Seccin I. PSICOFARMACOLOGA GENERAL

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Captulo 1: Introduccin a la psicofarmacologa ypsiconeurobiologa

1-1. Conceptos del tratamiento psicofarmacolgico clnico1-2. Factores inespecficos del tratamiento psicofarmacolgico1-3. Factores especficos del tratamiento psicofarmacolgico: conceptos defarmacologa y de neurobiologa molecular1-4. Mecanismo de accin de los psicofrmacos1-5. Citoesqueleto. Membrana plasmtica1-6. Receptores1-7. Receptores hetero-oligmeros o ionotrpicos:1-8. Receptores monomricos o metabolotrpicos1-9. Receptores citoplasmticos1-10. Receptores enzimticos1-11. Signal Patway1-12. Resumen1-13. Mecanismos de accin de los psicofrmacos segn su sitio de accin en lasinapsis1-14. Neurotransmisores1-15. Neuromoduladores1-16. Inmunoneuropptidos1-17. Apoptosis y necrobiosis patolgica1-18. Psiconeurobiologa de las acciones teraputicas y efectos secundarios1-19. Eficacia psicofarmacolgica segn la regulacin de la expresin gentica1-20. Protoncogenes1-21. Resumen1-22. Tipos de respuesta psicofarmacolgica desde el punto de vista gentico1-23. Efectos secundarios, adversos o colaterales1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin1-25. Psiconeurobiologa clnica de los trastornos de la ansiedad1-26. Psiconeurobiologa clnica de las conductas violento-impulsivas y su relacin conel colesterol1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa

Captulo 2: Psicoinmunoendocrinologa.Psiconeuroinmunooncologa

2-1. Inmunoneuropptidos 2-2. Eje lmbico-hipotlamo-hipofiso-suprarrenal2-3. Hormona liberadora de adrenoconicotrofina (CRH)2-4. Eje hipotalmo-hipofiso-tiroideo2-5. Eje hipotlamo-hipofiso-somatotrfico

2-6. Eje hipotlamo-hipofiso-gonadal2-7. Efectos neuroendocrinos por la administracin de psicofrmacos2-8. Psiconeuroinmunooncologa2-9. El paciente oncolgico

Captulo 3: Antipsicticos

3-1. Esquizofrenia3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos3-3. Farmacocintica y niveles plasmticos3-4. Mecanismo de accin3-5. Clasificacin de neurolpticos o antipsicticos

A) Clasificacin clnica

3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales3-7- 2) Neurolpticos atpicos

B) Clasificacin segn la estructura qumica

3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos3-9. Depresin en la esquizofrenia3-10. Esquizofrenia resistente

Captulo 4: Ansiolticos

4-1. Angustia y ansiedad4-2. Modelos neuroanatmicos del miedo y la ansiedad4-3. Modelo neuronal de ansiedad y miedo4-4. El rol de la experiencia previa4-5. Miedo condicionante4-6. Extincin4-7. Sensibilizacin4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo4-9. Predisposicin gentica en el trastorno por ansiedad4-10. Clasificacin de los ansiolticos4-11. l) Benzodiazepinas4-12. Farmacocintica de las benzodiazepinas4-13. Efectos4-14. Benzodiazepinas de alta potencia

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4-15.2) No Benzodiazepnicos4-16. Caractersticas del tratamiento con benzodiazepinas

Captulo 5. Hipnticos

5-1. Sueo-Vigilia5-2. Neurofisiologa del sueo5-3. Neurotransmisin y sueo5-4. Alteraciones psiconeurobiolgicas. Sueo y trastornos psiquitricos.5-5. Tratamiento de los trastornos del sueo5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin5-7. Los trastornos del sueo

Captulo 6: Antidepresivos

6-1. Introduccin6-2. Depresin6-3. Teoras biolgicas de la depresin6-4. Mecanismo de accin de los antidepresivos6-5. Clasificacin de los antidepresivos6-6. A) Antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)6-7. Criterios de seleccin de pacientes depresivos para tratamientos con IMAOs6-8. B) Antidepresivos no IMAO6-9. 1) Antidepresivos tricclicos, tpicos o convencionales6-10. 2) Antidepresivos de "segunda generacin" sedativos no anticolinrgicos6-11. 3) Antidepresivos selectivos y especficos6-12. Diferencias entre IRSS6-13. Ven tajas y desventajas de los IRSS6-14. B) IRDS6-15. C) IRNA6-16. 4) Antidepresivos de acciones combinadas A) No selectivos y especficos6-17. B) Selectivos, no especficos (SARI)6-18. C) No selectivos, no especficos (NASSA)6-19. 5) Antidepresivos de accin serotoninrgica. no convencional6-20. Acciones colaterales de los antidepresivos6-21. Manejo clnico de los efectos colaterales ms importantes6-22. Tratamientos farmacolgicos antidepresivos de alternativa6-23. Tratamientos somticos no farmacolgicos6-24. Caractersticas del tratamiento con antidepresivos6-25. Conduccin del tratamiento

6-26. Pacientes que no responden: la depresin "resistente"

Captulo 7: Antimanacos o anticiclantes

7-1. Tratamiento del trastorno bipolar7-2. Carbonato de Litio. Historia7-3. Estructura qumica7-4. Farmacocintica7-5. Mecanismo de accin7-6. Efectos adversos7-7. Formas de tratamiento7-8. Tratamiento del episodio agudo7-9. Tratamiento de mantenimiento o de sostn7-10. Tratamiento profilctico7-11. Indicaciones7-12. Interacciones7-13. Anticonvulsivantes y otros anticiclantes. Historia7-14. 1) Carbamazepina7-15. Asociacin con otros anticclicos7-16. 2) Clonazepam7-17. 3) cido valproico y valproatos.7-18. Asociacin con otros anticclicos7-19.4) Oxcarbazepina7-20.5) Lamotrigina7-21.6) Gabapentin7-22. 7) Difnilhidantona o fenitona7-23. Otros frmacos anticiclantes

SECCION II. TRATAMIENTOSPSICOFARMACOLOGICOS

CAPTULO 8: Tratamiento de los trastornos deangustia (pnico) y de la fobia social

Tratamiento psicofarmacolgico del desorden de pnico8-1. Introduccin

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8-2. Psiconeurobiologa del pnico8-3. Neuroimgenes del pnico8-4. Tratamiento del pnico8-5. El pnico como trastorno crnico

Tratamiento psicofarmacolgico de la fobia social8-6. Caractersticas diagnstica8-7. Tratamiento de la fobia social

CAPTULO 9: Tratamiento psicofarmacolgico deltrastorno obsesivo compulsivo y su espectro

9-1. Introduccin9-2. Perfil sintomtico9-3. Psiconeurobiologa9-4. Tratamiento del espectro obsesivo-compulsivo9-5. Tratamiento de los pacientes con TOC resistente9-6. Sndrome serotoninrgico9-7. Los trastornos por impulsividad en el espectro obsesivo-compulsivo

CAPTULO 10: Tratamiento psicofarmacolgicode la bulimia y anorexia nerviosas

10-1 Bulimia nerviosa10-2. Aspectos neuroqumicos10-3. Aspectos endocrinolgicos10-4. Aspectos estructurales cerebrales10-5. Tratamiento psicofarmacolgico10-6. Anorexia nerviosa. Aspectos generales10-7. Tratamiento psicofarmacolgico

CAPTULO 11: Tratamiento psicofarmacolgicodel trastorno lmite,fronterizo o borderfinede la personalidad

11-1. Aspectos clnicos

11-2. Psiconeurobiologa11-3. Tratamiento psicofrmacolgico

CAPTULO 12: Tratamiento psicofarmacolgicode la urgencia psiquitrica

12-1. Introduccin12-2. Episodios psicticos agudos y agitacin psicomotriz12-3. Crisis o ataques de ansiedad12-4. Trastornos somatomorfos. Trastornos de conversin12-5. Conductas, riesgos e intentos suicidas

CAPTULO 13: Tratamiento de los trastornospor consumo de alcohol

13-1. Introduccin13-2. Hbitos de consumo13-3. Tipos de alcoholismo13-4. Farmacocintica del alcohol13-5. Gentica ligada al alcoholismo13-6. Psiconeurobiologa del alcohol13-7. Tratamiento farmacolgico de la dependencia y abuso del alcohol13-8. Manejo de intoxicacin aguda13-9. Manejo de abstinencia13-10. Trastornos clnicos y comorbilidad psiquitrica13-11. Sndrome de Wernicke-Koi-sakoff13-12. Sndrome alcohlico fetal (SA-F)

CAPTULO 14: Tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias adictivas

14-1. Introduccin14-2. Criterios de dependencia de las sustancias psicoactivas14-3. Trastornos relacionados con opiceos14-4. Trastornos relacionados con benzodiazepinas14-5. Trastornos relacionados con estimulantes14-6. Trastornos relacionados con cannabinoides. Marihuana

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14-7. Trastornos relacionados con el uso de tabaco14-8. Trastornos relacionados con inhalantes. Sustancias voltiles14-9. Perfil psicodinmico del adicto14-10. Correlaciones psiquitricas, psicodinmicas y de laboratorio de las adiccionesApndice. Ordenador clnico

SECCION III PSICOFARMACOLOGA ESPECIAL

CAPTULO 15: Psicofarmacologaen nios y adolescentes

15-1. Introduccin15-2. Tratamiento psicofarmacolgico15-3. Psicopatologa de la infancia y adolescencia

CAPTULO 16: Psicofarmacologa geritrica

16-1. Aspectos generales16-2. Historia psicogeritrica16-3. Tratamiento de los trastornos por ansiedad16-4. Tratamiento de los trastornos del sueo16-5. Tratamiento de la depresin16-6. Tratamiento de la pseudodemencia16-7. Tratamiento de la enfermedad bipolar16-8. Tratamiento de las psicosis16-9. Tratamiento del sndrome demencial16-10. Consideraciones generales del tratamiento

CAPTULO 17: Psicofarmacologa en lostrastornos relacionados con el ciclo sexualfemenino. Sndrome premenstrual, embarazo ypuerperio

17-1. Introduccin17-2. Sndrome premenstrual17-3. Tratamiento del sndrome premenstrual17-4. Trastornos psiquitricos del embarazo, parto y puerperio17-5. Alteraciones biolgicas en el embarazo17-6. Sndromes de baja gravedad puerperal17-7. Sndromes de alta gravedad puerperal17-8. Trastorno bipolar durante el embarazo y puerperio17-9. Uso de psicofrmacos durante el embarazo y puerperio

CAPTULO 18: Principios epidemiolgicos y moleculares de la gentica de lasenfermedades mentales

18-1. Introduccin18-2. Metodologa epidemiolgica18-3. Concepto de enfermedad multifactorial18-4. Mtodos de investigacin de gentica molecular18-5. Gentica de la esquizofrenia: Un paradigma de la gentica de las enfermedadesmentales18-6. Gentica del trastorno bipolar18-7. tica de la aplicacin del conocimiento gentico18-8. Glosario de trminos y abreviaturas en psiquiatra gentica

CAPTULO 19: Farmacologa y tratamientode la enfermedad de Parkinson

19-1. Introduccin19-2. Fisiopatologa19-3. Etiologa19-4. Bases neuroqumicas de la teraputica19-5. Tratamiento psicofarmacolgico19-6. Inicio de tratamiento19-7. Frmacos antiparkinsonianos19-8. Trastornos psiquitricos en pacientes parkinsonianos19-9. Trastornos psiquitricos primarios19-10. Trastornos psiquitricos secundarios19-11. Perspectivas futuras del tratamiento de la enfermedad de Parkinson

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-1. Conceptos del tratamientopsicofarmacolgico

1-1. Conceptos del tratamiento psicofarmacolgico

Psicofarmacoterapia

La invasin cuantitativa (psicolgica y neuroqumica) desorganiza elaparato psquico, siendo necesario la administracin depsicofrmacos para restablecer el orden de la cualidad y lasrepresentaciones.

En un proceso psicoteraputico se indica una medicacin psicofarmacolgica comoltimo recurso. El psicoterapeuta "se desentiende" del azar y avatar de quien la administray de quien la recibe, y trata de no involucrarse y conservar una falsa asepsiapsicoteraputica.

De la misma manera que la medicina "se desentendi" de la psiquiatra y de la psicologadurante siglos, hoy se corre el peligro inverso: que ambas disciplinas hagan caso omiso deconceptos mdicos de investigacin y tratamiento, y recurran de forma unilateral a lacuracin por la palabra, sin evaluar que muchas veces con ella no basta.

La Real Academia Espaola de la Lengua define a la psiquiatra como la doctrina de lasenfermedades mentales y su tratamiento, y a la psicologa como la ciencia que se ocupade los fenmenos psquicos, de la vida subjetiva, de su medicin y de cuantas relacionesentre los aspectos psquicos y fsicos puedan establecerse (sentimientos, ideas,emociones, reacciones, tendencias electivas, instintos, etc.) .

Pese a estas definiciones, la psiquiatra trat de ajustarse a un modelo mdico clsico, ala espera de que, con los nuevos descubrimientos (al igual que la microbiologa o lapatologa, por ejemplo) la considerasen como un par ms dentro de la familia de lasciencias mdicas. Esta lucha infructuosa comenz con la aceptacin de dos falsospostulados.

El primero fue no querer reconocer que, por definicin, la psiquiatra y la psicologainvestigan fenmenos que el ser humano genera a travs de su aparato psquico. Elsegundo fue creer que el modelo mdico cumple rigurosamente con los cuatro postuladosclsicos, por el cual se afirma la existencia de una enfermedad:

1. Posee etiologa especfica.2. Existe una discontinuidad con la normalidad. 3. Presenta cambios fsicosdemostrables.4. Comenzada la noxa interna, sta no es modificable por influencias ambientalesexternas.

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Sin embargo, la realidad indica diferencias:

1. Aun el bacilo de Koch (etiologa especfica de la tuberculosis) necesita de factorespersonales del husped (hiponutricin) y del medio ambiente externo paradesencadenar la enfermedad (condiciones deficitarias del hbitat).

2. No es posible delimitar tan claramente la discontinuidad o corte entre lo normal y loanormal. Ni aun en la clnica mdica los valores altos momentneos de presin arterialo la acidez gstrica espordica pueden indicar la existencia de la enfermedadhipertensiva o ulcerosa. En cambio, en la actualidad se reconoce que factores emocionales pueden provocarel aumento de la cantidad de neurotransmisores cerebrales (de noradrenalina, en elcaso de la hipertensin, o de acetilcolina, en el caso de la acidez), sin poder afirmarque ello significa una clara patologa orgnica.

3. En las epilepsias o en las arritmias no hay cambios fsicos demostrables.

4. Los traumas y las noxas internas pueden ser modificables por el medio externo, yaque los sistemas defensivos inmunitarios tambin dependen de factores emocionales(las enfermedades de autoagresin no reconocen sus antgenos como propios ygeneran anticuerpos en su contra).

Desde la perspectiva del tratamiento, la psicoterapia tiene sus antecedentes en el"tratamiento moral" de Pinel, quien liber a los enfermos mentales de las prisiones y delencadenamiento a que estaban sometidos.

Pero es recin con Freud que se comienza a utilizar el "tratamiento del alma" en formacientfica.

Desde su Proyecto para neurlogos", Freud enfatiza el concepto de una magnitud deexcitacin que se desplaza a lo largo de cadenas neuronales. Su descripcin econmicaunida a la orientacin tpica y dinmica estructurarn, ms tarde, la metapsicologa.

La hiptesis de un aparato (neuronal, en el Proyecto"; psquico, en La interpretacin delos sueos) que tiende a mantener lo ms bajo posible su nivel de energa, permite aFreud describir el "principio de constancia" (26).

En la medida en que el aparato recibe excitaciones de origen externo e interno se hallasometido a una exigencia de trabajo, que implica el pasaje de la cantidad a la cualidad, esdecir, una tendencia permanente a liberarse de excedentes de tensin. Se cumple aqu el"principio de constancia".

El paradigma de la invasin cuantitativa es el trauma. Dice Freud (comunicacinpreliminar a 'Introduccin al psicoanlisis"),

[ ... ] "lo utilizamos para designar aquellos sucesos que, aportando a la vida psquicaen brevsimos instantes un enorme incremento de energa, hacen imposible la supresin o asimilacin de la misma por los medios normales y provocan, de estemodo, duraderas perturbaciones del aprovechamiento de la energa...

Es necesario agregar a la invasin cuantitativa la incapacidad del sujeto de responder aella adecuadamente.

Esta adecuacin se halla vinculada a la capacidad de controlar y elaborar psquicamenteesa excitacin. No debemos olvidar que es en los primeros momentos de la vida cuandoesta incapacidad es ms evidente, dado que el aparato psquico an no est estructurado.

En el trauma falla el "principio de constancia", ya que el aparato es incapaz de descargarla excitacin a travs de ligaduras psquicas.

Obviamente, Freud nunca abandon su teora traumtica. Se puede ver que, en trabajosmuy posteriores, se refiere a ella. Es all donde plantea que un aflujo excesivo deexcitacin anula inmediatamente el principio de placer, obligando al aparato psquico arealizar una tarea ms urgente: ligar las excitaciones para posibilitar su descarga ulterior.Para poder actuar, el principio de placer necesita que se cumplan ciertas condiciones, queson anuladas por el traumatismo.

En Inhibicin, sntoma y angustia, el yo, al desencadenar la seal de angustia, trata de noverse desbordado por la angustia automtica, que caracteriza a la situacin traumtica.

En 1938, cuando se descubren las primeras hormonas, Freud se anticipa al futuro depoder actuar qumicamente sobre el aparato psquico cuando afirma en "Esquema delPsicoanlisis":

[ ... ] pero la terapia nos ocupa aqu nicamente en la medida en que ella trabaja conmedios psicolgicos. Quizs el futuro nos ensee a influir en forma directa, pormedio de sustancias qumicas especficas, sobre los volmenes de energa y susdistribuc iones dentro del aparato anmico. Puede ser que se abran para la terapiaotras insospechadas posibilidades: por ahora no poseemos nada mejor que latcnica psicoanaltica, razn por la cual no se debera despreciarla a pesar de suslimitaciones.

A partir de 1950, con la aparicin de los primeros psicofrmacos, es cuando lapsicofarmacologa progresa de forma vertiginosa, aprovechando el avance de otrasciencias biolgicas, ya que puede sintetizar frmacos de influencia cada vez mayor sobreel aparato psquico.

La psiquiatra deja de ser una ciencia esttica al nutrirse del psicoanlisis (mayorcomprensin de los conflictos intrapsquicos) y de la psicofarmacoterapia (aceptacin de laaccin farmacolgica dentro del proceso psicoteraputico)

Hoy se conoce que la sinapsis est gobernada por los neurotransmisores, que permiten a

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las clulas nerviosas entrar en contacto unas con otras, conservar su individualidad y dejarese espacio intersinptico como sistema de comunicacin y de transmisin de lainformacin.

En la actualidad existen mtodos para investigar la estructura nerviosa central(resonancia magntica nuclear, tomografa por emisin de positrones), la neuroqumicacerebral (dosaje de neurotransmisores) y la bioelectricidad (mapeo cerebralcomputarizado).

Se conoce que la esquizofrenia y la enfermedad manaco-depresiva pueden serexacerbadas o atenuadas por sustancias qumicas endgenas (dimetiltriptamina,sustancias similbenzodiazepnicas, metoxifenfiglicol) o exgenas (sustancias adictivas,medicamentos).

Tambin existen pruebas de la existencia de ciertas relaciones genticas en laesquizofrenia, en la enfermedad manaco-depresiva y en los enfermos suicidas, socipatasy alcohlicos.

Kraepelin dividi las psicosis funcionales (las que para aquella poca no tenanalteraciones estructurales) en manaco-depresivas y esquizofrenias. Las primeras, con untrastorno del nimo o humor con recuperacin completa luego del episodio agudo, y lassegundas, en las que luego de la remisin de los sntomas apareca un deterioroemocional-social con prdida de inters e iniciativa.

Hoy se puede demostrar que las esquizofrenias con sntomas "negativos" (abulia,indiferencia afectivo-social, etc.) corresponden a un tipo -el llamado por Crow esquizofreniade tipo II u orgnica-, con alteraciones estructurales en la resonancia magntica nuclear yen la tomografa positrnica.

Estos adelantos permiten integrar la psiquiatra descriptiva fenomnica y la psiquiatradinmica o psicoanaltica. La primera permiti unificar sntomas y establecer acuerdos enla terminologa de las enfermedades mentales, dando lugar a clasificaciones sintomticasque beneficiaron el uso racional de los psicofrmacos.

En cambio, la psiquiatra con apuntalamiento psicoanaltico nos advierte acerca delpeligro de las generalizaciones clasificatorias apresuradas y nos invita a considerar a cadaser humano como nico e irrepetible. Es necesario tener en cuenta ambas vertientes yreconsiderar las dificultades que puede ocasionar el enrolarse exageradamente en una uotra postura.

La psiquiatra psicoanaltica reconoce la existencia de un sistema inconsciente y trabajacon los conflictos entre las diferentes instancias.

El psicofrmaco puede aqu considerarse como un objeto que suele actuar cuando lapalabra (orden de la cualidad y de las representaciones) desaparece como consecuenciade la invasin cuantitativa del aparato. La psicosis comporta un ataque de esta naturaleza,cantidad que no pudo ser cualificada oportunamente.

Si tomamos la experiencia de satisfaccin (modelo de constitucin del aparato psquico,en La interpretacin de los sueos) como modelo de transformacin de cantidad encualidad, se puede ver que en la medida en que este cambio no es posible, el aparato seconforma fallidamente.

Por lo tanto, siempre estara al acecho un ataque masivo cuantitativo que el psicticotratar de cualificar a travs de sus mecanismos restitutivos. Esta invasin de excitacingenera patologa en la medida en que desarticula y desorganiza la lbil configuracinyoica. Es ah donde el trauma (enorme incremento de energa) sigue teniendo vigencia.

En la neurosis, la idea de conflicto nos remite a la presencia cualitativa. La represinprimaria ha constituido un aparato psquico. Las representaciones reprimidas buscarn uncamino sustitutivo y se generarn formaciones de compromiso (sntomas, sueos).

Si el yo se separa de uno de sus principales rganos constitutivos, como es el juicio derealidad, y toma partido por el ello, se desencadenar la psicosis. Si lo hace por el mundoexterior, la neurosis, y si se sobreadapta dar lugar a las enfermedades psicosomticas.

La desestructuracin-desintegracin, debido a esa gran invasin de energa al aparatopsquico, puede ser parcial (neurosis) o total (psicosis).

En el primer caso, un intenso acceso de ansiedad o una crisis de pnico muestran lacada momentnea del nivel representacional; en el segundo, un brote esquizofrnicoindica la prdida total de la lbil construccin restitutiva, que permita al paciente "vivir"hasta ese momento.

Al no ser posible contener desde el yo e integrar estas cargas para todo el self, escuando se agota la palabra y se hace necesario recurrir a los psicofrmacos, ya sea paradisminuir la excitacin (en caso de psicofrmacos antipsicticos) o de aumentarla (en casode depresiones con psicofrmacos antidepresivos). En este ltimo caso, la no fusinpulsional y por lo tanto el predominio de la pulsin de muerte provocan que la puracantidad se aloje a nivel de una instancia: el ideal del yo que tortura y somete al yo.

Tambin se deber tener en cuenta la utilidad de los psicofrmacos en las fasesprofilcticas. Conflictos muy dolorosos o regresivos del orden vital (separaciones, duelos,prdidas laborales, etc.) pueden dar lugar a respuestas cuantitativas (que en general lafamilia y el terapeuta conocen) y que es recomendable prevenir con la administracinprofilctica de psicofrmacos, para no provocar situaciones de "brotes", recadas oaccesos de mayor gravedad.

La compliance es la relacin mdico-paciente farmacoteraputica, en la que el pacientetoma la medicacin segn la directiva mdica. sta puede ser con la clsica actitudpaternalista de la "autoridad mdica" o a travs de la "alianza teraputica".

Es conveniente buscar la forma de evitar las actitudes mgicas referentes a losmedicamentos, ya que las drogas o hierbas, cuya accin farmacolgica no puede serdemostrada, cuentan, desde un comienzo, con una alianza paciente-terapeuta del"principio m gico de la curacin".

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Se tratar, as, de establecer una slida base, con alianza cientfica, que permita evitarcaer en relaciones transferenciales de idolatra o de hechicera si se tiene xito, odenigratorias, si se fracasa.

Hablamos al principio de un "desentendimiento" por parte del psicoterapeuta referido a noinvolucrarse con el tema de la medicacin psicofarmacolgica. Ms all de la asepsiapsicoteraputica es necesario evaluar las implicancias contratransferenciales de lasinvasiones cuantitativas. En la medida en que estos aspectos se puedan tener en cuenta,los abordajes psicoteraputico y psicofarmacolgico podran aunarse para el logro delobjetivo comn a ambos,

Se puede definir la psicofarmacologa como la rama de la farmacologa que estudia losefectos de sustancias qumicas sobre el psiquismo normal o patolgico, sin restringirse alestudio de sustancias de efectos beneficiosos para los enfermos, sino incluyendo todasaquellas que lo modifican en sentido favorable o desfavorable.

El efecto obtenido podr variar no solamente por las caractersticas propias delpsicofrmaco (factores especficos) sino adems por las diferentes expectativas que sedepositan en el medicamento (factores inespecficos) .

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-2. Factores inespecficos deltratamiento psicofarmacolgico1-2. Factores inespecficos del tratamientopsicofarmacolgico

Los psicofrmacos producen acciones sobre los receptoressinpticos, que no dependen de la farmacologa clsica, ya que, adiferencia de otros medicamentos, estn influidos por factoresemocionales, afectivos y comporta mentales que originan sealesque actan sobre el mismo receptor.

Se denomina de este modo a todos aquellos efectos que no dependen de laspropiedades farmacolgicas de la sustancia psicotrpica y pueden modificar la respuestateraputica. Estos efectos variables darn una resultante que, juntamente con los factoresespecficos, producir determinados efectos sobre la sintomatologa de forma positiva,negativa o indistinta. Entre estos factores se cuentan las expectativas acerca del efecto delpsicofrmaco administrado.

Las expectativas ante la medicacin provienen tanto del paciente como del mdico queadministra el psicofrmaco, el psicoterapeuta que lo indic, los familiares y el mbitosociocultural en el cual se desenvuelve el enfermo.

El paciente espera de la medicacin que recibe la reduccin o supresin de los sntomas,que son para l la causa de su sufrimiento psquico. Ser posible obtener buena respuestaa la psicofarmacoterapia si el enfermo tiene conciencia de lo que le ocurre, desea sertratado, reacciona positivamente al tratamiento psquico efectuado y tiene una buenaopinin de los profesionales intervinientes. Por el contrario, la respuesta al tratamiento serdudosa o mala si considera que sus trastornos estn ms relacionados con la esferasomtica que con la psquica, si sus expectativas frente a la medicacin administrada sondesmedidas o ha tenido una mala experiencia con tratamientos anteriores.

El mdico que tiene a su cargo la administracin del psicofrmaco, por su parte, esperacontrolar los sntomas que considera patolgicos (target symptoms).

En este punto, las posibilidades de obtener xito sern mayores cuando el profesionalasuma una actitud comprensiva y sensible. Los lmites de permisividad o prohibicin debenser claros, para que no generen conflictos con el enfermo y su familia. Esto ltimo se tornaimprescindible con enfermos psicticos, en cuyo caso la medicacin deber seradministrada por un familiar.

Por el contrario, la respuesta ser dudosa o mala si el mdico es poco sensible, carecede la necesaria autoridad, cree ms en el tratamiento psicolgico o tiene un mal pronsticodel paciente.

Por otra parte, los efectos psicofarmacolgicos pueden ser negativos si el enfermo noest controlado psicolgicamente y no existe un lugar donde su "palabra" pueda sertratada.

La necesidad de un mdico responsable del control psicofarmacolgico se fueimponiendo debido al avance cientfico y tcnico.

La ventaja del terapeuta como mdico administrador reside en que detecta con mayorprecocidad los pequeos cambios al observar y escuchar de modo ms frecuente alpaciente, lo que le permite efectuar cambios de dosificacin y medicamentos de formarpida.

La desventaja para el paciente es que deja de tener un lugar mdico convencional paraautoevaluarse, y para el psicoterapeuta, es que deber aceptar el estudio de una nuevadisciplina que cambia continuamente y que requiere una permanente actualizacin.

La ventaja del tratamiento al existir un mdico administrador es que el paciente no podrutilizar los sntomas psicopatolgicos como mecanismos de defensa, ya que la evaluacinde la mejora se basar en la mejora (o no) de los sntomas despus del tratamientopsicofarmacolgico y en la aparicin de efectos adversos. La desventaja es que aumentala distancia transferencial.

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Las expectativas familiares, especialmente en el caso de pacientes psicticos o condficit mental, son quiz las ms difciles de satisfacer. Ms que de expectativas, lamayora de las veces se trata de exigencias, no solamente respecto de la medicacin sinotambin hacia los profesionales tratantes. Es necesario aclarar y definir los lmites de laactuacin que corresponde a cada uno de los profesionales intervinientes, como tambinde la que corresponde a los familiares que se hagan cargo de comprar, guardar yadministrar los psicofrmacos recetados.

Las expectativas socioculturales varan en nuestro medio desde las de quienes confanen que se lograr la resocializacin de los enfermos mediante psicofrmacos, hasta las dequienes argumentan que el "chaleco psicofarmacolgico" no difiere sustancialmente de loschalecos de fuerza usados en pocas pasadas en los hospicios.

Por otra parte, la presin que en una sociedad difcil y compleja se ejerce sobre elindividuo, de quien se espera que manifieste un equilibrio psquico "adulto y responsable",resulta muchas veces un factor de desequilibrio que desemboca en sntomas neurticos,psicosomticos y aun psicticos.

De esta forma, la automedicacin o la exigencia de medicacin psicofarmacolgica almdico de cabecera se constituyen en psicoterapias de urgencia.

El incremento del consumo de psicofrmacos se debe a la aspiracin de encontrar la"pastilla salvadora", que pueda yugular rpidamente las angustias y depresiones sin entrara analizar de forma profunda los diferentes conflictos psicopatolgicos de la estructuraindividual y, finalmente, de la sociedad.

Muchas veces, el papel salvador que se asigna al medicamento se origina en unaexpectativa familiar que se transmite sucesivamente al enfermo, al psicoterapeuta, almdico y, finalmente, a quien administra la medicacin.

La falacia de este "poder mgico de curacin", idealizado por la familia, se pone demanifiesto fcilmente cuando se intenta utilizar el psicofrmaco como nico elemento paraeliminar sntomas molestos o que desagradan en el ambiente socio-familiar del enfermo.De esta forma se pretende dar a la psicofarmacologa un peso mayor que a los demstratamientos dinmicos de la psiquiatra actual (psicoterapia individual, familiar, grupal,laborterapia, musicoterapia, expresin corporal, etc.).

De no tenerse en cuenta estos elementos, se cierra un crculo vicioso por dems nocivoque resulta imposible contrarrestar.

Las diversas sensaciones que afluyen y desorganizan al enfermo psictico y que lo vanalejando de la realidad hacen imprescindible la inclusin del psicofrmaco para tratar dedisminuir esta invasin desorganizante y volver a la situacin anterior (medicamentosantipsicticos). Este proceso se produce tambin en las neurosis, claro est que no con lamisma magnitud. La ayuda que brinda el psicofrmaco corre peligro de desaparecercuando se pretende asignarle la responsabilidad de un cambio de calidad, cambio queest, casi en forma exclusiva, reservado a la psicoterapia.

Un factor inespecfico importante es el prospecto de envase que acompaa almedicamento. Al igual que sus colegas de otras ramas de la medicina, los mdicos queatienden a esta clase de pacientes no suelen aclararles el contenido del prospecto. Unarazn es el "sentimiento de omnipotencia mdica", la creencia de que lo dicho por elprofesional ser aceptado y seguido sin reparos por el enfermo. Tambin sucede que elmdico rara vez tiene entre sus manos el envase original del medicamento que el pacienteadquiere en la farmacia. Desconoce as color, forma, tamao y tipo del envase quecontiene el medicamento por l recetado. Generalmente ignora lo que la empresafarmacutica ha impreso en el prospecto de envase, en cumplimiento de las normasdictadas por el Ministerio de Salud Pblica. As, el enfermo se encuentra, por un lado, conuna receta que indica en qu momentos del da deber tomar su medicamento, que segnlo que le dijo el mdico aliviar sus sntomas y, por el otro, con un prospecto que no indicapara qu sirve ese medicamento pero s cules son sus contraindicaciones y los efectosadversos que puede llegar a producir.

0 sea que esta informacin, que debera ser complementaria, se transforma enantagnica para el paciente, quien la interpretar de acuerdo con su personalidad.

Los efectos colaterales o adversos se presentan slo en un determinado porcentaje decasos, pero el paciente no lo ve as. Su expectativa es entonces que stos aparecerninevitablemente cuando comience a tomar el psicofrmaco recetado.

El mdico puede obviar este inconveniente aclarando al paciente que conoce delpsicofrmaco no slo sus posibles beneficios sino tambin los trastornos que puedeprovocar. Dar seguridad al paciente si le indica que de presentarse algn efecto nodeseado no hesite en comunicrselo, ya que, por ejemplo, la sequedad de boca molesta,provocada por la administracin de antidepresivos, puede fcilmente superarsemasticando chicles para aumentar la secrecin salival, o si este sntoma es tolerable,esperando un par de das hasta que desaparezca, al adaptarse a la nueva situacin losmecanismos compensatorios del organismo.

Muchas veces la medicacin psicofarmacolgica es prescrita por el mdico general queasiste al paciente por patologas de origen "somtico". Por lo comn esto ocurre cuando lahistoria clnica revela sntomas fundamentalmente ansiosos y/o depresivos. Ya est lejanala discusin entre quienes consideraban incompatible la medicacin, que provoca aliviosintomtico, con el tratamiento psicoanaltico, que al identificar las causas profundas de laenfermedad produce alivio curativo. En los ltimos aos se han llegado a comprendermejor las interacciones entre psicoterapia y psicofarmacologa. Planteados los mtodospsicoteraputicos como un dilogo verbal entre paciente y terapeuta, cuyo objetivo esobtener una modificacin con alivio de un sufrimiento psquico, es conveniente que quienadministra la medicacin est fuera de ese mbito "verbal". De esa manera se consigue unefecto positivo de la medicacin sobre la psicoterapia al tener el paciente otro lugar con unencuadre de consulta mdica habitual, donde puede hablar de sntomas psquicos osomticos como ansiedad, insomnio, prdida de memoria, constipacin, cte., sin sentirsemolesto ("perseguido") por la interpretacin psicopatolgica de esos sntomas.

La prescripcin de un psicofrmaco no se aparta de la norma general mdica de recetarmedicamentos como corolario de un examen clnico y un diagnstico presuntivo. No es de

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inters puntualizar en este libro la metodologa de la entrevista psiquitrica. Pero se deben,dado lo especfico de este tipo de consultas, sealar algunos antecedentes y motivosactuales de enfermedad. Por lo general, el paciente manifiesta en la consulta que "lerecomendaron tomar algo para los nervios" (indicacin hecha por otro profesional, por lafamilia, por los amigos, cte.). Se podran distinguir cinco grandes reas:

a) el cuerpo,b) la afectividad,c) el pensamiento,d) la memoria, ye) los hbitos orales infantiles.

Cada una de estas reas deber ser investigada cuidadosamente, en relacin con elpresente y el pasado; aun cuando ello requiera ms de una entrevista, el tiempo asempleado redundar en beneficio de un plan de tratamiento efectivo.

En los trastornos en el rea del cuerpo (dolores, taquicardia, etc.) se deber prestarespecial atencin a ansiedades y depresiones y a sus factores desencadenantes.

En el trastorno afectivo melanclico se deber interrogar a fondo al paciente, ya que lahistoria de sus antecedentes nos mostrar si hubo algn episodio o episodios con intentosde suicidio o fantasa, ideas suicidas o equivalentes (accidentes, descuidos, cte.); duelosque han sido reprimidos y han quedado enquistados y se reactivan ante situacionessimilares (depresin neurtica), etctera.

Las alteraciones del pensamiento orientarn hacia una ruptura con la realidad y el mundoexterior y a diferentes tipos de ideacin patolgica que pueden determinar un diagnsticode condicin fronteriza, ncleos psicticos graves o psicosis.

Las alteraciones de la memoria por s solas, o juntamente con otros sntomas, requierenque se investigue una posible "organicidad" (arteriosclerosis, epilepsia, demencia, etc.).

Los hbitos orales infantiles (cafeinismo, tabaquismo, etc.) sealan, en una primeraapreciacin, la necesidad oral como sustituto de carencias afectivas muy primarias.

En el perodo agudo el objetivo es:

a) disminuir el nivel de excitacin, cuando ste impide al paciente pensar y reflexionarsobre estos conflictos (antipsicticos y tranquilizantes);

b) aumentar el nivel de excitacin para reactivar sus posibilidades de control sobre suestado inhibido o depresivo (antidepresivos).En la fase crnica o profilctica el objetivo es:

c) tratar de impedir respuestas cuantitativas que el psicoterapeuta, por su conocimientodel enfermo, puede anticipar y desea prevenir. 0, por el contrario, en el caso de

conflictos muy dolorosos y regresivos que puedan dar lugar a respuestas difciles deprever (antipsicticos, tranquilizantes, antidepresivos y/o psicoestimulantes);

d) impedir una invasin desorganizante, que provoque la prdida del juicio de realidad(psicosis) (antipsicticos).

Aun en enfermos crnicos, deteriorados y confusos, que han sido tratados con lospsicofrmacos ms eficaces, no deben obviarse los pasos descritos. De no podersedialogar con el enfermo, la reunin familiar con la mayor cantidad de integrantes quetuvieron o tienen vinculacin con el enfermo aporta datos muchas veces sorprendentes.As, por ejemplo, en el caso de un geronte confuso y que no controlaba los esfnteres, secomprob que ello ocurra porque el personal de servicio de la casa, cumpliendo unaindicacin dada por un mdico aos antes, le administraba un neurolptico que en esasdosis actuaba como hipntico. En estos casos basta con hacer un plan coherente y globalde tratamiento junto con el psicoterapeuta y el mdico general para conseguir unaresocializacin adecuada. Aun en esquizofrenias crnicas residuales, las medidascomplementarias de recreacin, j unto con un tratamiento con neurolpticos, pueden tenerefectos teraputicos insospechados.

Antes de instrumentar la medicacin es, pues, imprescindible realizar una correctahistoria clnica psicofarmacolgica que abarque:

- Motivo de consulta y derivacin.- Medicacin actual.- Motivo de prescripciones anteriores.- Afecciones somticas.- Hbitos orales y necesidad de psicoestimulacin (caf, colas, tabaco, alcohol).- Sociabilidad y comentarios acerca de la medicacin que suele tomar.- Motivo, esquema y seguimiento de la prescripcin actual.

Es importante recabar datos de medicaciones anteriores. As, por ejemplo, en unpaciente depresivo actual, el haber usado anfetaminas o cocana en pocas estudiantilespara psicoestimularse orientar la teraputica al uso de antidepresivos desinhibidores. Lasensibilidad extrapiramidal a frmacos neurolpticos indicar el uso de antiparkinsonianosprofilcticos.

El seguimiento del enfermo debe hacerse con una determinada frecuencia, ya sea deforma personal o telefnica; en casos graves o difciles de evaluar, se debern recabar losdatos evolutivos de la medicacin al familiar o garante de la administracinmedicamentosa. La valoracin semiolgica adecuada del paciente debe diferenciarse de"equivalentes transferenciales" (fenmeno placebo: respuesta positiva o negativa antesque la respuesta farmacocintica esperada tenga lugar) y de "equivalentescontratransferenciales" (1os cambios negativos o positivos que hace el paciente sonintolerables para el equipo psicoteraputico" o "los impulsos del paciente son peligrosos sino estn controlados por los psicofrmacos").

Finalmente, la mejora no indica un alta absoluta ya que la medicacin, al no ser curativa,

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origina, tanto en el paciente como en el terapeuta, fantasas de recidivas o recadas en laenfermedad.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-3. Factores especficos deltratamiento psicofarmacolgico: Conceptos de farmacologa y deneurobiologa molecular1-3. Factores especficos del tratamientopsicofarmacolgico: Conceptos de farmacologa yde neurobiologa molecular

Los psicofrmacos actan por mecanismos farmacolgicos ymoleculares de corto y largo plazo, a travs de la modificacin deneurotransmisores y de mensajeros citoplasmticos y nuclearescelulares, respectivamente.

Los factores especficos ms importantes en la administracin de psicofrmacos son losque corresponden a la farmacodinamia, la farmacocintica y la biodisponibilidad, desde elpunto de vista de la farmacologa clsica y aquellos nuevos conceptos desarrollados desdela biologa molecular como son el citoesqueleto, la transduccin neuroqumica, lasbiomembranas, la transcripcin gentica y la neuroplasticidad.

La accin de los psicofrmacos sobre los neurotransmisores ha dejado de ser la nicaresponsable de los cambios, que a nivel cerebral, originarn los cambios conductalesesperados. Se puede afirmar en la actualidad, que las acciones lentas y a largo plazo,sern las mediadoras de dichos cambios, ya que una vez suspendida la medicacin, losmismos podrn conservarse, si quedan almacenados en la "memoria neuronal". Enrealidad los cambios producidos en los cuartos mensajeros (ADN-ANRm intranucleares)sern los encargados de los cambios genticos.

La informacin transmitida a travs de los cambios en la postsinapsis, como son laactivacin intracelular de la regulacin gentica neuronal, mediada por la transcripcin atravs del ADN-ARN, sern los que provocarn los cambios deseados. Es decir que lospsicofrmacos, sea por su accin sobre los neurotransmisores o sobre las protenas, sernlos que inducirn los cambios en la neuroplasticidad neuronal (habilidad de la neuronapara aprender y adaptarse).

La farmacodinamia es el estudio fisiolgico y bioqumico de los efectos que produce elfrmaco en los sitios donde acta.

La farmacocintica es el estudio de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismoy excrecin del frmaco. La concentracin del psicofrmaco a nivel del receptor y su uninreversible o irreversible con ste determinarn la accin de la droga. Es decir, se trata deestablecer la relacin existente entre las dosis y el tiempo durante el cual se ejerce laaccin del frmaco.

La biodisponibilidad es la cantidad de droga que puede ser absorbida y llega a lacirculacin general. Ms que la absorcin genrica, lo que tiene importancia es la fraccinabsorbida durante los intervalos que separan la administracin de las dosis. Para unesquema fijo de dosificacin, la acumulacin ir en aumento si estos intervalos son cortos.

La mayora de los psicofrmacos se absorben pasivamente por difusin. Para difundirsea travs de las membranas celulares, los psicofrmacos, que a excepcin del litio sonmacromoleculares, deben ser liposolubles. La liposolubilidad depende del pH delpsicofrmaco y del medio. As, por ejemplo, los barbitricos se absorben en el medio cidodel estmago, y los antidepresivos, en el medio alcalino del duodeno.

Procesos gstricos (gastritis), duodenales (lcera duodenal) o que interfieran con el pH ylas caractersticas morfolgicas de las mucosas impedirn la normal absorcin delpsicofrmaco. En los gerontes la disminucin de la circulacin intestinal y los procesoscelulares involutivos provocan una menor absorcin pero tambin una menormetabolizacin, dando origen a fenmenos txicos si no se reduce la dosis.

Tambin existen psicofrmacos como el clordiazepxido o el diazepam. que se absorbenmejor por va gastrointestinal que por va intramuscular.

Estados Unidos, 500 mg en Suiza y 300 mg en Inglaterra; en nuestro pas, si bien no haydatos estadsticos, es an mucho ms baja. Si este fenmeno se debe o no a factoresculturales, est an por dilucidarse. Sin embargo, aparece de forma clara que en aquellosestudios que brindan a los enfermos psicticos una contencin psicoteraputica global, elpsicofrmaco puede ser dosificado de manera notoriamente menor. El beneficio que selogra con este criterio es indiscutible, ya que permite reducir la toxicidad y los efectossecundarios indeseables.

La mayora de los psicofrmacos siguen una cintica de primer orden, lo que significaque la cantidad que se elimina es proporcional a la cantidad de droga que circula en elplasma. Esto permite calcular la vida media (tiempo requerido para que la concentracinde una droga disminuya a la mitad). El estado estacionario, es el equilibrio entre lacantidad de droga ingerida y la eliminada, y la concentracin plasmtica se mantieneconstante, El estado estacionario suele alcanzarse luego de seis vidas medias, y a lainversa, cuando se interrumpe un frmaco, se necesitan seis vidas medias para sucompleta eliminacin.

Las interacciones farmaroquinticas se refieren a la habilidad de una droga en afectar laabsorcin, la distribucin, el metabolismo y la eliminacin de otra.

Existen ms de 200 tipos de citocromos P450 que se localizan en el retculo

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endoplsmico del hgado, en intestino delgado y duodeno, permitiendo la eliminacin delos psicofrmacos. Los citocromos P450 se clasifican en familias y en subfamilias, que se denominan con lasigla CYP o P450. En primer lugar se coloca un nmero que representa una familia deaminocidos con una secuencia similar al 36 %, en segundo lugar de una letra de lasubfamilia, que representa una secuencia de aminocidos similar el 70 % y por ltimo unnmero que individualiza al gen. As existen la P450 o CYP IA2; la 2C9/10/19; la 2D6, la3A3/ 4, etc.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-4. Mecanismo de accin de lospsicofrmacos1-4. Mecanismo de accin de los psicofrmacos

Los psicofrmacos actan a travs de los neurotransmisores en lasinapsis, provocan la hiperpolarizacin o despolarizacin celular(inhibicin o excitacin neuronal).

En el cerebro la transmisin de la informacin se hace a travs de la conduccindel impulso nervioso (excitatorio o inhibitorio) por medio de cadenas de neuronasntimamente relacionadas unas con otras, La "informacin"o impulso es "captada" pornumerosas prolongaciones del cuerpo celular de la neurona llamadas dendritas, que deesta forma aumentan notoriamente la superficie receptiva. La neurona emite o "dispara" elimpulso nervioso a travs de una prolongacin generalmente nica llamada axn, quetermina en una pequea expansin en forma de bulbo, denominada botn terminal.

Los frmacos deben actuar sobre los elementos citoplasmticos y nucleares de lasclulas elegidas ("clulas target o blanco"), para, a travs de sistemas enzimticos (o"mensajeros") intracelulares, puedan llegar al ncleo y modificar la actividad gnica. Estaforma en que un estmulo externo induce una respuesta de las neuronas "blanco" se lallama transduccin celular.

Se calcula que existen cien billones de clulas nerviosas. Cada clula se contacta atravs de ms de 5000 sinapsis, recibiendo cada neurona informacin aproximadamentede otras 1000 neuronas. De acuerdo a este clculo, existiran 100 trillones de sinapsiscerebrales.

Los neurotransmisores estn alojados dentro de vesculas para impedir que susmolculas ms elementales sean degradadas por las enzimas existentes en el botn

terminal del axn. La vescula sinptica con sus neurotransmisores qumicos debe unirse ala m embrana presinptica para poder liberar dichas sustancias en el espacio intersinptico.Se calcula que en un botn terminal axnico existen varios miles de vesculas, en cadauna de las cuales se almacenan alrededor de cien mil molculas de neurotransmisores.Del espacio intersinptico el neurotransmisor pasa a la membrana postsinptica,unindose a determinados sitios proteicos especficos llamados receptores.

El lugar donde un axn de una neurona se pone en contacto con otra clula o condendritas de otras neuronas se denomina sinapsis. En este espacio intersinptico latransmisin del impulso se hace por medio de transmisores qumicos, ya que ambasneuronas no se fusionan.

La neurona tiene un potencial de reposo de alrededor de -70 mV, la transmisin qumica(o elctrica a veces) genera potencial sinptico inhibitorio (se hiperpolariza y se tornamenos excitable) o uno inhibitorio (se depolariza y se hace ms excitable).

Estas clulas y sus sinapsis son sumamente sensibles a la falta de glucosa y de oxgeno,as como a cualquier sustancia txica. Por esta razn el cerebro se halla separado de lacirculacin sangunea general por la denominada "barrera hematoenceflica". Esta barreraconsiste en un tejido compuesto por clulas (de la glia), fibras y una sustancia intercelular.Estas clulas neurales o astrocitos poseen expansiones terminales ("pies perivasculares ochupadores") adheridos a la pared externa de los vasos sanguneos cerebrales por unlado, y por el otro envuelven en forma de telaraa a las neuronas propiamente dichas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-5. Citoesqueleto, membranaplasmtica1-5. Citoesqueleto, membrana plasmtica

Los neurotransmisores deben ligarse al receptor para poder atravesarla membrana citoplasmtica bilipdica, para ejercer su accinintracelular.

La mayora de las actividades metablicas celulares se realizan en la matrizcitoplasmtica o citosol. Esta matriz est compuesta de protenas, tubulina y actina, cuyasfuncin es darle forma y motilidad a la neurona.

Cada neurona tendr un "microambiente fabricado" (citoesqueleto), especialmente pararecibir un determinado neurotransmisor. As existe, por ejemplo, un ARN mensajero

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nuclear, que se transfiere directamente a las dendritas postsinpticas, para efectuar latraduccin (sntesis) de una protena citoesqueltica (AMP 2, microtubule associatedprotein) en la dendrita neuronal.

Aparte de esta matriz citoplasmtica, existen en la neurona un sistema deendomembranas, que est compuesto por:

- el aparato de Golgi: rgano de procesamiento de productos del retculoendoplsmico,- los endosomas: encargados de recibir o expulsar los materiales extra oendocelulares,- los lisosomas: que contienen enzimas hidrolticas,- el retculo endoplsmico: donde estn los ribosomas y- la envoltura nuclear: que posee un pasaje porsico entre el ncleo y el citoplasma,donde existe una pared interna en contacto con los cromosomas y otra externa encontacto con los ribosomas),

La membrana plasmtica est compuesta por fosfolpidos, colesterol y glucolpidos, de talmanera que las capas hidroflicas se dirigen hacia la parte acuosa (medio extracelular) ylas hidrofbicas, se ponen perpendicularmente a la solucin acuosa.

Los lpidos se disponen en forma de una doble capa, mientras que las protenas lo hacenen una capa fluida hacia ambas superficies. La superficie de la membrana es asimtrica,sobresaliendo protenas y oligosacridos hacia afuera o hacia adentro de la clula. De estaforma la membrana acta como barrera al pasaje de sustancias extraas y permitemantener la homeostasis intracelular.

Los glicerfosfolpidos son un tipo especial de fosfolpidos, formados a partir del fosfato ydel glicerol. Los ms conocidos son:

- fosfatidilcolina decitina),- fosfatidiletanolarnida,- fosfatidilserina, y- fosfatidilinositol

Para que los psicofrmacos ejerzan su accin deben atravesar esta capa bilipdica deforma activa (con consumo de energa), ya sea actuando sobre los neurotransmisores, ode manera directa sobre los receptores, para conseguir la migracin informativatransmembrnica y llegar al citosol (intraplasmtico).

De estos grupos de fosfoglicridos y de carbohidratos dependen las caractersticashidroflicas o hidrofbicas de las diferentes caras o regiones de la biomembrana. Segn elestado y las condiciones biolgicas de estos componentes de membrana ser posible o noel pasaje de las sustancias, pudindose conseguir o no los efectos psicofarmacolgicosdeseados.

Las alteraciones en la viscosidad y en la fluidez de membrana afectan directamente elproceso de acoplamiento del ligando endgeno: por ms que la molcula del psicofrmaco

sea la adecuada no se obtendr el efecto teraputico, porque para que el psicofrmacoejerza su accin debe fijarse y acoplarse, de manera muy cuidadosa y prolija, sobre lasuperficie de la membrana.

Las dobles uniones de los cidos grasos no saturados permiten que la membrana seams flexible, en cambio el colesterol y las protenas transmembranosas tienden aaumentar la rigidez, lo mismo que la disminucin de la temperatura ambiente.

Cuando por malnutricin, envejecimiento o enfermedad orgnica, la membrana no seencuentre en buenas condiciones, no se obtendr el efecto farmacolgico deseado,porque no ser suficiente la "adherencia", ni el proceso defosforilacin.

El proceso defosfrilacin es necesario para poder modular los efectos de losneurotransmisores que actan sobre las sinapsis de la "neuronas targets o blanco" a cortoplazo y es el mecanismo ms importante de la neuroplasticidad neuronal. El otromecanismo de transformacin, a largo plazo, se logra mediante los cambios de leexpresin gentica.

La fosfrilacin permite que la protena cambie su tamao y/o conformacin poralteracin de su carga debido a que los grupos fosfatos, que ceden el fsforo, estncargados de manera negativa. La protena puede entonces, por ejemplo:

1) cambiar la permeabilidad de un canal inico,2) cambiar su afinidad por otras protenas: la fosforilacin de la tiroxinahidroxilasaincrementa la afinidad por su cofactor produciendo una aceleracin en el ritmo deconversin de tirosina en dopa. La fosforilacin de ciertas nucleoprotenas impiden latranscripcin del ADN-ARN.

Los glucolpidos (ganglisidos y cerebrsidos) se constituyen a partir de la ceramida congalactosa o glucosa para los ganglisidos y con oligosacridos en el caso de loscerebrsidos. La ceramida, constituyente fundamental de la esfingomielina, se forma apartir de un alcohol (esfingosina) con un cido graso.

Precisamente, las investigaciones en la enfermedad de Alzheimer se desarrollanespecficamente en relacin a esta patologa degenerativa de los glucolpidos (mielina,glucsidos monosacridos, galactocerebrsidos, ganglisidos, etc.). Casi todos los nuevosdesarrollos psicofarmacolgicos en este campo se disean con el objetivo de protegerestos componentes de membrana (neuroprotectores, ver captulo Psicofarmacologageritrica).

El ganglisido GM2 por accin de la hexosaminidasa A, se transforma en ganglisidoGM3. Esta enzima est en bajas concentraciones en la enfermedad de Tay-Sachs, quecursa con una acumulacin de GM2 en el sistema nervioso central, con gravesconsecuencias neurocognitivas. Esta enfermedad junto con la de Gaucher (acumulacinlipdica en hgado, bazo y mdula sea) y la de Nieman Pick se las conoce comoenfermedades lisosomales, ya que la alteracin el reside en la degradacin de estoscomponentes de la endomembrana (62).

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La regulacin del glutamato y del cido canico [a travs del receptor Al (NMDA,N-Metil-D-Aspartato) y del A3 (cainato)] con el calcio, son factores que se estudian paraproteger los componentes de membrana. Un influx excesivo de estos compuestosperjudica sensiblemente a la membrana (ver ms adelante 1-14.)

El colesterol, que tambin forma parte de la biomembrana, ha concentrado en los ltimosaos un enorme inters. Parece ser que de l depende, en forma destacada la fluidez dela membrana y la riqueza de los receptores. La distribucin de colesterol en la clula no eshomognea y diferentes sistemas celulares funcionan merced a la participacin delcolesterol, como son por ejemplo la mielina, el plasma de membrana glial, el plasma demembrana, el axn, el ncleo, la sinapsis, los lisosomas, el retculo endoplsmico, elaparato de Golgi, entre otros.

El colesterol participa de procesos celulares directamente asociados a la respuestapsicofarmacolgica. Dietas bajas o muy bajas en colesterol podran afectar la respuesta alos psicofrmacos. Asimismo el descenso brusco de la tasa de colesterol podra afectar alcomportamiento humano, elevando las tasas de suicidio e incrementando los niveles deviolencia o muertes por accidentes (10).

Si bien el oxgeno y las sustancias qumicas de molcula muy pequea pueden difundirselibremente a travs de la membrana celular de los vasos sanguneos, de las clulas de laglia y de las neuronas, sustancias algo ms complejas, como la glucosa o lospsicofrmacos, necesitan de un transporte activo enzimtico o ser altamente liposolublespara poder atravesar las membranas y llegar a la neurona donde ejercen su accin.Normalmente, la clula nerviosa posee un potencial elctrico negativo de 70 milivoltiosrespecto del exterior.

Ello es debido a que permite la entrada de iones de potasio y elimina activamente losiones de sodio (bomba de sodio).

Esta "bomba" la constituyen protenas que cambian su estructura para permitir la entradao salida de los iones. Este trabajo se realiza con un gasto de energa que quedaalmacenada en el cido adenosintrifosfrico (ATP). Cuando la clula "dispara" el impulso-como respuesta a la informacin recibida del exterior a travs de sus dendritas- permiteque el sodio entre en el axn, cambiando su potencial elctrico de negativo a positivo(potencial de accin), propagndose as el impulso.

Cuando el impulso llega a la parte dilatada final del axn (botn terminal axnico) liberasustancias qumicas que estn almacenadas dentro de vesculas protectoras, y logracumplir as el objetivo de transmitir la informacin a la clula nerviosa vecina. Dado que laamplitud del impulso es la misma, a mayor cantidad de impulsos habr mayor liberacin demolculas de las sustancias, llamadas neurotransmisores.

La afinidad se puede medir por la concentracin del ligando que ocupa la mitad del totalde receptores disponibles (constante de disociacin, Kd). Los Ki moles (nmoles) es laconcentracin a la que la droga produce el 50 % de inhibicin (ver ms adelante en caps,3 y 6 la potencia clnica del psicofrmaco, en relacin a los efectos teraputicos/ adversos,

producto de este bloqueo).

Los psicofrmacos con mayor afinidad se unirn al receptor con menoresconcentraciones y viceversa, constituyendo ello la base del reconocimiento molecular.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-6. Receptores1-6. Receptores

El neurotransmisor (primer mensajero) se liga al receptor proteico yatraviesa la membrana citoplasmtica a travs de los canales inicoso por intermedio de las protenas G transmembranosas.

Los receptores son protenas hidrofbicas en contacto con los capa bilipdica de lamembrana celular, que reconocen, fijan al neurotransmisor y tienen la funcin de informara otros sistemas, a travs del pasaje de la informacin. Se encuentran a ambos l ados de lasinapsis (pre y postsinpticos).

En sus extremidades se encuentran campos hidroflicos. La cara interna del receptor esten contacto con el complejo de primera membrana, donde se desarrollan procesos defosforilacin que transducirn informacin desde la cara externa del receptor hacia laregin citoslica (parte del citoplasma donde se encuentran las endomembranas). La caraexterna del receptor presenta reas de glicocilacin. Esta cara externa se unir a ligandosendgenos o exgenos.

Los subtipos de receptores estn determinados por las subunidades de las protenas quelos forman. Estas protenas pueden ser monomricas o polimricas.

El concepto de bimodalidad del receptor est determinado porque el mismo tienefunciones de recepcin del ligando exgeno o endgeno: sensibilidad, afinidad, velocidad,concentracin y distribucin (Bmax, Kd, Vmax). De esta forma las drogas de diseo, sesintetizan de acuerdo a la estructura molecular del receptor.

Se han descubierto dos subtipos de protenas en la parte terminal del axn, sinapsina lAy IB asociadas a las vesculas sinpticas. Ambas son el sustrato para los segundosmensajeros de proteinoquinasas AMP cclico dependientes y para el complejocalcio-calmodulina, interviniendo, por su rapidez de fosforilacin, en la liberacin de lavescula sinptica.

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-7. Receptores hetero-oligmeroso ionotrpicos1-7. Receptores hetero-oligmeros o ionotrpicos

Las bombas de los receptores inicos (Ca, l, Na, ATPasa) permitenmantener un potencial negativo intracelular, con respecto al medioextracelular.

Son receptores que a travs del canal inico desplazan en forma autnoma y veloz lainformacin, sin depender de la protena G. Algunos receptores pueden estarheteroligados funcionalmente, es decir, pueden depender del canal inico por un lado y dela protena G por el otro.

Los receptores ionotrpicos estn formados por diferentes uniones proteicas, con unahomologa que vara entre el 70 y 80 %. El conjunto de subunidades funciona con unconcepto de bimodalidad. Por un lado las subunidades representan sitios de accin y defijacin para los ligandos, y por otro lado, el conjunto coronal de subunidades formalizananatmicamente la estructura anatomofuncional del canal inico.

Al ser polimrico, los ligandos que ejerzan accin sobre este receptor, no necesitarn loque se conoce como tiempo de latencia, como lo necesita el receptor monomricodependiente de la protena G. Un ejemplo de este tipo de receptores, es el receptorbenzodiacepnico.

La membrana es impermeable a los iones, siendo necesario el consumo de energa paramantener el gradiente negativo intracelular. La entrada de iones cargados positivamente(cationes) hacen que la membrana disminuya su potencial negativo (receptor nicotnico deacetilcolina), es decir que al despolarizarse, permite aumentar la excitabilidad neuronal(neurotransmisores excitatorios).

Por el contrario los iones cargados negativamente (aniones) producen unahiperpolarizacin, el interior celular es ms negativo (receptores gaba-cloro) y disminuye suexcitabilidad (neurotransmisores inhibitorios).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-8. Receptores monomricos ometabolotrpicos1-8. Receptores monomricos o metabolotrpicos

El receptor, activado por el neurotransmisor (primer mensajero),modifica la conformacin de la protena G y produce la formacin denumerosas molculas de AMP cclico, diacilglicerol, einositoltrifosfato (segundos mensajeros), cuya consecuencia es unaintensa amplificacin de la seal originada en el receptor.

Tambin conocidos como receptores de accin indirecta o acoplados a la protena G(GTP-binding protein). Estos receptores estn localizados del lado citoslico de lamembrana celular.

Para difundir a travs de las membranas bilipdicas, las molculas hidroflicas, debernunirse a un receptor tipo relacionado con la tipo protena G. Esta protena est compuestade tres subunidades: la alfa que est ligada al GDP o GTP, a travs de la GTPasa y labeta y gama que queda unida a la membrana.

Existen protenas G estimuladoras (Gs y Gq) e inhibidoras (Gi). El ligando exgeno altomar contacto con la subunidad alfa debilita su unin con el GDP y es reemplazado por laGTP.

La activacin de la protena G divide la subunidad beta-gama de la alfa que se desplazapor la membrana plasmtica y puede activar a los 2dos. mensajeros AAW o G7Psegnactive la adenito ciclasa o lafosfotipasa G respectivamente.

El segundo mensajero, nucletido AMP cclico se genera a partir del ATP, al combinarsecon la ribosa y tiene por objetivo activar a la proteionoquinasa. A que provoca unaestimulacin celular por fosforilaciones sucesivas. Es inhibido por la protena Gi .

El GTP es hidrolizada a GDP y fosfato por la GTP asa que al terminar de estimularpermite que la subunidad alfa vuelva a unirse con la beta-gama nuevamente.

La fosfolipasa C genera los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) y e inositol 1, 4,5trifosfato (IP3) a partir delfosfatidilinositol 4,5 difosfato (PIP2).

La liberacin de IP3 en el citoplasma de membrana provoca la liberacin de calcio delretculo endoplasmtico, que al actuar conjuntamente con la calmodulina, es capaz decombinarse con diferentes protenas, en tanto que el DAG activa las proteinoquinasas (M).

Los segundos mensajeros producen la estimulacin directa o indirecta de las PK,

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fosforilando las protenas e induciendo cambios en el proceso excitatorio neuronal (22).

La protena G amplifica seales debido a que una sola molcula de protena G es capazde activar a numerosas molculas de adenilatociclasa y producir gran cantidad de AMPcclico.

De esta forma la protena G produce a travs del AMP cclico, diferentes efectos celularesen numerosos rganos: el estmulo de la LH sobre el ovario aumenta la produccin deestrgeno y progesterona; el estmulo de la adrenalina sobre el receptor alfa 2-adrenrgicoactiva la protena Gi, inhibe la adenilatociclasa, hiperpolariza la membrana (cierra loscanales de K), produce menos AMP cclico y termina con el efecto relajante del msculoliso intestinal y bronquial.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-9. Receptores citoplasmticos1-9. Receptores citoplasmticos

Los esteroides tienen receptores citoplasmticos y pasandirectamente al ncleo para su transcripcin en el ARN.

Existen molculas hidrofbicas (hormonas esteroideas -estrgenos, andrgenos, cortisol-,tiroideas) que pueden activar los receptores citoslicos de manera directa. Una vez ligadoal receptor pasa al ncleo donde al unirse a un gen especfico forma un ARN mensajero,que luego se traducir en la sntesis de una determinada protena.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-10. Receptores ensimticos1-10. Receptores ensimticos

El xido ntrico es un neurotransmisor gaseoso de alta velocidad, seune a la enzima guanilato ciclasa en el citoplasma y produce GMP

cclico.

El xido ntrico es un neurotransmisor gaseoso de tipo paracrino (de corta distancia),producido por las neuronas, los macrfagos y el endoterlio capilar. Se genera a partir de laarginina, del oxgeno y de la NADPH, a travs de la xido-ntrico-sintetasa (NOS). Difundelibremente en el citoplasma celular y acta sobre la guanilato ciclasa que produce GMPcclico que se convierte en el segundo mensajero. Tambin acta sobre la dilatacin de losvasos sanguneos peneanos durante la ereccin al producir la relajacin del msculo lisovelozmente.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-11. Signal path-way1-11. Signal path-way

Existen caminos moleculares, del citosol al ncleo, que puedenocasionar un cambio en la transcripcin gentica.

Bajo este nombre se conoce el camino de la neuromodulacin que rige desde el acopledel ligando exgeno o endgeno al sitio de recepcin y desde ste a la red informativa decarcter centrpeto que viaja desde el citosol al ncleo. En el caso del litio, el signal patwayes citoslica prenuclear: inhibe la relacin IP3-diacilglicerol; en el de la herona esintranuclear, ya que va produciendo modificaciones intracitoslicas, cuya repeticinproducir a travs de mecanismos de recodificacin gentica, alteraciones del ADN queinfluirn en el anteproyecto o blue print celular.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-12. Resumen1-12. Resumen

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Los receptores presinpticos se denominan autorreceptores y regulan la liberacin delneurotransmisor. En la postsinapsis existen varios tipos de receptores para un mismotransmisor; por consiguiente, la respuesta depender sobre cul tipo de receptor acta unmismo neurotransmisor.

La transduccin es el proceso de unin del neurotransmisor (primer mensajero) con elreceptor Tiene como objetivo la transmisin de la informacin al AMPc, GMPc, Ca, DAG,IP3 (segundos mensajeros) -que luego deben fosforilar a proteinoquinasas ms complejas(terceros mensajeros)-, para poder continuar con el mensaje, hasta almacenarlo en elncleo (factores de transcripcin ARNm, cuartos mensajeros) y producir alguna seal,como respuesta celular

Esta transduccin se puede realizar:

a. Por canales inicos, que permitan la entrada y salida de diferentes iones (sodio,potasio, calcio, etc.).

b. Por sistemas enzimticos, que al activarse o inhibir a otras enzimas (unidadescatalticas), forman los segundos mensajeros que actan a travs de:

- la conversin de ATP en AMP cclico- la conversin de GTP en GMP cclico

Esta unidad cataltica estara entonces formada por el receptor, la unidad cataltica ATP -AMPc y una unidad reguladora de guanosina trifosfatoguanosina monofosfato (GTP-GMP).

La protena G podra ser estimuladora o inhibidora segn a qu tipo de receptores seacople.

El GMP cclico es sintetizado por la enzima guanilatociclasa. El calcio (segundomensajero) est directamente asociado a la transmisin intracelular rpida y de cortaduracin; su aumento intracitoplasmtico puede ser txico.

Todo ello es necesario para lograr atravesar la membrana citoplasmtica y llegar alncleo celular Camino que es posible luego de pasar por el citosol o matriz citoplasmticay/o por el sistema de endomembranas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-13. Mecanismos de accin de lospsicofrmacos segn su sitio de accin en la sinapsis1-13. Mecanismos de accin de los psicofrmacossegn su sitio de accin en la sinapsis

Los psicofrmacos actan a nivel de las vesculas presinpticas,inhiben o estimulan los receptores pre o post-sinpticos y/o bloqueany/o estimulan la recaptacin de neurotransmisores.

El sitio de accin de los psicofrmacos es la sinapsis. Cada uno de los diferentesneurotransmisores puede ser alterado por los psicofrmacos, consiguindose as inhibir oexcitar las neuronas de acuerdo con el frmaco utilizado. Se puede esquematizar la accinde los psicofrmacos como una interferencia que abarca desde la formacin hasta ladegradacin de los neurotransmisores:

1) Inhibicin de la sntesis. Si se inhibe la enzima dopa-decarboxilasa, la dopa no setransformar en dopamina, impidindose as la sntesis de noradrenalina. De estaforma, acta el antihipertensivo alfa-metildopa que provoca una inhibicin de la sntesiscatecolamnica y una reduccin de los efectos presores perifricos. Se obtiene ademsun efecto sedante.

2) Produccin de neurotransmisores falsos e inefectivos. Siguiendo el ejemplo anterior,la alfa-metildopa se convierte, por accin de la dopa-decarboxilasa, enalfa-metildopamina y alfa-metilnoradrenalina. Estas dos sustancias, al reemplazar deforma equimolecular a la dopamina y a la noradrenalina, y ocupar los lugares de losreceptores postsinpticos correspondientes a estos dos neurotransmisores, impiden suaccin.

3) Deplecin de los neurotransmisores intracelulares. Se pueden deplecionar losdepsitos de noradrenalina existentes en las vesculas del botn axnico terminal, eimpedir de esta manera la liberacin de catecolaminas. Un ejemplo de esta accin loconstituye la reserpina. Hasta hace algunos aos era usada para conseguir efectosantimanacos y sedativos en los procesos esquizofrnicos. Esta accin deplecionanteera til por su efecto antihipertensivo (efecto reserpnico).

4) Inhibicin de la liberacin del neurotransmisor. El agente antihipertensivoguanetidina interfiere en la liberacin de la noradrenalina en el espacio intersinptico.

5) Incremento de la liberacin del neurotransmisor La anfetamina y sus derivadosincrementan la liberacin de catecolaminas y otros agentes simpaticomimticos en elespacio intersinptico. De esta forma provocan acciones excitantes centrales.

6) Inhibicin de la monoaminooxidasa intracelular. En la actualidad se han descubierto

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dos diferentes monoaminooxidasas (MAO). La MAO "A", que deamina la serotonina, ladopamina, la tiramina y la octopamina, y la MAO "B", que deamina la feniletilamina, latiramina y la dopamina. La MO "B" se encuentra predominantemente en el sistemanervioso central. Los inhibidores de la MAO "A" y la MAO "B" provocan una mayor disponibilidad desustancias cate colamnicas, para ser liberadas en el espacio intersinptico.

7) Inhibicin de la recaptacin. La recaptacin de catecolaminas y de otras sustanciasqumicas en el botn sinptico representa una va econmica para la neurona, quealmacena nuevamente el neurotransmisor no utilizado.Un gran nmero de psicofrmacos, principalmente los antidepresivos tricclicos,bloquean este mecanismo. Se consigue as una mayor disponibilidad deneurotransmisor a nivel de la sinapsis, logrndose la produccin de un efectoexcitatorio catecolamnico (efecto cocanico).

8) Estimulacin del receptor. No es una accin habitual. La apomorfina estimula losreceptores dopaminrgicos, provocando una accin vomitiva especfica, que encuentraaplicacin teraputica en las intoxicaciones agudas.

9) Bloqueo del receptor. Es el mecanismo habitual de los neurolpticos. Bloquean losreceptores dopamnicos postsinpticos, provocando una disminucin de los impulsosexcitatorios a nivel del sistema nervioso central.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores1-14. Neurotransmisores

Los neurotransmisores (ligandos) actan slo en las sinapsis: lasclulas inductoras que los secretan se hallan en contacto directo conlas clulas inducidas o blanco que los reciben. Se clasifican deacuerdo a su origen y tipo de accin.

En los ltimos aos se ha podido demostrar que los transmisores sinpticos puedendiferenciarse no solamente por sus acciones, sino tambin por las caractersticas de lasrespuestas que provocan (rpidas o lentas), por las distintas estructuras qumicas (simpleso complejas), por el peso molecular (alto o bajo), por la preponderancia de las respuestasqumicas o elctricas, etc.

Las respuestas qumicas que actan sobre receptores qumicos especficos (tienenespecificidad) e inducen un determinado tipo de accin (tienen eficacia). La clula que

secreta el ligando (clula inductora) est en contacto con la que recibe el ligando (clulainducida o blanco). Cuando la secrecin del ligando se encuentra cerca de las clulasblanco se denomina secrecin paracrina, si es secretado y recibido por la misma clula sellama secrecin autocrina.

De acuerdo con estas diferentes particularidades se los ha denominadoneurotransmisores (respuestas rpidas, la clula inducida est en ntimo contacto con laclula blanco), neuromoduladores (respuestas lentas), neuromediadores (respuestas detipo postsinptico), neuropptidos (transmisores de alto peso molecular), neurohormonas(moduladores de la secrecin de otras hormonas: la clula inducida est distante de laclula blanco). Sin embargo, muchas veces las acciones se superponen, por lo que loslmites de cada una de estas categoras resultan imprecisos.

Los neurotransmisores se caracterizan por estar presentes en el sistema nervioso centraly por tener mecanismos propios de sntesis, almacenamiento, degradacin, recaptacin einactivacin. Adems, deben poseer receptores especficos a los cuales puedan bloquearlos frmacos. Este tipo de neurotransmisores provoca respuestas qumicas y elctricas.

Las respuestas elctricas pueden ser excitatorias o inhibitorias. Las excitatorias producenun potencial postsinptico excitatorio, que origina una despolarizacin neuronal coningreso de sodio y egreso de potasio intracelular hasta que se logra un nuevo equilibrio,merced a la bomba de la Na-K-ATPasa, que finalmente limita la propagacin del impulso.

Si la respuesta es de tipo inhibitorio, se produce un potencial postsinptico inhibitorio queprovoca la entrada de cloruro a la neurona y ocasiona la hiperpolarizacin, hasta lograr unnuevo equilibrio.

La respuesta depender de la sumatoria de ambos procesos (excitatorios e inhibitorios),que la neurona recibe simultnea y constantemente. Muy pocos neurotransmisoressatisfacen todos estos criterios. Se los clasifica en:

- Neurotransmisores verdaderos.

- Neurotransmisores putativos. Son los que no satisfacen todos los criterios quepermitiran considerarlos neurotransmisores verdaderos.

- Autorreceptores o receptores presinpticos. Se caracterizan por ser sensibles a lasconcentraciones del neurotransmisor en la biofase de la sinapsis, regulando as, por unmecanismo de feedback o retroalimentacin, la liberacin o el bloqueo delneurotransmisor en juego.

Los neuromediadores son transmisores qumicos que aumentan las respuestaspostsinpticas sin originar respuestas elctricas. Se los ha denominado segundosmensajeros ( adenosina, adenosinmonofosfato cclico, guanosinamonofsfato cclico).

Los neuromoduladores son sustancias complejas cuya accin desencadena cambioslentos a mediano y largo plazo. Ejercen influencia sobre los neurotransmisores. Se

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originan en sitios neuronales o extraneuronales (prostaglandinas, factor de crecimientoneuronal).

Los inmunoneuropptidos son polipptidos que se originan en las neuronas delhipotlamo y reas vecinas. Los polipptidos se caracterizan por ser condensaciones devarios aminocidos, cuyas uniones se realizan entre los grupos amino y cido de susextremos. Los dipptidos o tripptidos se asemejan en sus propiedades a los aminocidos,en tanto que los polipptidos presentan mayor semejanza con las protenas.Arbitrariamente se llama polipptidos a los que presentan un peso molecular inferior a6000, y protenas, a los de peso molecular mayor.

A estos pptidos se los llama neurohormonas cuando producen liberacin de hormonas"trficas o trpicas", es decir, de hormonas que actan sobre las glndulas perifricasdonde se elaboran hormonas especficas, las que a su vez, por un mecanismo defeedback, estimulan o frenan la produccin de las trofinascorrespondientes.

Estas hormonas "trpicas" hipofisarias estn bajo la influencia de un factorneurohormonal liberador (releasing) y por otro inhibidor (inhibiting), cuyas accionessumadas algebraicamente, con el agregado de componentes psicolgicos (mediados porneurotransmisores, neuromediadores, etc.) y por componentes hormonales propiamentedichos (mediados por la hormona perifrica especfica con su feedback positivo onegativo), originan una determinada respuesta (ver cap. 2).

Los neurotransmisores ms importantes son:

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores /CatecolaminasCatecolaminas

Se denomina as a la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, porque las tres derivandel ncleo catecol, cuyo origen son los aminocidos fenilalanina y tirosina.

Estas aminas son de fundamental importancia en las reacciones de alarma, adaptacin einhibicin. La alteracin de su sntesis o de su degradacin ha sido vinculada a losdesrdenes afectivos y la enfermedad esquizofrnica. Se puede registrar actividadcatecolamnica con aumento del flujo sanguneo en los msculos antes que stosmuestren actividad elctrica. La vasoconstriccin que las catecolaminas provocan sirvepara enviar flujos sanguneos a reas ms necesitadas. Estn distribuidas de forma ampliadentro y fuera del sistema nervioso central. En el sistema nervioso central la noradrenalinase concentra en el hipotlamo y las estructuras subtalmicas.

La dopamina se halla de forma preponderante en los ncleos de la base.

A nivel perifrico, la noradrenalina se localiza principalmente en las fibras simpticasposganglionares. La adrenalina se halla en la mdula adrenal, en las clulas cromfilasque forman el conjunto celular APUD (amine precursor uptake and decarboxilation). Ladopamina a nivel perifrico se encuentra en el aparato sanguneo renal.

La conversin de L-dopa en dopamina por la enzima dopa-decarboxilasa es necesariapara poder atravesar la barrera hematoenceflica y ejercer as su accin en el sistemanervioso central. La dopamina, a nivel de los ganglios de la base, posee una accincontraria a la de la acetilcolina. La falta de dopamina provoca efectos nerviosos centralescaracterizados por movimientos musculares involuntarios, depresin, confusin,alucinaciones, etctera.

Alrededor del 40 % de las catecolaminas se encuentra en forma libre dentro delcitoplasma celular. El 60 % restante se halla almacenado en forma de grnulos en lasvesculas situadas en los botones axnicos terminales. De esta forma no son degradadaspor la monoaminooxidasa (MAO) intracelular.

El efecto alfa de las catecolaminas fue definido como vasoconstrictor y estimulante de lacontraccin del msculo liso, con excepcin del msculo gastrointestinal (receptor vascularalfa-1 postsinptico).

El efecto beta se caracteriza por la relajacin que provoca en el msculo liso y por elaumento de la contractilidad miocrdica.

Actualmente se diferencian adems un receptor beta-I, que sera el responsable de lasacciones cardacas y lipolticas, y un receptor beta-2, que favorecera la broncodilatacin yla vasodilatacin.

La clonidina y la guanafacina son agonistas alfa-2 (presinpticos); la yohimbina y elpiperoxn son antagonistas.

Los agonistas de los receptores beta-1 son la noradrenalina, el prenanterol y ladobutamina; en cambio el metroprolol y el propranolol son antagonistas.

La adrenalina, el salbutamol y el clembutorol son agonistas de los receptores beta-2,cuyo antagonista es la butoxamina.

Los receptores beta han sido localizados tambin en la neuroglia. Se desarrollan deforma independiente los receptores beta-I, que son presinpticos y activados por lanoradrenalina, de los beta-2, que son activados por la adrenalina.

La clonidina es estimulante de los receptores alfa-2 presinpticos y disminuye laliberacin de noradrenalina por una regulacin descendente.

Los receptores beta-adrenrgicos estimulan la adenilciclasa a travs de la protena Gs,produciendo un aumento en la concentracin del AMPc y la fosforilacin de diversasprotenas.

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En cambio, los receptores alfa-adrenrgicos inhiben la adenilciclasa e interactan con laprotena Gi, por lo que reducen las concentraciones de AMPc.

La estimulacin de los receptores alfa aumenta las concentraciones de calcio poractivacin de la fosfolipasa C, por medio de la protena G, y se generan dos segundosmensajeros: el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).

La estimulacin de las vas dopaminrgicas corticales estara relacionada con la aptitud,la agitacin y el aprendizaje. El bloqueo de estas vas producira inmotivacin, decrementode la tensin y adinamia.

La hiperquinesia se desarrolla por estimulacin del rea nigroestriada, y su bloqueoproduce disquinesia tarda, hipoquinesia y rigidez.

Los receptores presinpticos estn relacionados con la modulacin de la regulacin dedopamina a travs de un feedback negativo, y estaran localizados en la regin prefrontaly, con menor densidad, en las regiones corticales y mesolmbicas.

El receptor de dopamina 1 (DAI) est asociado y ligado al sistema adenilciclasa, se une ala apomorfina y es regulado por la guanosina trifosfato (GTP).

Al receptor dopamina 2 (DA2) se lo encuentra en la regin corticoestriada, no depende dela adenilciclasa, se liga a las butirofenonas y bloquea la liberacin de la prolactina (ver cap.2).

Los neurolpticos bloquean ambos receptores, algunos de forma ms especfica queotros. As, por ejemplo, en concentraciones bajas la sulpirida o la pimozida actuaran mssobre los receptores postsinpticos que sobre los presinpticos.

En bajas concentraciones, la apomorfina y la bromocriptina estimulan los receptorespresinpticos, y producen un decremento dopaminrgico, aunque sean agonistasdopaminrgicos.

En la esquizofrenia de tipo 1 se ha encontrado una hipersensibilidad del receptor DA2, yen la de tipo II, una hiposensibilidad de los DA1 y DA2.

Las hiperdopaminergias estaran ligadas a esquizofrenias productivas y de mejorpronstico, mientras que las hipodopaminergias, a esquizofrenias con embotamientoafectivo y retardo psicomotor de peor pronstico.

Se pueden obtener resultados de acciones antipsicticas slo cuando se bloquea el80-90 % de los receptores DA2, al igual que en la enfermedad de Parkinson, en la que senecesitan amplias destrucciones de la va nigroestriada para que aparezca sintomatologaclnica.

Los receptores DA2, DA3 y DA4 son presinpticos postsinpticos, y estn unidos deforma negativa a la protena Gi y a la inhibicin de la actividad de la adenilciclasa, en tantoque los receptores DA1 y DA2 tienen alta y baja afinidad, respectivamente.

La accin antipsictica estara ms ligada a los receptores de DA2, de all la investigacinde nuevas drogas con mayor potencia anti-DA2 especfica (amilsuprida, remoxiprida,pimozida). La ventaja de estos compuestos sera su relativa especificidad para bloquearreceptores DA2 del sistema lmbico, en lugar de los del cuerpo estriado.

Los autorreceptores de las neuronas dopaminrgicas que se encuentran en la partesomatodendrtica regularan los potenciales de accin y la sntesis proteica, en tanto quelos de la parte preterminal del axn controlaran el flujo de la dopamina en la s inapsis.

La apomorfina, en dosis bajas, estimula al autorreceptor (inhibe la sntesis de dopamina yprovoca la disminucin de la actividad motora de las ratas) y en dosis altas estimula alreceptor de dopamina postsinptico. Se encuentran en la corteza prefrontal y el cngulo. Las regiones mesolmbica ymesocortical carecen de este tipo de neuronas reguladoras.

Los agonistas del autorreceptor DA, con alta afinidad por los receptores postsinpticos,producen pocos efectos extrapiramidales; provocan una disminucin de la actividaddopaminrgica en regiones mesolmbicas. La estimulacin de los receptores somatodendrticos tambin podra producir undecremento en la liberacin de dopamina. Esto es una respuesta interesante para lainvestigacin, ya que se presume una hiperfuncin dopaminrgica mesolmbica omesocortical en la esquizofrenia, que podra antagonizarse con agonistas DA2 y DA3(talipexole y roxindole).

La noradrenalina tiene efectos predominantes alfa, la adrenalina efectos alfa y beta, y enla dopamina predominan los efectos beta.

Como todos los neurotransmisores, las catecolaminas liberadas en el espaciointersinptico pueden tomar diferentes caminos, una vez que algunas molculas se hanunido al receptor:

a) Pueden ser recaptadas (reuptake), para ser nuevamente almacenadas dentro de lasvesculas en forma granular (mecanismo ms importante).b) Pueden ser metiladas por la enzima cometiltransferasa (COMT), presenteen el citoplasma celular, y de esta forma ser inactivadas.c) Pueden pasar a la circulacin general para ser deaminadas por lamonoaminooxidasa (MAO) heptica y, de esta manera, excretadas en forma demetabolitos inactivos.d) Pueden ser recaptadas y destruidas por la MAO mitocondrial.

Los metabolitos inactivos de la noradrenalina son el cido vainillilmandlico, lanormetanefrina y la metanefrina, que representaran a la noradrenalina de origenperifrico. El 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG) es el metabolito principal de lanoradrenalina de origen central.

El cido homovalnico constituye el metabolito inactivo de la dopamina. Todos estosmetabolitos pueden ser dosados cuantitativamente en la orina y en el LCR, y sirven como

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parmetros en el estudio del metabolismo catecolamnico. La fosfodiesterasa, que degradaal AMP cclico, puede ser bloqueada por sustancias como la teofilina o los mal llamadosvasodilatadores cerebrales como la cinarizina o la pentoxifilina. Por consiguiente, estasdrogas pueden considerarse potenciadoras de la accin de las catecolaminas.

En un estudio que realizamos en 18 pacientes con esquizofrenia, para determinarmarcadores biolgicos en la esquizofrenia I y II se pudo comprobar que, cuando se analizel cido fenilactico total (AFAT) se lo encontr disminuido en 8 pacientes, 5 pertenecanal tipo II, 2 al tipo III y 1 al tipo I. Es significativo que siendo el AFAT un marcador de rasgode los trastornos depresivos, aparezca con valores bajos en esquizofrnicos de tipo II, quepresentan un hipodopaminergia marcada, aunque comparten algunos sntomas de lostrastornos afectivos (aplanamiento afectivo, retraccin social, embotamiento yenlentecimiento psicomotor) (9).

Desde el punto de vista bioqumico, el AFAT pertenece al grupo derivado de lafenilalanina, del cual se desprenden los derivados de sustitucin como son lanoradrenalina, dopamina, tiramina y metabolitos intermedios de la formacin decatecolaminas. Por accin de la decarboxilasa sobre la fenilalanina, se forma lafeniletilamina y por