* Auteur correspondant.Adresse e-mail : philippe.halfon@alphabio.fr

© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, Suppl. 2, S113-S117

ANRS-Fibrovic et Homavic : Rôle des marqueurs de fibrose et de l’insulino-résistance au cours du traitement de l’hépatite C chez les malades co-infectés VHC-VIH de l’essai ANRS HC 02 RIVABICANRS-Fibrovic and Homavic: Role of non invasive markers of liver fibrosis and insulino-resistance during antiviral treatment in HIV-HCV co-infected patients from ANRS HC 02 RIVABIC trial

P. Halfona*, G. Pénarandaa, P. Cacoubb

a Laboratoire de virologie Alphabio, Service de Maladies Infectieuses, Hôpital Ambroise Paré, Marseille, France. b Service de Médecine Interne, AP HP, Hôpital La Pitié-Salpêtrière et UMR CNRS 7087 Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Paris, France.

RésuméChez les patients co-infectés VHC-VIH ayant reçu un traitement anti-virus de l’hépatite C (VHC), les scores non invasifs de fibrose hépatique semblent plus sensibles que la biopsie hépatique pour la détection d’une évolution de la fibrose, indépendamment du stade d’activité nécrotico-inflammatoire. De nombreuses études ont montré qu’il existait une association entre l’insulino-résistance et la fibrose hépatique ainsi qu’une diminution de la réponse au traitement en cas d’insulino-résistance évaluée par le score HOMA. Nous avons évalué le rôle de l’insulino-résistance sur la stéatose et la fibrose hépatique dans une population de malades mono-infectés VHC par comparaison à des sujets co-infectés VHC-VIH. Chez ces derniers, l’insulino-résistance n’était associée ni à la stéatose ni à la fibrose extensive contrairement aux patients VHC mono-infectés. Nous avons également évalué le rôle de l’insulino-résistance sur la réponse au traitement des patients co-infectés VHC-VIH. Les patients ayant une réponse virologique prolongée (40 %) étaient plus souvent infectés par un génotype 2 ou 3. En analyse multivariée, la réponse virologique prolongée était indépendamment associée à un HOMA > 2,5 (odds ratio 0,49), à l’âge (odds ratio 0,90), et

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aux génotypes 2,3 (odds ratio 3,39). En conclusion, l’amélioration de la sensibilité à l’in-suline chez ces patients pourrait être une voie thérapeutique complémentaire intéressan-te associée aux traitements anti-VHC pour optimiser les chances de guérison virologique. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Non invasive liver fibrosis scores have been proposed as alternatives to liver biopsy in hepatitis C virus (HCV) -infected patients. We assessed the impact of antiviral treat-ment on non invasive serological markers of liver fibrosis in HIV-HCV co-infected pa-tients who received 48-weeks of HCV treatment. In HIV-HCV co-infected patients, HCV clearance was associated with a significant reduction in non invasive fibrosis serological markers, which most likely reflect the histological improvement associated with sus-tained virologic response. We assessed the association between insulin resistance, li-ver fibrosis, and liver steatosis in HIV-HCV and HCV-infected patients. Insulin resistance was associated with liver fibrosis and steatosis in HCV mono-infected but not in HIV-HCV co-infected patients. Significant liver fibrosis was associated with insulin resistan-ce independent of liver steatosis only in HCV mono-infected patients. We also assessed the impact of insulin resistance on the response to HCV therapy in HIV-HCV co-infected patients. A high HOMA-IR level was frequently found in HIV-HCV co-infected patients and was associated with a reduced sustained virologic response rate. Improving insu-lin sensitivity may be a useful adjunct to HCV therapy in HIV-HCV co-infected patients. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Ces éléments ont rapidement souligné l’intérêt d’une meilleure compréhension des déterminants de la réponse au traitement anti-VHC, et la nécessité d’une optimisation de ce traitement chez les patients co-infectés VHC-VIH. Plusieurs études et sous études des essais pivots ont ainsi été conduites, et tout particulièrement à partir de l’essai ANRS HC 02 RIBAVIC. Cet essai a permis de mieux connaître l’his-toire naturelle de l’infection par le VHC et des comorbidités associées, de mieux définir les outils d’aide à la décision diagnostique et thérapeutique, de préciser les déterminants et les facteurs prédictifs de l’efficacité et de la toxicité du traitement anti-VHC, ainsi que les interactions potentielles avec les traitements antirétroviraux.

Cette amélioration des connaissances et des pratiques a permis d’obtenir chez les patients co-infectés VHC-VIH des taux d’éradication virale d’environ 50 % dans quelques essais récents [16,17] et dans la vraie vie [7]. En parallèle, une augmentation significative et récente du pourcentage de patients co-infectés VHC-VIH traités pour leur hépatite chronique C (46 %) a été observée en France [15]. Même si ces résultats sont encourageants, ils sont néanmoins assez variables selon les centres et les pratiques, et restent globa-lement insuffisants. Afin de continuer à améliorer la prise en charge des patients co-infectés VHC-VIH, il est nécessaire de rappeler les connaissances acquises à partir de l’essai ANRS HC02 RIBAVIC ainsi que les perspectives qui en découlent.

De nombreuses études françaises ont rapporté le rôle délétère de l’hépatite C en tant que cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients infectés par le VIH d’autant plus que le développement des thérapies antirétrovirales a diminué le poids des différentes infections opportunistes [18,19]. Il a également été montré que la ponction-biopsie hépatique était un des freins de la prise en charge de l’hépatite C chez les patients co-infectés

En France, près de 25 % des personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sont co-infectées par le virus de l’hépatite C (VHC) [1]. L’infection par le VIH aggrave le pronostic de l’infection par le VHC, avec une progression plus rapide de la fibrose et un risque d’évo-lution vers la cirrhose 2 à 5 fois supérieur [2,3]. Ainsi, en l’absence de prise en charge spécifique, dans les 10 à 15 ans suivant l’infection par le VHC, 25 % des patients co-infectés VIH développent une cirrhose contre 2 à 6 % des patients non infectés par le VIH. Alors que la mise à disposition de traitements antirétroviraux hautement actifs a permis une diminution spectaculaire de la mortalité directement liée au VIH, la mortalité imputable à l’hépatite chronique C continue d’être en augmentation, soit 11 % des décès en 2005 [4]. Il est donc primordial d’obtenir une éradication virale C chez ces patients afin d’obtenir une amélioration histologique et une réduction de la morbi-mortalité d’origine hépatique [5-7].

Des progrès thérapeutiques significatifs ont été réalisés depuis 10 ans, la bithérapie par interféron pégylé et ribavirine permettant d’obtenir une éradication virale chez 55 à 60 % des patients mono-infectés par le VHC [8-10]. Cependant, chez les patients co-infectés VHC-VIH, les premiers essais thérapeutiques (dont l’essai ANRS HC 02 RIBAVIC), ont mon-tré que l’éradication virale C était plus rarement obtenue [11-14]. La réponse globale à une bithérapie par interféron pégylé et ribavirine dans ces essais pivots oscillait entre 27 % et 44 %, avec un taux supérieur pour les génotypes 2 et 3 (de 44 à 73 %) et moindre pour les génotypes 1 et 4 (14 à 38 %). Aux craintes des patients sur la tolérance et l’observance du traitement se sont donc ajoutées celles des médecins quant aux chances de succès thérapeutique jugées parfois modestes, le tout aboutissant à un taux de traitement anti-VHC anormalement faible dans cette population [15].

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[15]. Poser l’indication du traitement anti-VHC implique la connaissance précise de l’étendue des lésions hépatiques. Depuis quelques années, la place de la ponction-biopsie hépatique comme « gold standard » pour l’évaluation des lésions hépatiques induites par le VHC est discutée. Les ris-ques de cette procédure invasive ne sont pas nuls (morbidité 0,3 % à 0,5 % et mortalité 0,03 % à 0,1 %), et les résultats sont soumis à une variabilité inter- et intra-observateur du fait du faible volume d’échantillon que représente le prélèvement et de sa qualité variable. C’est pourquoi plusieurs modèles prédictifs non invasifs ont été proposés comme alternative, principalement pour évaluer le stade de fibrose, dont quel-ques uns ont été appliqués aux patients co-infectés VHC-VIH. Si la grande majorité de ces modèles biologiques évalue seulement le stade de fibrose et, plus rarement l’activité inflammatoire, très peu évaluent la stéatose. Hors, plusieurs études récentes attestent du rôle de la stéatose comme facteur de risque d’aggravation de la fibrose et de moins bonne réponse au traitement anti-VHC. La connaissance de ce paramètre semble donc aussi nécessaire que celle de la fibrose et de l’activité nécrotico-inflammatoire pour prendre des décisions thérapeutiques.

Dans ce contexte, le premier objectif de l’étude Fibrovic (Fibrovic 1) a été d’évaluer, de manière exhaustive et indé-pendante, les valeurs diagnostiques des scores évaluant la fibrose hépatique en utilisant comme comparateur la ponc-tion-biopsie hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH de l’étude Ribavic. Dans cette étude récemment publiée, parmi les 8 tests de marqueurs biologiques non invasifs de fibrose hépatique, trois tests étaient particulièrement per-formants et applicables à tous les patients : le Fibromètre, l’Hépascore, le Fibrotest avec des aires sous la courbe respectivement à 0,86, 0,84 et 0,78, comparativement aux données de la ponction-biopsie hépatique. Les autres tests analysés n’étaient applicables qu’à 37 à 61 % des patients, avec de moins bonnes performances diagnostiques et des aires sous la courbe plus faibles (20) (Tableau 1).

Le deuxième objectif de l’étude Fibrovic (Fibrovic 2) était l’utilisation des méthodes non invasives pour évaluer l’efficacité des traitements antiviraux avec comme compa-rateur la ponction-biopsie hépatique dans un sous-groupe de

patients co-infectés VHC-VIH de l’étude Ribavic pour lesquels la ponction-biopsie hépatique et des sérums étaient dispo-nibles avant et après traitement. À partir de 114 patients co-infectés VHC-VIH, il a été montré que les patients répon-deurs virologiques avaient une diminution significative de tous les marqueurs non invasifs de fibrose testés [Fibrotest, index de Forns, index APRI, Hépascore, Fibromètre, SHASTA et Fib-4]. Cette baisse était nulle ou non significative chez les patients non répondeurs virologiques (Fig. 1). Chez les patients co-infectés VHC-VIH ayant reçu un traitement anti-VHC, les scores non invasifs de fibrose hépatique semblent donc plus sensibles que la ponction-biopsie hépatique pour la détection d’une évolution de la fibrose, indépendamment du stade d’activité nécrotico-inflammatoire [21].

En conclusion, les études Fibrovic 1 et 2 soulignent l’intérêt de l’utilisation des marqueurs non invasifs pour l’évaluation de la fibrose hépatique chez les patients co-in-fectés VHC-VIH, tant sur le plan diagnostique que sur le plan de l’évaluation de la réponse thérapeutique.

L’étude de l’insulino-résistance chez les patients infectés par le VHC suscite un grand engouement et de nombreuses études ont montré qu’il existait une association entre l’insu-lino-résistance et la fibrose hépatique et une diminution de la réponse au traitement par interferon pégylé et ribavirine en cas d’insulino-résistance évaluée par le score HOMA (Homeostasis Assessement) [22,23]. Chez les patients mono-infectés par le VHC, le rôle de l’insulino-résistance sur la stéatose hépatique est associé au génotype 3, à l’indice de masse corporelle, et à la progression de fibrose. Peu d’étu-des ont évalué le rôle de l’insulino-résistance sur la fibrose et stéatose hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH. Nous avons étudié l’influence de l’insulino-résistance sur la stéatose et la fibrose hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH et mono-infectés VHC au cours d’une étude cas-témoin [24]. Deux cent cinq sujets VHC-VIH (cohorte ANRS HC02) ont été appariés sur l’âge et le sexe à 205 sujets VHC (étude Fibroscore). Tous les patients ont eu une ponction-biopsie hépatique (lecture centralisée). L’infection par le génotype 3 est un facteur indépendant de stéatose chez les patients co-infectés VHC-VIH et mono-infectés VHC. Trente six pourcent des patients co-infectés VHC-VIH et

Figure 1 : Impact du traitement sur le Fibrotest : Différence en-tre malades non répondeurs et malades avec réponse virologique prolongée.

Tableau 1 Étude comparative des marqueurs bio-logiques non-invasifs chez des patients co-infectés VHC-VIH (Etude Fibrovic – ANRS HC 02).

Scores Aire sous la courbe*

Fibromètre 0,86

Hépascore 0,84

Fibrotest 0,78

Fib-4 0,77

SHASTA 0,75

APRI 0,74

Forns 0,73

(*après ajustement DANA : Difference Advanced - Non advanced Fibrosis)

S116 P. Halfon, et al

41 % des mono-infectés VHC avaient une insulino-résistance modérée ou élevée (HOMA ≥ 2) (différence non significative). Par rapport aux malades mono-infectés VHC, les malades co-infectés VHC-VIH avaient plus souvent une fibrose sévère (F3-F4) (respectivement 26 % versus 38 %, p = 0,01), et une infection par un génotype 3 (24 % versus 39 %, p < 0,01). En analyse multivariée, le génotype 3 était un facteur lié à la stéatose dans les deux populations (odds ratio = 3,3 chez les malades co-infectés versus 5,91 chez les malades mono-infectés VHC ; p < 0,05), l’indice de masse corporelle était un facteur lié à la stéatose seulement chez les co-infectés (odds ratio =1,26 ; p < 0,05), et le HOMA était un facteur lié à la stéatose seulement chez les malades mono-infectés (odds ratio =1,65 ; p < 0,05). Les sujets co-infectés VHC-VIH avaient un indice de masse corporelle moyen plus élevé, moins de stéatose, plus d’activité nécrotico-inflammatoire et de fibrose extensive (> F2). Chez les sujets co-infectés VHC-VIH, l’insulino-résistance ne semblait associée ni à la stéatose ni à la fibrose extensive, contrairement aux malades mono-infectés VHC.

Au cours de l’étude HOMAVIC, nous avons montré l’impact de l’insulino-résistance sur la réponse virologique prolongée chez les patients co-infectés VHC-VIH [25]. Cet impact avait été montré chez les patients mono-infectés VHC [22]. L’effet de l’insulino-résistance, mesurée par le test de HOMA, sur la réponse virale prolongée chez les patients co-infectés VHC-VIH, a été réalisée à partir des dosages de glycémie et d’insulinémie avant traitement. Une insulino-résistance, définie par un HOMA supérieur à 2,5, a été trouvée chez 32 % des patients. Les patients ayant une réponse virologique prolongée (96/238 = 40 %) étaient plus souvent infectés par un génotype 2 ou 3 et avaient plus fréquemment des lésions hépatiques fibrosantes sévères (≥ F3). En analyse multivariée, la réponse virologique prolon-gée était indépendamment associée à un HOMA > 2,5 (odds ratio : 0,49), à l’âge (odds ratio : 0,90) et aux génotypes 2, 3 (odds ratio : 3,39).

En conclusion, l’amélioration de la sensibilité à l’insuline chez ces patients pourrait être une voie thérapeutique com-plémentaire intéressante associée aux traitements anti-VHC pour optimiser les chances de guérison virologique.

Conflits d’intérêts

Les auteurs n’ont pas de conflit d’intérêts.

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