expunere sistemică corectă la maraviroc..

Doza de CELSENTRI trebue scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării în asociere cu un IP.; excepţie asocierea cu tipranavir/ritonavir sau fosamprenavir/ritonavir unde doza trebuie să fir 300 mg de două ori pe zi. Maraviroc nu afectează semnificativ concentraţiile sanguine ale IP.

8

Fosamprenavir/ritonavir Se consideră ca fosamprenavir este un inhibitor moderat al CYP3A4. Analiza farmacocinetică populaţională sugerează ca nu este necesară ajustarea dozelor de maraviroc.

Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg de două ori pe zi (maraviroc 150 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↔ 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 (0,37, 3,20) Concentraţiile de tipranavirr/ritonavir au corespuns cu datele anterioare.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi tipranavir/ritnavir sau fosamprenavir/ritonavir pot fi administrate în asociere fără ajustarea dozelor.

INNRT + IP Efavirenz 600 mg o dată pe zi + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg de două ori pe zi (maraviroc 300 mg mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12: ↑ 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 (0,87, 2,82) Concentraţiile de lopinavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect..

Efavirenz 600 mg o dată pe zi + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg de două ori pe zi(maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 (0.68, 4.09) Concentraţiile de efavirenz, saquinavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Efavirenz şi atazanavir/ritonavir sau darunavir/ritonavir

Nu au fost studiate. Pe baza dimensiunii inhibiţiei de către atazanavir/ritonavir sau darunavir/ritonavir în absenţa efavirenz, se aşteaptă o creştere a expunerii

Doza de CELSENTRI va fi scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării în asociere cu efavirenz în prezenţa unui IP (cu excepţia fosamprenavir/ritonavir când doza trebuie să fie 300 mg de două ori pe zi).

Antibiotice Sulfametoxazol/ Trimetoprim 800 mg/160 mg de două ori pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12: ↔ 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (0,69, 1,73) Concentraţiile de sulfametoxazol/ trimetoprim nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect..

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi sulfametoxazol/ trimetoprim pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

Rifampicină 600 mg o dată pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC: ↓ 0,37 (IÎ 90%: 0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 (IÎ 90%: 0,26, 0,43) Concentraţiile de rifampicină nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Doza de CELSENTRI trebuie crescută la 600 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu rifampicină în absenţa unui inhibitor puternic al CYP3A4. Această ajustare a dozei nu a fost studiată la pacienţii cu HIV. Vezi şi pct. 4.4.

Rifampicină + efavirenz Asocierea cu doi inductori nu a fost studiată. Poate exista un risc de concentraţii subterapeutice cu riscul pierderii răspunsului virologic şi dezvoltarea rezistenţei.

Utilizarea concomitentă a CELSENTRI şi rifampicină + efavirenz nu este recomandată.

Rifabutină + PI Nu au fost studiate. Se consideră că rifabutina este un inductor mai slab decât

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitentecu rifabutină

9

rifampicina. În cazul asocierii rifabutinei cu inhibitori de protează care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 este aşteptat un efect inhibitor net asupra maraviroc.

în prezenţa unui IP (cu excepţia tipranavir/ritonavir sau fosamprenavir/ritonavir unde doza trebuie sa fie 300 mg de două ori pe zi) . Vezi de asemenea pct. 4.4.

Claritromicină, Telitromicină Nu au fost studiate dar ambele sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi se aşteaptă creşterea concentraţiilor de maraviroc.

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitentecu claritromicină sau telitromicină.

Antifungice Ketoconazol 400 mg o dată pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASCtau: ↑ 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 (1,11, 7,68) Concentraţiile de ketoconazol nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitentecu ketoconazol..

Itraconazol Nu a fost studiat. Itraconazol este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi se aşteaptă creşterea concentraţiilor de maraviroc.

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitentecu itraconazol.

Fluconazol Fluconazol este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4. Studiile farmacocinetice populaţionale sugerează că nu este necesară ajustarea dozei de maraviroc. .

CELSENTRI 300 mg trebuie administrat cu precauţie în cazul administrării concomitente cu fluconazol.

Antivirale Agenţi VHC Interferonul pegilat şi

ribavirina nu au fost studiate, nu sunt asteptate interacţiuni.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi interferonul pegilat sau ribavirina pot fi administrate concomitentfără necesiatea ajustării dozei.

Medicamente cu potenţial de abuz

Metadona Nu au fost studiate, nu se aşteaptă interacţiuni.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi metadona pot fi administrate concomitent fără necesiatea ajustării dozei.

Buprenorfina Nu au fost studiate, nu se aşteaptă interacţiuni.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi metadona pot fi administrate concomitentfără necesiatea ajustării dozei.

MEDICAMENTE CARE REDUC LIPIDELE SANGUINE

Statine Nu au fost studiate, nu se aşteaptă interacţiuni.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi statinele pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

CONTRACEPTIVE ORALE Etinilestradiol 30 mcg o dată pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Etinilestradiol. ASCt: ↔ 1,00 (0,79, 1,20) Etinilestradiol. Cmax: ↔ 0,99 (0,61, 1,32) Concentraţiile de etinilestardiol nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi etinilestradiol pot fi administrate concomitentfără necesitatea ajustării dozei

Levonorgestrel 150 mcg o dată pe zi

Levonorgestrel. ASC12: ↔ 0,99 (0,70, 1,31)

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi levonorgestrel pot fi administrate

10

(maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01 (0,66, 1,51) Concentraţiile de maraviroc nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

concomitentfără necesiattea ajustării dozei

SEDATIVE

Benzodiazepines Midazolam 75 mg doză unică (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Midazolam. ASC: ↔ 1,18 (0,68, 1,77) Midazolam. Cmax: ↔ 1,21 (0,51, 2,97) Concentraţiile de maraviroc nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi midazolam pot fi administrate concomitent fără necesiatea ajustării dozei.

MEDICAMENTE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Administrarea concomitentăde sunătoare şi maraviroc se aşteaptă să scadă substanţial concentraţiile de maraviroc, poate determina concentraţii subterapeutice de maraviroc şi poate duce la pierderea răspunsului virusologic şi posibilă rezistenţă la maraviroc.

Utilizarea în asociere a maraviroc şi sunătoare (Hypericum perforatum) sau a produselor conţinând sunătoare nu este recomandată.

4.6 Sarcina şi alǎptarea Nu sunt disponibile date relevante clinic referitor la expunerea în sarcină. Studiile la şobolan si iepure au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la expuneri sistemice mari. Activitatea farmacologică principală (afinitate apentru receptorul CCR5) a fost limitată la aceste specii (vezi pct. 5.3). CELSENTRI trebuie utilizat în sarcină numai dacǎ potenţialele beneficii justificǎ potenţialele riscuri la care poate fi expus fǎtul. Studiile efectuate la femelele de şobolan în perioada de lactaţie au arǎtat cǎ maraviroc este secretat extensiv în laptele matern. Activitatea farmacologică principală (afinitate apentru receptorul CCR5) a fost redusă la aceste specii. Nu este cunoscut dacǎ maraviroc este excretat în laptele matern uman. Datoritǎ riscului transmiterii virusului HIV şi posibilelor reacţii adverse asupra copiilor care sunt alǎptaţi, mamele trebuie instruite sǎ nu alǎpteze dacǎ utilizeazǎ CELSENTRI. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Este posibil ca CELSENTRI sǎ producǎ ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în situaţia ca în care manifestă ameţeli sǎ evite activităţi periculoase cum ar fi conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Profilul de siguranţǎ al administrǎrii CELSENTRI se bazeazǎ pe datele obţinute din studiile clinice la 1349 de pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 şi care au primit cel puţin o dozǎ de CELSENTRI. În aceste date sunt incluşi 427 de pacienţi cărora le-a fost administrată doza recomandată de 300 mg CELSENTRI de douǎ ori pe zi, şi alţi 401 pacienţi la care s-au administrat 300 mg CELSENTRI o datǎ pe zi timp de cel puţin 24 de sǎptǎmâni. Evaluarea reacţiilor adverse legate de tratamentul CELSENTRI se bazeazǎ pe datele globale obţinute din douǎ studii clinice de Fazǎ 3 (MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2) cu pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 cu tropism CCR5, şi cǎrora le-a fost administratǎ doza zilnicǎ recomandatǎ.

11

Cel mai frecvent întâlnite reacţii adverse pe perioada studiilor clinice de fazǎ 3 cu doza recomandată indiferent de incidenţă comparativ cu TSO singură au fost diareea, greaţa şi cefaleea. Aceste reacţii adverse au fost frecvente (≥1/100 până la <1/10). Frecvenţele raportate pentru aceste evenimente şi ratele întreruperii tratamentului datoritǎ oricărei reacţii adverse au fost similare la grupul de pacienţi la care s-a administrat CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi + Terapie Standard Optimizată (TSO), comparativ cu grupul de pacienţi care a primit doar TSO. Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi a frecvenţei de apariţie. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele apariţiei sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) În urmǎtorul tabel sunt prezentate reacţiile adverse care apar în proporţie numeric mai mare la grupul de pacienţi la care s-a administrat CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi + TSO, comparativ cu grupul de pacienţi la care s-a administrat doar TSO, cu o incidenţǎ ≥1%. Tabelul 3. Reacţii adverse care apar în proporţie numericmai mare la grupul de pacienţi la care s-a administrat CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi + TSO, comparativ cu grupul de pacienţi la care s-a administrat doar TSO, cu o incidenţǎ ≥1%. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Reacţia adversă Frecvenţa

Investigaţii diagnostice

creşterea valorilor alanin aminotransferazei, creşterea valorilor aspartat aminotransferazei, creşterea valorilor gamma-glutamiltransferazei, scăderea greutăţii

frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

ameţeli, parestezie, disgeuzie, somnolenţă

frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

tuse frecvente

Tulburări gastro-intestinale

greaţă vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, constipatie

foarte frecvente frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

erupţii cutanate, prurit frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

spasme musculare, durere de spate frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

astenie frecvente

Tulburări psihice

insomnie frecvente

Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse cu importanţă clinică care au apărut la mai puţin de 1% dintre pacienţii adulţi la care s-a administrat CELSENTRI în studiile clinice de Fază 3: Tabelul 4: Reacţiile adverse cu importanţă clinică care au apărut la mai puţin de 1% dintre pacienţii adulţi la care s-a administrat CELSENTRI în studiile clinice de Fază 3: Clasificarea MedDRA pe aparate sisteme şi organe

Reacţia adversă Frecvenţa

Tulburări cardiace infarct miocardic, ischemie miocardică mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi limfatice pancitopenie, neutropenie, limfadenopatie mai puţin frecvente

12

Tulburări ale sistemului nervos pierderea conştienţei, epilepsie, epilepsie de tip petit mal, convulsii, paralizie facială, polineuropatie, areflexie

mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

detresă respiratorie, bronhospasm

mai puţin frecvente

Tulburări gastro-intestinale pancreatită, hemoragie rectală

mai puţin frecvente

Tulburări renale şi ale căilor urinare insuficienţă renală, poliurie mai puţin frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

miozită mai puţin frecvente

Infecţii şi infestări pneumonie mai puţin frecvente

Tulburări hepatobiliare ciroză hepatică mai puţin frecvente

Tulburări psihice

halucinaţii mai puţin frecvente

La pacienţii infectaţi cu HIV şi care prezintǎ deficienţǎ imunǎ severǎ la iniţierea tratamentului antiretroviral combinat (CART), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale (vezi pct.4.4). Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator Tabelul 5 prezintǎ valorile anormale de gradul 3-4 (în conformitate cu criteriul ACTG) cu incidenţa ≥1% pe baza modificării maxime a valorilor testelor de laborator farǎ a lua în considerare valorile iniţiale. Tabel 5: Valori anormale de grad 3-4 (criteriile ACTG –) cu incidenţă >1% pe baza modificării maxime a valorilor rezultatelor testelor de laborator fǎrǎ a lua în considerare valorile iniţiale, studiile MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2 (analiza globală a datelor, pânǎ la 48 de sǎptǎmâni)

Parametrul de laborator

Limita

Celsentri 300 mg de douǎ ori pe zi

+ TSO N =421*

(%)

doar TSO

N =207* (%)

Aspartat aminotransferazǎ >5,0x LSN 4,5 2,9 Alanina aminotransferasǎ >5,0x LSN 2,4 3,4 Bilirubina totalǎ >5,0x LSN 5,7 5,3 Amilazǎ >2,0x LSN 5,5 5,8 Lipazǎ >2,0x LSN 4,9 6,3 Numǎrul absolut al neutrofilelor <750/mm3 3,8 1,9 LSN: Limita superioarǎ a valorilor normalului * Procentajele sunt bazate pe numǎrul total al pacienţilor evaluaţi pentru fiecare parametru de laborator Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţi cu factori de risc general recunoscuţi, boală HIV avansată sau expunere pe termen lung la terapia combinată antiretrovirală (CART). Frecvenţa de aparitie a acestor cazuri nu este cunoscută (vezi pct.4.4). 4.9 Supradozaj Doza zilnicǎ maximǎ administratǎ pe durata studiilor clinice a fost de 1200 mg. Reacţia adversǎ care a limitat doza zilnicǎ administratǎ a fost hipotensiunea arterială posturalǎ. În cadrul studiilor efectuate la câine şi maimuţă a fost observată prelungirea intervalului QT la concentraţii din plasmǎ mai mari de 6 ori şi respectiv 12 ori, faţǎ de concentraţiile aşteptate la om când se administreazǎ doza zilnicǎ maximă recomandatǎ de 300 mg de douǎ ori pe zi. Cu toate acestea, pe durata studiilor clinice de fazǎ 3, nu a fost observatǎ o prelungire semnificativǎ clinic a intervalului

13

QT la grupul de pacienţi la care s-a administrat doza zilnicǎ recomandatǎ de maraviroc comparativ cu grupul de pacienţi la care s-a administrat doar TSO sau într-un studiu farmacocinetic specific condus pentru evaluarea potenţialului CELSENTRI de a prelungi intervalul QT. Nu existǎ un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu CELSENTRI. Tratamentul supradozajului trebuie să includă mǎsuri suportive generale, incluzând menţinerea pacientului în poziţie supinǎ, evaluarea atentǎ a funcţiilor vitale, a tensiunii arteriale şi ECG. Dacǎ este necesar, se recomandǎ eliminarea cantitǎţii active, neabsorbite de maraviroc prin lavaj gastric sau prin emezǎ. Se poate de asemenea administra cǎrbune activat pentru a favoriza eliminarea substanţei active neabsorbite. Dializa poate ajuta la eliminarea acestui medicament deoarece maraviroc se leagă moderat de proteinele plasmatice. 5. PROPRIETǍŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietǎţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeuticǎ: Antivirale pentru utilizare sistemică. Alte antiviraleCodul ATC: J05AX09 Mecanismul de acţiune : Maravirov aparţine clasei terapeutice denumite antagonişti ai receptorului CCR5. Maraviroc se leagǎ selectiv de receptorul uman chemokinic CCR5, împiedicând astfel celulele virusului HIV-1 cu tropism CCR5, să pǎtrundă în celule. Activitatea antiviralǎ in vitro: Maraviroc nu prezintă activitate antivirală in vitro împotriva virusurilor care pot utiliza receptorul CXCR4 ca şi co-receptor de intrare (virusuri cu tropism dual sau cu tropism pentru CXCR4 denumite colectiv mai jos virusuri care folosesc CXCR4). Valoarea serică ajustată a CE90 pentru 43 tulpini primare izolate în clinică, HIV-1 a fost 0,57 (0,06-10,7) ng/mL fără modificări semnificative între subtipurile testate. Nu a fost evaluată activitatea antivirală a maraviroc împotriva virusului HIV-2. Pentru detalii suplimentare vă rugăm să consultaţi web-site-ul http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro. În cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în culturi celulare, maraviroc nu a fost antagonist cu o gamă de INRT, INNRT, IP sau faţă de inhibitorul de fuziune HIV enfuvirtid. Rezistenţa Evitarea maraviroc de către virus poate să se realizeze pe 2 căi : selectarea virusului care poate utiliza CXCR4 ca şi co-receptor de intrare (virusuri care folosesc CXCR4) sau selectarea virusului care utilizează în continuare CCR5 (virus tropic CCR5). In vitro: In vitro au fost selectate variante ale virusului HIV-1 cu sensibilitate redusǎ la maraviroc, în urma a trecerii seriate a douǎ virusuri cu tropism CCR5 (0 tulpini de laborator, 2 tulpini izolate în clinică). Tipurile de virus rezistente la maraviroc şi-au pǎstrat tropismul CCR5 şi nu a existat conversie de la un virus cu tropism CCR5 la un virus care foloseşte CXCR4. Rezistenţa fenotipică: Graficele concentraţie-răspuns pentru virusurile rezistente la maraviroc au fost caracterizate fenotipic prin curbe care nu au atins o inhibiţie de 100% în testele care utilizează diluţii seriale de maraviroc. Variatia raportului CI50/CI90 utilizată tradiţional nu a reprezentat un parametru util pentru măsurarea rezistentei fenotipice, deoarece aceste valori au rămas câteodată nemodificate în condiţiile sensibilităţii reduse semnificativ. Rezistenţa genotipică: Mutaţiile s-au concentrat la nivelul glicoproteinei gp120 din anvelopa virală (proteina virală care se conectează la co-receptorul CCR5). Poziţionarea acestor mutaţii nu a fost

14

consecventă între diferite tulpini virale. Astfel, relevanţa acestor mutaţii pentru sensibilitatea virală la maraviroc, nu este cunoscută. Rezistenţa încrucişată in vitro: Tulpinile virale HIV-1 izolate în clinică şi rezistente la inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei (INRT), inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei (INNRT), inhibitori de protează (IP) şi enfuvirtid au fost sensibile la maraviroc în culturi celulare. Virusurile rezistente la maraviroc care au apărut in vitro au rămas sensibile la inhibitorul de fuziune enfuvirtid şi la inhibitorul de protează saquinavir. In vivo: Pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament Profilul rezistenţei virale nu a fost caracterizat la aceşti pacienţi. Pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament În studiile pivot (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2), 7,6% dintre pacienţi au avut o modificare în rezultatul testului de tropism de la CCR5 la CXCR4 sau dual/mixt între momentul selectării pacienţilor şi iniţierea terapiei (o perioadă de 4-6 săptămâni). Eşecul tratamentului în cazul virusurilor care folosesc CXCR4 : La eşecul tratamentul, virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la aproximativ 60% dintre pacienţii la care tratamentul cu CELSENTRI a eşuat comparativ cu 6% dintre pacienţii la care tratamentul a eşuat în braţul de studiu cu TSO. Pentru a investiga originea probabilă a virusurilor care folosesc CXCR4 apărute în timpul tratamentului, a fost realizată o analiză clonală detaliată a virusurilor recoltate de la 20 subiecţi reprezentativi (16 subiecţi din braţul cu CELSENTRI şi 4 subiecţi din braţul cu TSO) la care virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la eşecul tratamenului. Această analiză a demonstrat că virusul CXCR4 a apărut mai curând dintr-un rezervor preexistent de virusuri care folosesc CXCR4, nedetectat iniţial decât din mutaţia virusului cu tropism pentru CCR5 prezent iniţial. Analiza tropismului după eşecul tratamentului cu CELSENTRI la pacienţi cu virus care utilizează CXCR4, a demosntrat că populaţia virală a revenit la tropismul pentru CCR5 la majoritatea pacienţilor în cadrul supravegherii după întreruperea tratamentului cu CELSENTRI. Din cei 44 de pacienţi analizaţi, la 30 de pacienţi populaţia virală a revenitr la tropism exclusiv pentru CCR5 în timpul unei perioade de urmărire de 205 zile; 14 pacienţi au continuat să prezinte virus care utilizează CXCR4. Totuşi, perioada de urmărire pentru aceşti pacienţi a fost mai scurtă (în medie 16 zile). La momentul eşecului tratamentului în cazul virusurilor care folosesc CXCR4, caracteristicile de rezistenţă la alte medicamente antiretrovirale sunt similare cu cele ale populaţiei virale cu tropism pentru CCR5 la momentul iniţial, conform datelor disponibile. Astfel, pentru selectarea unui regim terapeutic trebuie acceptat că virusurile care sunt parte a populaţiei care utilizează CXCR4, nedetectată iniţial (adică populaţia virală minoră) prezintă aceleaşi caracteristici de rezistentă ca populaţia virală cu tropism pentru CCR5. Eşecul tratamentului în cazul virusurilor cu tropism pentru CCR5 Rezistenţa fenotipică: la pacienţi cu virus cu tropism pentru CCR5 în timpul eşecului tratamentului cu CELSENTRI, 15 din 36 de pacienţi au avut virus cu sensibilitate redusă la maraviroc. La cei 21 de pacienţi rămaşi nu au fost evidenţiate tulpini virale cu sensibilitate redusă, conform identificării prin analize virusologice exploratorii pe un grup reprezentativ. Nu a fost încă stabilită o valoare limită, validată clinic, a răspunsului virologic redus. Astfel, utilizarea în continuare a maraviroc după eşecul tratamentului nu poate fi recomandată în general, indiferent de tropismul viral observat. Rezistenta genotipică: Profilul de rezistenţă al virusurilor la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament nu a fost complet caracterizat. Au fost identificate mutaţii specifice asociate cu sensibilitatea

15

redusă la maraviroc la virusuri recoltate de la 5 pacienţi dar pentru fiecare pacient a existat o caracteristică unică a mutaţiilor. Date Clinice Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu virus cu tropism pentru CCR-5 şi care au fost trataţianterior Eficacitatea clinicǎ a CELSENTRI (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra nivelurilor plasmatice de ARN HIV şi numǎrului de celule CD4+ a fost studiatǎ în cadrul a două studii clinice pivot aflate în desfǎşurare, randomizate, de tip dublu-orb, multicentrice (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2, n=1076) la pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 având tropism pentru CCR5 conform determinării cu Testul Monogram Trofile. Pacienţilor care au fost eligibili pentru aceste studii li s-au administrat anterior medicamente din cel puţin 3 clase de medicamente antiretrovirale [≥1 inhibitor nucleozidic al revers transcriptazei (INRT), ≥1 inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei (INNRT), ≥2 inhibitori de proteazǎ (IP), şi/sau enfuvirtid], sau au rezistenţǎ documentată la cel puţin un membru al fiecǎrei clase. Pacienţii au fost distribuiţi într-un raport 2:2:1 în grupuri cărora li s-a administrat CELSENTRI 300 mg o dată pe zi (echivalenta dozei), de două ori pe zi sau placebo în asociere cu terapie optimizată care a inclus 3 până la 6 medicamente antiretrovirale (excluzând ritonavir în doză mică). TSO a fost selectată pe baza antecedentelor de tratament ale pacientului şi determinărilor iniţiale ale rezistenţei virale fenotipice şi genotipice. Tabelul 6: Caracteristicile demografice şi iniţiale ale pacienţilor înrolaţi în studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2 (Analiza comunǎ)

Caracteristici Demografice şi Iniţiale

CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi

+ TSO

N = 426

doar TSO

N = 209

Vârsta (ani) (interval, ani)

46,3 21-73

45,7 29-72

Sex masculin 89,7% 88,5% Rasa (Albă/Neagră/Altele) 85,2%/12%,2,8% 85,2%/12,4%/2,4% Media nivelului plasmatic iniţial ARN_HIV-1 (log10 copii/mL) 4,85 4,86 Valoarea mediană a numǎrului iniţial de celule CD4+ (celule/mm3) (interval, celule/mm3)

166,8 (2,0-820,0)

171,3 (1.0-675,0)

Pacienţi cu încǎrcare viralǎ la momentul selectării >100 000 copii/mL

179 (42,0%) 84 (40,2%)

Pacienţi cu numărul iniţial al celulelor CD4+ ≤200 celule/mm3 250 (58,7%) 118 (56,5%) Numǎrul (Procentajul) pacienţilor cu scor GSS: 0 1 2 ≥3

102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)

51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)

Test de evaluare a rezistenţei GeneSeq™ În studiile clinice pivot au fst incluşi un număr limitat de pacienţi de altă etnie decât cea Caucaziană, astfel încât la aceste grupe de pacienţi sunt disponibile date foarte limitate. Creşterea medie a numărului celulelor CD4+ faţă de valorile iniţiale, la pacienţi la care terapia a eşuat şi la care a apărut o modificare a rezultatelor testului de tropism către tropism dual/mixt sau CXCR4, în grupul de pacienţi care a primit CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi + TSO (+56 celule/mm3) a fost mai mare decât creşterea observată la pacienţii la care terapia doar cu TSO a eşuat (+13,8 celule/mm3), indiferent de rezultatul testului de tropism.

16

Tabel 7. Rezultatele tratamentului în funcţie de grupele de randomizare la sǎptǎmâna 48 (Date comune din studiile MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2)

Rezultate CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi

+ TSO N=426

Doar TSO

N=209

Diferenţa între tratamente1 (Intervalul

de Incredere2)

ARN HIV-1 Modificare faţă de valoarea iniţială (log10 copii/mL)

-1,84

-0,78

-1,05

(-1,33, -0,78)

Procentajul de pacienţi cu ARN HIV-1 <400 copii/mL)

56,1%

22,5% Odds Ratio : 4,76

(3,24, 7,00) Procentul pacienţilor cu ARN HIV <50 copii/ml

45,5%

16,7% Odds Ratio : 4,49

(2,96, 6,83) Numǎrul celulelor CD4+ Modificare faţa de valoarea iniţială (celule/mm3)

124,07

60,93

63,13

(44,28, 81,99) 1 valoare p<0,0001 2 Pentru toate obiectivele de eficacitate intervalele de încredere au fost 95%, cu excepţia modificării faţa de valoarea iniţială a ARN HIV-1 care a fost 97,5%. Tratamentul cu CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi + TSO a avut rezultate superioare tratamentului doar cu TSO pentru toate subgrupurile de pacienţi analizaţi. (vezi Tabelul 8). Pacienţii cu un număr foarte scăzut de celule CD4+ iniţial (de exemplu <50 celule/µL) au avut un rezultat mai puţin favorabil. Acest subgroup a avut un grad mai mare de markeri de prognostic negativ, de exemplu rezistenţă crescută şi încărcăturăvirală mare iniţial. Totuşi, a fost şi în acest caz demonstrat un beneficiu semnificativ al tratamentului cu CELSENTRI comparativ doar cu TSO (vezi Tabelul 8): Tabel 8. Proporţia pacienţilor care au atins <50 copii/ml la sǎptǎmâna 48 divizaţi în sub-grupuri (date comune din studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE -2, ITT)

ARN HIV-1 <50 copii/ml

Subgrupuri CELSENTRI 300 mg

de douǎ ori pe zi + TSO

N=426

Doar TSO

N=209 Valoarea iniţială a nivelului ARN HIV-1: <5,0 log10 copii/ml ≥5,0 log10 copii/ml

58,4% 34,7%

26,0% 9,5%

Valoarea inţiala a CD4+ (celule/uL): <50 50-100 101-200 201-350 ≥ 350

16,5 36,4 56,7 57,8 72,9

2,6

12,0 21,8 21,0 38,5

Numărul de ARVs active în TSO1,2: 0 1 2 ≥3

32,7% 44,5% 58,2% 62%

2,0% 7,4%

31,7% 38,6%

1Întreruperea tratamentului sau esecul terapeutic din punct de vedere virusologic au fost considerate eşecuri terapeutice. 2Bazat pe scorul GSS. Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu virus fără tropism pentru CCR-5 şi care au fost trataţi anterior Studiul clinic A4001029 a fost un studiu explorator, la pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 cu tropism dual/mixt sau tropism pentru CXCR4, având un design similar cu studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2. În cadrul acestui studiu nu au fost demonstrate nici superioritatea nici non-

17

inferioritatea comparativ cu tratamentul doar cu TSO deşi nu a existat o afectare negativă a încărcării virale sau numărului celulelor CD4+. 5.2 Proprietǎţi farmacocinetice Absorpţia: absorbţia maraviroc este variabilă cu concentraţii maxime multiple. La voluntarii sǎnǎtoşi valoarea mediană a concentraţiei plasmatice maxime a fost atinsǎ la 2 ore (interval de 0,5-4 ore) dupǎ administrarea unei doze orale unice de 1 comprimat de 300 mg. Farmacocinetica maraviroc după administrare orală nu este proporţionalǎ cu doza în cadrul intervalului de dozare. Biodisponibilitatea absolutǎ a unei doze de 100 mg este 23% şi se prevede ca pentru o dozǎ de 300 mg sǎ fie 33%. Maraviroc este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina-P. Administrarea concomitentǎ la voluntarii sǎnǎtoşi a unui comprimat de 300 mg împreunǎ cu un mic dejun bogat în grǎsimi a redus valorile Cmax şi ASC pentru maraviroc cu 33%. Pe perioada desfǎşurǎrii studiilor clinice care au evaluat eficacitatea şi siguranţa maravirocului nu au fost impuse restricţiile alimentare (vezi pct. 5.1). De aceea, doza zilnicǎ recomandată de CELSENTRI poate fi administratǎ cu sau fǎrǎ alimente (vezi pct. 4.2). Distribuţie: la om maraviroc se leagă de proteinele plasmatice (aproximativ 76%), şi are o afinitate moderatǎ pentru albuminǎ şi alfa-1 glicoproteină acidă. Volumul de distribuţie al maraviroc este de aproximativ 194 L. Metabolizare: datele obţinute din studiile clinice şi din studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani şi sisteme enzimatice au demonstrat cǎ maraviroc este metabolizat în principal de cǎtre citocromul P450 la metaboliţi care sunt esenţial inactivi împotriva virusului HIV-1. Studiile in vitro indicǎ faptul cǎ izoenzima CYP3A4 este principala enzimǎ responsabilǎ pentru metabolizarea maraviroc. Studiile in vitro indicǎ de asmenea cǎ enzimele polimorfice CYP2C9, CYP2D6 şi CYP2C19 nu au o contribuţie semnificativǎ la metabolizarea maraviroc. În urma administrǎrii pe cale orală a unei doze unice de 300 mg, maraviroc a fost principalul component aflat în circulaţie (aproximativ 42% din radioactivitate). Cel mai important metabolit aflat în circulaţie la om este o aminǎ secundarǎ (aproximativ 22% radioactivitate) formatǎ prin N-dealchilare. Acest metabolit polar nu are o activitate farmacologicǎ activǎ. Alţi metaboliţi sunt produşi prin mono-oxidare şi reprezintă doar componente minore ale radioactivitǎţii plasmatice. Eliminare: a fost efectuat un studiu privind excreţia folosind o dozǎ unică de 300 mg maraviroc marcat 14C. Aproximativ 20% din cantitatea marcatǎ radioactiv a fost recuperatǎ din urinǎ şi aproximativ 76% a fost recuperatǎ din fecale pe o perioadă de 168 de ore. Maraviroc a fost principala componentă prezentă în urinǎ (o medie de 8% din doza administratǎ) şi fecale (o medie de 25% din doza administratǎ). Restul dozei administrate a fost eliminat sub formă de metaboliţi. În urma administrării intravenoase (30 mg), timpul de înjumătăţire plasmtică a maraviroc a fost de 13,2 ore, 22% din doză a fost eliminată sub formă nemodificată în urină iar valorile clearance-ului total si al clearance-ului renal au fost de 44,0 L/h respectiv 10,17 L/h. Copii: nu au fost stabiliţi parametrii farmacocinetici ai maraviroc la copii (vezi pct. 4.2). Pacienţi vârstnici: a fost efectuată analiza populaţională (16-65 ani) din studiile de Fază 1/2° şi Fază 3 şi nu a fost remarcat un efect al vârstei. (vezi pct. 4.2). Insuficienţǎ renalǎ: farmacocinetica maraviroc nu a fost studiatǎ la pacienţii cu insuficienţǎ renalǎ. Cu toate acestea, eliminarea renalǎ contribuie la mai puţin de 25% din eliminarea totalǎ în absenţa inhibitorilor izoenzimei CYP3A4, astfel, impactul insuficienţei renale asupra eliminǎrii maraviroc trebuie sǎ fie minim. În prezenţa inhibitorilor metabolici, clearance-ul renal poate fi responsabil pentru până la 70% din clearance-ul total al maraviroc astfel încât insuficienţa renală în acest context poate determina creşterea expunerii sistemice la maraviroc. (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

18

Insuficienţǎ hepaticǎ: Maraviroc este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Un studiu clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării unei doze unice de 300 mg CELSENTRI la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child-Pugh, n=8) şi moderată (Clasa B Child-Pugh, n=8) şi la subiecţi sănătoşi (n=8). Rapoartele mediilor geometrice pentru Cmax şi ASC au fost cu 11% respectiv 25% mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 32% respectiv 46% mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală. Efectele insuficienţei hepatice moderate pot fi subestimate la aceşti pacienţi datorită datelor limitate disponibile la pacienţi cu capacitate metabolică redusă şi clearance renal crescut. Astfel, rezultatele trebuie interpretate cu precauţie. Nu a fost studiată farmacocinetica maraviroc la subiecţi cu insuficienţă hepatică severă. (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Rasa: Nu a fost observată o diferenţă relevantă între subiecţi caucazieni, ssiatici sau negri. Nu a fost evaluată farmacocinetica la alte rase. Sexul: Nu au fost observate diferenţe relevante ale datelor farmacocinetice. 5.3 Date preclinice de siguranţǎ Activitatea farmacologică principală (afinitatea pentru receptorul CCR5) a fost completă la maimuţă (ocuparea receptorilor în proporţie de 100%) şi limitată la şoarece, şobolan, iepure şi câine. În situaţia lipsei receptorului CCR5 la şoarece şi om prin îndepărtare genetică, nu au fost observate consecinţe adverse semnificative. Studiile in vitro şi in vivo au demonstrat potenţialul maraviroc de a creşte durata intervalului QTc la doze supraterapeutice, fără dovezi de apariţie a aritmiei. În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate la şobolan ficatul a fost principala ţintă a toxicităţii de organ (creşterea valorilor transaminazelor, hiperplazia ductului biliar, necroză). Potenţialul carcinogen al maraviroc a fost evaluat într-un studiu de 6 luni efectuat la şoarece transgenic şi printr-un studiu de 24 luni efectuat la şobolan.La şoarece, nu a fost raportată o creştere semnificativǎ statistic a incidenţei tumorilor la expuneri sistemice de 7 - 39 de ori mai mari decât expunerea sistemică la om după administrarea dozei zilnice de 300 mg de douǎ ori pe zi (determinări ale ASC 0-24h pentru maraviroc liber). La şobolan, administrarea maraviroc a produs adenoame tiroidiene, asociate cu modificări hepatice adaptative, la o expunere sistemicǎ de 21 de ori mai mare decât expunerea asteptată la om. Aceste date sunt considerate ca având relevanţă redusă pentru om. În plus, în studiul la şobolan, au fost raportate colangiocarcinom (2/60 masculi la doze de 900mg/kg) şi colangiom (1/60 femele la doze de 500 mg/kg) la o expunere sistemică de cel puţin 15 ori mai mare decât expunerea sistemică la maraviroc liber aşteptată la om.. Maraviroc nu a fost mutagen sau genotoxic în cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţilor bacteriene, testul aberaţiilor cromozomiale în limfocite umane şi testul micronuleilor în măduva osoasă de şobolan. Maraviroc nu a afectat împerecherea sau fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, şi nu a afectat calitatea spermatozoizilor şobolanilor cărora li s-au administrat doze pânǎ la 1000 mg/kg. Această dozǎ corespunde cu un nivel al expunerii sistemice de 39 de ori mai mare decât ASC pentru maraviroc liber la o dozǎ zilnicǎ de 300 mg de douǎ ori pe zi. Studiile de dezvoltarea embriofetalǎ s-au desfǎşurat la şobolan şi iepure la valori ale dozei care determină o expunere sistemică de 39 de ori şi respectiv 34 de ori mai mari decât ASC pentru maraviroc liber la o dozǎ zilnicǎ de 300 mg de douǎ ori pe zi. La iepure, 7 fetuşi au avut anomalii externe la doze toxice pentru mamă şi 1 fetus la doza medie de 75 mg/kg. Studiile de dezvoltare pre şi post-natalǎ s-au desfǎşurat la şobolan la valori al dozelor care determină o expunere sistemică de 27 ori mai mare decât ASC pentru maraviroc liber la o dozǎ zilnicǎ de 300 mg de douǎ ori pe zi. A fost observată o uşoară creştere a activitǎţii motorii la masculi înţărcaţi şi adulti,

19

la care s-au administrat doze marii, în timp ce nu au fost observate efecte la femele. Alţi parametrii de dezvoltare a acestor pui, incluzând fertilitatea şi performanţa reproductivǎ, nu au fost afectaţi de administrarea maternǎ de maraviroc. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celulozǎ microcristalinǎ Hidrogenofosfat de calciu anhidru Amidon glicolat de sodiu Stearat de magneziu Film Alcool polivinilic Dioxid de titan Macrogol (3350) Talc Lecitinǎ din soia Lac de aluminiu indigo carmin (E132) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesitǎ condiţii speciale de pǎstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din polietilenǎ de înaltǎ densitate (PEÎD), cu sistem de închidere din polietilenǎ securizat pentru copii, şi sigilat i cu o folie de aluminiu /polietilenǎ, conţinând 180 comprimate filmate. Blistere din clorurǎ de polivinil (PVC) sigilate cu folie de aluminiu, în cutii a câte 30, 60, 90 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 180 (2 x 90) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu existǎ precauţii speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ

20

Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI <{ZZ/LL/AAAA}> <{ZZ luna AAAA}> 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

21

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 300 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 300 mg. Excipienţi Fiecare comprimat filmat a 300 mg conţine lecitină din soia 1,68 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimatele sunt de culoare albastru, ovale, biconvexe, filmate, şi inscripţionate cu “Pfizer” pe o parte şi cu “MVC 300” pe cealaltǎ parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice CELSENTRI este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în tratamentul pacienţilor infectaţi cu virusul HIV-1, cu tropism detectabil numai pentru CCR5, şi care au urmat anterior tratament anti-retroviral (vezi pct. 4.2). Aceastǎ indicaţie se bazeazǎ pe rezultatele despre siguranţǎ şi eficacitate obţinute din douǎ studii clinice de tip dublu-orb, controlate cu placebo, care au inclus pacienţi trataţi anterior cu medicamente anti-retrovirale. (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. Înainte de a lua CELSENTRI trebuie utilizată o metodă de detecţie adecvat validată şi sensibilă pe o mostră sanguină proaspăt recoltată pentru a stabili dacă numai virusul HIV-1 cu tropism CCR5 este detectabil (nu este detectabil virusul cu tropism CXCR4 sau dual/mix). În studiile clinice cu CELSENTRI a fost utilizat doar testul Monogram Trofile (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Sunt în curs de evaluare alte teste fenotipice şi genotipice. Tropismul viral nu poate fi prevăzut cu siguranţă pe baza tratamentului anterior şi a evaluării mostrelor păstrate. La momentul actual nu există date referitoare la reutilizarea CELSENTRI la pacienţi care prezintă doar virus HIV-1 cu tropism pentru CCR5, dar prezintă antecedente de eşec al tratamentului cu CELSENTRI (sau alţi antagonişti CCR5), cu virus cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mix. Nu există date referitoare la schimbarea tratamentului de la un medicament dintr-o clasă antiretrovirală diferită la CELSENTRI la pacienţi cu încărcătură virală redusă. Trebuie luate în considerare opţiuni alternative de tratament.

22

Administrarea la adulţi: Doza recomandatǎ de CELSENTRI este de 150 mg, 300 mg sau 600 mg de douǎ ori pe zi în funcţie de interacţiunea cu terapia antiretrovirală administrată concomitent şi alte medicamente (vezi Tabelul 2 la pct. 4.5). CELSENTRI poate fi administrat cu sau fǎrǎ alimente. Administrarea la copii: CELSENTRI nu este recomandat pentru utilizarea la copii deoarece nu sunt disponibile date referitoare la siguranţă, eficacitate şi parametri farmacocinetici. (vezi pct. 5.2). Administrarea la vârsnici: existǎ experienţă limitată în utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2) astfel încât CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de vârstă. Insuficienţǎ renalǎ: se recomandǎ ajustarea dozei zilnice doar la pacienţii cu insuficienţǎ renalǎ care urmează tratament cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 de exemplu :

• inhibitori de protează (cu excepţia tipranavir/ritonavir), • ketoconazol, itraconazol, claritromicină, telitromicină.

CELSENTRI trebuie utilizat cu precautie la pacienţi cu insuficienţă renală (Clcr < 80ml/min) care urmează tratament cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Tabelul 1 de mai jos prezintă recomandări pentru ajustarea intervalelor de administrare pe baza simulărilor avansării gradului de insuficienţă renală la pacienţi la care se administrează concomitent inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4. Siguranta şi eficacitatea acestor ajustări ale intervalelor de administrare nu au fost evaluate clinic. Astfel, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală vor fi urmărite cu atenţie la aceşti pacienţi. Tabelul 1. Ajustări ale intervalelor de administrare pe baza simulărilor avansării gradului de insuficienţă renală (pentru recomandări de dozare, vezi pct. 4.5 Tabelul 2).

Clearance creatinină (CLcr) (ml/min) Interval recomandat pentru administrarea CELSENTRI

50-80 ml/min

<50-30 ml/min

<30 ml/min

Fără inhibitori puternici ai CYP3A4 sau în cazul administrării concomitente tipranavir/ritonavir.

Nu sunt necesare ajustări ale intervalului de administrare

În cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4 de exemplu lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol (vezi şi pct. 4.5)

La fiecare 24 ore

În cazul administrării concomitente cu saquinavir/ritonavir La fiecare

24 ore La fiecare 48 ore

La fiecare 72 ore

Insuficienţǎ hepaticǎ: existǎ experienţă limitată în utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică astfel încât CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi. (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare CELSENTRI trebuie administrat ca parte a regimului de tratament cu o asociere de medicamente antiretrovirale. Este indicatǎ administrarea CELSENTRI împreunǎ cu alte medicamente antirerovirale la care virusul pacientului este sensibil (vezi pct. 5.1). CELSENTRI trebuie administrat doar când este detectabil numai virusul HIV-1 cu tropism pentru CCR5 (de exemplu nu este detectabil virusul cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mix ) printr-o metodă adecvat validată şi sensibilă de detecţie (vezi pct. 4.1, 4.2 şi 5.1). În studiile clinice cu CELSENTRI a fost utilizat doar testul Monogram Trofile. Sunt în curs de evaluare alte teste fenotipice şi genotipice. Tropismul viral nu poate fi prevăzut cu siguranţă pe baza evoluţiei tratamentului anterior şi a analizei mostrelor păstrate.

23

În timp apar modificări ale tropismulio viral la pacienţii infectaţi cu virusul HIV-1. Astfel, este necesară începerea tratamentului imediat după efectuarea testului de tropism. A fost demonstrat că rezistenţa de fond la alte clase de medicamente antiretrovirale este similară la populaţia virală minoră cu tropism pentru CXCR4 nedetectată anterior, cu cea din populaţia virală cu tropism pentru CCR5. Ajustarea dozei zilnice: în situaţia administrǎrii asociate a CELSENTRI şi a unui inhibitor şi/sau inductor al izoenzimei CYP3A4, medicul trebuie sǎ se asigure cǎ doza zilnicǎ este ajustatǎ corespunzǎtor, deoarece pot fi afectate atât concentraţia cât şi efectul terapeutic ale maravirocului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). A se citi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate în asociere. Informarea pacienţilor: este necesarǎ informarea pacienţilor că tratamentul cu medicamente antiretrovirale, incluzând CELSENTRI, nu previne riscul transmiterii virusului HIV prin contact sexual sau prin contaminarea cu sânge. Pacienţii trebuie sǎ continue sǎ foloseascǎ precauţii adecvate. De asemenea, este necesarǎ informarea pacienţilor cǎ tratamentul cu CELSENTRI nu vindecă infecţia cu virusul HIV-1. Hipotensiune arterială posturalǎ: când CELSENTRI a fost administrat la voluntari sănătoşi cǎrora le-au fost administrate doze mai mari decât doza zilnicǎ recomandatǎ a fost observatǎ o frecvenţǎ mai mare de cazuri simptomatice de hipotensiune arterială posturalǎ comparativ cu grupul format din voluntari sǎnǎtoşi cǎrora le-a fost administrat placebo. Cu toate acestea, în studiile clinice de fazǎ 3 desfǎşurate la pacienţi infectaţi cu virusul HIV, a fost observatǎ o ratǎ similarǎ (aproximativ 0,5%) de hipotensiune arterială posturalǎ la grupul de pacienţi cǎrora le-a fost administratǎ doza zilnicǎ recomandatǎ de CELSENTRI comparativ cu grupul de pacienţi cǎrora le-a fost administrat placebo. Administrarea de CELSENTRI trebuie fǎcutǎ cu precauţie la pacienţii cu antecedente de hipotensiune arterialǎ sau care utilizeazǎ concomitent medicamente ce pot reduce tensiunea arterialǎ. Potenţiale efecte asupra imunităţii: Antagoniştii CCR5 pot afecta răspunsul imun la anumite infecţii. Aceasta trebuie luată în considerare în cazul tratamentului infecţiilor de exemplu tuberculoza activă sau infecţiile fungice invazive. Incidenta infecţiilor în contextul SIDA a fost similară între grupurile cu CELSENTRI şi placebo în studiile pivot. Siguranţa cardiovasculară: datele referitoare la utilizarea CELSENTRI la pacienţi cu afectare cardiovasculară severă sunt limitate astfel încât CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi. Sindromul de reactivare imunǎ: s-a observat cǎ în cazul pacienţilor infectaţi cu virusul HIV şi care prezintǎ deficienţǎ imunǎ severǎ la iniţierea tratamentului antiretroviral combinat (CART), este posibilă apariţia unei reacţii inflamatorii la germeni patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali care poate determina tulburări clinice grave, sau agravarea simptomelor. Tipic, aceste reacţii au fost observate în primele sǎptǎmâni sau luni de la iniţierea tratamentului CART. Exemple relevante sunt retinita determinatǎ de virusul citomegalic, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii, şi pneumonia determinatǎ de Pneumocystis jiroveci (cunoscut iniţial sub denumirea de Pneumocystis carinii). Trebuie evaluat orice simptom de inflamaţie şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător atunci când este necesar. Osteonecroza: deşi se consideră că etiologia este multifactorială (incluzând utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunodepresie severă, indice crescut al masei corporale), cazurile de osteonecroză au fost observate în special la pacienţi cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la terapia asociată antiretrovirală (CART). Pacienţii trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului dacă prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare. Insuficienţǎ hepaticǎ: siguranţa şi eficacitatea administrǎrii CELSENTRI la pacienţii cu boli hepatice semnificative nu au fost specific studiate.

24

În cadrul unui studiu efectual la voluntari sănătoşi a fost raportat un caz de posibilă hepatotoxicitate indusă de către CELSENTRI, cu caracteristici alergice. În plus, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice cu CELSENTRI în timpul studiilor la pacienţi cu infecţie HIV care au primit tratament antiretroviral anterior, deşi nu a fost observată o creştere globală a anomaliilor rezultatelor testelor funcţionale hepatice de Grad 3/4 (AIDS Clinical Trial Group ACTG) (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu boli hepatice pre-existente, incluzând hepatitǎ cronicǎ activǎ, pot avea pe durata tratamentului cu medicamente antiretrovirale o frecvenţǎ crescută a anomaliilor funcţiei hepatice şi este necesar sǎ fie monitorizaţi în conformitate cu practica clinică standard locală. Întreruperea tratamentului cu CELSENTRI trebuie luată în considerare la orice pacient cu semne sau simptome de hepatită acută, în special dacă este suspectată hipersensibilitate la medicament sau creşterea valorilor transaminazelor hepatice asociate cu erupţii cutanate sau alte simptome sistemice de potenţială hipersensibilitate ( de exemplu erupţii cutanate pruriginoase, eozinofilie sau valori crescute ale IgE). Deoarece datele disponibile la pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B/C sunt limitate, tratamentul acestor pacienţi cu CELSENTRI se va face cu precauţie deosebită. În cazul administrǎrii concomitente a tratamentului antiviral pentru hepatitǎ B şi/sau C, a se citi şi informaţiile de prescriere relevante pentru aceste medicamente. Existǎ date limitate despre utilizarea la pacienţi cu funcţie hepaticǎ redusǎ. De aceea, se recomandǎ utilizarea CELSENTRI cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Insuficienţǎ renalǎ: siguranta şi eficacitatea tratamentului cu CELSENTRI nu a fost studiată specific la pacienţii cu insuficienţǎ renalǎ de aceea, se recomandǎ administrarea CELSENTRI cu precauţie la acest grup de pacienţi. În absenţa inhibitorilor metabolici, eliminarea renală este responsabilă pentru mai puţin de 25% din eliminarea totală a maraviroc astfel încât nu este aşteptată alterarea semnificativă a expunerii sistemice la maraviroc. În prezenţa inhibitorilor metabolici, eliminarea renală poate fi responsabilă pentru până la 70% din eliminarea totală a maraviroc, astfel încât în acest caz insuficienţa renală poate determina creşterea semnificativă a expunerii sistemice la maraviroc. Astfel, CELSENTRI va fi administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţa renală (CLcr<80ml/min) care iau concomitent inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4. Tabelul 1 prezintă recomandările de ajustare a intervalului de administrare pe baza simulării avansării gradului de insuficienţă renală la pacienţii la care se administrează concomitent inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. Siguranta şi eficacitatea acestor ajustări ale intervalelor de administrare nu au fost evaluate clinic. Astfel, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală vor fi urmărite cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2). Lecitina din soia: CELSENTRI conţine lecitină din soia. Dacă un pacient este hipersensibil la arahide sau soia, nu trebuie să i se administreze CELSENTRI. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Maraviroc este un substrat al izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. Administrarea CELSENTRI în asociere cu alte medicamente care induc activitatea izoenzimei CYP3A4 poate reduce concentraţia plasmaticǎ de maraviroc şi efectul terapeutic al acestuia. Administrarea CELSENTRI în asociere cu medicamente care inhibǎ activitatea izoenzimei CYP3A4 poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de maraviroc. Este recomandată ajustarea dozei zilnice de CELSENTRI când acesta este administrat în asociere cu inhibitori şi/sau inductori ai izoenzimei CYP3A4. Detalii suplimentare legate de administrarea în asociere cu alte medicamente sunt prezentate mai jos (vezi Tabelul 2). Studiile efectuate cu microsomi hepatici umani şi sisteme de enzime recombinante au arǎtat cǎ la concentraţii relevante clinic maraviroc nu inhibǎ activitatea nici uneia dintre izoenzimele importante

25

ale citocromului P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4). Maraviroc nu a avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii midazolam, contraceptivelor orale etinilestradiol şi levonorgestrel, sau a raportului urinar 6β-hidroxicortizol/cortizol, sugerând cǎ in vivo nu este inhibată şi nici nu este indusă izoenzima CYP3A4. În cazul unei expuneri sistemice mai mari la maraviroc, nu poate fi exclusă inhibiţia izoenzimei CYP2D6. Pe baza datelor in vitro şi clinice, maravirocul are un potenţial redus de modificare a farmacocineticii medicamentelor administrate în asociere. Aproximativ 23% din clearance-ul total al maravirocul se efectueazǎ pe cale renalǎ în cazul administrării maraviroc fără inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. Deoarece sunt implicate atât procese active cât şi pasive, existǎ posibilitatea unei competiţii cu alte substanţe active pentru eliminarea renalǎ. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a CELSENTRI cu tenofovir (substrat renal) sau Cotrimoxazol (conţine trimetoprim, un inhibitor al transportorului cationic renal) nu a avut efect asupra farmacocineticii maravirocului. De asemenea, administrarea concomitentă a CELSENTRI cu lamivudinǎ/zidovudinǎ nu a demonstrat un efect al maraviroc asupra farmacocineticii lamivudinei (eliminatǎ în principal renal) sau zidovudinei (clearance renal şi fǎrǎ metabolizare la nivel P450). Nu a fost evaluat efectul maraviroc asupra glicoproteinei P. Nu poate fi exclus un efect inhibitor. Tabelul 2. Interacţiuni cu alte medicamente şi recomandări de dozare Medicamentul conform clasei terapeutice (doza de CELSENTRI utilizată în studiu)

Efectul asupra concentraţiilor de medicament Raportul mediei geometrice (intervalul) dacă nu este stabilit altfel

Recomandări referitoare la administrarea în asociere

MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE

Medicamente antiretrovirale INRT Lamivudină 150 mg de două ori pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Lamivudină ASC12: ↔ 1.13 (0,82, 2,09) Lamivudină Cmax: ↔ 1.16 (0,46, 2,55) Concentraţiile de maraviroc nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Tenofovir 300 mg o dată pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12: ↔ 1,03 (0,83, 1,19) Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 (0,68, 1,45) Concentraţiile de tenofovir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Zidovudină 300 mg de două ori pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Zidovudină ASC12: ↔ 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudină Cmax: ↔ 0,93 (0,38, 2,70) Concentraţiile de maraviroc nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect

Nu au fost observate/nu se aşteaptă interacţiuni semnificative. CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi INRT pot fi administraţi în asociere fără necesitatea ajustării dozei.

INNRT Efavirenz 600 mg o dată pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12: ↓ 0,55 (IÎ90% : 0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 (IÎ90% : 0,38, 0,63) Concentraţiile de efavirenz nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect

Doza de CELSENTRI trebuie crescută la 600 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu efavirenz în absenţa unui IP sau a altui inhibitor puternic al CYP3A4. Pentru administrarea în asociere cu efavirenz şi un IP, vezi mai jos..

Nevirapină 200 mg de două ori pe zi

Maraviroc ASC12: ↔ comparativ valorile de

Comparaţia cu valorile expunerii în grupul de control în antecedente sugereaza că

26

(maraviroc 300 mg Doză Unică) referinţă din grupul de control în antecedente Maraviroc Cmax: ↑ comparativ valorle de referinţă din antecedente Concentraţiile de nevirapină nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi nevirapină pot fi administrate în asociere fără necesitatea ajustării dozei.

IP Atazanavir 400 mg o dată pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↑ 3.57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1,31, 4,19) Concentraţiile de atazanavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect..

Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg o dată pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↑ 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 (1,52, 3,90) Concentraţiile de atazanavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect..

Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg de două ori pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↑ 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 (1,26, 2,70) Concentraţiile de lopinavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg de două ori pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↑ 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (2,11, 9,88) Concentraţiile de saquinavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect..

Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi (maraviroc 150 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↑ 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 (0,74, 17,8) Concentraţiile de darunavir/ritonavir au corespuns cu datele anterioare.

Nelfinavir

În cazul administrării în asociere cu nelfinavir sunt disponibile date limitate. Nelfinavir este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi se aşteaptă să crească concentraţiile de maraviroc.

Doza de CELSENTRI trebue scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării în asociere cu un IP.; excepţie asocierea cu tipranavir/ritonavir sau fosamprenavir/ritonavir unde doza trebuie să fir 300 mg de două ori pe zi. Maraviroc nu afectează semnificativ concentraţiile sanguine ale IP.

27

Indinavir

În cazul administrării în asociere cu indinavir sunt disponibile date limitate. Indinavir este un inhibitor puternic al CYP3A4 Analiza farmacocinetică populaţională din studiile de Fază 3 sugerează că reducerea dozelor de maraviroc în cazul administrării în asociere cu indinavir, determină o expunere sistemică corectă la maraviroc..

Fosamprenavir/ritonavir Se consideră ca fosamprenavir este un inhibitor moderat al CYP3A4. Analiza farmacocinetică populaţională sugerează ca nu este necesară ajustarea dozelor de maraviroc.

Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg de două ori pe zi (maraviroc 150 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12 ↔ 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 (0,37, 3,20) Concentraţiile de tipranavirr/ritonavir au corespuns cu datele anterioare.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi tipranavir/ritnavir sau fosamprenavir/ritonavir pot fi administrate în asociere fără ajustarea dozelor.

INNRT + IP Efavirenz 600 mg o dată pe zi + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg de două ori pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12: ↑ 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 (0,87, 2,82) Concentraţiile de lopinavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect..

Efavirenz 600 mg o dată pe zi + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg de două ori pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 (0,68, 4,09) Concentraţiile de efavirenz, saquinavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Efavirenz şi atazanavir/ritonavir sau darunavir/ritonavir

Nu au fost studiate. Pe baza dimensiunii inhibiţiei de către atazanavir/ritonavir sau darunavir/ritonavir în absenta efavirenz, se aşteaptă o creştere a expunerii

Doza de CELSENTRI va fi scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării în asociere cu efavirenz în prezenţa unui IP (cu excepţia fosamprenavir/ritonavir când doza trebuie să fie 300 mg de două ori pe zi).

Antibiotice Sulfametoxazol/ Trimetoprim 800 mg/160 mg de două ori pe zi (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC12: ↔ 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (0,69, 1,73) Concentraţiile de sulfametoxazol/ trimetoprim nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect..

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi sulfametoxazol/ trimetoprim pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

Rifampicină 600 mg o dată pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASC: ↓ 0.37 (IÎ 90%: 0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 (IÎ

Doza de CELSENTRI trebuie crescută la 600 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu

28

90%: 0,26, 0,43) Concentraţiile de, rifampicină nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

rifampicină în absenţa unui inhibitor puternic al CYP3A4. Această ajustare a dozei nu a fost studiată la pacienţii cu HIV. Vezi şi pct. 4.4.

Rifampicină + efavirenz Asocierea cu doi inductori nu a fost studiată. Poate exista un risc de concentraţii subterapeutice cu riscul pierderii răspunsului virologic şi dezvoltarea rezistenţei.

Utilizarea concomitentă a CELSENTRI şi rifampicină + efavirenz nu este recomandată.

Rifabutină + PI Nu au fost studiate. Se consideră că rifabutina este un inductor mai slab decât rifampicina. În cazul asocierii rifabutinei cu inhibitori de protează care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 este aşteptat un efect inhibitor net asupra maraviroc.

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu rifabutină în prezenţa unui IP (cu excepţia tipranavir/ritonavir sau fosamprenavir/ritonavir unde doza trebuie sa fie 300 mg de două ori pe zi) . Vezi de asemenea pct. 4.4.

Claritromicină, Telitromicină Nu au fost studiate dar ambele sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi se aşteaptă creşterea concentraţiilor de maraviroc.

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu claritromicină sau telitromicină.

Antifungice Ketoconazole 400 mg o dată pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Maraviroc ASCtau: ↑ 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 (1,11, 7,68) Concentraţiile de ketoconazol nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu ketoconazol..

Itraconazol Nu a fost studiat. Itraconazol este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi se aşteaptă creşterea concentraţiilor de maraviroc.

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu itraconazol.

Fluconazol Fluconazol este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4. Studiile farmacocinetice populaţionale sugerează că nu este necesară ajustarea dozei de maraviroc. .

CELSENTRI 300 mg trebuie administrat cu precauţie în cazul administrării concomitente cu fluconazol..

Antivirale Agenţi VHC Interferonul pegilat şi

ribavirina nu au fost studiate, nu sunt asteptate interacţiuni.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi interferonul pegilat sau ribavirina pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

Medicamente cu potenţial de abuz

Metadona Nu au fost studiate, nu se aşteaptă interacţiuni.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi metadona pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

Buprenorfina Nu au fost studiate, nu se aşteaptă interacţiuni.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi metadona pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

MEDICAMENTE CARE REDUC LIPIDELE SANGUINE

Statine Nu au fost studiate, nu se CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi

29

aşteaptă interacţiuni. statinele pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

CONTRACEPTIVE ORALE Etinilestradiol 30 mcg o dată pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Etinilestradiol. ASCt: ↔ 1,00 (0,79, 1,20) Etinilestradiol. Cmax: ↔ 0,99 (0,61, 1,32) Concentraţiile de etinilestardiol nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi etinilestradiol pot fi administrate concomitente fără necesitatea ajustării dozei

Levonorgestrel 150mcg o dată pe zi (maraviroc 100 mg de două ori pe zi)

Levonorgestrel. ASC12: ↔ 0,99 (0,70, 1,31) Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01 (0,66, 1,51) Concentraţiile de maraviroc nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi levonorgestrel pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei

SEDATIVE

Benzodiazepines Midazolam 7.5 mg Single Dose (maraviroc 300 mg de două ori pe zi)

Midazolam. ASC: ↔ 1,18 (0,68, 1,77) Midazolam. Cmax: ↔ 1,21 (0,51, 2,97) Concentraţiile de maraviroc nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi şi midazolam pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

MEDICAMENTE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Administrarea concomitentă de sunătoare şi maraviroc se aşteaptă să scadă substanţial concentraţiile de maraviroc, poate determina concentraţii subterapeutice de maraviroc şi poate duce la pierderea răspunsului virusologic şi posibilă rezistenţă la maraviroc.

Utilizarea în asociere a maraviroc şi sunătoare (Hypericum perforatum) sau a produselor conţinând sunătoare nu este recomandată.

4.6 Sarcina şi alǎptarea Nu sunt disponibile date relevante clinic referitor la expunerea în sarcină. Studiile la şobolan si iepure au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la expuneri sistemice mari. Activitatea farmacologică principală (afinitate apentru receptorul CCR5) a fost limitată la aceste specii (vezi pct. 5.3). CELSENTRI trebuie utilizat în sarcină numai dacǎ potenţialele beneficii justificǎ potenţialele riscuri la care poate fi expus fǎtul. Studiile efectuate la femelele de şobolan în perioada de lactaţie au arǎtat cǎ maraviroc este secretat extensiv în laptele matern. Activitatea farmacologică principală (afinitate apentru receptorul CCR5) a fost redusă la aceste specii. Nu este cunoscut dacǎ maraviroc este excretat în laptele matern uman. Datoritǎ riscului transmiterii virusului HIV şi posibilelor reacţii adverse asupra copiilor care sunt alǎptaţi, mamele trebuie instruite sǎ nu alǎpteze dacǎ utilizeazǎ CELSENTRI. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Este posibil ca CELSENTRI sǎ producǎ ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în situaţia ca în care manifestă ameţeli sǎ evite activităţi periculoase cum ar fi conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

30

4.8 Reacţii adverse Profilul de siguranţǎ al administrǎrii CELSENTRI se bazeazǎ pe datele obţinute din studiile clinice la 1349 de pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 şi care au primit cel puţin o dozǎ de CELSENTRI. În aceste date sunt incluşi 427 de pacienţi cărora le-a fost administrată doza recomandată de 300 mg CELSENTRI de douǎ ori pe zi, şi alţi 401 pacienţi la care s-au administrat 300 mg CELSENTRI o datǎ pe zi timp de cel puţin 24 de sǎptǎmâni. Evaluarea reacţiilor adverse legate de tratamentul CELSENTRI se bazeazǎ pe datele globale obţinute din douǎ studii clinice de Fazǎ 3 (MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2) cu pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 cu tropism CCR5, şi cǎrora le-a fost administratǎ doza zilnicǎ recomandatǎ. Cel mai frecvent întâlnite reacţii adverse pe perioada studiilor clinice de fazǎ 3 cu doza recomandată indiferent de incidenţă comparativ cu TSO singură au fost diareea, greaţa şi cefaleea. Aceste reacţii adverse au fost frecvente (≥1/100 până la ≤1/10). Frecvenţele raportate pentru aceste evenimente şi ratele întreruperii tratamentului datoritǎ oricărei reacţii adverse au fost similare la grupul de pacienţi la care s-a administrat CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi + Terapie Standard Optimizată (TSO), comparativ cu grupul de pacienţi care a primit doar TSO. Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi a frecvenţei de apariţie. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele apariţiei sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) În urmǎtorul tabel sunt prezentate reacţiile adverse care apar în proporţie numeric mai mare la grupul de pacienţi la care s-a administrat CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi + TSO, comparativ cu grupul de pacienţi la care s-a administrat doar TSO, cu o incidenţǎ ≥1%. Tabelul 3. Reacţii adverse care apar în proporţie numeric mai mare la grupul de pacienţi la care s-a administrat CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi + TSO, comparativ cu grupul de pacienţi la care s-a administrat doar TSO, cu o incidenţǎ ≥1%. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Reacţia adversă Frecvenţa

Investigaţii diagnostice

creşterea valorilor alanin aminotransferazei, creşterea valorilor aspartat aminotransferazei, creşterea valorilor gamma-glutamiltransferazei, scăderea greutăţii

frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

ameţeli, parestezie, disgeuzie, somnolenţă

frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

tuse frecvente

Tulburări gastro-intestinale

greaţă vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, constipatie

foarte frecvente frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

erupţii cutanate, prurit frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

spasme musculare, durere de spate frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

astenie frecvente

Tulburări psihice

insomnie frecvente

31

Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse cu importanţă clinică care au apărut la mai puţin de 1% dintre pacienţii adulţi la care s-a administrat CELSENTRI în studiile clinice de Fază 3: Tabelul 4: Reacţiile adverse cu importanţă clinică care au apărut la mai puţin de 1% dintre pacienţii adulţi la care s-a administrat CELSENTRI în studiile clinice de Fază 3: Clasificarea MedDRA pe aparate sisteme şi organe

Reacţia adversă Frecvenţa

Tulburări cardiace infarct miocardic, ischemie miocardică mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi limfatice pancitopenie, neutropenie, limfadenopatie mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos pierderea conştienţei, epilepsie, epilepsie de tip petit mal, convulsii, paralizie facială, polineuropatie, areflexie

mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

detresă respiratorie, bronhospasm

mai puţin frecvente

Tulburări gastro-intestinale pancreatită, hemoragie rectală

mai puţin frecvente

Tulburări renale şi ale căilor urinare insuficienţă renală, poliurie mai puţin frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

miozită mai puţin frecvente

Infecţii şi infestări pneumonie mai puţin frecvente

Tulburări hepatobiliare ciroză hepatică mai puţin frecvente

Tulburări psihice

halucinaţii mai puţin frecvente

La pacienţii infectaţi cu HIV şi care prezintǎ deficienţǎ imunǎ severǎ la iniţierea tratamentului antiretroviral combinat (CART), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale (vezi pct.4.4). Valori anormale ale analizelor de laborator Tabelul 5 prezintǎ valorile anormale de gradul 3-4 (în conformitate cu criteriul ACTG) incidenţa ≥1% pe baza modificării maxime a valorilor testelor de laborator farǎ a lua în considerare valorile iniţiale. Tabel 5: Valori anormalede grad 3-4 (criteriile ACTG) cu incidenţă >1% pe baza modificării maxime a valorilor rezultatelor testelor de laborator fǎrǎ a lua în considerare valorile iniţiale, studiile MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2 (analiza globală a datelor, pânǎ la 48 de sǎptǎmâni)

Parametrul de laborator

Limita

Celsentri 300 mg de douǎ ori pe zi

+ TSO N =421*

(%)

doar TSO

N =207* (%)

Aspartat aminotransferazǎ >5,0x LSN 4,5 2,9 Alanina aminotransferasǎ >5,0x LSN 2,4 3,4 Bilirubina totalǎ >5,0x LSN 5,7 5,3 Amilazǎ >2,0x LSN 5,5 5,8 Lipazǎ >2,0x LSN 4,9 6,3 Numǎrul absolut al neutrofilelor <750/mm3 3,8 1,9 LSN: Limita superioarǎ a valorilor normalului * Procentajele sunt bazate pe numǎrul total al pacienţilor evaluaţi pentru fiecare parametru de laborator

32

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţi cu factori de risc general recunoscuţi, boală HIV avansată sau expunere pe termen lung la terapia combinată antiretrovirală (CART). Frecvenţa de aparitie a acestor cazuri nu este cunoscută (vezi pct.4.4). 4.9 Supradozaj Doza zilnicǎ maximǎ administratǎ pe durata studiilor clinice a fost de 1200 mg. Reacţia adversǎ care a limitat doza zilnicǎ administratǎ a fost hipotensiunea arterială posturalǎ. În cadrul studiilor efectuate la câine şi maimuţă a fost observată prelungirea intervalului QT la concentraţii din plasmǎ mai mari de 6 ori şi respectiv 12 ori, faţǎ de concentraţiile aşteptate la om când se administreazǎ doza zilnicǎ maximă recomandatǎ de 300 mg de douǎ ori pe zi. Cu toate acestea, pe durata studiilor clinice de fazǎ 3, nu a fost observatǎ o prelungire semnificativǎ clinic a intervalului QT la grupul de pacienţi la care s-a administrat doza zilnicǎ recomandatǎ de maraviroc comparativ cu grupul de pacienţi la care s-a administrat doar TSO sau într-un studiu farmacocinetic specific condus pentru evaluarea potenţialului CELSENTRI de a prelungi intervalul QT. Nu existǎ un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu CELSENTRI. Tratamentul supradozajului trebuie să includă mǎsuri suportive generale, incluzând menţinerea pacientului în poziţie supinǎ, evaluarea atentǎ a funcţiilor vitale, a tensiunii arteriale şi ECG. Dacǎ este necesar, se recomandǎ eliminarea cantitǎţii active, neabsorbite de maraviroc prin lavaj gastric sau prin emezǎ. Se poate de asemenea administra cǎrbune activat pentru a favoriza eliminarea substanţei active neabsorbite. Dializa poate ajuta la eliminarea acestui medicament deoarece maraviroc se leagă moderat de proteinele plasmatice. 5. PROPRIETǍŢI FARMACOLOGICE 5.4 Proprietǎţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeuticǎ: Antivirale pentru utilizare sistemică. Alte antiviraleCodul ATC: J05AX09 Mecanismul de acţiune : Maravirov aparţine clasei terapeutice denumite antagonişti ai receptorului CCR5. Maraviroc se leagǎ selectiv de receptorul uman chemokinic CCR5, împiedicând astfel celulele virusului HIV-1 cu tropism CCR5, să pǎtrundă în celule. Activitatea antiviralǎ in vitro: Maraviroc nu prezintă activitate antivirală in vitro împotriva virusurilor care pot utiliza receptorul CXCR4 ca şi co-receptor de intrare (virusuri cu tropism dual sau cu tropism pentru CXCR4 denumite colectiv mai jos virusuri care folosesc CXCR4). Valoarea serică ajustată a CE90 pentru 43 tulpini primare izolate în clinică, HIV-1 a fost 0,57 (0,06-10,7) ng/mL fără modificări semnificative între subtipurile testate. Nu a fost evaluată activitatea antivirală a maraviroc împotriva virusului HIV-2. Pentru detalii suplimentare vă rugăm să consultaţi web-site-ul http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro. În cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în culturi celulare, maraviroc nu a fost antagonist cu o gamă de INRT, INNRT, IP sau faţă de inhibitorul de fuziune HIV enfuvirtid. Rezistenţa Evitarea maraviroc de către virus poate să se realizeze pe 2 căi : selectarea virusului care poate utiliza CXCR4 ca şi co-receptor de intrare (virusuri care folosesc CXCR4) sau selectarea virusului care utilizează în continuare CCR5 (virus tropic CCR5). In vitro:

33

In vitro au fost selectate variante ale virusului HIV-1 cu sensibilitate redusǎ la maraviroc, în urma a trecerii seriate a douǎ virusuri cu tropism CCR5 (0 tulpini de laborator, 2 tulpini izolate în clinică). Tipurile de virus rezistente la maraviroc şi-au pǎstrat tropismul CCR5 şi nu a existat conversie de la un virus cu tropism CCR5 la un virus care foloseşte CXCR4. Rezistenţa fenotipică: Graficele concentraţie-răspuns pentru virusurile rezistente la maraviroc au fost caracterizate fenotipic prin curbe care nu au atins o inhibiţie de 100% în testele care utilizează diluţii seriale de maraviroc. Variatia raportului CI50/CI90 utilizată tradiţional nu a reprezentat un parametru util pentru măsurarea rezistentei fenotipice, deoarece aceste valori au rămas câteodată nemodificate în condiţiile sensibilităţii reduse semnificativ. Rezistenţa genotipică: Mutaţiile s-au concentrat la nivelul glicoproteinei gp120 din anvelopa virală (proteina virală care se conectează la co-receptorul CCR5). Poziţionarea acestor mutaţii nu a fost consecventă între diferite tulpini virale. Astfel, relevanţa acestor mutaţii pentru sensibilitatea virală la maraviroc, nu este cunoscută. Rezistenţa încrucişată in vitro: Tulpinile virale HIV-1 izolate în clinică şi rezistente la inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei (INRT), inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei (INNRT), inhibitori de protează (IP) şi enfuvirtid au fost sensibile la maraviroc în culturi celulare. Virusurile rezistente la maraviroc care au apărut in vitro au rămas sensibile la inhibitorul de fuziune enfuvirtid şi la inhibitorul de protează saquinavir. In vivo: Pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament Profilul rezistenţei virale nu a fost caracterizat la aceşti pacienţi. Pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament În studiile pivot (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2), 7,6% dintre pacienţi au avut o modificare în rezultatul testului de tropism de la CCR5 la CXCR4 sau dual/mixt între momentul selectării pacienţilor şi iniţierea terapiei (o perioadă de 4-6 săptămâni). Eşecul tratamentului în cazul virusurilor care folosesc CXCR4: La eşecul tratamentul, virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la aproximativ 60% dintre pacienţii la care tratamentul cu CELSENTRI a eşuat comparativ cu 6% dintre pacienţii la care tratamentul a eşuat în braţul de studiu cu TSO. Pentru a investiga originea probabilă a virusurilor care folosesc CXCR4 apărute în timpul tratamentului, a fost realizată o analiză clonală detaliată a virusurilor recoltate de la 20 subiecţi reprezentativi (16 subiecţi din braţul cu CELSENTRI şi 4 subiecţi din braţul cu TSO) la care virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la eşecul tratamenului. Această analiză a demonstrat că virusul CXCR4 a apărut mai curând dintr-un rezervor preexistent de virusuri care folosesc CXCR4, nedetectat iniţial decât din mutaţia virusului cu tropism pentru CCR5 prezent iniţial. Analiza tropismului după eşecul tratamentului cu CELSENTRI la pacienţi cu virus care utilizează CXCR4, a demonstrat că populaţia virală a revenit la tropismul pentru CCR5 la majoritatea pacienţilor în cadrul supravegherii după întreruperea tratamentului cu CELSENTRI. Din cei 44 de pacienţi analizaţi, la 30 de pacienţi populaţia virală a revenit la tropism exclusiv pentru CCR5 în timpul unei perioade de urmărire de 205 zile; 14 pacienţi au continuat să prezinte virus care utilizează CXCR4. Totuşi, perioada de urmărire pentru aceşti pacienţi a fost mai scurtă (în medie 16 zile). La momentul eşecului tratamentului în cazul virusurilor care folosesc CXCR4, caracteristicile de rezistenţă la alte medicamente antiretrovirale sunt similare cu cele ale populaţiei virale cu tropism pentru CCR5 la momentul iniţial, conform datelor disponibile. Astfel, pentru selectarea unui regim terapeutic trebuie acceptat că virusurile care sunt parte a populaţiei care utilizează CXCR4, nedetectată

34

iniţial (adică populaţia virală minoră) prezintă aceleaşi caracteristici de rezistentă ca populaţia virală cu tropism pentru CCR5. Eşecul tratamentului în cazul virusurilor cu tropism pentru CCR5 Rezistenţa fenotipică: la pacienţi cu virus cu tropism pentru CCR5 în timpul eşecului tratamentului cu CELSENTRI, 15 din 36 de pacienţi au avut virus cu sensibilitate redusă la maraviroc. La cei 21 de pacienţi rămaşi nu au fost evidenţiate tulpini virale cu sensibilitate redusă, conform identificării prin analize virusologice exploratorii pe un grup reprezentativ. Nu a fost încă stabilită o valoare limită, validată clinic, a răspunsului virologic redus. Astfel, utilizarea în continuare a maraviroc după eşecul tratamentului nu poate fi recomandată în general, indiferent de tropismul viral observat. Rezistenta genotipică: Profilul de rezistenţă al virusurilor la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament nu a fost complet caracterizat. Au fost identificate mutaţii specifice asociate cu sensibilitatea redusă la maraviroc la virusuri recoltate de la 5 pacienţi dar pentru fiecare pacient a existat o caracteristică unică a mutaţiilor. Date Clinice Studii efectuate la pacienţi infectati cu virus cu tropism pentru CCR5 şi care au fost trataţi anterior Eficacitatea clinicǎ a CELSENTRI (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra nivelurilor plasmatice de ARN HIV şi numǎrului de celule CD4+ a fost studiatǎ în cadrul a două studii clinice pivot aflate în desfǎşurare, randomizate, de tip dublu-orb, multicentrice (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2, n=1076) la pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 având tropism pentru CCR5 conform determinării cu Testul Monogram Trofile. Pacienţilor care au fost eligibili pentru aceste studii li s-au administrat anterior medicamente din cel puţin 3 clase de medicamente antiretrovirale [≥1 inhibitor nucleozidic al revers transcriptazei (INRT), ≥1 inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei (INNRT), ≥2 inhibitori de proteazǎ (IP), şi/sau enfuvirtid], sau au rezistenţǎ documentată la cel puţin un membru al fiecǎrei clase. Pacienţii au fost distribuiţi într-un raport 2:2:1 în grupuri cărora li s-a administrat CELSENTRI 300 mg o dată pe zi (echivalenta dozei), de două ori pe zi sau placebo în asociere cu terapie optimizată care a inclus 3 până la 6 medicamente antiretrovirale (excluzând ritonavir în doză mică). TSO a fost selectată pe baza antecedentelor de tratament ale pacientului şi determinărilor iniţiale ale rezistenţei virale fenotipice şi genotipice. Tabelul 6: Caracteristicile demografice şi iniţiale ale pacienţilor înrolaţi în studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2 (Analiza comunǎ)

Caracteristici Demografice şi Iniţiale

CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi

+ TSO

N = 426

doar TSO

N = 209

Vârsta (ani) (interval, ani)

46,3 21-73

45,7 29-72

Sex masculin 89,7% 88,5% Rasa (Albă/Neagră/Altele) 85,2%/12%,2,8% 85,2%/12,4%/2,4% Media nivelului plasmatic iniţial ARN HIV-1 (log10 copii/mL) 4,85 4,86 Valoarea mediană a numǎrului iniţial de celule CD4+ (celule/mm3) (interval, celule/mm3)

166,8 (2,0-820,0)

171,3 (1.0-675,0)

Pacienţi cu încǎrcare viralǎ la momentul selectării >100,000 copii/mL

179 (42,0%) 84 (40,2%)

Pacienţi cu numărul iniţial al celulelor CD4+ ≤200 celule/mm3 250 (58,7%) 118 (56,5%) Numǎrul (Procentajul) pacienţilor cu scor GSS: 0 1 2 ≥3

102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)

51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)

Test de evaluare a rezistenţei GeneSeq™

35

În studiile clinice pivot au fst incluşi un număr limitat de pacienţi de altă etnie decât cea Caucaziană, astfel încât la aceste grupe de pacienţi sunt disponibile date foarte limitate. Creşterea medie a numărului celulelor CD4+ faţăde valorile iniţiale, la pacienţi la care terapia a eşuat şi la care a apărut o modificare a rezultatelor testului de tropism către tropism dual/mixt sau CXCR4, în grupul de pacienţi care a primit CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi + TSO (+56 celule/mm3) a fost mai mare decât creşterea observată la pacienţii la care terapia doar cu TSO a eşuat (+13,8 celule/mm3), indiferent de rezultatul testului de tropism. Tabel 7. Rezultatele tratamentului în funcţie de grupele de randomizare la sǎptǎmâna 48 (Date comune din studiile MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2)

Rezultate CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi

+ TSO N=426

Doar TSO

N=209

Diferenţa între tratamente1 (Intervalul

de Incredere2)

ARN HIV-1 Modificare faţă de valoarea iniţială (log10 copii/mL)

-1,84

-0,78

-1,05

(-1,33, -0,78)

Procentajul de pacienţi cu ARN HIV-1 <400 copii/mL)

56,1%

22,5% Odds Ratio: 4,76 (3,24, 7,00)

Procentul pacienţilor cu ARN HIV <50 copii/ml

45,5%

16,7% Odds Ratio: 4,49 (2,96, 6,83)

Numǎrul celulelor CD4+ Modificare faţă de valoarea iniţială (celule/mm3)

124,07

60,93

63,13

(44,28, 81,99) 1 valoare p<0,0001 2 Pentru toate obiectivele de eficacitate intervalele de încredere au fost 95%, cu excepţia modificării faţă de valoarea iniţială a ARN HIV-1 care a fost 97,5%. Tratamentul cu CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi + TSO a avut rezultate superioare tratamentului doar cu TSO pentru toate subgrupurile de pacienţi analizaţi. (vezi Tabelul 8). Pacienţii cu un număr foarte scăzut de celule CD4+ iniţial (de exemplu <50 celule/µL) au avut un rezultat mai puţin favorabil. Acest subgroup a avut un grad mai mare de markeri de prognostic negativ, de exemplu rezistenţă crescută şi încărcătură virală mare iniţial. Totuşi, a fost şi în acest caz demonstrat un beneficiu semnificativ al tratamentului cu CELSENTRI comparativ doar cu TSO (vezi Tabelul 8): Tabel 8. Proporţia pacienţilor care au atins <50 copii/ml la sǎptǎmâna 48 divizaţi în sub-grupuri (date comune din studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE -2, ITT)

ARN HIV-1 <50 copii/ml

Subgrupuri CELSENTRI 300 mg

de douǎ ori pe zi + TSO

N=426

Doar TSO

N=209 Valoarea iniţială a nivelului ARN HIV-1: <5,0 log10 copii/ml ≥5,0 log10 copii/ml

58,4% 34,7%

26,0% 9,5%

Valoarea iniţială a CD4+ (celule/uL): <50 50-100 101-200 201-350 ≥ 350

16,5 36,4 56,7 57,8 72,9

2,6

12,0 21,8 21,0 38,5

36

Numărul de ARVs active în TSO1,2: 0 1 2 ≥3

32.7% 44.5% 58.2% 62%

2,0% 7,4%

31,7% 38,6%

1Întreruperea tratamentului sau esecul terapeutic din punct de vedere virusologic au fost considerate eşecuri terapeutice. 2Bazat pe scorul GSS. Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu virus fără tropism pentru CCR5 şi care au fost trataţi anterior Studiul clinic A4001029 a fost un studiu explorator, la pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 cu tropism dual/mixt sau tropism pentru CXCR4, având un design similar cu studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2. În cadrul acestui studiu nu au fost demonstrate nici superioritatea nici non-inferioritatea comparativ cu tratamentul doar cu TSO deşi nu a existat o afectare negativă a încărcării virale sau numărului celulelor CD4+. 5.5 Proprietǎţi farmacocinetice Absorpţia: absorbţia maraviroc este variabilă cu concentraţii maxime multiple. La voluntarii sǎnǎtoşi valoarea mediană a concentraţiei plasmatice maxime a fost atinsǎ la 2 ore (interval de 0,5-4 ore) dupǎ administrarea unei doze orale unice de 1 comprimat de 300 mg. Farmacocinetica maraviroc după administrare orală nu este proporţionalǎ cu doza în cadrul intervalului de dozare. Biodisponibilitatea absolutǎ a unei doze de 100 mg este 23% şi se prevede ca pentru o dozǎ de 300 mg sǎ fie 33%. Maraviroc este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina-P. Administrarea concomitentǎ la voluntarii sǎnǎtoşi a unui comprimat de 300 mg împreunǎ cu un mic dejun bogat în grǎsimi a redus valorile Cmax şi ASC pentru maraviroc cu 33%. Pe perioada desfǎşurǎrii studiilor clinice care au evaluat eficacitatea şi siguranţa maravirocului nu au fost impuse restricţiile alimentare (vezi pct. 5.1). De aceea, doza zilnicǎ recomandată de CELSENTRI poate fi administratǎ cu sau fǎrǎ alimente (vezi pct. 4.2). Distribuţie: la om maraviroc se leagă de proteinele plasmatice (aproximativ 76%), şi are o afinitate moderatǎ pentru albuminǎ şi alfa-1 glicoproteină acidă. Volumul de distribuţie al maraviroc este de aproximativ 194 L. Metabolizare: datele obţinute din studiile clinice şi din studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani şi sisteme enzimatice au demonstrat cǎ maraviroc este metabolizat în principal de cǎtre citocromul P450 la metaboliţi care sunt esenţial inactivi împotriva virusului HIV-1. Studiile in vitro indicǎ faptul cǎ izoenzima CYP3A4 este principala enzimǎ responsabilǎ pentru metabolizarea maraviroc. Studiile in vitro indicǎ de asmenea cǎ enzimele polimorfice CYP2C9, CYP2D6 şi CYP2C19 nu au o contribuţie semnificativǎ la metabolizarea maraviroc. În urma administrǎrii pe cale orală a unei doze unice de 300 mg, maraviroc a fost principalul component aflat în circulaţie (aproximativ 42% din radioactivitate). Cel mai important metabolit aflat în circulaţie la om este o aminǎ secundarǎ (aproximativ 22% radioactivitate) formatǎ prin N-dealchilare. Acest metabolit polar nu are o activitate farmacologicǎ activǎ. Alţi metaboliţi sunt produşi prin mono-oxidare şi reprezintă doar componente minore ale radioactivitǎţii plasmatice. Eliminare: a fost efectuat un studiu privind/excreţia folosind o dozǎ unică de 300 mg maraviroc marcat 14C. Aproximativ 20% din cantitatea marcatǎ radioactiv a fost recuperatǎ din urinǎ şi aproximativ 76% a fost recuperatǎ din fecale pe o perioadă de 168 de ore. Maraviroc a fost principala componentă prezentă în urinǎ (o medie de 8% din doza administratǎ) şi fecale (o medie de 25% din doza administratǎ). Restul dozei administrate a fost eliminat sub formă de metaboliţi. În urma administrării intravenoase (30 mg), timpul de înjumătăţire plasmatică a maraviroc a fost de 13,2 ore, 22% din doză a fost eliminată sub formă nemodificată în urină iar valorile clearance-ului total si al clearance-ului renal au fost de 44,0 L/h respectiv 10,17 L/h.

37

Copii: nu au fost stabiliţi parametrii farmacocinetici ai maraviroc la copii (vezi pct. 4.2). Pacienţi vârstnici: a fost efectuată analiza populaţională (16-65 ani) din studiile de Fază 1/2° şi Fază 3 şi nu a fost remarcat un efect al vârstei. (vezi pct. 4.2). Insuficienţǎ renalǎ: farmacocinetica maraviroc nu a fost studiatǎ la pacienţii cu insuficienţǎ renalǎ. Cu toate acestea, eliminarea renalǎ contribuie la mai puţin de 25% din eliminarea totalǎ în absenţa inhibitorilor izoenzimei CYP3A4, astfel, impactul insuficienţei renale asupra eliminǎrii maraviroc trebuie sǎ fie minim. În prezenţa inhibitorilor metabolici, clearance-ul renal poate fi responsabil pentru până la 70% din clearance-ul total al maraviroc astfel încât insuficienţa renală în acest context poate determina creşterea expunerii sistemice la maraviroc. (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţǎ hepaticǎ: Maraviroc este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Un studiu clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării unei doze unice de 300 mg CELSENTRI la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child-Pugh, n=8) şi moderată (Clasa B Child-Pugh, n=8) şi la subiecţi sănătoşi (n=8). Rapoartele mediilor geometrice pentru Cmax şi AUC au fost cu 11% respectiv 25% mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 32% respectiv 46% mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală. Efectele insuficienţei hepatice moderate pot fi subestimate la aceşti pacienţi datorită datelor limitate disponibile la pacienţi cu capacitate metabolică redusă şi clearance renal crescut la aceşti pacienti. Astfel, rezultatele trebuie interpretate cu precauţie. Nu a fost studiată farmacocinetica maraviroc la subiecţi cu insuficienţă hepatică severă. (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Rasa: Nu a fost observată o diferenţă relevantă între subiecţi caucazieni, asiatici sau negri. Nu a fost evaluată farmacocinetica la alte rase. Sexul: Nu au fost observate diferenţe relevante ale datelor farmacocinetice. 5.6 Date preclinice de siguranţǎ Activitatea farmacologică principală (afinitatea pentru receptorul CCR5) a fost completă la maimuţă (ocuparea receptorilor în proporţie de 100%) şi limitată la şoarece, şobolan, iepure şi câine. În situaţia lipsei receptorului CCR5 la şoarece şi om prin îndepărtare genetică, nu au fost observate consecinţe adverse semnificative. Studiile in vitro şi in vivo au demonstrat potenţialul maraviroc de a creşte durata intervalului QTc la doze supraterapeutice, fără dovezi de apariţie a aritmiei. În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate la şobolan ficatul a fost principala ţintă a toxicităţii de organ (creşterea transaminazelor, hiperplazia ductului biliar, necroză). Potenţialul carcinogen al maraviroc a fost evaluat într-un studiu de 6 luni efectuat la şoarece transgenic şi printr-un studiu de 24 luni efectuat la şobolan.La şoarece, nu a fost raportată o creştere semnificativǎ statistic a incidenţei tumorilor la expuneri sistemice de 7 - 39 de ori mai mari decât expunerea sistemică la om după administrarea dozei zilnice de 300 mg de douǎ ori pe zi (determinări ale ASC 0-24h pentru maraviroc liber). La şobolan, administrarea maraviroc a produs adenoame tiroidiene, asociate cu modificări hepatice adaptative, la o expunere sistemicǎ de 21 de ori mai mare decât expunerea asteptată la om. Aceste date sunt considerate ca având relevanţă redusă pentru om. În plus, în studiul la şobolan, au fost raportate colangiocarcinom (2/60 masculi la doze de 900mg/kg) şi colangiom (1/60 femele la doze de 500 mg/kg) la o expunere sistemică de cel puţin 15 ori mai mare decât expunerea sistemică la maraviroc liber aşteptată la om.. Maraviroc nu a fost mutagen sau genotoxic în cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţilor bacteriene, testul aberaţiilor cromozomiale în limfocite umane şi testul micronuleilor în măduva osoasă de şobolan.

38

Maraviroc nu a afectat împerecherea sau fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, şi nu a afectat calitatea spermatozoizilor şobolanilor cărora li s-au administrat doze pânǎ la 1000 mg/kg. Această dozǎ corespunde cu un nivel al expunerii sistemice de 39 de ori mai mare decât ASC pentru maraviroc liber la o dozǎ zilnicǎ de 300 mg de douǎ ori pe zi. Studiile de dezvoltarea embriofetalǎ s-au desfǎşurat la şobolan şi iepure la valori ale dozei care determină o expunere sistemică de 39 de ori şi respectiv 34 de ori mai mari decât ASC pentru maraviroc liber la o dozǎ zilnicǎ de 300 mg de douǎ ori pe zi. La iepure, 7 fetuşi au avut anomalii externe la doze toxice pentru mamă şi 1 fetus la doza medie de 75 mg/kg. Studiile de dezvoltare pre şi post-natalǎ s-au desfǎşurat la şobolan la valori ale dozelor care determină o expunere sistemică de 27 ori mai mare decât ASC pentru maraviroc liber la o dozǎ zilnicǎ de 300 mg de douǎ ori pe zi. A fost observată o uşoară creştere a activitǎţii motorii la masculi înţărcaţi şi adulti, la care s-au administrat doze mari, în timp ce nu au fost observate efecte la femele.. Alţi parametrii de dezvoltare a acestor pui, incluzând fertilitatea şi performanţa reproductivǎ, nu au fost afectaţi de administrarea maternǎ de maraviroc. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celulozǎ microcristalinǎ Hidrogenofosfat de calciu anhidru Amidon glicolat de sodiu Stearat de magneziu Film Alcool polivinilic Dioxid de titan Macrogol (3350) Talc Lecitinǎ din soia Lac de aluminiu indigo carmin (E132) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesitǎ condiţii speciale de pǎstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din polietilenǎ de înaltǎ densitate (PEÎD), cu sistem de închidere din polietilenă securizat pentru copii şi sigilatcu o folie de aluminiu /polietilenǎ, conţinând 180 comprimate filmate. Blistere din clorurǎ de polivinil (PVC) sigilate cu folie de aluminiu, în cutii a câte 30, 60, 90 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 180 (2 x 90) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

39

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu existǎ precauţii speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI <{ZZ/LL/AAAA}> <{ZZ luna AAAA}> 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

40

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICATIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢII ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

41

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICATIE RESPONSABIL PENTRU

ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa producătorilor responsabili pentru eliberarea seriei Gödecke GmbH Mooswaldalle 1 79090 Freiburg Germania B. CONDIŢII ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE

DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). • CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA

UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. • ALTE CONDIŢII Sistemul de farmacovigilenţă Deţinătorul APP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, asa cum a fost descris în versiunea 1.3 prezentată în Modulul 1.8.1 al Cererii pentru Autorizaţia de punere pe piaţă este prezent şi funcţional înainte şi în perioada în care medicamentul este pe piaţă. Planul de management al riscului Deţinătorul APP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă adiţionale aşa cum sunt detaliate în Planul de farmacovigilenţă, asa cum a fost consimţit în versiunea 1.3 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în Modulul 1.8.2 al Cererii pentru Autorizaţia de punere pe piaţă şi în orice actualizări ulterioare ale PMR consimţite de CHMP. Conform recomandărilor CHMP cu privire la Sistemul de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, PMR actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS). În plus, PMR actualizat trebuie depus

• La primirea unei noi informaţii poate avea impact asupra specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului.

• În decurs de 60 de zile de la atingerea unui reper important (farmacovigilenţă sau reducerea la minimum a riscului)

• La cererea EMEA.

42

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

43

A.ETICHETAREA

44

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR Eticheta de flacon-comprimate filmate 150 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 150 mg comprimate filmate maraviroc 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc150 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lecitină din soia: A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 180 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL-AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

45

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/000 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE CELSENTRI 150 mg

46

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR Eticheta de flacon-comprimate filmate 300 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 300 mg comprimate filmate maraviroc 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 300 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lecitină din soia: A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 180 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL-AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

47

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/000 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE CELSENTRI 300 mg

48

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie cu blistere conţinând maraviroc 150 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 150 mg comprimate filmate maraviroc 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 150 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lecitină din soia: A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 90 comprimate filmate Ambalaj multiplu conţinând 180 (2 x 90) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Ambalaj sigilat A nu se utiliza dacă a fost deschisă cutia 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL-AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

49

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/000 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE CELSENTRI 150 mg

50

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie cu blistere conţinând maraviroc 300 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 300 mg comprimate filmate maraviroc 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 300 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lecitină din soia: A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 90 comprimate filmate Ambalaj multiplu conţinând 180 (2 x 90) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Ambalaj sigilat A nu se utiliza dacă a fost deschisă cutia 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL-AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

51

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/000 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE CELSENTRI 300 mg

52

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR Ambalaj multiplu a 180 comprimate filmate (2 cutii a câte 90 comprimate filmate) – fără blue box – comprimate filmate 150 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 150 mg comprimate filmate maraviroc 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 150 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lecitină din soia: A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Componentă a ambalajului multiplu care include 2 cutii, fiecare cu 90 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Ambalaj sigilat A nu se utiliza dacă a fost deschisă cutia 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL-AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

53

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/000 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE CELSENTRI 150 mg

54

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR Ambalaj multiplu a 180 comprimate filmate (2 cutii a câte 90 comprimate filmate) – fără blue box – comprimate filmate 300 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 300 mg comprimate filmate maraviroc 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 300 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lecitină din soia: A se vedeaprospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Componentă a ambalajului multiplu care include 2 cutii, fiecare cu 90 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Ambalaj sigilat A nu se utiliza dacă a fost deschisă cutia 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL-AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

55

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/000 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE CELSENTRI 300 mg

56

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Etichetarea foliei exterioare pentru ambalajele multiple a 180 comprimate filmate (2 cutii a câte 90 comprimate filmate) ambalate în folie transparentă – inclusiv blue box- comprimate filmate 150 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 150 mg comprimate filmate maraviroc 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 150 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lecitină din soia: A se vedeaprospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu care include 2 cutii, fiecare cu 90 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Ambalaj sigilat A nu se utiliza dacă a fost deschisă cutia 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL-AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

57

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/000 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

58

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Etichetarea foliei exterioare pentru ambalajele multiple a 180 comprimate filmate (2 cutii a câte 90 comprimate filmate) ambalate în folie transparentă – inclusiv blue box- comprimate filmate 300 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 300 mg comprimate filmate maraviroc 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg maraviroc 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lecitină din soia: A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu care include 2 cutii, fiecare cu 90 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Ambalaj sigilat A nu se utiliza dacă a fost deschisă cutia 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL-AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

59

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/000 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

60

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blistere cu 10 x comprimate filmate maraviroc 150 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 150 mg comprimate filmate maraviroc 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer (sigla) 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL-AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 5. ALTE INFORMAŢII

61

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blistere cu 10 x comprimate filmate de maraviroc 300 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CELSENTRI 300 mg comprimate filmate maraviroc 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer (sigla) 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL-AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 5. ALTE INFORMAŢII

62

B. PROSPECTUL

63

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

CELSENTRI comprimate filmate 150 mg CELSENTRI comprimate filmate 300mg

maraviroc Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ

nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi: 1. Ce este CELSENTRI şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi CELSENTRI 3. Cum să luaţi CELSENTRI 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează CELSENTRI 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE CELSENTRI ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZǍ CELSENTRI este un medicament antiretroviral utilizat pentru tratamentul infecţiilor cu Virusul Imunodeficienţei Umane de tip 1 (HIV-1). Componenta sa activă, maraviroc, apartine unei clase de medicamente denumite antagonişti CCR5. CELSENTRI împiedică pǎtrunderea virusului HIV-1 în celulele din sângele dumneavoastrǎ care sunt atacate de HIV (denumite celule T sau CD4). CELSENTRI acţioneazǎ prin blocarea receptorului denumit CCR5, pe care HIV îl utilizeazǎ pentru a pǎtrunde în aceste celule. CELSENTRI reduce cantitatea de HIV din corpul dumneavoastrǎ şi vǎ îmbunătăţeşte sistemul imun. CELSENTRI trebuie luat în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul HIV. 2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI CELSENTRI Nu luaţi CELSENTRI dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la maraviroc sau la arahide sau soia sau la oricare dintre celelalte componente ale CELSENTRI (vezi pct 2, Informaţii importante privind unele componente ale CELSENTRI). Aveţi grijă deosebită când utilizaţi CELSENTRI Medicul dumneavoastrǎ trebuie să vă recolteze probe de sânge pentru a stabili dacǎ CELSENTRI este un tratament adecvat pentru dumneavoastrǎ. Înainte sǎ luaţi CELSENTRI discutaţi cu medicul dumneavoastrǎ dacǎ: • aveţi probleme la ficat inclusiv hepatită B şi hepatită C deoarece experienţa în tratamentul

pacienţilor cu probleme hepatice este limitată. Poate fi necesar ca funcţia ficatului să vă fie atent urmărită. Daca observaţi simptome de hepatită (pierderea poftei de mâncare, febră, greaţă/vărsături şi/sau îngălbenirea pielii şi a ochilor), erupţii pe piele şi/sau mâncărimi trebuie să nu mai luaţi CELSENTRI şi să informaţi imediat medicul.

64

• aveţi sau aţi avut tensiune arterialǎ scǎzutǎ şi/sau utilizaţi medicamente care reduc tensiunea arterialǎ

• aveţi tuberculoză sau infecţii fungice grave deoarece din cauza modului în care acţionează CELSENTRI asupra anumitor celule imunitare, CELSENTRI vă poate creşte riscul de a avea infecţii. Totuşi nu există dovezi din studiile clinice despre creşterea frecvenţei infecţiilor asociate cu SIDA ca urmare a utilizării CELSENTRI.

• aveţi sau aţi avut orice problemă la rinichi, în special dacă luati anumite antibiotice (claritromicină, telitromicină, medicamente antifungice (ketoconazol, itraconazol) şi/sau inhibitori de protează (cu excepţia asocierii tipranavir/ritonavir).

• aveţi probleme cu inima sau aparatul circulator deoarece experienţa în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni grave de acest tip este limitată

Nu se cunoaşte dacă CELSENTRI acţionează la copii. De aceea CELSENTRI nu este recomandat pentru administrare la copii. CELSENTRI a fost utilizat doar la un număr limitat de pacienţi cu vârsta mai mare de 65 de ani. Dacă vă încadrati în această grupă de vârstă vă rugăm să întrebaţi medicul dumneavoastră dacă puteţi utiliza CELSENTRI.

CELSENTRI nu vindecǎ infecţia HIV sau SIDA (o infecţie HIV avansatǎ). CELSENTRI nu reduce riscul trasmiterii HIV altor persoane prin contact sexual, folosirea comunǎ a acelor sau expunerea la sângele dumneavoastrǎ. Este important sǎ continuaţi sǎ vǎ luaţi mǎsurile necesare de prevenire a transmiterii HIV altor persoane.

Unii pacienţi cu SIDA şi care au avut infecţii oportuniste (o infecţie care survine atunci când sistemul dumneavoatrǎ imun este slǎbit) pot avea semne şi simptome de inflamaţie ca urmare a unor infecţii anterioare, la scurt timp dupǎ iniţierea tratamentului anti-HIV. Se presupune cǎ aceste simptome se datoreazǎ unei îmbunǎtǎţiri a sistemului imun al organismului, permiţând astfel organismului sǎ lupte împotriva unor infecţii care au fost prezente anterior dar nu au avut simptome evidente. Vǎ rugǎm să informaţi imediat medicul dumneavoastrǎ dacǎ observaţi orice simptome ale infecţiei. La anumiţi pacienţi care iau o asociere de medicamente antiretrovirale poate să apară o afectare a osului denumită osteonecroză (moartea ţesutului osos determinată de pierderea fluxului de sânge către os). Unii dintre multipli factori de risc pentru a avea această boală sunt, printre alţii, durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteorizilor, consumul de alcool etilic, supresia severă a sistemului imunitar, indicele de masă corporală crescut. Semnele de osteonecroză sunt înţepenirea articulaţilor, durerea (în special la nivelul şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultăţi în mişcarea articulaţiilor. Vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastra dacă observaţi oricare dintre aceste simptome. Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Când sunt luate în acelaşi timp cu CELSENTRI, anumite medicamente pot afecta cantitatea de CELSENTRI din organism. Astfel, poate fi necesară ajustarea dozei de CELSENTRI. Informaţi-vă medicul dacă luati orice alte medicamente inclusiv alte medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV (de exemplu efavirenz, lopinavir, saquinavir, darunavir, atazanavir), antibiotice (claritromicină, telitromicină, rifampicină) şi medicamente antifungice (ketoconazol, itraconazol). Astfel, medicul vă va putea stabili doza adecvatǎ de CELSENTRI Este probabil ca medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) să împiedice acţiunea CELSENTRI astfel încât nu trebuie luate împreună cu CELSENTRI. Utilizarea CELSENTRI cu alimente şi băuturi CELSENTRI poate fi luat cu sau fǎrǎ alimente.

65

Sarcina Vǎ rugǎm sǎ vă informaţi medicul dacǎ sunteţi gravidă, intenţionaţi sǎ deveniţi gravidă sau deveniţi gravidă pe durata tratamentului cu acest medicament. Dacǎ sunteţi gravidă, utilizarea CELSENTRI se va face numai în urma unei discuţii atente cu medicul dumneavoastrǎ. Nu a fost stabilitǎ siguranţa utilizǎrii CELSENTRI pe perioada sarcinii. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Alǎptarea Nu se cunoaşte dacǎ componenta activă din CELSENTRI poate ajunge în laptele matern. De aceea, mamele nu trebuie sǎ alǎpteze pe durata tratamentului cu CELSENTRI. În general, pacientele infectate cu HIV nu trebuie să alǎpteze deoarece virusul poate fi transmis prin laptele matern. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor CELSENTRI poate provoca ameţeli. Dacǎ apar ameţeli atunci când luaţi CELSENTRI nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje. Informaţii importante privind unele componente ale CELSENTRI CELSENTRI conţine lecitină din soia. Nu utilizaţi acest medicament dacă sunteţi alergic la arahide sau soia. 3. CUM SĂ LUAŢI CELSENTRI Luaţi întotdeauna CELSENTRI exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur cum să luaţi CELSENTRI. Doza recomandatǎ de CELSENTRI este de 150 mg, 300 mg sau 600 mg de douǎ ori pe zi, în funcţie de alte medicamente pe care le luaţi în asociere cu CELSENTRI. Luaţi întotdeauna doza recomandatǎ de medicul dumneavoastrǎ. CELSENTRI poate fi luat cu sau fǎrǎ alimente. CELSENTRI trebuie întotdeauna luat pe cale orală. Trebuie să continuaţi sǎ luaţi CELSENTRI pe toatǎ durata de timp indicatǎ de medicul dumneavoastrǎ. CELSENTRI trebuie luat în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul HIV. Vă rugǎm sǎ citiţi Prospectele pentru Pacient ale acestor medicamente pentru informaţii privind utilizarea lor. Dacă luaţi mai mult decât trebuie din CELSENTRI Dacă aţi luat accidental mai multe comprimate de CELSENTRI decât v-au fost recomandate, informaţi imediat medicul sau mergeţi la spital. Puteţi avea senzaţie de ameţeală sau leşin când vă ridicaţi sau vă asezaţi rapid. Aceasta este datorată scăderii rapide a tensiunii arteriale. Dacă se întâmplă aceasta, întindeţi-vă până vă simiţiţi mai bine. Când vă ridicaţi, ridicaţi-vă cât mai încet posibil. Dacă uitaţi să luaţi CELSENTRI Dacǎ uitaţi să luaţi un comprimat de CELSENTRI, luaţi-l imediat ce vǎ amintiţi şi apoi luaţi urmǎtorul comprimat programat la ora obişnuitǎ. Dacǎ se apropie momentul sǎ luaţi urmǎtorul comprimat, nu

66

luaţi doza uitatǎ. Aşteptaţi şi luaţi urmǎtoarea dozǎ la ora obişnuitǎ. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat. Dacă încetaţi să luaţi CELSENTRI S-a demonstrat cǎ administrarea dozelor la orele indicate creşte semnificativ eficacitatea asocierii de medicamente antiretrovirale care v-a fost prescrisă. De aceea, este important sǎ continuaţi sǎ luaţi CELSENTRI aşa cum v-a fost recomandat, şi sǎ încetaţi tratamentul numai la recomandarea medicului dumneavoastrǎ. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, CELSENTRI poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În cazul tratamentului pentru infecţia HIV, nu este întotdeauna uşor de stabilit dacǎ reacţiile adverse sunt provocate de CELSENTRI, de celelalte medicamente pe care le utilizaţi, sau de infecţia HIV în sine. Vǎ rugǎm sǎ vǎ adresaţi medicului dumneavoastrǎ dacǎ observaţi orice modificare a stǎrii dumneavoastrǎ de sǎnǎtate. Un efect advers foarte frecvent (posibil să apară la mai mult de 1 din 10 pacienţi) este greaţa (senzaţia de rău). Reacţiile adverse frecvent întâlnite (posibil să apară la mai puţin de 1 din 10 pacienţi) includ: • diaree, stare de rǎu (vărsături), durere de stomac, senzaţie de balonare, indigestie, constipaţie,

scădere în greutate • durere de cap, ameţeli, senzaţie de gust anormal, somnolenţă, somn dificil, senzaţii anormale de

furnicături şi înţepături în corp • erupţie pe piele, mâncărime, spasme musculare, durere de spate, senzaţie de slăbiciune, tuse. • Creşterea valorilor concentraţiilor sanguine ale substanţelor care măsoară funcţia ficatului şi

pancreasului. Acestea pot fi observate în rezultatele testelor sanguine şi pot fi un semn de reducere a funcţiei sau al deteriorării acestor organe. Dacă aveţi simptome cum ar fi pierderea poftei de mâncare, greaţă sau vărsături şi/sau îngălbenirea pielii şi a ochilor trebuie să informaţi medicul.

Reacţii adverse mai puţin frecvente (posibil să apară la mai puţin de 1 din 100 pacienţi) includ: • reducerea numǎrului globuleloralbe şi roşii din sânge, mǎrirea ganglionilorlimfatic, infarct

miocardic, reducerea debitului de sânge către inimă, • inflamarea pancreasului, sângerare rectalǎ, tulburǎri hepatice, dureri musculare, • leşin, epilepsie, convulsii, incapacitatea de a mişca muşchii feţei, senzaţie de furnicǎturi sau

arsuri în mâini sau picioare, pierderea reflexelor, halucinaţii, • insuficienţǎ renalǎ, eliminarea unei cantitǎţi mai mari de urinǎ, • pneumonie, dificultăţi de respiraţie cum ar fi scurtarea respiraţiei. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ CELSENTRI A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

67

Nu utilizaţi CELSENTRI după data de expirare înscrisă pe cutie, blister sau eticheta flaconului . Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesitǎ condiţii speciale de pǎstrare. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine CELSENTRI • Substanţa activă a CELSENTRI este maraviroc. Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc

150 mg sau 300 mg. • Celelalte componente sunt: Nucleu: celulozǎ microcristalinǎ, hidrogenofosfat de calciu anhidru, amidon glicolat de sodiu, stearat de magneziu. Film: alcool polivinilic, dioxid de titan, macrogol 3350, talc, lecitinǎ de soia, lac de aluminiu indigo carmin (E132) Cum arată CELSENTRI şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate CELSENTRI sunt de culoare albastru şi inscripţionate cu “Pfizer” pe o parte şi cu “MVC 150” sau “MVC 300” pe cealaltǎ parte. Comprimatele filmate CELSENTRI 150 mg şi 300 mg sunt disponibile în flacoane a câte 180 de comprimate sau în cutii cu blistere conţinând 30, 60, 90 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 180 (2 cutii a 90) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă şi Producătorul Deţinǎtorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţǎ: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Marea Britanie Producǎtorul: Gödecke GmbH (un loc de producţie a Pfizer GmbH), Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germania. Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България тел.: +3592 970 43 33

Magyarország Pfizer Kft. Tel. + 36 1 488 37 00

68

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111

Malta V.J. Salmone Pharma Ltd. Tel : +356 21 22 01 74

Danmark Pfizer ApS Tel: +45 44 20 11 00

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 301

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)721 6101 9000

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ: +30 210 6785 800

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 335 61 00

España Pfizer S.A. Tel: +34 91 490 99 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda Tel: + 351 214 235 500

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

România Pfizer România S.R.L. Tel: + 40 (0)21 207 28 00

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +353 1800 633 363

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421-2-3355 5500

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD Τηλ: +35722818087

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 370 70 35 775

United Kingdom Pfizer Limited Tel: + 44 (0)1737 331111

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL, filialas Lietuvoje Tel: +3705 2514000

69

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/