Antimikrobielle Therapie in der Sepsis

Univ. Prof. DDr. Wolfgang GraningerLeiter der Klinischen Abteilung für

Infektionen und TropenmedizinMedizinische Universität Wien

Sepsis is a systemic response to infection

which causes organ failure and death

in severe cases.

2.969.000 cases of sepsis until Nov 2001

851.000 are estimated to have died

Sepsis.com

A New Understanding of Sepsis A New Understanding of Sepsis PathophysiologyPathophysiology

Organ DysfunctionOrgan Dysfunction

SepsisSepsis

�� CoagulationCoagulation�� FibrinolysisFibrinolysis �������� InflammationInflammationEndothelial Endothelial

InjuryInjury

DeathDeath

"Except on few occasions, the patient appears to die

from the body's response to

infection rather than from it."

Sir William Osler – 1904The Evolution of Modern Medicine

SEPSIS – CLINICAL MANIFESTATION

• Sepsis is defined as a systemicinflammatory response syndrome (SIRS)resulting from bacterial or fungal infection

• SIRS includes the presence of:- Temperature > 38°C or < 36°C- Heart rate > 90 beats/min- Trachy pnea RR > 20 breaths/min- Alteration of white blood cell

count and/or C-reactive protein• Severe sepsis – at least one organ

dysfunction

Relationship Of SIRS, Sepsis, and Infection

The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest. 1992;101:1644-1655.

BACTEREMIABACTEREMIA

SEPSISSEPSIS

SIRSSIRSINFECTIONINFECTION

PANCREATITISPANCREATITIS

TRAUMATRAUMA

BURNSBURNS

OTHEROTHER

FUNGEMIAFUNGEMIA

PARASITEMIAPARASITEMIA

VIREMIAVIREMIA

OTHEROTHER

SEPSIS PATHOPHYSIOLOGY

• Severe sepsis results from the body’s

systemic over-response to infection

• Deranged microcirculatory function

results in organ failure

• Anti-infectives, resuscitation and

supportive care do not necessarily

prevent the progressive organ dysfunctive

Acute phase reactants and cytokines in blood in sepsis patients

Elevated Decreased

C-reactive protein FibronectinFibrinogen PrealbuminSerum amyloid A Albumin

IL – 1 IL – 4IL – 6 IL – 10IL – 8TNF

Acute Phase Reactants in Sepsis

• Are useful of initial diagnosis

• Repeated determinations are recommended

• Interpretation only useful in consection’

with glucose and lactate level, blood

coagulation, kidney function, hemodynamic

parameters and microbiological results

Zytokin-Disequilibrium

IL1raIL10

sTNF-R

TNF

IL1

Antiinflammatorisch

Proinflammatorisch

Therapy with monoclonal antibodiesin sepsis - mortality

n Placebo Verum

Antiendotoxin 2010 35 % 35 %

Anti-TNF 4132 41 % 40 %

Sol. TNF-R 686 38 % 40 %

IL1-RA 1896 35 % 31 %

Anti-PAF 870 50 % 43 %

Therapieansätze bei schweren Infektionen

1. Entfernung des Herdes

2. Hemmung der Erregervermehrung

Antimikrobielle Pharmaka

Immunologische Faktoren

3. Modulation der Makrophagen/Endothelaktivierung

Hemmung proinflammatorischer Zytokine

Blockade der Vasodilatation

Blockade der Gerinnungsaktivierung

The Importance of the First 6 Hours

• ‘Golden hours’ provide lower mortalityand less utilization of hospitalresources

• ‘Silver day’ represent the first daysremaining hours with aggressivecorrection of shock and organdysfunction

Dellinger, Surviving Sepsis CampaignCrit. Care Med. 2004

Treatment of sepsis

• Eradication of focus

• Antimicrobial therapy

• Intensive insulin therapy

• Low dose hydrocortisone

The time has come to close the book

on infectious diseases. We have basically

wiped out infection in the US.

Stewart, Surgeon General 1967

The Armamentarium againstInfections

Cephalo-sporins

Penicillins + BLIFluoro-quinolones

Penems

AGTri/Sulf

Metro

Fosfo Tetra Fungi

MakroClinda

Viro

Vanco

Die Rückkehr der Penicillinedurch die Kombination mit Betalaktamasehemmer

Pen G + Clavulansäure (?)

Amoxicillin + Clavulansäure 3 x 2.2 g

Ampicillin + Sulbactam 3 x 3 g

Ticarcillin + Clavulansäure

Piperacillin + Tazobactam 3 x 4.5 g

Piperacillin + Sulbactam

Dosen sind höher an der Intensivstation

Betalaktame z. B. Cefotaxim od. Meropenem3 – 4 x 2 – 4 g

Aminoglykoside z. B. Gentamicin[1 – 2 x] 5 mg/kg

Chinolone z. B. Cipro- od. Levofloxacin2 x 600 mg / 1 x 1000 mg

Glykopeptide z. B. Vancomycin2 x 2 – 3 g

Cephalosporine und Peneme 2006

Cefazolin Imipenem ZIENAM

Cefuroxim Meropenem OPTINEM

Cefotaxim CLAFORAN Ertapenem INVANZ

Ceftriaxon ROCEPHIN

Cefepim MAXIPIM

Cefpirom CEFROM

0 50 100 150 200 250

1

10

100

free serum

musclepip

era

cilli

n c

on

cen

tra

tion

(µ

g/m

l)

time (min)

0 50 100 150 200 250

1

10

100

intensive care patientshealthy volunteers

free serum

muscle

time (min)

Penetration of piperacillin into soft tissues

Brunner et al. CCM (2000)

Aminoglykoside

Streptomycin

Gentamicin REFOBACIN

Tobramycin TOBRASIX

Netilmicin CERTOMYCIN

Amikacin BIKLIN

Isepamicin ISEPACIN

Gentamicin im Wandel der Zeit

1980 20002 x 40 – 80 mg 1 x 500 mgInfusion über 60 min Infusion über 15 minAlle Pat. gleiche Dosis Dosis adaptiert

nach NierenfunktionGewicht, Geschlechtund Alter

Dauer bis 2 Wochen Dauer 3 Tage (EC/Tb!)

Chinolone 2006

G - G + G - G +

Ciprofloxacin Moxifloxacin

LevofloxacinGatifloxacin GemifloxacinFleroxacin SparfloxacinNorfloxacin GrepafloxacinPefloxacin ClinafloxacinTemafloxacin Trovafloxacin

Levofloxacin - Moxifloxacin

• Gute Resorption

• Gute Gewebeverteilung

• Optimal für Switchtherapie

• Standarddosis 500/400 mg

• Levofloxacin bis 1500mg beim kritisch

Kranken, Moxifloxacin ?

• Breites Spektrum (nicht: P.aeruginosa)

Indikationen für Chinolone im Krankenhaus

• Sepsis

• Peritonitis

• Beatmungspneumonie

• Cholangitis

• Prostatitis

• Diab. Fuß-Syndrom (Komb)

3 Chinolone - UAW

• ZNS - Wirkungen

Schlaflosigkeit

Halluzination, Geschmacksstörung

• Allergie

Phototoxizität

• Darmflora ?

• Knorpeltoxizität

Increase of Levofloxacin Doses for theTreatment of Severe Infections

1986 50 mg b.i.d.

1980 100 mg b.i.d.

1992 200 mg b.i.d.

2000 500 mg o.d.

2003 750 mg o.d.

2005 ? ?

Dosage of intravenousfluoroquinolones

Cipro 200 mg b.i.d. Levo 500 mg o.d.

� �

Cipro 400 mg b.i.d. Levo 750 mg o.d.

600 mg b.i.d. 500 mg b.i.d.

1 000 mg o.d.

Probleme 2007

• Penicilinresistente Pneumokokken

• Erythromycinresistente Streptokokken

• Ciprofloxacinresistente E. coli

• ESBL (Klebsiella)

• MRSA (Meth. res. S. aureus)

• MRSE (Meth. res. S. edpidermidis)

• VRE (Vancomycin-res. E. faecalis/faecium)

Die Zunahme von MRSA

• Der erste Methicillin resistente Staphylococcus aureus wurde in den späten 60er Jahren dokumentiert

• Lt. Daten von 2 verschiedenen Studien1,2 stiegdie MRSA-Rate in Europa von 12.8% zu Beginn der 90er auf 26.3% 1999 an

• Die Zunahme variiert in den einzelnen Ländern1,2

• 2 epidemische Stämme (EMRSA-15 and EMRSA-16) gehen mit einer hohen Verbreitung einher3

1. Voss A et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1994;13:50-55. 2. Diekema DJ et al. Clin Infect Dis.2001;32(suppl 2):S114-S132. 3. Burnie J et al. Clin Infect Dis. 2000;31:684-689.

MRSA=methicillin-resistant Staphylococcus aureus.

Teicoplanin hat Vancomycin abgelöst

• geringere Toxizität

• Aufladen mit Teicoplaninüber 4 Tage, dann jeden 2. Tag

• Clostridin difficile Colitis4 x 100 mg Teicoplanin oralals Alternative zu 4 x 250 mg Vancomycin(Standard = Metronidazol 3 x 500 mg

Therapie der Staphylokokkeninfektion MRSA

Alle MRSA

Flucloxacillin Fusidinsäure

Amoxi/Pipera + BLI Trimethoprim/Sulfa

Cefalexin Vancomycin

Cefamandol Teicoplanin

Cefpirom/Cefepim Dalfopristin

Clindamycin Quinupristin

Rifampicin Linezolid

Glykopeptide

Tagesdosis

Vancomycin 3 – 6 g

Teicoplanin 0.8 – 1.2 g

Dalbavancin

Oritavancin

Ramoplanin

Glykopeptide alt und neuTalspiegel

1995 2005

Vancomycin < 10 mg/l < 20 mg/l

Teicoplanin < 10 mg/l < 25 mg/l

Linezolid

• Erstes Oxazolidinon, interferiert mit dem 70 S Initiierungskomplex

• Wirksam gegen S.aureus (inkl. MRSA)S.epidermidis (inkl. MRSE)S.faecalisE.faeciumStreptokokken

• 2 x 600 mg IV=PO Dosissteigerung ?

• Cave: Thrombozytopenie, NeuropathieSerotonin Syndrom

Neue Antibiotika für Intensivstationen

Linezolid Quino/Dalfo DaptomycinTigecyclinE.faecalis + - + +

faecium + + + +MRSA + + + +MRSE + + + +PRSP + + + +

Enterobacter +Klebsiella +E.coli +

Bacteroides + +Cl.difficile +

Tigecyclin

• Glycylyclin, Derivat von Minocyclin

• Aktiv gg. Gram-positive inkl.

MRSA, VRSA, VRE, PRSP + Gram-neg. Erreger

• Ausscheidung über Harn und Faeces

• HWZ 8 Stunden

• Dosis 50 – 100 mg ?

• UAW: Übelkeit, Erbrechen, Schwindel

Daptomycin

• Streptomyces roseosporus 1980 - Lilly

• Zyklisches Lipopeptid mit Aktivität gegen Gram-positive Kokken (VRE)

• Wirkmechanismus: Insertion und Depolarisation

der Bakterien membran, daher keineKreuzresistenzen zu erwarten

• Lange HWZ: 8 Stunden, renale Ausscheidung,hohe Eiweißbindung

• Cave: Myolyse

Probleme 2007

• Penicilinresistente Pneumokokken

• Erythromycinresistente Streptokokken

• Ciprofloxacinresistente E. coli

• ESBL (Klebsiella)

• MRSA (Meth. res. S. aureus)

• MRSE (Meth. res. S. edpidermidis)

• VRE (Vancomycin-res. E. faecalis/faecium)

12 steps to prevent antimicrobial resistance in hospitalized patients

• Step 1: Vaccinate

• Step 2: Get the catheters out

• Step 3: Target the pathogen

• Step 4: Access the experts

• Step 5: Practice antimicrobial control

• Step 6: Use local data

12 steps to prevent antimicrobial resistance in hospitalized patients

• Step 7: Treat infection, not contamination

• Step 8: Treat infections, not colonization

• Step 9: Know when to say No

• Step 10: Stop antimicrobial treatment

• Step 11: Isolate the pathogen

• Step 12: Break the chain of contagion

Ursachen für den Mißerfolgeiner Antibiotikatherapie

Mißerfolg

Schlechte Compliance

Zu niedrige Dosierung

Hohe NW-Rate →→→→eigenmächtiger Therapieabbruch

• Längere Krankheitsdauer• Hospitalisierung• Längere AU-Zeiten• Drohende Chronifizierung

der Erkrankung

Reduzierte Empfindlichkeit

Schmales Wirkspektrum

Inkomplette Eradikation- Rückfall- Kolonisation

Therapie der Sepsis

• Ausschalten des Herdes

• Antibiotika

• Neutralisierung/Entfernung derToxine

• Antizytokine

• Beeinflussung der Blutgerinnung

• Steroide

KYBERSEPT – Resultate

Placebo Antithrombin IIIn = 1157 n = 1157

Antithrombin III-Aktivität 60 % 180 %

28 Tage Mortalität:

Gram pos. Erreger n = 375 42 % 38 %

Gram neg. Erreger n = 362 35 % 38 %

Andere („not verified“) 39.5 % 39 %n = 1504

Adjuvante Sepsistherapie

„Schiefe Ebene“ „Abgestürzt“

Immunglobuline Antizytokine

Aktiviertes Protein C Antithrombin III

Hydrocortison Glucocorticoide

Sympathikomimetika Darmdekontamination

Hämofiltration G-CSF

Aktiviertes Protein C bei Sepsis (24 mcg/kg/h - 96 h) PROWESS

Placebo Drotecogin

n = 840 n = 850

Überleben 7 d 87 % 85 %

14 d 78 % 82 %

21 d 73 % 78 %

P = 0.06 28 d 70 % 75 %

Bernard, NEJM 344: 10, 2001

Versagen der Immuntherapie bei Sepsis

• Unterschiedliche Patientenpopulationen

• Unterschiedliche Antibiotikatherapie

• Optimaler Einsatzzeitpunkt unklar (SIRS od. CARS)

• Zu starke Suppression der Immunantwort

verhindert Heilung am Infektionsort

Mortality of candidemia

2003 49 %1998 38 %

Falagas EJCMID 2006

(liposomal) AmB ?Azoles ?Echinocandins ?

Role of anti-Hsp 90?

Antifungal drugs for candemia 2007

Old and ugly

Amphotericin B

Flucytosin

still effective??

New and beautiful

Fluconazole

VorikonazolePosaconazole

Caspofungin

AnidulafunginMicafungin

no better??