ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2003/... · 2010. 6. 3. · Italien Molteni Farmaceutici L. Molteni E C. Dei F .Lli

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ANHANG I

VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORMEN, DERSTÄRKEN DER ARZNEIMITTEL, DER ARTEN DER ANWENDUNG, DER INHABER DERGENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND

DER PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN

Nationale Genehmigungen für das Inverkehrbringen

Mitgliedstaat

Inhaber derGenehmigungfür dasInverkehrbringen

Phantasie-bezeichnung

Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung Inhalt(Konzentration)

Packungsgröße

2

Italien A. MenariniIndustrieFarmaceuticheRI.E.nite S.R.LVia Sette Santi, 3IT-50131 Firenze

Osteotonina 50 I.E./ml100I.E./ml

Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1ml 5

OsteotoninaSpray

200I.E./Dosis

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche

(12 Dosen) 1

Osteotonina 400I.E./2ml


Durchstichflasche

Multidose 2 ml

Italien Alfa WassermannS.P.A.Contrada S.Emidio65020 AlannoITALIEN

Tonocalcin 50 I.E.100 I.E.


Ampulle 1 ml 5

Italien Aventis PharmaS.P.A.Piazzale Turr, 5IT-20100 Milano

Rulicalcin 50 I.E.100 I.E.


Ampulle 1 ml 5

Italien LaboratorioChimico GarantS.R.L.Via MelchiorreGioia, 47IT-20100 Milano

Salmocalcin 50 I.E.100 I.E.

Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse Anwendung

Ampulle 1ml

Italien Dompe'Farmaceutica SPA

Prontocalcin 50 I.E./0,5ml


Ampulle 0,5 ml 6

3

Via S. Martino, 12IT-20122 Milano

Prontocalcin 100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Italien Esseti FarmaceuticiS.P.A.Via dei Mille, 40IT-80046 Napoli

Biocalcin 50 I.E./ml100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Italien F.I.R.M.A. SPAVia di Scandicci,37IT-50143 Firenze

CalcibenFiale

50 I.E. Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

CalcibenFiale


Ampulle 1 ml 5

CalcibenSpray

200I.E./Dosis


(12 Dosen) 1

Italien FranciaFarmaceuticiIndustriaFarmaco BiologicaS.R.LVia dei Pestagalli,720138 MilanoITALIEN

Miadenil 50 I.E./ml100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Italien InstitutoBiochimicoNazionaleSavio SRLVia E. Bazzano, 14IT-16019 RoncoScrivia

Porostenina 50 I.E./ml100I.E./ml

Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Italien L P B InstitutoFarmaceutico SPA

Miacalcic50 Fiale

50 I.E. Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse Anwendung

Ampulle 1 ml 5

4

Strada Statale 233(Varesina) Km20,5IT-21040 Origgio

Subkutane Anwendung

Miacalcic100 Fiale


Ampulle 1 ml 5

MiacalcicSpray

200I.E./Dosis


(12 Dosen) 1

Italien MolteniFarmaceuticiL. Molteni E C. DeiF .Lli AlittiSocieta' di EsercizioS.P.A.Strada Statale 67Tosco RomagnolaIT-50018 FrazioneGranatieri-Scandicci

Calcitene 50 I.E. Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5

Calcitene 100 I.E. Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml

Italien La.Fa.Re. S.R.L.Via SacerdoteBenedettoCozzolino, 77IT-80056 ErcolanoResina (NA)

Salmofar 50 I.E. Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml

Salmofar 100 I.E. Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Italien Laboratorio ItalianoBiochimicoFarmaceuticoLisapharma S.P.A.Via Licinio 11-15IT-22036 Erba

Calco 50 I.E. Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Calco 100 I.E. Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse Anwendung

Ampulle 1 ml 5

5

Subkutane Anwendung

Italien MagisFarmaceuticiniS.P.A.Via Cacciamali, 3436 38AIT-25128 Brescia

Catonin 100I.E./ml


1 ml 5

Italien Novartis FarmaS.P.A.Strada Statale 23Km 20,5IT-21040 Origgio(VA)

CalcitoninaSandoz Fiale


Ampulle +Spritze

1 ml Ampulle1 ml + 5Spritzen

CalcitoninaSandoz Fiale


Ampulle +Spritze

1 ml Ampulle 1 ml + 5Spritzen

CalcitoninaSandoz Spray

200I.E./Dosis


(12Dosen) 1 Durchstichflasche

Italien Nuovo ConsorzioSanitario NazionaleS.R.L.Via Svetonio, 6IT-00136 Roma

Osteovis 50 I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Osteovis 100 I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Italien Pierre Fabre ItaliaS.P.AVia G.G.Winckelmann, 1IT-20146 Milano

Ellecalcin 50 I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Italien Procter & GambleHolding S.P.A.DurchstichflascheeCesare Pavese, 385

Carbicalcin 0.25 mg Pulver zurHerstellung einerInjektionslösung

Subkutane Anwendung Ampulle 1 ml 5

6

IT-00144 Roma(Rep: Mrs SilviaEtock:T:39 06 50090058, F:39 06 50090092

Calcitonina 50Armour

50 I.E./0.5ml


Fertigspritze 0.5 ml 6 s

Calcitonina 100Armour

100I.E./ml


Fertigspritze 1 ml 5

Italien Pulizer ItalianaS.R.L.Via Tiburtina, 1004IT-00156 Roma

Calciosint 50 I.E./ml100 I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Italien Rottapharm S.R.L.Via Valosa di Sopra,9IT-20052 Monza

Sical 50 50 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Sical 100 100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Sical 200 200I.E./neb

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung

Italien Salus ResearchesS.P.A.Via Aurelia, 58IT-00165 Roma

Ipocalcin Fiale 50 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Ipocalcin Fiale 100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Italien San CarloFarmaceutici SPATorre MaggioreIT-00040 Santa

Calcioton 50 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse Anwendung

Ampulle 1 ml 5

7

PalombaPomezia

Calcioton 100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Italien Sigma-Tau IndustrieFarmaceuticheRI.E.nite SPADurchstichflascheeShakespeare, 47IT-00144 Roma

Eptacalcin 50 I.E./0,5ml


Ampulle 0,5 ml 6 x 0,5 ml + 6 Spritzen

Eptacalcin 100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5 x 1 ml + 5 Spritzen

Italien GlaxoSmithklineVia ZambelettiIT-20021 Baranzatedi Bollate (Milano)

Turbocalcin Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse Anwendung

Ampulle 1 ml

Italien So.Se.Pharm S.R.L.Societa'DiServizio perL'industriaFarmaceutica Ed AffVia dei CastelliRomani, 22IT-00040 Pomezia(Roma)

Steocin 50 I.E. Pulver zurHerstellung einerInjektionslösung

Intramuskuläre AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle+AmpulleLösungsmittel

1 ml + 2 ml 6 x 1 ml + 6 ampLösungsmittel

Steocin 100 I.E. Pulver zurHerstellung einerInjektionslösung


Ampulle +AmpulleLösungsmittel

1 ml + 2 ml 5 x 1 ml + 5 ampLösungsmittel

Tosi FarmaceuticiS.A.S.Corso della Vittoria,12/BIT-28100 Novara

Osteocalcin 50 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse Anwendung

Ampulle 1 ml 5

8

Osteocalcin 100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

FAGENS.S. 233 (Varesina)Km. 20.5Origgio Varese

CalcitoninaFagen

200 I.E. Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche

(14 Dosen) 1 Durchstichflasche

Deutschland

ct-ArzneimittelGmbHLengeder Str. 42aD-13407 Berlin

Calcitonin vonct nasenspray

100I.E./Dosis

Nasenspray Lösung Nasale Anwendung Spray 1,39 ml (14Dosen)

1

Calcitonin vonct nasenspray

100I.E./Dosis

Nasenspray Lösung Nasale Anwendung Spray 2,78 ml (28Dosen)

1

Calcitonin 50von ct Amp.

50 I.E./ml Injektionslösung Subkutane Anwendung Ampulle 5,10,20, 50

Calcitonin 100von ct Amp.

100I.E./ml

Injektionslösung Subkutane Anwendung Ampulle 5,10,20, 50

Deutschland

Ratiopharm GmbHGraf-Arco-Str. 3D-89079 Ulm

Calcitonin-Ratiopharmnasenspray

100I.E./Dosis

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray 1,39 ml (14Dosen)

1

Calcitonin-Ratiopharmnasenspray

100I.E./Dosis

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray 2,78 ml (28Dosen)

1

CaltoninRatiopharmanasenspray

100I.E./Dosis


Caltoninnasenspray

100I.E./Dosis


Calcitonin-Ratiopharm 50

50 I.E./ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5, 10, 20, 50

Calcitonin-Ratiopharm100

100I.E./ml

Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5, 10, 20, 50

9

Lachscalcitonin– ratiopharm50

50 I.E./ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml

Lachscalcitonin–ratiopharm100

100I.E./ml

Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml

Deutschland

Jenapharm GmbH &Co. KGOtto-Schott-Str. 15D-07745 Jena

Ostostabil 50I.E

50 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Fertigspritze/Ampulle

1 ml Ampulle Fertigspritze: 5, 25Ampullen 5, 10, 20 x1ml

Ostostabil 100I.E

100I.E./ml


Fertigspritze/Ampulle

1 ml Ampulle Fertigspritze: 5, 25Ampullen 5, 10, 20 x1ml

Deutschland

Rotexmedica GmbHArzneimittelwerkBunsenstr. 4D-22946 Trittau

Calcitonin 50I.E. -Rotexmedica


Ampulle 1 ml 5, 10, 20, 50

Calcitonin 100I.E -Rotexmedica

100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5, 10, 20, 50

Deutschland

Hexal AGIndustriestr. 25D-83607Holzkirchen

Osteoposan 50 50 I.E./ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5, 10, 20, 50 (5x10)

Osteoposan100

100I.E./ml

Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5, 10, 20, 50 (5x10)

Calcibio 50 50 I.E. Injektionslösung Intravenöse AnwendungIntramuscular injectionSubcutaneous injection

Ampulle 1 ml 5, 10, 20, 50 (5x10)

Calcibio 100 100 I.E. Injektionslösung

Deutschland

TAD Pharma GmbHHeinz-Lohman-Str. 5D-27472 Cuxhaven

Osteos 50 50 I.E. Injektionslösung Subkutane AnwendungIntramuskuläre Anwendung

Ampulle 1 ml 5, 10, 25

10

Osteos 100 100 I.E. Injektionslösung Subkutane AnwendungIntramuskuläre Anwendung


Deutschland

Wieb PharmVertriebs GmbHJohann-Sebastian-Bach Str. 45D-59457 Werl

CalcitoninWieb 50 I.E


Ampulle 1 ml (50I.E/ml)

5, 20, 50 (5x10)

CalcitoninWieb 100 I.E


Ampulle 1 ml (100I.E/ml)

5, 20, 50 (5x10)

Deutschland

ExterI.E.s HelathcareBmbHRobert-Kock-Str 2D-51674 Wiehl

CalcitoninExterius 50 I.E.

50 I.E./ml Injektionslösung Zur Injektion Fertigspritze 1 ml 5, 25

CalcitoninExterius 100I.E.

100I.E./ml

Injektionslösung Zur Injektion Fertigspritze 1 ml 5, 25

CalcitoninOpfermann 50I.E.

50 I.E./ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5, 20, 50, 100

CalcitoninOpfermann 100I.E.

100I.E./ml

Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5, 20, 50, 100

Deutschland

Azupharma GmbH& CoDieselstr.5D-70839 Gerlingen

Azucalcitonin50 I.E.

50 I.E./ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 5, 20, 50

Azucalcitonin100 I.E.

100I.E./ml

Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 5, 20, 50

Azucalcit 50I.E.



11

Azucalcit 100I.E.

100I.E./ml


Ampulle 5, 20, 50

CalcitoninAZUNasenspray

100I.E./Dosis

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray 2 ml 1, 3 Durchstichflaschen

Deutschland

Stadapharm GmbHStadastr. 2-18D-61118 Bad Vilbel

Calcitoninstada 50 IE


Ampulle 1 ml 5, 10, 20, 50

CalcitoninStada 100 IE


Ampulle 1 ml 5, 10, 20, 50

MIBE GmbHArzneimittelLuise-Ullrich-Str. 6D-82031

Calcitex 50 50 I.E. Injektionslösung Zur Injektion Durchstichflasche +LösungsmittelAmpulle

Calcitex 100 100 I.E. Injektionslösung Zur Injektion Durchstichflasche +LösungsmittelAmpulle

3, 5, 10, 20, 50, 60

Deutschland

Novartis PharmaGmbHRoonstr. 25D-90429 Nuernberg

Cibacalcin 0,25mg

0,25 mg Pulver undLösungsmittel zurHerstellung einerInjektionslösung

Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Durchstichflasche +LösungsmittelAmpulle

(50 I.E./mlnachWiederherstellung)

5, , 50, 60Durchstichflaschen +Ampullen

Cibacalcin 0,5mg



Durchstichflasche +LösungsmittelAmpulle

(100 I.E./mlnachWiederherstellung)

5, 50 Durchstichflaschen+ Ampullen

Human-Calcitonin-Novartis


Zur Injektion Durchstichflasche +LösungsmittelAmpulle

5, 50

Miacalcic 200I.E. Nasenspray

200I.E./neb


(14 Dosen) 1

12

Ostulex 200I.E. Nasenspray

200I.E./neb


(14 Dosen) 1

Karil 50 I.E.Injektionsloesung


Ampulle 0,5 ml 5, 50, 100



Fertigspritze 0,5 ml 5, 10, 20



Ampulle 5, 10, 50, 100


100 I.E. Injektionslösung Zur Injektion Fertigspritze 1 ml 5, 10, 100

Karil 100 I.ENasenspray

100 I.E. Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray 2 ml 1

Karil 200 I.E.Nasenspray

200 I.E. Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche

(14 Dosen) 1

Deutschland

Aventis Rhone-Poulenc-RorerGmbHnattermannallee 1D-50829

Calsynar 100 100 I.E. Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Fertigspritze 5 x 1 ml,2 x 5 à 1 ml,5 x 5 à 1 ml

Griechenland

Proel S.A. KoronisE.G.Dilou 9GR-12134 Peristeri

Nylex 100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Nylex 100I.E./ml

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 2 ml (14 Dosen)

Nylex 100I.E./ml


13

Griechenland

Pharmacia & UpjohnHellas A.E.Mar. Antypa 62-66GR-14121 N.Irakleio, Attiki

Ostosalm 50 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Ostosalm 100I.E./ml

Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane AnwendungIntr.For.Inf

Ampulle 1 ml 5

Ostosalm 50I.E./dose






Griechenland

Iasis ChemipharmaA.E.Ag. Kon/nou 40GR-15124 Marousi

Calco 100I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Calco 100I.E./ml Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 0,9 ml (7 Dosen)



Griechenland

Aventis PharmaA.E.B.E.2, AftokratorosNikolaou str.GR-17971 Athens

Calsynar 100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

14

Calsynar 100I.E./ml


Fertigspritzen 1 ml 5

Calsynar 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 0,5 ml (7 Dosen)


Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche Monodose (7, 14, 28 Dosen)


Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 1,4 ml (14 Dosen

Griechenland

PharmanelPharmaceutical S.A.Marathonos 106GR-15344 |Gerakas

Tosicalcin 100I.E./ml

Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane AnwendungIntr. For Inf.

Ampulle 1 ml 5

Tosicalcin 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 2 ml (15 Dosen)2 ml


Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 4 ml (28 Dosen)4ml


Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 2 ml (14 Dosen)2 ml

Greece Alvia. S.A18 km Athens-Marathonos Ave.Gr-153 44 Pallini

Calciplussolution forinjection

100IU/ampoule

Injektionslösung Ampulle 5

Calciplus nasalspray 100IU/dose

100IU/puff

Nasenspray Nasale Anwendung Pulverisations 14, 28

Calciplus nasalspray, 200IU/dose

200IU/puff

Nasenspray Nasale Anwendung Pulverisations 14

15

Griechenland

Genepharm S.A.18th Klm MarathonosAve.GR-15344 Pallini

Genecalcin 100I.E./dose


Genecalcin 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 4 ml 1x 4ml (28 Dosen), 2x4ml (56 Dosen)

Griechenland

Alfa WassermannDitributor:Demo Abee21st Klm Athina-Lamias Ave.GR-14565 Athens

Tonocalcin 100I.E./dose


100I.E./dose


100I.E./dose


Tonocalcin 100I.E./ml

Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5

Griechenland

Farmedia S.A.2b, Algaiou PelagousStr.GR-15341 Ag.ParaskeviAthens

Ostifix 100I.E./ml Injektionslösung Parenterale Anwendung Ampulle 1 ml 5

Ostifix 50I.E./dose


Ostifix 100I.E./dose


Griechenland

Anfarm Hellas S.A.Acharnon 442GR-11143 Athina

Miadenil 100I.E./ml Injektionslösung Ampulle 1 ml 5

Griechenland

Biomedica - ChemicaS.A.25 G. Lyra Str.14564 KiphisiaGriechenland

Osticalcin 50I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 2 ml

16

Osticalcin 100I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Norcalcin 100I.E./dose


Norcalcin 100I.E./dose


Norcalcin 50I.E./ml Injektionslösung Norcalcin 100I.E./ml Injektionslösung Ampulle 1 ml 5

Griechenland

V. Niadas & SonsS.A. Agias Marinas Str. GR-19002 Peania -Attica

Neostesin 100I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Neostesin 50I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Neostesin 50I.E./dose




Griechenland

Kleva E.P.E.Parnithos Ave. 189GR-13671 Acharnai

Alciton 50I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Alciton 100I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Alciton 100I.E./dose



Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 1x14 Dosen x 10I.E./dose


Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 1x28 Dosen 1100I.E./dose

17

Griechenland

Rafarm A.E.B.E.Korinthou 12GR-15451 N.Psychiko

Rafacalcin 50I.E./dose






Rafacalcin 50I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Rafacalcin 100I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Griechenland

Elpen S.A.PharmaceuticalIndustry21st Klm MarathonosAve.GR-19009 Pikermi

Tendolon 50I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Tendolon 100I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Tendolon 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Durchstichflasche 2 ml (14 Dosen)

Tendolon 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Durchstichflasche 4 ml (28 Dosen)

Griechenland

FARAN S.A.Production &Marketing ofMedicinesAchaias & Trizinias145 64 KifissiaGriechenland

Latonina 100I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Fertigspritzen 1 ml 5

18

Latonina 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Durchstichflasche 2 ml

Latonina 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Durchstichflasche 3,5 ml (28 Dosen)

Griechenland

Boehringer IngelheimHellas S.A.Ellinikou 2GR-16777 Elliniko

Crocalcin 100I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Crocalcin 100I.E./dose


Crocalcin 100I.E./dose


Griechenland

Vocate Ltd.Gounari 150GR-16674 AnoGlyfada

Iricalcin 100I.E./dose


Iricalcin 100I.E./dose


Iricalcin 100I.E./ml Injektionslösung Ampulle 1 ml 5

Griechenland

ADIPHARM Ltd54 Marni streetGR-10437 Athens

Salmoten 100I.E./ml Injektionslösung Durchstichflasche 2 ml (14 Dosen)

Salmoten 100I.E./ml Injektionslösung Durchstichflasche 4 ml (28 Dosen)

Salmoten 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Ampulle 1 ml 5

Salmofar 100I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

19

Griechenland

Novartis (Hellas)S.A.C.I12 km of NationalRoad no1GR-14451MetamorphosiAttikis, Athens

Cibacalcin 0,5mg Pulver fuerInjektionslösung

Miacalcic 100I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Miacalcic 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 2 ml 1

Miacalcic 200I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen)

Irland NovartisPharmaceuticals UKLtdt/a SandozPharmaceuticalsFrimley BusinessParkFrimley CamberleySurreyUK

miacalcic 50 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Miacalcic 100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

miacalcic 400 I.E./2ml


MultidoseDurchstichflasche

2 ml 1

miacalcic 100 I.E. Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

miacalcic 200 I.E. Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

ostulex 200 I.E. Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

20

miakaril 200 I.E. Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

Irland Rhone-Poulenc Rorer50 Kings Hill AvenueWest MallingKent ME19 4AH

calsynar 100 I.E. Injektionslösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

calsynar 200 I.E. Injektionslösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

NiederlandeNovartis PharmaB.V.Raapopseweg 1NL-6824 DP ArnhemPO-Box 241NL-6800 LZArnheim

Calcitonine-Sandoz

100I.E./ml

Injektionslösung Intravenöse Anwendung Ampulle 5

Portugal Novartis Farma,ProdutosFarmacêuticos SARua do CentroEmpresarial, Edifício8Quinta da Beloura2710-444 SintraPortugal

Cibacalcina 0,25mg/ml

Pulver undLösungsmittel zurHerstellung einerInjektionslösung


Ampullen 1 ml 5

Cibacalcina 0,5mg/2ml

Pulver undLösungsmittel zurHerstellung einerInjektionslösung


Ampullen 2 ml 5

Miacalcic 50 I.E./ml100I.E./ml

Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungSubkutane AnwendungIntravenöse Anwendung

Ampulle 1 ml 5



Ampulle 1 ml 5

Miacalcic 200Spray Nasal

200I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray 1 Einheit 1 x 14 Dosen, 1 x 28Dosen

21

Portugal Aventis Pharma Lda.PRT EstradaNacional 249, km 15P.º Box 392726-922 MemMartinsPortugal

Calsyn 100I.E./2ml

Injektionslösung Intravenöse Anwendung Durchstichflasche 2 ml 6

Calsyn 400I.E./2ml

Injektionslösung Intravenöse Anwendung Durchstichflasche 2 ml 1

Calsyn 50 I.E./0,5ml

Injektionslösung Intravenöse Anwendung Fertigspritze 0,5 ml 2,5

CalsynMonospray

100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Flasche 1 1 x 14 Dosen, 1 x 28Dosen

Calsyn 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Flasche 1 1 x 7 Dosen

Portugal Laboratórios Delta,LdaRua Direita no°148Massamá2745-751 QueluzPortugal

Bionocalcin 50 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungSubkutane AnwendungIntravenöse Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Bionocalcin 100100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Bionocalcin 50I.E./dose

Nebuliser, Lösung Nasale Anwendung Spray 1 Einheit 1 x14 Dosen

Bionocalcin 100100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray 1 Einheit, 2Einheiten

1 x 14 Dosen, 1 x 28Dosen

Portugal BYK Portugal –Produtos Quimicos eFarmacêuticos, LdaQuinta da Fonte-Edíficio Gil Eanes2780 –730 PaçoD’Arcos

Calcimon 50 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungSubkutane AnwendungIntravenöse Anwendung

Ampulle 1 ml 5

22

Portugal

Calcimon 100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5

Calcimon 50I.E./dose

Nebuliser, Lösung Nasale Anwendung Spray 2 ml 1 x14 Dosen

Portugal PharmaciaCorporationLaboratórios, Lda.Avenida do forte, 3-Edifício Suécia IIP.O. Box 2062795-505 CarnaxidePortugal

Salcat 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Flasche 1 Einheit 1 x 21 Einheiten, 1x 28Einheiten

Salcat 200I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Flasche 1 Einheit 1 x 7Dosen, 1x 14 Dosen

Portugal Euro LaborLaboratórios deSíntese Quimica eEspecialidadesFarmaceuticas, S.A,Rua Alfredo Silva,n.º16, P.O. Box602702720-028 AmadoraPortugal

Ostinate 100 100 I.E. Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Flasche 1 Einheit 1 x 7Dosen, 1x 14 Dosen,1 x 28 Dosen

Ostinate 200 200I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Flasche 1 Einheit 1x 14 Dosen, 1 x 28Dosen

23

Portugal PH&T, SpAVia Ariosto, 3420145 MilanoItalien


Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Flasche 1 ml 1



Portugal Sociedade deProdutosFarmacêuticosWander Lda.Rua do CentroEmpresarial, Edifício8Quinta da Beloura2710-444 SintraPortugal

CalcitoninaWander 200

200IU/dose

Nebuliser, Lösung Nasale Anwendung Spray 1 Einheit 1 x 14 Dosen

Portugal Laboratório Normal,ProdutosFarmacêuticos,SA.Rua do CentroEmpresarial, Edifício8Quinta da Beloura2710-444 SintraPortugal

Osseocalcina200

200I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray 1 Einheit 1 x 14 Dosen1 x 28 Dosen

Portugal Probios ProdutosQuímicos eFarmacêuticos LdaRua João Chagas 53– A, 2°- Escritório2011495-072 AlgésPortugal

Calogen 100I.E./ml


Ampullen 1 ml 6

Calogen 100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray 1 Einheit 1 x 14 Dosen, 1 x 28Dosen

24

Portugal Zambon-ProdutosFarmacêuticos, Lda.Rua ComandandanteEnrique Maya n°1.1500-370 LisboaPortugal

Tonocaltin 100 100I.E./dose

Nebuliser Lösung Nasale Anwendung Flasche 1 Einheit 1 x 7 Dosen, 1 x 14 Dosen

Portugal Sanofi-Syntelabo-ProdutosFarmacêuticos SAPraça Duque deSaldanha nº1-4º1050-094 Lisboa

Calco 50 I.E./ml100I.E./ml

Injektionslösung Subkutane AnwendungIntramuskuläre Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Calco 50I.E./dose100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Flasche 0,9 ml 1

Portugal Rotta Farmacêutica,Unipessoal Lda.R. Direita daMassamá, 1502745-751 Sintra

Bionocálcio 100100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray 1 Einheit (2 ml) 1

Spanien Almirall -Prodesfarma S.A.General Mitre, 15108022 BarcelonaSPANIEN

CalcitoninaAlmirallinjectable

100I.E./ml

Injection Subkutane AnwendungIntramuskuläre Anwendung

Ampulle 1 ml 10

CalcitoninaAlmirall 200 UImonodosespraynasal

200I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche Monodose spray28 Durchstichflaschen

CalcitoninaAlmirall 200 UImultidose spraynasal

200I.E./Durchstichflasche

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) Monodose spray1

CalcitoninaAlmirall 200 UImultidose spraynasal

200I.E./Durchstichflasche

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (28 Dosen) Monodose spray2

25

Calogen spraynasal 100aerosol

100I.E./NEB

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (28 Dosen) 1 multidoseDurchstichflasche

Calogeninjectable

100I.E./ml

injection Subkutane AnwendungIntramuskuläre Anwendung

Ampulle 1 ml 10

Spanien ICN-Ibericac/Casanova, 27-3108757 Corbera deLlobregatBarcelonaSPANIEN

CalcitoninaHubber 100 UIinjectable

100I.E./ml

Injektionslösung Subkutane AnwendungIntramuskuläre Anwendung

Ampulle 1 ml 10

CalcitoninaHubber 200 UIsolucion parapulverazacionnasal multidosis

200I.E./neb

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 14 Dosen

CalcitoninaHubber Nasal200 UImonodosis

200I.E./neb


CalcitoninaHubber Nasal200 UImonodosis

200I.E./neb


Spanien Aventis Pharma S.A.Martinez Villergas 5228027 MadridSPANIEN

Calsynar 100 100I.E./Durchstichflasche

Durchstichflasche Subkutane AnwendungIntramuskuläre Anwendung

Durchstichflasche 1 Durchstichflasche + 1Ampulle Lösungsmittel,10 Durchstichflaschen +10 AmpulleLösungsmittel

Calsynar 50 50I.E./Durchstichflasche

Durchstichflasche Subkutane AnwendungIntramuskuläre Anwendung

Durchstichflasche 2 ml 10 Durchstichflaschen 2ml+ 10 AmpulleLösungsmittel

Calsynarintranasal 200UI monodosis

200 I.E. Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (28 Dosen)

Calsynar 200 Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 1 1 Durchstichflasche 14

26

Intranasal I.E./neb Durchstichflasche multiDosen

neb

CalsynarIntranasal

200I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung (28 Dosen)

Spanien NovartisPharmaceutica S.A.Gran Vía de les CortsCatalanes, 76408013 BarcelonaSPANIEN

Miacalcic 100 100I.E./ml

Injection Parenterale Anwendung Ampullen 1 ml 1, 10

Miacalcic 200Spray nasal

200I.E./neb

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 1Durchstichflasche 2 ml (14Dosen/Durchstichflasche)

1

Miacalcic 200Spray nasal

200I.E./neb

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 2Durchstichflaschen (2ml/Durchstichflasche) (14Dosen/Durchstichflasche)

2

Spanien Altana Pharma S.AFrancisca Delgado 11Parque EmpressarialArroyo de la Veja28 108 AlconbendasMadridSPANIEN

Kalsimin 100UI

100I.E./ml

Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 10

Kalsimin 50 UI 50 I.E./ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 10

Kalsimin Nasal 50 I.E./neb Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

Spanien Faes S.A.Máximo Aguirre, 14LejanaVizcaya

Oseototal 100IU

100I.E./ml


Ampulle 1 ml 1, 10

27

SPANIEN

Oseototal 200Spray nasalAerosol

200I.E./neb

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 2 ml (14 Dosen)1, 2

Spanien Laboratorio PadroS.AGran Vía de les CortsCatalanes, 76408013 BarcelonaSPANIEN

Ospor Spraynasal

200I.E./neb

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 2 ml (14Dosen/Durchstichflasche)

2

Ospor Spraynasal

200I.E./neb

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 4 ml (14Dosen/Durchstichflasche)

2

Spanien LaboratoriosCENTRUM S.ASagitario 1403006 AlicanteSPANIEN

Osteobion 200Solución parapulverizaciónnasal

200I.E./neb

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1 Durchstichflasche

Spanien RottapharmCarretera deBarcelona, 246132 Almacera(Valencia)SPANIEN

Sical 50 UIinjectables

50 I.E./ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 10

Sical 100 UIinjectables

100I.E./ml

Injektionslösung Zur Injektion Ampulle

Sical nasal 50 I.E./neb Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche

2 ml 2

28

Spanien Zambonc/Haresme s/n Pol.UrvasaSta Perpetua deMogodaBarcelonaSPANIEN

Tonocaltin 100IUSpray nasal

100I.E./ml

Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ,10

Tonocaltin 200UI Soluciónparapulverizaciónnasal

200I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 2,1 ml (14 pul) 14 pulv

Tonocaltin 50UI ampoule


Spanien Alcalá Farma , S.LCtra. M-300, km.29,920Alcalá de Henares(Madrid)Spanien

CarbicalcinSpray Nasal

40 I.E./neb Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (24 Dosen) 1

Carbicalcininyectable

40 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung Ampulle 1 ml 10

Spanien Ferrer Internacional,S.A.Grand Via Carlos III,9408028 BarcelonaSPANIEN

Diatininjectable

40 I.E./ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1ml 10

Diatin spraynasal


29

Spanien Cepa SchwarzPharma S.LPuerta de laCastellana 141Ed. Cuzco IV Planta1528046 MadridSpanien

ElcatoninaCEPAinyectable


ElcatoninaCEPA Spraynasal

40 I.E./neb Nasenspray Nasale Anwendung Durchstichflasche 1 (24 Dosen)

Spanien I.F.CIndustrialFarmaceuticaCantabria, S.A.C/ Arequipa, 128043 MadridSPANIEN

ElcatoninaCEPAinjectable


ElcatoninaCEPA Spraynasal


Elcatonina UR40 UI aerosol


Schweden Novartis LäkemedelNovartis Sverige ABBox 1150S-18311 TäbySchweden



1 ml 5

VereinigtesKönigreich

Novartispharmaceuticals UKltdTrading as: SandozpharmaceuticalsFrimley business park

Frimley camberley

Miacalcic 50 I.E./ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampullen

30

UK – Surrey GU167SR



Ampullen


Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

Miacalcic 400I.E./2ml

Injektionslösung Zur Injektion Durchstichflasche 2 ml 1

VereinigtesKönigreich

May & Baker Ltd50 Kings Hill AvenueWest MallingKent ME19 4AH

Calsynar 100I.E./ml


Ampulle 1, 4, 5

Calsynar 200I.E./ml


Ampulle 1, 4, 5

Österreich Novartis PharmaGmbHBrunner Straße 59A-1235 Wien

calcitonin"Novartis"100IE -Ampullen

100I.E./ml

Injection Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

calcitonin"Novartis" 50IE- Ampullen

50 I.E./ml Injection Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

calcitonin"Novartis" 100I.E. -Nasalspray

100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray (16 Dosen) 1, 3

31

calcitonin"Novartis" 50I.E. -Nasalspray

50I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray (14 Dosen) 1, 3

Calcitonins“Novartis” 200IE nasalspray

200I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Spray (14 Dosen) 1

calcitonin"Novartis"100IE -Spritzampullen

100I.E./ml


Ampulle 1 ml 5 ,20 , 25 ,5 x5

cibacalcin 0,5mg -Doppelkammerspritzampullen

0,5mg/ml Injektionslösung Zur Injektion Spritze 1, 5, 5 x 5

cibacalcin 0,5mg -Trockensubstanz mitLösungsmittel

0,5mg Pulver Zur Injektion Durchstichflasche 5 Durchstichflaschen + 5Lösungsmittel5 x 5 Durchstichflaschen+ 5 Lösungsmittel

Miacalcic 50IE- Ampullen -


Miacalcic 100I.E.- Nasalspray

100I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 dose) 1, 3


50I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1 , 3


200I.E./ml


Österreich F. Joh. KwizdaGesmbH.Dr Karl Lueger-Ring6A- 1010 Wien

Calco 100 mgAmpullen

100 mg/ml Injection Subkutane AnwendungIntramuskuläre Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Calco 50 mgAmpullen

50 mg/ml Injection Subkutane AnwendungIntramuskuläre Anwendung

Ampulle 1 ml 5

32

Österreich UCB PharmaGesmbHBrünnerstraße 73/5A-1210 Wien

Ucecal 50 I.E.Injectionslösung


Ampulle 1 ml 1, 5, 5x5

Ucecal 100 I.E.Injectionslösung

100I.E./ml


Ampulle 1 ml 1, 5, 5x5

Ucecal 100 I.E.Nasalspray

100I.E./ml

Injektionslösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 0,1 ml 2,1 ml, 3,5 ml

Ucecal 200 I.E.Nasalspray

200I.E./ml

Injektionslösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 0,1 ml 2,1 ml, 3,5 ml

Österreich PHARMACIA &Upjohn Pharma-Handels GesmbHOberlaaerstraße 247-251 A-1100 Wien

casalm 100I.E./ml -Spritzampullen

100I.E./ml


Fertigspritze 1 ml 5, 5x5

casalm 50I.E./ml -Spritzampullen

50 I.E./ml Injektionslösung Zur Injektion Fertigspritze 1ml 5, 5x5

Österreich Nycomed ÖsterreichSt. Peter-Straße 25A-4020 LinzÖsterreich

ELCIMENAmpullen

40 I.E./ml Injektionslösung 1ml 5, 25

Belgien Aventis Pharma SA-Boulevard de laPlaine 91150 BrusselsBelgien

CalsynarIntranasal

100 I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflaschemonodose

0,1 ml 14 Durchstichflaschen28 Durchstichflaschen

CalsynarIntranasal

100 I.E./dose

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 14 Dosen 1

Calsynar 50 I.E./0,5 ml


Ampulle-Spritze 0,5 ml 5, 15, 30

33

Calsynar 100 I.E./1 ml


Ampulle-Spritze 1 ml 5, 15, 30

Calsynar 400 I.E./ 2ml


Durchstichflasche 2 ml 1 Durchstichflaschemultidose

Belgien Sanico N.V.Industrieterrein 42300 TurnhoutBelgien

Calcivera 100I.E./0,1 ml

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Monodose 0,1ml

7 Dosen

Belgien Novartis PharmaN.V.Medialaan 40 bus11800 VilvoordeBelgien

MiacalcicNasal

100IU/Dosis

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1, 4

MiacalcicNasal

200IU/Dosis


Ostulex 200IU/Dosis


Miacalcic 50 IU/0,5ml

Injektionslösung Zur Injektion Fertigspritze 0,5 ml 5,15, 30 x 0,5 ml

Miacalcic 50 IU/ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5

Miacalcic 100 IU/ml Injektionslösung Zur Injektion Fertigspritze 1 ml 5, 15, 30, x 1 ml

Belgien Christiaens PharmaS.C.Chaussée de Gand6151080 BrusselsBelgien

Steocalcin 50 IU/ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5

Steocalcin 50 IU/ml Injektionslösung Zur Injektion Fertigspritzen 1 ml 5l

Steocalcin 100 IU/ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5

34

Steocalcin 100 IU/ml Injektionslösung Zur Injektion Fertigspritzen 1 ml 5, 15, 30 x 1 ml

SteocalcinNasal

100IU/Dosis

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 1 (14 Dosen)

Belgien GlaxoSmithKlineS.A.Boulevard duSouverain 1911160 BrusselsBelgien

Carbicalcin 40 UI/0,1ml

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 1,2 ml (12 Dosen) 1

Carbicalcin 40 UI/1 ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung Ampulle 1 ml 5

Turbocalcin 40 UI/0,1ml

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche 1,2 ml (12 Dosen) 1

Turbocalcin 40 UI/1 ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung Ampulle 1 ml 5Dänemark Novartis Healthcare

ASLyngbyvej 172DK- 2100Køpenhavn


MiacalcicNasal

100 IU /dos Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

MiacalcicNasal

200 IU/ dos Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

Dänemark Aventis Pharma A/SSlotsmarken 13DK-2970 Hørsholm

Calsynar 200 IU/ml Injektionslösung Parenterale Anwendung

Finnland Novartis Finnland OyMetsanneidonkuja 10FI-02130 Espoo

miacalcic 100 IU/ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5

miacalcicNasal

100 IU/dos Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Flasche (14 Dosen) 1

35

Frankreich Specia15 rue de la VanneFR-92545 MontrougeCedex

LaboratoireAVENTIS46, quoi de la Rapée75601 Paris Cedex12

Calsyn 50 IU Pulver zur Herstellungeiner Injektionslösung

1 Durchstichflasche 50IU +1 Ampulle 2 mlLösungsmittel1 Durchstichflasche 50IU

Calsyn 100 IU Pulver zur Herstellungeiner Injektionslösung

1 Durchstichflasche 100IU+ 1 Ampulle Lösungsmittel1 Durchstichflasche 100IU

Calsyn 50 IU/0.5ml


Ampulle 0,5 ml 1

Calsyn 100 IU/1ml


Ampulle 1 ml 1

Frankreich Novartis Pharma S.A2-4 rue Lionel TerrayBP 308FR-92506 ReuilMalmaison Cedex

Miacalcic 50UI/1ml

50 IU/1 ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Miacalcic 80UI/0,8 ml

80 IU/0,8ml


Ampulle 0,8 ml 6

Cibacalcine 0.25 mg Pulver undLösungsmittel zurHerstellung einerInjektionslösung


Pulver AmpulleLösungsmittelAmpulle

(0,25 mg) + 1 mg (1 Ampulle mit Pulver + 1Ampulle mit Lösungsmittel)x 5

Cibacalcine 0.50 mg Pulver undLösungsmittel zurHerstellung einerInjektionslösung


Pulver Ampulle,LösungsmittelAmpulle

(0,5 mg) + 1 mg (1 Ampulle mit Pulver + 1Ampulle mit Lösungsmittel)x 5

Frankreich GNR Pharma49, avenue GeorgesPompidou

CalcitonineGNR 50UI/1ml

50 IU/ml Injektionslösung 1 ml 5

36

FR-92593 LevalloisPerret cedex Calcitonine

GNR 80UI/0.8 ml

80 IU/0.8ml

Injektionslösung Ampulle 0,8 ml 6

Frankreich Cephalon France20 rue CharlesMartigny94700 Maisons-Alfort

CalcitonineL.lafon

50 IU/ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5

CalcitonineL.Lafon


Frankreich Zambon Frankreich13 rue Rene Jacques92138 Issy lesMoulineaux Cedex,Frankreich

Cadens Gé 50 IU/ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

Cadens Gé 80IU/0.8ml


Ampulle 0,8 ml 6

Frankreich Laboratoires PharmyII – Strategy senter26, rue des GaudinesFR-78100 SaintGerman en Laye

CalcitoninePharmy II

50 IU/ml Injektionslösung Intramuskuläre AnwendungIntravenöse AnwendungSubkutane Anwendung

Ampulle 1 ml 5

CalcitoninePharmy II

100 IU/ml Injektionslösung Ampulle 1 ml 5

Frankreich PharmaceutiqueNoroit7, rue Jean-BaptisteClémentFR-94250 Gentilly

Staporos 50UI/1ml

50 IU/ml Injektionslösung Ampulle 1 ml 5

Staporos 100UI/1ml

100 IU/ml Injektionslösung Ampulle 1 ml 5, 6

Staporos 50UI/1ml

50 IU/ml Fertigspritze 1 ml 5

37

Staporos 100UI/1ml

100 IU/ml Fertigspritze 1 ml 6

Luxemburg Aventis Pharma SA-NV9 Boulevard de laPlaineB-1050 Bruxelles

CalsynarIntranasal

100 IU/0,1ml

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Flasche 0,1 ml 14

Calsynar 50 IU/0,5ml


Ampulle 0,5 ml 5, 15, 30

Calsynar 100 IU/0,5ml


Ampulle 0,5 ml 5, 15, 30

Calsynar 200 IU/2ml


Flasche 2 ml 1

Luxemburg Novartis PharmaGmBHRoonstrasse 25D-90429 Nuernberg

Cibacalcin 0.25 mg Pulver zur HerstellungeinerInjektionszubereitung

Zur Injektion Durchstichflasche+LösungsmittelAmpulle

0,25 mg 5, 20, 50, 60Durchstichflasche +Ampulle

Cibacalcin 0,5 mg Pulver zur HerstellungeinerInjektionszubereitung

Zur Injektion Durchstichflasche+LösungsmittelAmpulle

0,50 mg 5, 20, 50, 60Durchstichflasche +Ampulle

Karil 50 IU/0.5ml

Injektionslösung Fertigspritze 0,5 ml 50, 100

Karil 100 IU/ml Injektionslösung Zur Injektion Fertigspritze 1 ml 50, 100

Karil 50 IU/0,5ml

Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 0,5 ml 5, 50, 100

Karil 100 IU/ml Injektionslösung Zur Injektion Ampulle 1 ml 5, 50, 100

Karil 200IU/Dosis


38

Miacalcic 200IU/Dosis


Ostulex 200IU/Dosis


Luxemburg GlaxoSmithKlineS.A.Boulevard duSouverain 1911160 Brussels

Carbicalcin 40 UI/1 ml Nasenspray Lösung Nasale Anwendung Flasche 1 ml 1

Carbicalcin 40 UI/2 ml Nasenspray Lösung Nasale Anwendung Flasche 2 ml 1

Carbicalcin 40 UI/1 ml Injektionslösung Intramuskulär Ampulle 1 ml 5

Norwegen NovartisPostbox 237, Økern,N- 0510 OsloNorwegen

MiacalcicNasal

200IU/Dosis

Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1 Durchstichflasche

Miacalcic inj.100 IE/ml


Island Thorarsen LyfLynghals 13110 Reykjavik,Island


Miacalcic 100 IU/ml Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

Miacalcic 200 IU/ml Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung Durchstichflasche (14 Dosen) 1

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ANHANG II

WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜRÄNDERUNGEN DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DES

ARZNEIMITTELS, DIE VON DER EMEA VORGELEGT WURDEN

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WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG VONARZNEIMITTELN, DIE CALCITONINE ENTHALTEN (siehe Anhang I) Calcitonin wird seit 1973 angewendet, als erstmals injizierbare Darreichungsformen zur Behandlungbei Osteoporose-Indikationen zur Verfügung standen. Im Jahr 1987 wurden Präparate zur intranasalenAnwendung verfügbar. In den Mitgliedstaaten ist Calcitonin für unterschiedliche Anwendungsgebietezugelassen, u. a. die Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose unterschiedlicher Ätiologie,Knochenschmerzen bei Osteolyse oder osteoporotischen Frakturen, Morbus Paget, tumorinduzierteHyperkalzämie und Sudeck-Syndrom.Calcitonin unterschiedlichen Ursprungs ist in allen Mitgliedstaaten der EU zugelassen und wird seitmehr als 20 Jahren in der klinischen Praxis eingesetzt.

� ÜBERSICHT ÜBER DIE WIRKSAMKEITEine Erörterung der Wirksamkeit von Arzneimitteln, die Calcitonine enthalten, fand im CPMP auf derGrundlage der Beurteilungsberichte des Berichterstatters und des Mitberichterstatters sowie der vonden Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen vorgelegten Daten statt. Die Überlegungenzu diesem Thema sind im Folgenden zusammengefasst.

OSTEOPOROSE-INDIKATIONEN- Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause, Behandlung der Osteoporose bei

Patienten mit bestätigter erniedrigter Knochenmineraldichte und/oder radiologischenZeichen einer Wirbelkörperdegeneration bei Frakturen, Behandlung der gesichertenpostmenopausalen Osteoporose

- Prävention der postmenopausalen Osteoporose, Prävention des beschleunigten Verlustesvon Knochensubstanz der Wirbelsäule bei gesunden postmenopausalen Frauen mitRisikofaktoren für eine Osteoporose

In zahlreichen Publikationen werden die Auswirkungen von Calcitonin auf die Knochenmineraldichtebzw. den Knochenmineralgehalt bei Osteoporose untersucht. In den meisten Studien wurde Calcitoninintramuskulär oder subkutan in Dosen von 50 IE jeden zweiten Tag bis 100 IE täglich angewendet.Die Studien sind relativ klein, die Methoden zur Messung der Knochensubstanz sind begrenzt, dieRandomisierung ist ungenügend beschrieben und die meisten Studien sind überhaupt nicht verblindet.In einer Studie, in der Biopsien bei 30 Patienten entnommen wurden, ergaben sich keine Hinweise aufeinen Mineralisationsdefekt, und der Knochenumsatz war nicht abnormal unterdrückt.Die in einer Fall-Kontroll-Studie dargelegten Daten über Frakturen sind sehr begrenzt. Es sind keinerandomisierten Prüfungen mit Frakturen als primärem Endpunkt durchgeführt worden.Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von injizierbarem Calcitonin bei derBehandlung der gesicherten postmenopausalen Osteoporose nicht belegt ist.Es sind keine Studien publiziert worden, in denen die Wirksamkeit von injizierbarem Lachs-Calcitonin zur Prävention der Osteoporose untersucht worden ist. Mehrere kontrollierte Studien zeigenjedoch, dass täglich oder intermittierend verabreichtes Calcitonin die Knochenresorption verringertund die Knochenmasse bzw. Knochenmineraldichte steigert, vor allem im Bereich derLendenwirbelsäule bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose. Darüber hinaus hemmtCalcitonin die Knochenresorption, indem es einen beinahe sofortigen Ruhezustand der Osteoklastenmit anschließendem allmählichem Rückzug der Osteoklasten herbeiführt und indem es weitereKomponenten der Osteoklasten hemmt, die eine Rolle bei der Knochenresorption spielen. Deshalbwird Calcitonin aufgrund seiner hemmenden Wirkungen auf die Osteoklasten erfolgreich zur Therapievon Erkrankungen durch Knochenverlust mit beschleunigtem Knochenumsatz eingesetzt.Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass injizierbares Calcitonin bei der Prävention von akutemKnochenverlust bedingt durch plötzliche Immobilisation wie etwa bei Patienten mit frischenosteoporotischen Frakturen wirksam ist.Die Wirksamkeit von intranasalem Calcitonin bei Patienten mit „gesicherter“ Osteoporose ist inmehreren prospektiven Studien untersucht worden. Die publizierten Studien zeigen eine leichte

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Zunahme der Knochenmasse in der Lendenwirbelsäule bei Patienten, die Lachs-Calcitonin intranasalerhalten, im Vergleich zu Placebo (Calcium und Vitamin D).Die Annahme, dass Calcitonin die Häufigkeit von Wirbelfrakturen verringert, wurde in mehreren,häufig relativ kleinen, Studien untersucht. Die zentrale Studie für den Nachweis der Wirksamkeit derintranasalen Formulierung zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose ist die PROOF-Studie(Prevention Recurrence of Osteoporotic Fractures Study). Die PROOF-Studie war eine randomisierte,doppelblinde, placebokontrollierte Studie über fünf Jahre an 1255 Patienten. Nach einer Änderung desPrüfplans der PROOF-Studie stand der paarweise Vergleich von intranasalem Calcitonin 200 IEversus Placebo bei neuen und sich verschlimmernden Frakturen in der Intention-to-treat-Gruppe imMittelpunkt der Zwischen- und Abschlussauswertungen.Bei nicht vertebralen Frakturen, vor allem Hüftfrakturen, wurde eine signifikante Verringerung derFrakturen für die 100-IE-Dosis beobachtet. Allerdings schloss die niedrige Anzahl der Hüft- undOberschenkelfrakturen eine aussagefähige statistische Analyse aus.Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass intranasales Calcitonin in einer Tagesdosis von 200 IE beider Behandlung der gesicherten postmenopausalen Osteoporose das Risiko von Wirbelfrakturenwirksam senkt. Eine Verringerung von Hüftfrakturen ist nicht nachgewiesen worden.In Studien zur Prävention der postmenopausalen Osteoporose mit intranasalem Calcitonin war dieZunahme der Knochenmasse minimal (im Mittel 1,9 %) und niedriger als bei Hormonersatztherapie,wobei jedoch keine direkten Vergleiche berichtet werden. Die Zunahme trat in den ersten 12 Monatenein, und danach war keine weitere Zunahme mehr zu beobachten. Daten über Frakturen liegen nichtvor.Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von intranasalem Calcitonin bei derPrävention der gesicherten postmenopausalen Osteoporose nicht belegt ist.

PRÄVENTION DES KNOCHENVERLUSTES BEI LÄNGERER IMMOBILISATION,BESONDERS BEI PARAPLEGIE

Für das Anwendungsgebiet „Prävention des Knochenverlustes bei längerer Immobilisation, besondersbei Paraplegie“ wurde im Nachgang zur Liste der Fragen (CPMP/1307/00) von keinem der Inhaberder Genehmigungen für das Inverkehrbringen Literatur vorgelegt. Eine Suche in Medline durch denSachverständigen ergab keine relevante Literatur zu dieser Fragestellung.Im Nachgang zur Liste der offenen Fragen an die Inhaber der Genehmigungen für dasInverkehrbringen (CPMP/4421/00) wurden zwei Studien diskutiert ([1] Minaire P., Depassio J.,Meunier P., Edouard C. et al., Calcitonin treatment of acute osteoporosis resulting from paraplegia;Osteoporosis Proceeding of the International Symposium on osteoporosis 1984; 111-118. [2] MinaireP., Meunier P., Edouard C., Messy P. et al., Acute osteoporosis in paraplegic patients:pathophysiology and effects of treatment with calcitonin or dichlorodimenthylene diphasphonate inosteoporosis. Menczel J. & Co. John Wiley & Sons, S. 412-428). In diesen Studien wurde dieWirkung von Lachs-Calcitonin nach Immobilisation bei Paraplegikern untersucht. Die Ergebnisse derbeiden Studien decken sich nicht, weil die zweite Studie die in der ersten Studie festgestellte positiveWirkung nicht bestätigt; in dieser ersten Studie wird angedeutet, dass Lachs-Calcitonin denKnochenverlust bei Immobilisation infolge einer Paraplegie verhindern könnte.

Der CPMP war der Ansicht, dass die Wirksamkeit von injizierbarem und intranasalem Calcitonin inder Indikation „Prävention des Knochenverlustes bei längerer Immobilisation, besonders beiParaplegie“ nicht belegt ist.

OSTEOPOROSE UND SCHMERZEN- Schmerzen infolge von Wirbelfrakturen bei postmenopausaler Osteoporose- Behandlung des Fraktursyndroms bei frischer akuter und schmerzhafter Osteoporose-

Kompression- Osteoporose-induzierte Knochenschmerzen (chronische Schmerzen)

Zahlreiche klinische Studien mit Calcitonin zur Behandlung des Wirbelkompressionssyndroms beiOsteoporose scheinen auf eine analgetische Wirkung von Calcitonin hinzudeuten, doch sind nur

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wenige placebokontrollierte Studien durchgeführt worden. Es sind keine Vergleichsstudien mitAnalgetika durchgeführt worden.Es wurden Studien durchgeführt, um festzustellen, ob die analgetische Wirkung von Calcitonin beiosteoporotisch bedingten Schmerzen, vor allem beim Wirbelkompressionsfraktursyndrom, genutztwerden könnte. Offene Studien haben zwar eine Schmerzlinderung gezeigt, doch die adäquateBeurteilung des Endpunktes sollte sich auf placebokontrollierte, randomisierte Studien stützen.In keiner der Studien ist eine radiologische Definition von Wirbelfrakturen bei der Aufnahme derPatienten in die Studie festgelegt worden. Die Studien umfassten einen kleinen Stichprobenumfang,und es wurde keine Berechnung des Stichprobenumfangs durchgeführt. Der Zeitabstand zwischen demAuftreten der Fraktur und der Behandlung wird in 3 Studien nicht angegeben. Die demografischenDaten der Studienpopulation fehlten in der Regel. In den klinischen Prüfungen sind unterschiedlicheDosen von Calcitonin verwendet worden. Die Beurteilungskriterien waren von Studie zu Studieverschieden. Datenberichte fehlen in der Regel oder sind von ungenügender Qualität. Die statistischenMethoden der meisten Studien wurden weder erklärt noch ausführlich beschrieben. WiederholteMessungen wurden durchgeführt, aber statistisch nicht adäquat ausgewertet. Wegen Nebenwirkungenaus den Studien ausgeschiedene Patienten wurden weder analysiert noch berichtet.

Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von injizierbarem und intranasalemCalcitonin bei der Behandlung von Schmerzen infolge von Wirbelfrakturen bei postmenopausalerOsteoporose, bei der Behandlung des Fraktursyndroms bei frischer akuter und schmerzhafterOsteoporose-Kompression sowie bei Osteoporose-induzierten Knochenschmerzen (chronischenSchmerzen) nicht belegt ist.

TUMORINDUZIERTE KNOCHENSCHMERZENMehrere publizierte Studien zur Anwendung von Calcitoninen in diesem Anwendungsgebiet,einschließlich mehrerer doppelblinder, placebokontrollierter und zahlreicher nicht kontrollierterStudien, wurden vom CPMP ausgewertet.Nach Auswertung dieser Studien war der CPMP der Auffassung, dass es unklar ist, welche Dosisoptimal ist, da die Wirkungen unterschiedlich sind und keine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehungfestgestellt worden ist. Die optimale Dauer der Anwendung ist ebenfalls unklar. Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von injizierbarem und intranasalemCalcitonin bei der Behandlung von tumorinduzierten Knochenschmerzen nicht belegt ist.

MORBUS PAGETCalcitonin wird seit Ende der 1960er Jahre zur Behandlung des Morbus Paget eingesetzt und es liegenzahlreiche Berichte über seine Wirksamkeit vor. Bei etwa 50-70 % der Patienten wird eine Remissionder Symptome, der radiologischen Zeichen und/oder der biochemischen Marker bei einer 80%igenReduktion der Marker des Knochenumsatzes erreicht.Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass injizierbares Calcitonin bei der Behandlung des MorbusPaget wirksam ist.Der CPMP stellte fest, dass die Wirksamkeit der injizierbaren Darreichungsform durch die Daten ausder Literatur hinreichend belegt ist. Die Stellungnahme zur Wirksamkeit von intranasalem Calcitoninin dieser Indikation weicht hiervon ab. In einer kleinen Studie von Gagel et al. (1988) wurden 7Patienten mit intranasalem Calcitonin und 8 mit subkutan injiziertem Calcitonin behandelt. In dernasal behandelten Gruppe betrug die Abnahme der Serumspiegel von alkalischer Phosphatase amEnde der 3-monatigen Behandlung 33 %, während in der subkutan behandelten Gruppe eine Abnahmevon 40 % zu verzeichnen war. Die Unterschiede zwischen beiden Gruppen waren statistisch nichtsignifikant.Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von intranasalem Calcitonin bei derBehandlung des Morbus Paget nicht belegt ist.

TUMORINDUZIERTE HYPERKALZÄMIEDie Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie besteht in der Behandlung der Grundkrankheit(falls möglich), einer Rehydratation und einer medikamentösen Behandlung mit dem Ziel der

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Reduktion der übermäßigen osteoklastischen Knochenresorption. Die Inhaber von Genehmigungen fürdas Inverkehrbringen hatten publizierte Daten über die Wirksamkeit von injizierbarem Calcitonin beider Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie vorgelegt. Es wurde gezeigt, dass Calcitonin dasSerumcalcium durch Hemmung der Knochenresorption und Steigerung der tubulären Rückresorptionvon Calcium in der Niere verringert.Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass injizierbares Calcitonin bei der Behandlung dertumorinduzierten Hyperkalzämie wirksam ist.Im Nachgang zur Liste der offenen Fragen vom Dezember 2001 wurden keine neuen Daten vorgelegt,die für die Wirksamkeit von intranasalem Calcium sprechen.Da diese Indikation nicht durch wissenschaftliche Daten untermauert ist, war der CPMP deshalb derAnsicht, dass die Wirksamkeit von intranasalem Calcitonin bei der Behandlung der tumorinduziertenHyperkalzämie nicht belegt ist.

SUDECK-SYNDROM (ALGODYSTROPHIE)Es gibt kaum prospektive, randomisierte Studien in diesem Anwendungsgebiet. Zu denEinschränkungen im Design der Behandlungsstudien gehören die Anwendung unterschiedlicherKriterien, das Fehlen von placebobehandelten Gruppen, die fehlende Kontrolle der Symptomdauersowie kleine Patientenzahlen.Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von injizierbarem und intranasalemCalcitonin bei der Behandlung des Sudeck-Syndroms (Algodystrophie) nicht belegt ist.

� ÜBERSICHT DER SICHERHEIT

Calcitonin ist normalerweise sehr gut verträglich. In der WHO-Datenbank sind Berichte überunerwünschte Ereignisse aus 28 Ländern über einen Zeitraum von etwa 25 Jahren aufgelistet. Die amhäufigsten berichteten Ereignisse waren Übelkeit (250), Erbrechen (148) und Flush (145).In den 24 Jahren vom 12. Dezember 1975 bis zum 25. Oktober 1999 gingen insgesamt 160 Meldungenüber 323 unerwünschte Arzneimittelreaktionen im Zusammenhang mit Präparaten, die Lachs-Calcitonin enthalten, bei der Drug Alert Unit des Ausschusses für Arzneimittelsicherheit der MedicineControl Agency ein. Drei der berichteten Ereignisse nahmen einen tödlichen Ausgang. Die tödlichenEreignisse waren eine unspezifische Tachykardie und zwei Fälle von Hyperkalzämie.Schwere allergische Reaktionen sind selten. Die chronische Anwendung war mit einer Bildung vonAntikörpern verbunden, doch die klinische Bedeutung dieser Antikörperreaktion ist nicht bekannt.Aufgrund der obigen Daten gilt die Anwendung von Calcitoninen als sicher.

� SCHLUSSFOLGERUNG ÜBER DAS NUTZEN-RISIKO-VERHÄLTNISINSGESAMT

Der CPMP kam zu dem Ergebnis, dass die therapeutische Wirksamkeit von injizierbarenCalcitoninen bei der Prävention der postmenopausalen Osteoporose, beim Sudeck-Syndrom(Algodystrophie), der Behandlung von Osteoporose-induzierten Schmerzen, der Behandlung dergesicherten postmenopausalen Osteoporose und tumorinduzierten Knochenschmerzen nicht belegt istund dass die therapeutische Wirksamkeit von intranasalen Calcitoninen bei der Prävention derpostmenopausalen Osteoporose, beim Morbus Paget, der tumorinduzierten Hyperkalzämie, desSudeck-Syndroms (Algodystrophie), der Behandlung von Osteoporose-induzierten Schmerzen undvon tumorinduzierten Knochenschmerzen nicht belegt ist.

Darüber hinaus kam der CPMP zu dem Ergebnis, dass gemäß den verfügbaren Daten injizierbareCalcitonine in der Prävention von akutem Knochenverlust infolge von plötzlicher Immobilisation wieetwa bei Patienten mit frischen osteoporotischen Frakturen, bei Morbus Paget sowie beitumorinduzierter Hyperkalzämie wirksam sind und dass intranasale Calcitonine bei der Behandlungder gesicherten postmenopausalen Osteoporose das Risiko von Wirbelfrakturen wirksam senken kann.Eine Verringerung von Hüftfrakturen ist jedoch nicht nachgewiesen worden.

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Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln, dieCalcitonine enthalten, in den vereinbarten eingeschränkten Anwendungsgebieten günstig ist und dieGenehmigungen für das Inverkehrbringen aufrechterhalten werden sollten. Eine Zusammenfassungder Merkmale des Arzneimittels wird gemäß den in Anhang III des CPMP-Gutachtens dargelegtenÄnderungen geändert.

BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNGEN DERMERKMALE DES ARZNEIMITELS

In Erwägung folgender Gründe: - Der Ausschuss befasste sich mit dem Verfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EWG desRates, einschließlich Änderungen, für Arzneimittel, die Calcitonine enthalten. - Der Ausschuss kam überein, dass injizierbare Arzneimittel, die Calcitonine enthalten, bei derPrävention der postmenopausalen Osteoporose, beim Sudeck-Syndrom (Algodystrophie), derBehandlung von Osteoporose-induzierten Schmerzen, der Behandlung der gesichertenpostmenopausalen Osteoporose und bei tumorinduzierten Knochenschmerzen therapeutisch nichtwirksam sind und dass intranasale Arzneimittel, die Calcitonine enthalten, bei der Prävention derpostmenopausalen Osteoporose, beim Morbus Paget, bei der tumorinduzierten Hyperkalzämie, beimSudeck-Syndrom (Algodystrophie), der Behandlung von Osteoporose-induzierten Schmerzen und beitumorinduzierten Knochenschmerzen therapeutisch nicht wirksam sind.

- Der Ausschuss kam überein, dass injizierbare Arzneimittel, die Calcitonine enthalten, bei derPrävention von akutem Knochenverlust infolge von plötzlicher Immobilisation wie etwa bei Patientenmit frischen osteoporotischen Frakturen, der Behandlung des Morbus Paget und der Behandlung dertumorinduzierten Hyperkalzämie ihren Platz haben und dass intranasale Arzneimittel, die Calcitonineenthalten, bei der Behandlung der gesicherten postmenopausalen Osteoporose zur Senkung desRisikos von Wirbelfrakturen ihren Platz haben. Eine Verringerung von Hüftfrakturen ist nichtnachgewiesen worden.

- Der Ausschuss war deshalb der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von injizierbarenArzneimitteln, die Calcitonine enthalten, bei der Prävention von akutem Knochenverlust infolge vonplötzlicher Immobilisation wie etwa bei Patienten mit frischen osteoporotischen Frakturen, beimMorbus Paget und der tumorinduzierten Hyperkalzämie günstig ist.

- der Ausschuss war deshalb der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von intranasalenArzneimitteln, die Calcitonine enthalten, bei der Behandlung der gesicherten postmenopausalenOsteoporose zur Senkung des Risikos von Wirbelfrakturen günstig ist. Eine Verringerung vonHüftfrakturen ist nicht nachgewiesen worden,

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ANHANG III

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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LACHS-CALCITONIN ZUR INJEKTION

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

{Bezeichnung des Arzneimittels <Stärke> <Darreichungsform>}

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG firmenspezifisch

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Calcitonin wird angewendet zur:� Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse nach einer plötzlichen Immobilisation zum

Beispiel bei Patienten mit einer vor kurzem erlittenen osteoporotischen Fraktur� Behandlung des Morbus Paget� Hyperkalzämie in Folge von malignen Erkrankungen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion oder zur intravenösen Infusion (Produkt - spezifisch)bei Personen, die mindestens 18 Jahre alt sind.

Um die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen herabzusetzen, die vor allem zu Beginn derBehandlung auftreten können, kann Lachs-Calcitonin vor dem Schlafengehen angewendet werden.

Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse:Die empfohlene Dosierung beträgt 100 I.E. pro Tag oder 50 I.E. zwei mal täglich subkutan oderintramuskulär über 2 bis 4 Wochen. Vor Hydroxyprolin-Ausscheidung im UrinMobilisation kann dieDosis unter Umständen auf 50 I.E. täglich reduziert werden. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden,bis der Patient wieder vollständig mobilisiert ist.

Morbus Paget:Die empfohlene Dosierung beträgt 100 I.E pro Tag subkutan oder intramuskulär. Klinische undbiochemische Veränderungen wurden jedoch auch mit einem Minimaldosis-Behandlungsschema von50 I.E. dreimal wöchentlich erzielt. Die Dosierung muss den individuellen Bedürfnissen des Patientenangepasst werden. Die Behandlungsdauer ist abhängig von der Indikation und dem Ansprechen desPatienten. Die Wirkung von Calcitonin kann anhand der Messung geeigneter Marker derKnochenresorption, wie beispielsweise der alkalischen Phosphatase oder der Hydroxyprolin- bzw.Desoypyridinolin-Werte im Harn, überwacht werden. Wenn sich der Zustand des Patienten bessert,kann die Dosis reduziert werden.

Hyperkalzämie infolge von MalignitätDie empfohlenen Initialdosis beträgt 100 I.E. alle 6 bis 8 Stunden mittels subkutaner oderintramuskulärer Injektion. Außerdem kann Lachs-Calcitonin nach vorhergehender Rehydratationintravenös injiziert werden.

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Sollte das Ansprechen hierauf nach ein oder zwei Tagen nicht zufriedenstellend sein, kann die Dosisauf maximal 400 I.E. alle 6 bis 8 Stunden erhöht werden. In schweren Fällen oder bei Notfällenkönnen über eine Zeitspanne von mindestens 6 Stunden bis zu 10 I.E. / kg Körpergewicht in 500 ml0,9%iger w/v Natriumchloridlösung als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder NierenfunktionsstörungenErfahrungen mit der Anwendung von Calcitonin bei älteren Patienten ergeben sich keine Hinweise aufeine schlechtere Verträglichkeit oder auf einen geänderten Dosierungsbedarf. Dies trifft auch fürPatienten mit Leberfunktionsstörungen zu. Die metabolische Clearance ist bei Patienten mitterminalem Nierenversagen sehr viel geringer als bei gesunden Probanden . Die klinische Relevanzdieses Befundes ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2). 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigenBestandteile .

Calcitonin ist außerdem bei Patienten mit Hypokalzämie kontraindizuiert

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Möglichkeit systemischer allergischer Reaktionen.Allergische Reaktionen, einschließlich Einzelfälle von anaphylaktischem Schock, wurden beiPatienten beschrieben, die Calcitonin erhalten haben. Solche Reaktionen sollten von generalisiertenoder lokalen Rötungen (flush) unterschieden werden. Hierbei handelt es sich um häufige, nicht-allergische Wirkungen von Calcitonin (siehe 4.8). Bei Patienten, mit Verdacht auf eineÜberempfindlichkeit gegen Calcitonin, muss vor Beginn der Behandlung ein Hauttest in durchgeführtwerden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Serum-Kalziumspiegel können zu Behandlungsbeginn vorübergehend unter die Normalwerteabsinken. Dies trifft insbesondere für Patienten mit ungewöhnlich hohen Knochenumsatzraten zu.Dieser Effekt wird mit der Verringerung der Osteoklastenaktivität abgeschwächt. Bei Patienten untergleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden oder Kalzium-Kanalblockern ist jedoch Vorsichtgeboten. Die Dosierungen dieser Arzneimittel müssen möglicherweise angesichts der Tatsache, dassihre Wirkungen durch Veränderungen der zellulären Elektrolytkonzentrationen modifiziert werdenkönnen, erneut eingestellt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Calcitonin und Bisphosphonaten können additive,kalziumsenkende Effekte auftreten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zu Calcitonin wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Calcitonin darf während derSchwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn die Behandlung vom Arzt als absolutunerläßlich gehalten wird. Es liegen keine Informationen darüber vor, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilchübertritt. Bei Tieren wurde gezeigt, dass Calcitonin die Milchbildung hemmt und in die Muttermilchübergeht (siehe 5.3). Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen (siehe 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Daten über die Auswirkung von Calcitonin zur Injektion auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienenvon Maschinen liegen nicht vor. Calcitonin zur Injektion kann vorübergehend Schwindel hervorrufen(siehe 4.8 „Nebenwirkungen“), durch die die Reaktionsfähigkeit der Patienten beeinträchtigt werden

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könnte. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens von vorübergehendemSchwindel hingewiesen werden. In diesem Fall dürfen die Patienten weder Auto fahren nochMaschinen bedienen

4.8 Nebenwirkungen

Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (�1/10); häufig (�1/100, <1/10); gelegentlich (�1/1000, <1/100);selten (�1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000), einschließlich Einzelfälle.

Gastrointestinale StörungenSehr häufig: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen treten bei ca. 10% der mit Calcitonin behandeltenPatienten auf. Dieser Effekt ist zu Beginn der Behandlung offensichtlicher und tendiert dazu, sich beifortgesetzter Anwendung oder bei Dosisreduktion abzumildern oder ganz zu verschwinden. Fallserforderlich, kann ein Antiemetikum gegeben werden. Übelkeit / Erbrechen sind seltener, wenn dieInjektionen am Abend oder nach einer Mahlzeit gegeben werden.Gelegentlich: Durchfall

Vaskuläre StörungenSehr häufig:Hautrötung (“flush”) im Gesicht oder am Oberkörper. Dabei handelt es sich nicht um allergischeReaktionen. Dieser Effekt ist auf die pharmakologische Wirkung zurückzuführen. Für gewöhnlich tritter innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Anwendung auf.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Ort der AnwendungGelegentlich: Lokale Entzündungsreaktionen am Ort der subkutanen oder intramuskulären Injektion.

Haut- und subkutane Gewebsstörungen:Gelegentlich: Hautausschlag

Störungen des NervensystemsGelegentlich: Metallischer Geschmack im Mund, Schwindel

Störungen des Uro-Genital-SystemsGelegentlich: verstärkte Diurese

Metabolische und ErnährungsstörungenSelten: Bei Patienten mit einem hohen Knochenstoffwechsel (Paget-Krankheit oder junge Patienten)kann 4 bis 6 Stunden nach der Anwendung eine vorübergehende, üblicherweise asymptomatischeSenkung des Serumkalziums auftreten.

UntersuchungenSelten: Bildung neutralisierender Antikörper gegen Calcitonin. Das Entstehen dieser Antikörper stehtnormalerweise nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit in Zusammenhang, auch wenn ihrVorhandensein bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten nach der Langzeitbehandlung mitCalcitonin zu einem herabgesetzten Ansprechen auf das Präparat führen könnte. Das Vorhandenseinvon Antikörpern scheint nicht mit den nur selten auftretenden allergischen Reaktionen in Beziehungzu stehen. Eine Down-Regulation von Calcitonin Rezeptoren kann ebenfalls ein Grund für eineverminderte klinische Ansprechbarkeit bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten während derLangzeitbehandlung sein.

Störungen des ImmunsystemsSehr selten: Schwere allergische Reaktionen wie beispielsweise Bronchospasmus, Anschwellen vonZunge und Rachenraum und in Einzelfällen anaphylaktischer Schock.

4.9 Überdosierung

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Es ist bekannt, dass Übelkeit, Erbrechen, Hautrötung (“flush”) und Schwindel dosisabhängig auftreten,wenn Calcitonin parenteral gegeben wird. In einzelnen Dosen wurden bis zu 10.000 I.E. Lachs-Calcitonin zur Injektion gegeben, ohne dass andere Nebenwirkungen als Übelkeit und Erbrechen odereine übersteigerte pharmakologische Wirkungen aufgetreten wären.

Wenn Anzeichen einer Überdosierung auftreten, muss eine symptomatische Behandlung erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons („Antiparathormon“), ATC-Code:H05 BA 01 (Lachs-Calcitonin) Die pharmakologischen Eigenschaften der synthetischen und der rekombinanten Proteine sinderwiesenermaßen qualitativ und quantitativ äquivalent.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten Wirkungauf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität über spezifische Rezeptorenverringert Lachs-Calcitonin die Knochenresorption. In pharmakologischen Studien konnte eineanalgetische Wirkung von Calcitonin am Tiermodell nachgewiesen werden.

Bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Morbus Paget oder bei einem akuten Verlustan Knochenmasse nach plötzlichen Immobilisation reduziert Lachs-Calcitonin deutlich dieKnochenumbaurate.

Histomorphologische Studien sowohl am Knochen des Menschen wie auch des Tieres habennachgewiesen, dass die Anwendung von Calcitonin nicht zu Mineralisationsdefekten führt.

Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Erkrankungen des Skelettsystemseinschließlich Morbus Paget und Osteoporose wurden nach der Behandlung mit CalcitoninVerringerungen der Knochenresorption festgestellt, was auf der Grundlage einer Herabsetzung derHydroxyprolin- und Desoypyridinolin-Werte im Harn ermittelt wurde.

Die eine Senkung des Kalziums hervorrufende Wirkung des Calicitonins basiert sowohl auf einemverringerten Efflux von Kalzium aus dem Knochen in die Extrazellularflüssigkeit als auch auf derHemmung der Kalzium-Rückresorption durch die Nierentubuli.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Generelle Eigenschaften des arzneilich wirksamen Bestandteils:Lachs-Calcitonin wird schnell resorbiert und eliminiert.

Plasmaspitzenspiegel werden innerhalb der ersten Stunde nach der Gabe erreicht. Tierstudien haben gezeigt, dass Calcitonin nach parenteraler Anwendung primär anhand vonProteolyse in der Niere verstoffwechselt wird. Die Metaboliten besitzen nicht die spezifischebiologische Aktivität von Calcitonin. Beim Menschen ist die Bioverfügbarkeit nach der subkutanen und intramuskulären Injektion hoch undfür beide Anwendungen ähnlich (71% beziehungsweise 66%). Calcitonin besitzt eine kurze Resorptions- und Eliminationshalbwertzeit von 10-15 Minutenbeziehungsweise 50-80 Minuten. Calcitonin vom Lachs wird vor allem und nahezu ausschließlich inden Nieren abgebaut, wobei pharmakologisch inaktive Fragmente des Moleküls entstehen. Deshalb istdie metabolische Clearance bei Patienten mit terminalem Nierenversagen sehr viel geringer als bei

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gesunden Probanden . Die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch nicht bekannt Die Plasmaprotein-Bindung beträgt 30 bis 40%. Patienten-spezifische Merkmale Es besteht eine Beziehung zwischen der subkutan verabreichten Dosis Calcitonin und denPlasmaspitzenspiegeln. Nach parenteraler Anwendung von 100 I.E. Calcitonin liegte derPlasmaspitzenspiegel zwischen circa 200 und 400 pg/ml. Höhere Blutspiegel können mit einererhöhten Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen einhergehen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden die üblichen präklinischen Untersuchungen zur chronischen Toxizität,Reproduktionstoxizität, Mutagenität und Kanzerogenität an Labortieren durchgeführt. Lachs-Calcitonin besitzt weder ein embryotoxisches, teratogenes noch mutagenes Potenzial. Bei Ratten, die synthetisches Calcitonin über 1 Jahr erhielten, wurde über eine erhöhte Inzidenz vonHypophysentumoren berichtet.Man nimmt an, dass dieser Effekt speziesspezifisch ist und keineklinische Relevanz besitzt.

Lachs-Calcitonin passiert nicht die Plazentaschranke. Bei mit Calcitonin behandelten, laktierenden Tieren wurde eine Unterdrückung der Milchbildungbeobachtet. Calcitonine treten in die Milch über.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Hilfsstoffe

6.2 Inkompatibilitäten 6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Lagerungshinweise 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

6.6 Hinweise für die Handhabung

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

{Name und Adresse}

8. ZULASSUNGSNUMMERN

9. DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

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HUMAN-CALCITONIN ZUR INJEKTION

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{Bezeichnung des Arzneimittels <Stärke> <Darreichungsform>}



3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (firmenspezifisch)



Calcitonin wird angewendet zur:� Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse nach einer plötzlichen Immobilisation zum

Beispiel bei Patienten mit einer vor kurzem erlittenen osteoporotischen Fraktur� Behandlung des Morbus Paget� Hyperkalzämie in Folge von malignen Erkrankungen


Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion oder zur intravenösen Infusion (Produkt - spezifisch)bei Personen, die mindestens 18 Jahre alt sind.

Um die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen herabzusetzen, die vor allem zu Beginn derBehandlung auftreten können, kann Human-Calcitonin vor dem Schlafengehen angewendet werden.

Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse:Die empfohlene Dosierung beträgt 0,5 mg einmal täglich oder 0,25 mg zweimal täglich subkutan oderintramuskulär für 2 bis 4 Wochen. Vor der Mobilisation kann die Dosis unter Umständen auf 0,25 mgtäglich reduziert werden. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient wieder vollständigmobilisiert ist.

Morbus Paget:Die Dosierung muss den individuellen Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. AlsAnfangsdosis werden 0,5 mg pro Tag subkutan oder intramuskulär während mehrerer Wochenempfohlen. Je nach Reaktion des Patienten kann dann diese Dosis für die Dauertherapie auf 0,5 mgzweimal pro Tag erhöht oder beispielsweise auf 0,25 mg pro Tag bzw. 0,5 mg 2-3 mal wöchentlichgesenkt werden.

Zur Kontrolle der Wirksamkeit von Human-Calcitonin sollten die alkalische Phosphatase im Serumund die Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urinvor der Behandlung während der ersten drei Monate derBehandlung und falls die Therapie fortgesetzt werden muss in Intervallen (von ungefaehr 3-6Monaten) bestimmt werden. Klinische und radiologische Anhaltspunkte , wie auch Änderungen inder Serum alkalischen Phosphatase und der Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin sollten eineRichtlinie fuer die Dosisanpassung sein.Die Behandlung sollte 6 Monate oder länger fortgeführt werden. Wenn es nach Abbruch derBehandlung später erneut zu einer Verschlechterung des Zustandes kommt (deutlicher Anstieg der

54

biochemischen Parameter und das Wiederauftreten von Symptomen oder von radiologischen Zeichen),sollte die Behandlung wieder aufgenommen werden.

Hyperkalzämie infolge von MalignitätFür die Akutbehandlung sind 0,5 mg Human-Calcitonin alle 6 Stunden durch eine langsameintravenöse Injektion, nach vorangegangener Rehydration, zu geben.

Das Serum-Kalzium muss alle 6 Stunden bestimmt werden. 12 Stunden nach der Normalisierung desSerum-Kalzium-Spiegels kann die Behandlung beendet werden.

Der therapeutische Effekt wird im Allgemeinen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Behandlungerzielt. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf die Behandlung ansprechen, führt eine Dosiserhöhungnicht zu einer weiteren Senkung des Serum-Kalzium-Spiegels. Einige Tage nach Beendigung derBehandlung wird ein Wiederanstieg des Serum-Kalziums beobachtet.

Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder NierenfunktionsstörungenAus den Erfahrungen mit der Anwendung von Calcitonin bei älteren Patienten ergeben sich keineHinweise auf eine schlechtere Verträglichkeit oder auf einen geänderten Dosierungsbedarf. Dies trifftauch für Patienten mit Leberfunktionsstörungen zu. Die metabolische Clearance ist bei Patienten mitterminalem Nierenversagen sehr viel geringer als bei gesunden Probanden . Die klinische Bedeutungdieses Befundes ist jedoch nicht bekannt (Siehe Abschnitt 5.2). 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigenBestandteile .

Calcitonin ist außerdem bei Patienten mit Hypokalzämie kontraindizuiert


Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Möglichkeit systemischer allergischer Reaktionen.Allergische Reaktionen, einschließlich Einzelfälle von anaphylaktischem Schock, wurden beiPatienten beschrieben, die Calcitonin erhalten haben. Solche Reaktionen sollten von generalisiertenoder lokalen Rötungen (flush) unterschieden werden. Hierbei handelt es sich um häufige, nicht-allergische Wirkungen von Calcitonin (siehe 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Serum-Kalziumspiegel können zu Behandlungsbeginn vorübergehend unter die Normalwerteabsinken. Dies trifft insbesondere für Patienten mit ungewöhnlich hohen Knochenumsatzraten zu.Dieser Effekt wird mit der Verringerung der Osteoklastenaktivität abgeschwächt. Bei Patienten untergleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden oder Kalzium-Kanalblockern ist jedoch Vorsichtgeboten. Die Dosierungen dieser Arzneimittel müssen möglicherweise angesichts der Tatsache, dassihre Wirkungen durch Veränderungen der zellulären Elektrolytkonzentrationen modifiziert werdenkönnen, erneut eingestellt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Calcitonin und Bisphosphonaten können additive,kalziumsenkende Effekte auftreten.


Zu Calcitonin wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Aus Tierversuchen liegen keineErgebnisse vor, die zeigen dass humanes Calcitonin frei von Teratogenizität oder anderen denEmbryo/Fötus schädigenden Nebenwirkungen ist. Calcitonin darf während der Schwangerschaft nurdann angewendet werden, wenn die Behandlung vom Arzt als absolut unerläßlich gehalten wird.

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Es liegen keine Informationen darüber vor, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilchübertritt. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen (siehe 4.4).


Daten über die Auswirkung von Calcitonin zur Injektion auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienenvon Maschinen liegen nicht vor. Calcitonin zur Injektion kann vorübergehend Schwindel hervorrufen(siehe 4.8 „Nebenwirkungen“), durch die die Reaktionsfähigkeit der Patienten beeinträchtigt werdenkönnte. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens von vorübergehendemSchwindel hingewiesen werden. In diesem Fall dürfen die Patienten weder Auto fahren nochMaschinen bedienen

4.8 Nebenwirkungen


Gastrointestinale StörungenSehr häufig: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen treten bei ca. 10% der mit Calcitonin behandeltenPatienten auf. Dieser Effekt ist zu Beginn der Behandlung offensichtlicher und tendiert dazu, sich beifortgesetzter Anwendung oder bei Dosisreduktion abzumildern oder ganz zu verschwinden. Fallserforderlich, kann ein Antiemetikum gegeben werden. Übelkeit / Erbrechen sind seltener, wenn dieInjektionen am Abend oder nach einer Mahlzeit gegeben werden.Gelegentlich: Durchfall

Vaskuläre StörungenSehr häufig:Hautrötung (“flush”) im Gesicht oder am Oberkörper. Dabei handelt es sich nicht um allergischeReaktionen. Dieser Effekt ist auf die pharmakologische Wirkung zurückzuführen. Für gewöhnlich tritter innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Anwendung auf.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Ort der AnwendungGelegentlich: Lokale Entzündungsreaktionen am Ort der subkutanen oder intramuskulären Injektion.

Haut- und subkutane Gewebsstörungen:Gelegentlich: Hautausschlag




Störungen des Immunsystems:Sehr selten: Schwere allergische Reaktionen wie beispielsweise Bronchospasmus, Anschwellen vonZunge und Rachenraum und in Einzelfällen anaphylaktischer Schock.

Untersuchungen:Das Risiko für das Auftreten neutralisierender Antikörper ist auch in der Langzeittherapie gering, weildie Aminosäure-Sequenz identisch mit endogenem Human-Calcitonin ist.

4.9 Überdosierung

56

Es ist bekannt, dass Übelkeit, Erbrechen, Hautrötung (“flush”) und Schwindel dosisabhängig auftreten,wenn Calcitonin parenteral gegeben wird. Es sind jedoch keine Fälle von Überdosierung bekannt.


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons („Antiparathormon“), ATC-Code:H05 BA 03 (Human-Calcitonin, synthetisch)


Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten Wirkungauf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität über spezifische Rezeptorenverringert Human-Calcitonin die Knochenresorption. In pharmakologischen Studien konnte eineanalgetische Wirkung von Calcitonin am Tiermodell nachgewiesen werden.

Bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Morbus Paget oder bei einem akuten Verlustan Knochenmasse nach plötzlichen Immobilisation reduziert Human-Calcitonin deutlich dieKnochenumbaurate.


Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Erkrankungen des Skelettsystemseinschließlich Morbus Paget und Osteoporose wurden nach der Behandlung mit CalcitoninVerringerungen der Knochenresorption festgestellt, was auf der Grundlage einer Herabsetzung derHydroxyprolin- und Desoypyridinolin-Werte im Harn ermittelt wurde.



Nach intramuskulär und subkutan verabreichten Einzeldosen von synthetischem Humancalcitoninerfolgt eine rasche systemische Aufnahme des exogenen Calcitonins. Die mittlerenSpitzenkonzentrationen im Serum werden mit beiden Verabreichungsarten innerhalb von 20 Minutenerreicht. Die maximale Serumkonzentration beträgt im Durchschnitt 4 ng/ml nach intramuskulärer und3-5 ng/ml nach subkutaner Injektion von 0,5 mg. Intramuskulär und subkutan verabreichte Dosen von0,5 mg sind bioäquivalent im Hinblick auf die AUC-Werte im Serum. Die Spitzenkonzentrationen undAUC-Werte des exogenen Calcitonins im Serum erhöhen sich proportional zur Dosis, wenn subkutan0,25 mg bzw. 0,5 mg synthetisches Humancalcitonin verabreicht werden. Exogenes Calcitonin wirdaus dem Blutkreislauf rasch eliminiert; die mittlere apparente Halbwertszeit beträgt 1,1 h nachintramuskulärer und 1,1-1,4 h nach subkutaner Anwendung .

Eine mittlere metabolische Clearance von etwa 600 ml/min wurde unter Steady-state-Bedingungen -während konstanter intravenöser Infusion von Humancalcitonin - beibehalten. Nach intravenöserEinzelinjektion wurde ein durchschnittlicher Wert von 720 ml/min gefunden. Das apparenteVerteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 11,4 l; bezogen auf ein Körpergewicht von 75 kgentspricht dies 0,15 l/kg.

Nach einer intravenösen Einzelinjektion von synthetischem humanen 125I-Calcitonin wurdeninnerhalb von 48 Stunden 95 % der Dosis im Urin ausgeschieden; dabei entfielen 2,4 % der Dosis aufunverändertes 125I-Calcitonin, der Rest auf jodierte Abbauprodukte.

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Humancalcitonin wird primär und fast ausschließlich in den Nieren abgebaut, wobei pharmakologischinaktive Bruchstücke des Moleküls entstehen. Die metabolische Clearance ist deshalb bei Patientenmit terminaler Niereninsuffizienz wesentlich geringer als bei gesunden Personen. Es ist jedoch nichtbekannt, welche klinische Bedeutung diesem Befund zukommt. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen in vitro an bakteriellen oder eukaryoten Zellen oder in vivo an Säugetieren zeigtenkeine direkte mutagene Wirkung von Human-Calcitonin. Bakterielle Mutagenitätstests ergaben beiAnwendung einer stoffwechselaktivierenden Methode positive Resultate. Diese Befunde sindhöchstwahrscheinlich auf die Oxydation von hydrolytisch freigesetzten Aminosäuren zurückzuführenoder Zeichen eines durch Hydrolyseprodukte veränderten Bak terienwachstums und werden nicht alsHinweis auf mutagene Effekte von Human-Calcitonin betrachtet.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen am Tier wurden mit mit Human-Calcitonin nichtdurchgeführt.


6.1 Hilfsstoffe

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Lagerungshinweise

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses



{Name und Adresse}




58

ELCATONIN ZUR INJEKTION

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{ Phantasiebezeichnung des Arzneimittels <Stärke> <Darreichungsform>}

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Elcatonin ist identisch mit Aal-Calcitonin

firmenspezifisch


3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung



Elcatonin wird angewendet zur:� Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse nach einer plötzlichen Immobilisation zum

Beispiel bei Patienten mit einer vor kurzem erlittenen osteoporotischen Fraktur� Behandlung des Morbus Paget)� Hyperkalzämie in Folge von malignen Erkrankungen


Zur intramuskulären Injektion oder zur intravenösen Infusion bei Personen, die mindestens 18 Jahrealt sind.

Um die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen herabzusetzen, die vor allem zu Beginn der Behand-lung auftreten können, kann Elcatonin vor dem Schlafengehen angewendet werden.

Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse:Die empfohlene Dosierung beträgt 40 I.E. pro Tag intramuskulär über 2 bis 4 Wochen. VorMobilisation kann die Dosis unter Umständen auf 40 I.E. an jedem weiteren Tag reduziert werden. DieBehandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient wieder vollständig mobilisiert ist.

Morbus Paget:Die empfohlene Dosierung beträgt 40 I.E pro Tag intramuskulär. Klinische und biochemischeVeränderungen wurden jedoch auch mit einem Minimaldosis-Behandlungsschema von 40 I.E. dreimalwöchentlich, erzielt. Die Wirkung von Calcitonin kann anhand der Messung geeigneter Marker derKnochenresorption, wie beispielsweise der alkalischen Phosphatase oder der Hydroxyprolin- bzw.Desoypyridinolin-Werte im Harn, überwacht werden. Die Dosierung muss den individuellenBedürfnissen des Patienten angepasst werden. Die Behandlungsdauer ist abhängig von der Indikationund dem Ansprechen des Patienten, sollte jedoch mindestens drei Monate betragen. Wenn sich derZustand des Patienten bessert, kann die Dosis reduziert werden.

Hyperkalzämie infolge von MalignitätDie empfohlenen Initialdosis beträgt 40 I.E. alle 6 bis 8 Stunden mittels intramuskulärer Injektion.Außerdem kann Elcatonin nach vorhergehender Rehydratation intravenös injiziert werden.

60

Sollte das Ansprechen hierauf nach ein oder zwei Tagen nicht zufriedenstellend sein, kann die Dosisauf maximal 80 I.E. alle 6 bis 8 Stunden erhöht werden.

Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder NierenfunktionsstörungenErfahrungen mit der Anwendung von Calcitonin bei älteren Patienten ergaben keine Hinweise auf eineschlechtere Verträglichkeit oder auf einen geänderten Dosierungsbedarf. Dies trifft auch für Patientenmit Leberfunktionsstörungen zu. Die metabolische Clearance ist bei Patienten mit terminalemNierenversagen sehr viel geringer als bei gesunden Probanden . Die klinische Relevanz dieses Befun-des ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2). 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstige Bestndteile.

Calcitonin ist außerdem bei Patienten mit Hypokalzämie kontraindiziert.


Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Möglichkeit systemischer allergischer Reaktionen. Allergi-sche Reaktionen, einschließlich Einzelfälle von anaphylaktischem Schock, wurden bei Patienten be-schrieben, die Calcitonin erhalten haben. Solche Reaktionen sollten von generalisierten oder lokalenRötungen (flush) unterschieden werden. Hierbei handelt es sich um häufige, nicht-allergische Wirkun-gen von Calcitonin (siehe 4.8). Bei Patienten, mit Verdacht auf eine Überempfindlichkeit gegenElcatonin, sollte vor Beginn der Behandlung ein Hauttest durchgeführt werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Serum-Kalziumspiegel können zu Behandlungsbeginn mit Elcatonin vorübergehend unter dieNormalwerte absinken. Dies trifft insbesondere für Patienten mit ungewöhnlich hohenKnochenumsatzraten zu. Dieser Effekt wird mit der Verringerung der Osteoklastenaktivitätabgeschwächt. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden oder Kalzium-Kanalblockern ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosierungen dieser Arzneimittel müssenmöglicherweise angesichts der Tatsache, dass ihre Wirkungen durch Veränderungen der zellulärenElektrolytkonzentrationen modifiziert werden können, erneut eingestellt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Calcitonin und Bisphosphonaten können additive, kalziumsen-kende Effekte auftreten.


Zu Elcatonin wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Elcatonin darf während derSchwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn die Behandlung vom Arzt als absolut uner-läßlich gehalten wird. Es liegen keine Informationen darüber vor, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilch über-tritt. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen (siehe 4.4).

61


Daten über die Auswirkung von Elcatonin zur Injektion auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienenvon Maschinen liegen nicht vor. Elcatonin zur Injektion kann vorübergehend Schwindel hervorrufen(siehe 4.8 „Nebenwirkungen“), durch die die Reaktionsfähigkeit der Patienten beeinträchtigt werdenkönnte. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens von vorübergehendemSchwindel hingewiesen werden. In diesem Fall dürfen die Patienten weder Auto fahren noch Ma-schinen bedienen

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Elcatonin beobachteten wurden, sind die gleichen,die nach der Gabe von Lachs-Calcitonin beobachtet wurden.


Gastrointestinale StörungenSehr häufig: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen treten bei ca. 10% der mit Calcitonin behandelten Pati-enten auf. Dieser Effekt ist zu Beginn der Behandlung offensichtlicher und tendiert dazu, sich bei fort-gesetzter Anwendung oder bei Dosisreduktion abzumildern oder ganz zu verschwinden. Falls erfor-derlich, kann ein Antiemetikum gegeben werden. Übelkeit / Erbrechen sind seltener, wenn die Injek-tionen am Abend oder nach einer Mahlzeit gegeben werden.Gelegentlich: Durchfall

Vaskuläre StörungenSehr häufig:Hautrötung (“flush”) im Gesicht oder am Oberkörper. Dabei handelt es sich nicht um allergische Re-aktionen. Dieser Effekt ist auf die pharmakologische Wirkung zurückzuführen. Für gewöhnlich tritt erinnerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Anwendung auf.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Ort der AnwendungGelegentlich: Lokale Entzündungsreaktionen am Ort der intravenöse oderintramuskulären Injektion.Haut- und subkutane Gewebsstörungen:Gelegentlich: Hautausschlag




UntersuchungenSelten: Bildung neutralisierender Antikörper gegen Calcitonin. Das Entstehen dieser Antikörper stehtnormalerweise nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit in Zusammenhang, auch wenn ihrVorhandensein bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten nach der Langzeitbehandlung mit Calcito-nin zu einem herabgesetzten Ansprechen auf das Präparat führen könnte. Das Vorhandensein von An-tikörpern scheint nicht mit den nur selten auftretenden allergischen Reaktionen in Beziehung zu ste-hen. Eine Down-Regulation von Calcitonin Rezeptoren kann ebenfalls ein Grund für eine verminderteklinische Ansprechbarkeit bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten während der Langzeitbehand-lung sein.

62

Störungen des ImmunsystemsSehr selten: Schwere allergische Reaktionen wie beispielsweise Bronchospasmus, Anschwellen vonZunge und Rachenraum und in Einzelfällen anaphylaktischer Schock.

4.9 Überdosierung

Es ist bekannt, dass Übelkeit, Erbrechen, Hautrötung (“flush”) und Schwindel dosisabhängig auftreten,wenn Calcitonin parenteral gegeben wird.

Wenn Anzeichen einer Überdosierung auftreten, muss eine symptomatische Behandlung erfolgen.


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons („Antiparathormon“), ATC-Code:H05B A04 (Elcatonin) Die pharmakologischen Eigenschaften der synthetischen und der rekombinanten Proteine sind erwie-senermaßen qualitativ und quantitativ äquivalent.


Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten Wirkungauf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität über spezifische Rezeptoren ver-ringert Calcitonin die Knochenresorption. In pharmakologischen Studien konnte eine analgetischeWirkung von Calcitonin am Tiermodell nachgewiesen werden.

Bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Morbus Paget oder bei einem akuten Verlustan Knochenmasse nach plötzlichen Immobilisation reduziert Calcitonin deutlich die Knochen-umbaurate.

Histomorphologische Studien sowohl am Knochen des Menschen wie auch des Tieres haben nachge-wiesen, dass die Anwendung von Calcitonin nicht zu Mineralisationsdefekten führt.

Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Erkrankungen des Skelettsystems ein-schließlich Morbus Paget und Osteoporose wurden nach der Behandlung mit Calcitonin Verringerun-gen der Knochenresorption festgestellt, was auf der Grundlage einer Herabsetzung der Hydroxyprolin-und Desoypyridinolin-Werte im Harn ermittelt wurde.



Generelle Eigenschaften des arzneilich wirksamen Bestandteils:Elcatonin wird schnell resorbiert und eliminiert.

Plasmaspitzenspiegel werden innerhalb der ersten Stunde nach der Anwendung erreicht. Tierstudien haben gezeigt, dass Elcatonin nach parenteraler Anwendung primär anhand von Proteolysein der Niere verstoffwechselt wird. Die Metaboliten besitzen nicht die spezifische biologischeAktivität von Elcatonin. Beim Menschen ist die Bioverfügbarkeit nach der intramuskulären Injektion ähnlich hoch wie beianderen Calcitoninen. Elcatonin besitzt eine kurze Resorptions- und Eliminationshalbwertzeit von etwa 4 Stunden. Elcatoninund seine Metaboliten werden vollständig zu 73 % in den Nieren und zu 7 % in der Galle abgebaut.

63

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden die üblichen präklinischen Untersuchungen zur chronischen Toxizität, Reproduktionstoxi-zität und Mutagenität an Labortieren durchgeführt. Elcatonin besitzt weder ein embryotoxisches, teratogenes noch mutagenes Potenzial. Elcatonin passiert nicht die Plazentaschranke. Bei mit Calcitonin behandelten, laktierenden Tieren wurde eine Unterdrückung der Milchbildung be-obachtet. Calcitonine treten in die Milch über.


6.1 Hilfsstoffe


6.4 Besondere Lagerungshinweise 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses



{Name und Adresse}




64

INTRANASALEM LACHS-CALCITONIN

65


firmenspezifisch



3. DARREICHUNGSFORM

Nasenspray, Lösung



Behandlung der gesicherten postmenopausalen Osteoporose zur Risikoreduktion von vertebralenFrakturen. Eine Reduktion von Hüftfrakturen wurde nicht nachgewiesen.


Die empfohlene Dosierung von intranasalem Calcitonin beträgt für die Behandlung der gesichertenpostmenopausalen Osteoporose 200 I.E. einmal täglich . Es wird empfohlen, intranasales Calcitoningemeinsam mit einer ausreichenden Menge von Kalzium und Vitamin D anzuwenden. Die Anwendung erfolgt im Zuge einer Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 5.1 PharmakodynamischeEigenschaften). Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen:Aus den umfassenden Erfahrungen mit der Anwendung von intranasalem Calcitonin bei älterenPatienten ergeben sich keine Hinweise auf eine schlechtere Verträglichkeit oder auf einen geändertenDosierungsbedarf. Dies trifft auch für Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen zu.

Anwendung bei Kindern:Da intranasales Calcitonin für postmenopausale Frauen indiziert ist, ist seine Anwendung bei Kindernnicht vorgesehen.

Hinweis:Genaue Instruktionen zur Anwendung durch die Patientin enthält die Packungsbeilage. 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Calcitonin (siehe Kapitel 4.8 Nebenwirkungen) oder gegenüber einem dersonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels (siehe Kapitel 6.1 Hilfsstoffe).

Calcitonin ist auch bei Patienten mit Hypocalcämie kontraindiziert.


Vor Behandlungsbeginn soll eine Untersuchung der Nase durchgeführt werden. Im Falle vonBeschwerden in der Nase darf mit der Behandlung nicht begonnen werden. Wenn schwereUlzerationen der Nasenschleimhaut auftreten (z.B. Penetration unter die Mukosa oder gleichzeitige

66

schwere Blutungen) muss intranasales Calcitonin abgesetzt werden. Im Falle nicht schwerwiegenderUlzerationen soll die Anwendung bis zur Abheilung vorübergehend unterbrochen werden.

Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Möglichkeit systemischer allergischer Reaktionen.Allergische Reaktionen, einschließlich Einzelfälle von anaphylaktischem Schock, wurden beiPatienten beschrieben, die intranasales Calcitonin angewendet haben. Bei Patienten, bei denen derVerdacht auf Überempfindlichkeit gegenüber Calcitonin besteht, soll vor Behandlungsbeginn einHauttest in Erwägung gezogen werden.

Der Hilfsstoff Benzalkoniumchlorid kann Reizungen der Nasenschleimhaut hervorrufen.(Firmen -spezifisch)


Über Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Lachs-Calcitonin wurde bisher nicht berichtet.


Da intranasales Calcitonin zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen ist, wurdenkeine entsprechenden Studien bei schwangeren Frauen oder stillenden Müttern durchgeführt. Daherdarf intranasales Calcitonin bei diesen Patienten nicht angewendet werden. In tierexperimentellenUntersuchungen wurde jedoch gezeigt, dass intranasales Calcitonin kein embryotoxisches oderteratogenes Potenzial besitzt. Bei Tieren überwindet Lachs-Calcitonin offensichtlich nicht die Plazentaschranke. Es ist nichtbekannt, ob Lachs-Calcitonin in die menschliche Muttermilch übertritt. Bei Tieren reduziert Lachs-Calcitonin die Milchsekretion und wird mit der Milch ausgeschieden.


Es liegen keine Daten über die Auswirkung von intranasalem Calcitonin auf die Fahrtüchtigkeit undauf das Bedienen von Maschinen vor. Intranasales Calcitonin kann vorübergehend Schwindelhervorrufen (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Dadurch kann die Reaktionsfähigkeit der Patientenbeeinträchtigt werden. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens vonvorübergehendem Schwindel hingewiesen werden. In diesem Fall dürfen die Patienten weder Autofahren noch Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen


Gastrointestinale StörungenHäufig: Übelkeit, Durchfall, abdominale SchmerzenGelegentlich: Erbrechen

Vaskuläre StörungenHäufig: FlushGelegentlich: Hypertension

Respiratorische StörungenSehr häufig: Rhinitis (einschließlich trockene Nase, geschwollene Schleimhäute der Nase, verstopfteNase, Niesen, allergische Rhinitis), unspezifische Symptome der Nase (z. B. Reizung desNasenganges, Bläschen, schaler Geruch, Erytheme, Abschürfungen).Gelegentlich: Ulcerative Rhinitis, Sinusitis, Epistaxis, Pharingitisselten: Husten

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Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen (in ca. 80% der Fälle) von leichter Natur und erfordernin weniger als 5% der Fälle einen Abbruch der Behandlung.

Störungen des NervensystemsGelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Störungen des Geschmacksempfindens

Störungen der SinnesorganeSelten: Sehstörungen

Haut- und subkutane Gewebsstörungen:Gelegentlich: Ödeme (im Gesicht, an den Extremitäten und generalisiert)

Störungen der SkelettmuskulaturHäufig: SkelettmuskelschmerzenGelegentlich: Arthralgien

Störungen des ImmunsystemsGelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen wie generalisierte Hautreaktionen, Flush, Ödeme (imGesicht, an den Extremitäten und generalisiert), Hypertension, Arthralgien und PruritusSehr selten: Allergische und anaphylaktoide Reaktionen ( wie z.B. Tachykardie, Hypotonie,Kreislaufkollaps und anaphylaktischer Schock)

UntersuchungenSelten: Bildung neutralisierender Antikörper gegen Calcitonin. Das Entstehen dieser Antikörper stehtnormalerweise nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit in Zusammenhang, auch wenn ihrVorhandensein bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten nach der Langzeitbehandlung mitCalcitonin zu einem herabgesetzten Ansprechen auf das Präparat führen könnte. Das Vorhandenseinvon Antikörpern scheint nicht mit den nur selten auftretenden allergischen Reaktionen in Beziehungzu stehen. Eine Down-Regulation von Calcitonin Rezeptoren kann ebenfalls ein Grund für eineverminderte klinische Ansprechbarkeit bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten während derLangzeitbehandlung mit hohen Dosen zu sein.

Allgemeine StörungenHäufig: MüdigkeitGelegentlich: Grippeähnliche Symptome

4.9 Überdosierung

Es ist bekannt, dass Übelkeit, Erbrechen, Flush und Schwindel dosisabhängig auftreten, wennCalcitonin parenteral angewendet wird. Parenteral verabreichte Einzeldosen (bis zu 10.000 I.E.) vonLachs-Calcitonin hatten außer Übelkeit und Erbrechen und Verstärkung von pharmakologischenEffekten keine Nebenwirkungen. Diese Ereignisse können daher auch im Falle einer Überdosierungvon intranasalem Calcitonin erwartet werden. Intranasales Calcitonin wurde jedoch als Einmalgabe ineiner Dosierung von bis zu 1600 I.E. und in Dosierungen von bis zu 800 I.E. pro Tag über 3 Tageverabreicht, ohne dass dabei schwerwiegende Nebenwirkungen aufgetreten wären. Es wurde überEinzelfälle von Überdosierungen berichtet.

Im Falle des Auftretens von Überdosierungserscheinungen erfolgt die Behandlung symptomatisch.


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons („Antiparathormon“), ATC-Code:H05 BA 01 (Lachs-Calcitonin)


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Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten Wirkungauf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität über spezifische Rezeptorenverringert Lachs-Calcitonin die Knochenresorption.

Bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Osteoporose reduziert Calcitonin deutlich dieKnochenumbaurate.


In pharmakologischen Studien konnte eine analgetische Wirkung von Calcitonin am Tiermodellnachgewiesen werden.

Beim Menschen bewirkt intranasales Calcitonin einen klinisch relevanten, biologischen Effekt. Dieswurde durch den beobachteten Anstieg der Kalzium-, Phosphat- und Natriumausscheidung über dieNiere (Reduktion der tubulären Wiederaufnahme) und eine Abnahme der Ausscheidung vonHydroxyprolin über die Niere gezeigt. Bei der Langzeitanwendung unterdrückt intranasales Calcitoninsignifikant die Bildung biochemischer Marker des Knochenumbaus wie Serum C-Telopeptid (sCTX)und skelettspezifischer Isoenzyme der alkalischen Phosphatase.

Intranasales Calcitonin bewirkt eine statistisch signifikante Zunahme der Knochendichte (BMD) derLendenwirbelsäule um 1 - 2%, die vom ersten Jahr an vorhanden ist und auch nach 5 Jahren erhaltenbleibt. An der Hüfte bleibt die Knochendichte erhalten.

In einer 5-Jahresstudie bei postmeonpausalen Frauen (PROOF-Studie) bewirkte die Gabe von 200 I.E.intranasalem Lachs-Calcitonin bei allen Patientinnen eine 33%-ige Risikoreduktion für das Auftretenvon vertebralen Frakturen. Das relative Risiko des Auftretens neuer vertebraler Frakturen imVergleich zu Plazebo (alleinige Behandlung mit Vitamin D und Kalzium) bei allen Patientinnen, diemit einer täglichen Dosierung von 200 I.E. behandelt wurden, betrug 0,67 (95% CI: 0,47-0,97). Dasabsolute Risiko des Entstehens vertebraler Frakturen innerhalb von 5 Jahren wurde von 25,9% in derPlazebogruppe auf 17,8% in der Gruppe mit 200 IE reduziert. Eine Reduktion von Hüftfrakturenwurde nicht gezeigt.

Die empfohlene Dosis von intranasalem Lachs-Calcitonin zur Behandlung der erwiesenenpostmenopausalen Osteoporose beträgt 200 IE einmal täglich. Höhere Dosierungen waren nichtwirksamer.


Die pharmakokinetischen Parameter von intranasal appliziertem Lachs-Calcitonin sind aufgrund derunzureichenden Empfindlichkeit und der unsicheren Spezifität der verfügbaren Immuno-AssayMethoden, die bis heute in den Studien verwendet wurden, schwierig zu quantifizieren. DieBioverfügbarkeit einer Dosis von 200 I.E. liegt im Verhältnis zur parenteralen Anwendung zwischen2 % und 15 %. Lachs-Calcitonin wird rasch von der Nasenschleimhaut resorbiert, wobei maximalePlasmakonzentrationen innerhalb der ersten Stunde nach Anwendung erreicht werden. DieEliminationshalbwertszeit wurde mit ca. 16 - 43 min berechnet. Es ergaben sich keine Hinweise aufeine Akkumulation nach Mehrfachgabe. Dosen, die über der empfohlenen Dosierung liegen, führen zueinem höheren Blutspiegel (wie durch einen Anstieg der AUC gezeigt wurde), die relativeBioverfügbarkeit erhöht sich jedoch nicht. Wie bei anderen Polypeptid-Hormonen ist eineÜberwachung der Plasmaspiegel von Lachs-Calcitonin wenig sinnvoll, weil die Plasmaspiegel keinedirekte Aussage im Hinblick auf den therapeutischen Erfolg zulassen. Daher sollten zur Beurteilungder Wirksamkeit von Calcitonin klinische Parameter herangezogen werden. Die Proteinbindung im Plasma beträgt 30 bis 40%. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

69

Es wurden die üblichen präklinischen Untersuchungen zur chronischen Toxizität,Reproduktionstoxizität, Mutagenität und Kanzerogenität an Labortieren durchgeführt. Darüber hinauswurde in Studien an Hunden und Affen die nasale Verträglichkeit untersucht.

Lachs-Calcitonin besitzt weder ein embryotoxisches, teratogenes noch mutagenes Potenzial. Dietägliche intranasale Anwendung über 26 Wochen von hohen Dosen von Calcitonin Formulierungen,die 0,01% Benzalkoniumchlorid enthalten, wurde von Affen gut vertragen.Bei Ratten, die synthetisches Calcitonin über 1 Jahr erhielten, wurde über eine erhöhte Inzidenz vonHypophysentumoren berichtet.Man nimmt an, dass dieser Effekt speziesspezifisch ist und keineklinische Relevanz besitzt.

Lachs-Calcitonin passiert nicht die Plazentaschranke.

Bei mit Calcitonin behandelten, laktierenden Tieren wurde eine Unterdrückung der Milchbildungbeobachtet. Calcitonine treten in die Milch über.


6.1 Hilfsstoffe






{Name und Adresse}




70

INTRANASALEM ELCATONIN

71


firmenspezifisch

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Elcatonin ist identisch mit Aal-Calcitonin

firmenspezifisch


3. DARREICHUNGSFORM

Nasenspray, Lösung



Behandlung der gesicherten postmenopausalen Osteoporose zur Risikoreduktion von vertebralenFrakturen. Eine Reduktion von Hüftfrakturen wurde nicht nachgewiesen.


Die empfohlene Dosierung von intranasalem Calcitonin beträgt für die Behandlung der gesichertenpostmenopausalen Osteoporose 80 I.E. einmal täglich . Es wird empfohlen, intranasales Calcitoningemeinsam mit einer ausreichenden Menge von Kalzium und Vitamin D anzuwenden. Die Anwendung erfolgt im Zuge einer Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 5.1 PharmakodynamischeEigenschaften). Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen:Aus den umfassenden Erfahrungen mit der Anwendung von intranasalem Calcitonin bei älteren Pa-tienten ergeben sich keine Hinweise auf eine schlechtere Verträglichkeit oder auf einen geändertenDosierungsbedarf. Dies trifft auch für Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen zu.

Anwendung bei Kindern:Da intranasales Calcitonin für postmenopausale Frauen indiziert ist, ist seine Anwendung bei Kindernnicht vorgesehen.

Hinweis:Genaue Instruktionen zur Anwendung durch die Patientin enthält die Packungsbeilage. 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Calcitonin (siehe Kapitel 4.8 Nebenwirkungen) oder gegenüber einem dersonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels (siehe Kapitel 6.1 Hilfsstoffe).

Calcitonin ist auch bei Patienten mit Hypocalcämie kontraindiziert.

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Vor Behandlungsbeginn soll eine Untersuchung der Nase durchgeführt werden. Im Falle vonBeschwerden in der Nase darf nicht mit der Behandlung begonnen werden. Wenn schwere Ulzera-tionen der Nasenschleimhaut auftreten (z.B. Penetration unter die Mukosa oder gleichzeitige schwereBlutungen) muss intranasales Calcitonin abgesetzt werden. Im Falle nicht schwerwiegender Ulzera-tionen muss die Anwendung bis zur Abheilung vorübergehend unterbrochen werden.

Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Möglichkeit systemischer allergischer Reaktionen. Allergi-sche Reaktionen, einschließlich Einzelfälle von anaphylaktischem Schock, wurden bei Patientenbeschrieben, die intranasales Calcitonin angewendet haben. Bei Patienten, bei denen der Verdacht aufÜberempfindlichkeit gegenüber Calcitonin besteht, muss vor Behandlungsbeginn ein Hauttest in Er-wägung gezogen werden.


Über Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Elcatonin wurde bisher nicht berichtet.


Da intranasales Calcitonin zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen ist, wurdenkeine entsprechenden Studien bei schwangeren Frauen oder stillenden Müttern durchgeführt. Daherdarf intranasales Calcitonin bei diesen Patienten nicht angewendet werden. In tierexperimentellen Un-tersuchungen wurde jedoch gezeigt, dass intranasales Calcitonin kein embryotoxisches oder terato-genes Potenzial besitzt. Bei Tieren überwindet Elcatonin offensichtlich nicht die Plazentaschranke. Es ist nicht bekannt, obElcatonin in die menschliche Muttermilch übertritt. Es wird daher empfohlen, wahrend derSchwangerschaft nicht zu stillen.


Es liegen keine Daten über die Auswirkung von intranasalem Calcitonin auf die Fahrtüchtigkeit undauf das Bedienen von Maschinen vor. Intranasales Calcitonin kann vorübergehend Schwindel hervor-rufen (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Dadurch kann die Reaktionsfähigkeit der Patienten beeinträchtigtwerden. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens von vorübergehendemSchwindel hingewiesen werden. In diesem Fall dürfen die Patienten weder Auto fahren nochMaschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Elcatonin beobachtet wurden, sind diegleichen, die nach der Gabe von Lachs-Calcitonin auftraten.


Gastrointestinale StörungenHäufig: Übelkeit, Durchfall, abdominale SchmerzenGelegentlich: Erbrechen

Vaskuläre StörungenHäufig: FlushGelegentlich: Hypertension

Respiratorische Störungen

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Sehr häufig: Rhinitis (einschließlich trockene Nase, geschwollene Schleimhäute der Nase, verstopfteNase, Niesen, allergische Rhinitis), unspezifische Symptome der Nase (z. B. Reizung des Nasen-ganges, Bläschen, schaler Geruch, Erytheme, Abschürfungen).Gelegentlich: Ulcerative Rhinitis, Sinusitis, Epistaxis, Pharingitisselten: Husten

Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen (in ca. 80% der Fälle) von leichter Natur und erfordernin weniger als 5% der Fälle einen Abbruch der Behandlung.

Störungen des NervensystemsGelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Störungen des Geschmacksempfindens

Störungen der SinnesorganeSelten: Sehstörungen

Haut- und subkutane Gewebsstörungen:Gelegentlich: Ödeme (im Gesicht, an den Extremitäten und generalisiert)

Störungen der SkelettmuskulaturHäufig: SkelettmuskelschmerzenGelegentlich: Arthralgien

Störungen des ImmunsystemsGelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen wie generalisierte Hautreaktionen, Flush, Ödeme (imGesicht, an den Extremitäten und generalisiert), Hypertension, Arthralgien und PruritusSehr selten: Allergische und anaphylaktoide Reaktionen ( wie z.B. Tachykardie, Hypotonie, Kreis-laufkollaps und anaphylaktischer Schock)

UntersuchungenSelten: Bildung neutralisierender Antikörper gegen Calcitonin. Das Entstehen dieser Antikörper stehtnormalerweise nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit in Zusammenhang, auch wenn ihrVorhandensein bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten nach der Langzeitbehandlung mit Calci-tonin zu einem herabgesetzten Ansprechen auf das Präparat führen könnte. Das Vorhandensein vonAntikörpern scheint nicht mit den nur selten auftretenden allergischen Reaktionen in Beziehung zustehen. Eine Down-Regulation von Calcitonin Rezeptoren kann ebenfalls ein Grund für eine ver-minderte klinische Ansprechbarkeit bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten während der Lang-zeitbehandlung mit hohen Dosen zu sein

Allgemeine StörungenHäufig: MüdigkeitGelegentlich: Grippeähnliche Symptome

4.9 Überdosierung

Es ist bekannt, dass Übelkeit, Erbrechen, Flush und Schwindel dosisabhängig auftreten, wenn Calci-tonin parenteral verabreicht wird. Es wurden bislang keine Fälle von Überdosierungen berichtet.

Im Falle des Auftretens von Überdosierungserscheinungen erfolgt die Behandlung symptomatisch.


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons („Antiparathormon“), ATC-Code:H05 BA 04 (Elcatonin)


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Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten Wirkungauf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität über spezifische Rezeptoren ver-ringert Elcatonin die Knochenresorption.

Bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Osteoporose reduziert Calcitonin deutlich dieKnochenumbaurate.

Histomorphologische Studien sowohl am Knochen des Menschen wie auch des Tieres haben nachge-wiesen, dass die Anwendung von Calcitonin nicht zu Mineralisationsdefekten führt.

In pharmakologischen Studien konnte eine analgetische Wirkung von Calcitonin am Tiermodell nach-gewiesen werden.

Beim Menschen bewirkt intranasales Calcitonin einen klinisch relevanten, biologischen Effekt. Dieswurde durch den beobachteten Anstieg der Kalzium-, Phosphat- und Natriumausscheidung über dieNiere (Reduktion der tubulären Wiederaufnahme) und eine Abnahme der Ausscheidung von Hydro-xyprolin über die Niere gezeigt. Bei der Langzeitanwendung unterdrückt intranasales Calcitonin signi-fikant die Bildung biochemischer Marker des Knochenumbaus wie Serum C-Telopeptid (sCTX) undskelettspezifischer Isoenzyme der alkalischen Phosphatase.

Intranasales Calcitonin bewirkt eine statistisch signifikante Zunahme der Knochendichte (BMD) derLendenwirbelsäule um 1 - 2%, die vom ersten Jahr an vorhanden ist und auch nach 5 Jahren erhaltenbleibt. An der Hüfte bleibt die Knochendichte erhalten.

In einer 5-Jahresstudie bei postmeonpausalen Frauen (PROOF-Studie) bewirkte die Gabe von 200I.E. intranasalem Lachs-Calcitonin bei allen Patientinnen eine 33%-ige Risikoreduktion für dasAuftreten von vertebralen Frakturen. Das relative Risiko des Auftretens neuer vertebraler Frakturen imVergleich zu Plazebo (alleinige Behandlung mit Vitamin D und Kalzium) bei allen Patientinnen, diemit einer täglichen Dosierung von 200 I.E. behandelt wurden, betrug 0,67 (95% CI: 0,47-0,97). Dasabsolute Risiko des Entstehens vertebraler Frakturen innerhalb von 5 Jahren wurde von 25,9% in derPlazebogruppe auf 17,8% in der Gruppe mit 200 IE reduziert. Eine Reduktion von Hüftfrakturenwurde nicht gezeigt.

Die empfohlene Dosis von intranasalem elcatonin zur Behandlung der erwiesenen postmenopausalenOsteoporose beträgt 80 IE einmal täglich. Höhere Dosierungen waren nicht wirksamer.


Die pharmakokinetischen Parameter von intranasal appliziertem Elcatonin sind aufgrund derunzureichenden Empfindlichkeit und der unsicheren Spezifität der verfügbaren Immuno-AssayMethoden, die bis heute in den Studien verwendet wurden, schwierig zu quantifizieren. Die Biover-fügbarkeit einer Dosis von 40 I.E. liegt im Verhältnis zur parenteralen Anwendung zwischen 45 %und 53 %. Intranasales Calcitonin wird rasch von der Nasenschleimhaut resorbiert, wobei maximalePlasmakonzentrationen innerhalb der ersten Stunde nach Anwendung erreicht werden. Dosen, dieüber der empfohlenen Dosierung liegen, führen zu einem höheren Blutspiegel (wie durch einenAnstieg der AUC gezeigt wurde), die relative Bioverfügbarkeit erhöht sich jedoch nicht. Wie beianderen Polypeptid-Hormonen ist eine Überwachung der Plasmaspiegel von elcatonin wenig sinnvoll,weil die Plasmaspiegel keine direkte Aussage im Hinblick auf den therapeutischen Erfolg zulassen.Daher sollten zur Beurteilung der Wirksamkeit von Calcitonin klinische Parameter herangezogenwerden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden die üblichen präklinischen Untersuchungen zur chronischen Toxizität, Reproduk-tionstoxizität und Mutagenität an Labortieren durchgeführt. Darüber hinaus wurde in Studien anHunden und Ratten die nasale Verträglichkeit untersucht.

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Elcatonin besitzt weder ein embryotoxisches, teratogenes noch mutagenes Potenzial. Die täglicheintranasale Anwendung über 12 Wochen von hohen Dosen von Elcatonin Formulierungen, die 2 %Glycyrrhizinsäure enthalten, wurde von Ratten und Hunden gut vertragen.

Elcatonin passiert nicht die Plazentaschranke.

Bei mit Calcitonin behandelten, laktierenden Tieren wurde eine Unterdrückung der Milchbildung be-obachtet. Calcitonine treten in die Milch über.


6.1 Hilfsstoffe






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