ANTIPSICTICOS OU AGENTES NEUROLPTICOS INTRODUO: So drogas utilizadas no tratamento dos transtornos psicticos onde se incluem: a esquizofrenia, transtorno psictico induzido por drogas (anfetaminas, cocana, levodopa, apomorfina e bromocriptina...), distrbio afetivo bipolar (sndrome manaco-depressiva), transtornos cognitivos, mal de Alzheimer, etc. A clorpromazina tornouse disponvel em 1955 USA, sendo um grande avano no tratamento dessa patologia. Se no fosse os antipsicticos os hospitais psiquitricos teriam cerca de 10 vezes mais pacientes em tratamento, mas infelizmente os antipsicticos no fazem mais que aliviar a intensidade dos sintomas esquizofrnicos, sendo incapazes de curar. ESQUIZOFRENIA: A esquizofrenia um dos transtornos psicticos mais importantes, afetando 10% da populao mundial. A doena, geralmente, se manifesta durante a puberdade, sendo crnica e incapacitante. As psicoses descrevem distrbios psiquitricos graves, geralmente de origem desconhecida, portanto funcionais, nos quais so encontrados, alm dos distrbios do comportamento, incapacidade de pensar coerentemente e de compreender a realidade. A orientao e a memria esto conservadas, apesar do comprometimento do pensamento, das emoes e do comportamento. A causa da esquizofrenia ainda 1

indefinida, mas envolve uma combinao de fatores genticos e ambientais, podendo variar de uma programao gentica predeterminada de destruio neuronal ou sinptica, passando por leses fetais por anoxia, infeco virtica, toxinas ou inanio materna o que ir se refletir numa anormalidade bioqumica fundamental. As principais caractersticas clnicas da doena so as seguintes: Sintomas positivos: Delrios (falsas interpretaes de percepes ou experincias); Alucinaes (presena de vozes alucinatrias vozes que acusam, culpam ou ameaam com punio vises, relato de alucinaes tteis, gustativas e auditivas); Distrbios do pensamento; Agitao; Discurso desorganizado (exageros na linguagem e na comunicao); Comportamento desorganizado com agitao ou catatonia (imvel). Sintomas agressivos e hostis: sobrepe-se aos sintomas positivos, mas enfatizam especificamente problemas no controle de impulsos. Hostilidade declarada (abusos verbais e fsicos) Automutilao; Suicdio;2

Abusos sexuais. Sintomas negativos: Afeto embotado (isolamento) Retraimento social Dificuldade do pensamento abstrato; Pensamento estereotipado (grandeza de Deus) Alogia: restries na fluncia e na produo do pensamento e do discurso, sendo incoerente; Anedonia: ausncia de prazer; Ateno prejudicada. Os sintomas agudos (principalmente os sintomas positivos) sofrem freqentemente recidiva e transformam-se em esquizofrenia crnica, com sintomas predominantemente negativos. Base Biolgica da Esquizofrenia A base biolgica da esquizofrenia permanece desconhecida. Entretanto, existe uma predisposio gentica associado a fatores ambientais (sociais, culturais, psicolgicos, exposio pr-natal); no entanto no foi ainda identificado os genes envolvidos com a esquizofrenia. A hiptese dopaminrgica a mais bem estudada e aceita, sendo que o neurotransmissor dopamina, tem desempenhado papel-chave na hiptese sobre certos aspectos dos sintomas da esquizofrenia. Pois a ativao de receptores D2 por uma variedade de agonistas diretos e3

indiretos (por exemplo, anfetaminas, levodopa, apomorfina) provoca aumento da atividade motora e comportamento estereotipado em ratos, quando administradas em humanos agravam a esquizofrenia. No entanto, se a dopamina fosse a nica responsvel pela esquizofrenia, as drogas antipsicticas seriam mais eficazes; pois sabemos, no entanto, que elas so apenas parcialmente eficazes para a maioria dos pacientes e mesmo completamente destitudas de eficcia para outros. Sabe-se que outros receptores da dopamina alm de D2 esto envolvidos na esquizofrenia e provvel que vrios sistemas estejam envolvidos simultaneamente e esto sob investigao os sistemas colinrgicos, serotoninrgico, glutamatrgico, gabargico, dentre outros. Existem quatro vias dopaminrgicas bem desenvolvidas no crebro envolvidas com os sintomas da esquizofrenia e outros transtornos psicticos, e o conhecimento de sua neuroanatomia pode explicar tanto os efeitos teraputicos quanto os efeitos colaterais dos antipsicticos.So elas:

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Figura del cerebro con las reas implicadas: corteza prefrontal, donde estn presentes los receptores 5-HT1A y sistema lmbico, en particular ncleo accumbens, donde estn presentes los receptores de dopamina D2 en los que actan los antipsicticos clsicos y, en menor grado, los atpicos.

Via mesolmbica se projeta da rea tegmentar ventral do mesencfalo para o nucleus accumbens, parte do sistema lmbico do crebro que se acredita estar envolvida em muitos comportamentos, como sensaes prazerosas, a poderosa euforia das drogas de abuso, bem como delrios e alucinaes da psicose que so sintomas positivos. A hiperatividade dos neurnios dopaminrgicos mesolmbicos parece mediar os sintomas positivos da esquizofrenia (alm dos sintomas de agressividades e hostilidade).5

Via mesocortical - tambm se projeta da rea tegmentar ventral do mesencfalo para o sistema lmbico do crebro, onde podem desempenhar um papel na mediao dos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia. A diminuio da dopamina pode resultar nos sintomas negativos e cognitivos, visto que na esquizofrenia a mesma est inibida.

Via nigroestriatal se projeta da substncia negra aos gnglios da base, parte do sistema nervoso extrapiramidal e est envolvido na coordenao dos movimentos voluntrios. Na via nigro-estriatal est concentrada a maior parte da dopamina cerebral e, como este sistema est envolvido na regulao da atividade motora, a interferncia dos antipsicticos em seu funcionamento a responsvel pelos adversos efeitos extra-piramidais (parkinsonismo). A deficincia de dopamina nessa via causa transtornos de movimento, incluindo o mal de Parkinson, caracterizado por rigidez, acinesia ou bradicinesia (isto , falta de movimento ou lentificao motora) e tremor- isto visto numa fase inicial do tratamento. Com a continuao do tratamento, pode produzir acatisia (tipo de inquietao) e distonia (movimentos retorcidos, sobretudo de face e pescoo) devido a um aumento da atividade da dopamina. Esses distrbios de movimentos podem ser reproduzidos por drogas6

antipsicticas que bloqueiam os receptores D2 nessa via. A hiperatividade da dopamina na via nigroestriatal compreendida como sendo base de vrios transtornos de movimentos hipercinticos, como a coria, discinesias (movimentos involuntrios, incluindo movimentos laterais da mandbula e movimentao da lngua do tipo pega-mosca) e tiques. Parece ser devido ao up-regulation determinado pelo uso prolongado de bloqueadores de receptores D2. Isto torna o neurnio supersensvel s aes da dopamina elevando o tnus dopaminrgico para essa estrutura sobrepuje o tnus colinrgico, causando distrbios motores no paciente.

Via tuberoinfundibular se projeta do hipotlamo para a glndula hipfise anterior. A dopamina inibe a liberao da prolactina. Na deficincia da dopamina, os nveis de prolactina estaro aumentados estando associados a galactorria (secrees da mama), a amenorria e a disfuno sexual.

CLASSIFICAO DOS AGENTES ANTIPSICTICOS As principais categorias so: Antipsicticos tpicos ou convencionais: clorpromazina (amplictil), prometazina (fenergan), pericinazina (neozine), levomepromazina (neuleptil), haloperidol (haldol), tioridazina7

(melleril), pimozida (orap), penfluridol (Semap) e Trifluoperazina (stelazine)... Antipsicticos atpicos: clozapina, risperidona (risperdal), sulpirida (sulpan), olanzapina (zyprexa), quetiapina (seroquel)...

A distino entre os grupos tpicos ou convencionais dos atpicos no est claramente definida, mas baseiase: NO MECANISMO DE AO Apesar dos neurolpticos tradicionais bloquearem receptores adrenrgicos, serotoninrgicos, colinrgicos e histaminrgicos, todos eles tm em comum a ao farmacolgica de bloquearem os receptores dopaminrgicos. em relao a estes ltimos que os estudos tm demonstrado os efeitos clnicos dos neurolpticos. O bloqueio dos outros receptores, alm dos dopaminrgicos, estaria relacionado aos efeitos colaterais da droga. Atualmente as hipteses mais aceitas como sendo etiologicamente relacionadas para a esquizofrenia falam de uma combinao de hiperfuno dopamnica e hipofuno dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco esclarecidos dos receptores 5HT2 e um balano entre esses receptores com os receptores D2. Os receptores dopaminrgicos mais conhecidos pela neurofisiologia so o D1 e o D2 (ps-sinpticos), alm dos receptores localizados no corpo do neurnio 8

dopamnico e no terminal pr-sinptico. A atividade teraputica dos antipsicticos parece estar relacionada, principalmente, com o bloqueio da dopamina nos receptores ps-sinpticos do tipo D2. Tpicos ou convencionais: atuam somente como antagonistas de receptores dopaminrgicos D2. Estes antipsicticos tradicionais, tais como a Clorpromazina e o Haloperidol so eficazes em mais de 80% dos pacientes com esquizofrenia, atuando predominantemente nos sintomas chamados produtivos ou positivos (alucinaes e delrios) e, em grau muito menos nos chamados sintomas negativos (apatia, embotamento e desinteresse). Atpicos: atuam como antagonistas de receptores dopaminrgicos D2 e serotoninrgicos 5-HT2A. Na incidncia de efeitos colaterais extrapiramidais: os convencionais apresentam mais efeitos colaterais extrapiramidais do que os atpicos. Ao sobre os sintomas negativos: Tpicos ou convencionais: melhoram somente os sintomas positivos, inclusive causando os sintomas negativos (inibe tambm a via mesocortical). Atpicos: melhoram tanto os sintomas positivos quanto os negativos. Os antipsicticos atpicos melhoram os sintomas positivos em pacientes resistentes ao tratamento com antipsicticos convencionais. Os antipsicticos atpicos provocam pouca ou nenhuma elevao dos nveis de prolactina.9

Os antipsicticos atpicos melhoram o humor e reduzem o suicdio no apenas nos esquizofrnicos, mas tambm nos pacientes com depresso bipolar. A hipotenso, sedao e tontura, efeitos colaterais comuns aos neurolpticos tradicionais, normalmente acontecem devido capacidade desses medicamentos bloquearem tambm os receptores alfa-adrenrgicos. Dos antipsicticos convencionais ou tpicos: Bloqueio dos receptores D2 especificamente na via dopaminrgica mesolmbica reduz a hiperatividade em tal via, que considerada a causadora dos sintomas positivos da psicose. Infelizmente, essas drogas no so seletivas para receptores D2 nesta via mesolmbica, agindo em outras regies no crebro causando os efeitos colaterais indesejveis. O bloqueio D2 na via dopaminrgica mesocortical, onde a dopamina j pode estar deficiente na esquizofrenia, pode provocar ou piorar os sintomas negativos e cognitivos. O bloqueio D2 na via dopaminrgica nigroestriatal, produz distrbios do movimento muito parecidos com os observados no mal de Parkinson, motivo pelo qual recebem a denominao de parkinsonismo farmacolgico, so os efeitos colaterais extrapiramidais. O bloqueio crnico dos receptores D2 nesta via pode produzir um distrbio de movimento hipercintico conhecido como discinesia tardia (produz movimentos faciais e da lngua, como mastigao constante, protuso da lngua do tipo pega mosca e caretas, 10

assim como movimentos dos membros, que podem ser rpidos, abruptos ou coreiformes), isto parece ocorrer devido a um up-regulation dos receptores dopaminrgicos, tornando-os hipersensveis s aes da dopamina, sobrepujando a atividade colinrgica. Se for retirado a tempo, trata-se de um processo reversvel, o que no um prognstico muito bom por tratar-se de uma doena crnica. Em quatro anos de tratamento, 20% dos pacientes desenvolve a discinesia tardia irreversvel.

O bloqueio D2 na via dopaminrgica tuberoinfundibular, provoca elevao da concentrao plasmtica de prolactina, condio denominada hiperprolactinemia, que est associada a galactorria (secreo da mama) e amenorria (menstruaes irregulares), diminuio da fertilidade, desmineralizao ssea, disfuno sexual e ganho de peso.

Outros mecanismos dos antipsicticos convencionais: Bloqueio de receptores colinrgicos muscarnicos isto pode gerar efeitos colaterais indesejveis como: boca seca, viso turva, constipao intestinal, reteno urinria e embotamento cognitivo. Mas quanto maior a capacidade antimuscarnica menor a incidncia de efeitos colaterais extrapiramidais. Como isso ocorre? Normalmente, a dopamina inibe a liberao de acetilcolina na via nigroestriatal. Como ao dopaminrgica est suprimida, h uma elevao da11

ao colinrgica, o que leva aos efeitos colaterais extrapiramidais. Mas se a droga alm de bloquear receptores dopaminrgicos D2, tambm for capaz de bloquear os receptores muscarnicos esses efeitos sero diminudos. Bloqueio de receptores histaminrgicos H1 provocando ganho de peso e sonolncia. Bloqueio de receptores adrenrgicos 1 provocando hipotenso ortosttica e sonolncia. Dos antipsicticos atpicos: Bloqueio simultneo de receptores dopaminrgicos D2 e serotoninrgicos 5-HT2A. A serotonina (5-HT) inibe a liberao de dopamina nos axnios terminais nas vrias vias dopaminrgicas, mas o grau de controle difere de uma via para outra. Ao dos antipsicticos atpicos na via nigroestriatal Num antipsictico convencional 90% dos receptores D2 nesta via estaro bloqueados o que determina o aparecimento dos efeitos colaterais extrapiramidais. Os antipsicticos atpicos alm de bloquear os receptores D2 bloqueiam os receptores 5HT2A aumentando a liberao de dopamina na fenda sinptica, o que ir promover uma disputa entre a dopamina extra e o antipsictico, reduzindo o bloqueio de receptores D2 para 70 a 80% o que suficiente para se ter eficcia antipsictica reduzindo a manifestao dos sintomas extrapiramidais.

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Ao dos antipsicticos atpicos na via mesocortical nesta via teremos maior nmero de receptores 5HT2A do que receptores D2, sendo mais evidente o aumento na liberao de dopamina, o que aumenta a disputa entre a dopamina e o antipsictico pelos receptores D2, aumentando a reverso do bloqueio D2 , isso determina uma melhora dos sintomas negativos e cognitivos. Ao dos antipsicticos atpicos na via tuberoinfundibular A dopamina inibe a secreo e prolactina ao atuar sofre receptores D2, portanto as drogas que bloqueiam os receptores D2 aumentam os nveis de prolactina. J a serotonina aumenta a liberao de prolactina pela estimulao de receptores 5HT2A. Nos antipsicticos atpicos, o bloqueio duplo, Isso tende a diminuir a hiperprolactinemia por bloqueio de D2. Na prtica, nem todo antipsictico atpico capaz de reduzir a secreo de prolactina na mesma extenso e alguns no reduzem nada. Ao dos antipsicticos atpicos na via mesolmbica os efeitos antagnicos da serotonina sobre a dopamina nessa via no so suficientemente fortes para causar reverso dos receptores D2 pelos antipsicticos atpicos ou para diminuir as aes destes nos sintomas positivos da psicose. EFEITOS BENFICOS DOS ANTIPSICTICOS

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Reduzem os sintomas positivos alucinaes, delrios, agressividade, agitao. Essa ao antipsictica geralmente leva vrias semanas para se instalar. Efeito sedativo mas ao contrrio de outros depressores do SNC no diminuem a capacidade intelectual dos pacientes. Efeito antiemtico devido ao bloqueio D2 da zona do gatilho quimioceptora na rea postrema, alm do bloqueio de receptores muscarnicos e histamnicos. Reduzem os sintomas negativos (somente antipsicticos atpicos)

USOS TERAPUTICOS DOS ANTIPSICTICOS Tratamento da esquizofrenia e transtornos psicticos so eficazes em apenas 70% dos pacientes esquizofrnicos, os outros 30% sendo classificados como resistentes ao tratamento (a clozapina pode ser eficaz nestes casos) Preveno de nuseas e vmitos causados pela quimioterapia e radioterapia Uso como tranqilizante no manejo do comportamento agitado e agressivo. Terapia adjuvante na sndrome manaco-depressiva (fase manaca), doena de Alzheimer e psicoses infantis... Tratamento da coria de Huntington (haloperidol) caracterizada por demncia progressiva e sbitos movimentos espasmticos involuntrios (coreiformes). Tratamento da sndrome de Tourette (haloperidol)distrbio caracterizado por tiques involuntrios.14

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICTICOS Efeitos extrapiramidais distonias agudas:catalepsia, mal de Parkinson farmacolgico, acatisia (tipo de inquietao) e distonia (movimentos retorcidos, sobretudo de face e pescoo). Geralmente acontece aps a primeira semana de uso dos antipsicticos. Clinicamente h um tremor de extremidades, hipertonia e rigidez muscular, hipercinesia e fcies inexpressiva. O tratamento com anticolinrgicos (antiparkinsonianos) eficaz. Muitas vezes, pode haver o desaparecimento de tais problemas aps 3 meses de utilizao do neurolptico, como se houvesse uma espcie de tolerncia ao seu uso. Esse fato favorece uma possvel reduo progressiva na dose do anticolinrgico que comumente associamos ao antipsictico no incio do tratamento Discinesia tardia - Como o prprio nome diz, a discinesia tardia aparece aps o uso crnico de antipsicticos (geralmente aps 2 anos). Clinicamente caracterizada por movimentos involuntrios, principalmente da musculatura orolngua-facial, ocorrendo protruso da lngua com movimentos de varredura ltero-lateral, acompanhados de movimentos sincrnicos da mandbula. O tronco, os ombros e os membros tambm podem apresentar movimentos discinticos. Efeitos negativos: retraimento social, apatia, afeto embotado...15

Efeitos endcrinos: galactorria (secreo da mama) e amenorria (menstruaes irregulares), diminuio da fertilidade, desmineralizao ssea, disfuno sexual (diminuio da libido e impotncia) e ganho de peso. Efeitos antimuscarnicos: Por serem drogas que desequilibram o sistema dopamina-acetilcolina, em algumas situaes podemos encontrar efeitos colinrgicos, em outras efeitos anticolinrgicos. o caso da secura da boca e da pele, constipao intestinal, dificuldade de acomodao visual e, mais raramente, reteno urinria. Efeitos anti-histamnicos: sedao e ganho de peso (tambm pelo bloqueio de 5HT2C). Efeitos antiadrenrgicos: hipotenso ortosttica e sedao. Na maioria das vezes a hipotenso desencadeada pela utilizao de neurolpticos tradicionais proporciona apenas um certo incmodo ao paciente, entretanto, nos casos com comprometimento vascular prvio, como nas arterioscleroses, poder precipitar um acidente vascular cerebral isqumico, isquemia miocrdica aguda ou traumatismos por quedas. Agranulocitose fatal e leucopenia: fato raro s observado com o uso da clonazepina. Acatisia: Ocorre geralmente aps o terceiro dia de uso da medicao. Clinicamente caracterizado por inquietao psicomotora, desejo incontrolvel de movimentar-se e sensao interna de tenso. O paciente assume uma postura tpica de levantar-se a16

cada instante, andar de um lado para outro e, quando compelido a permanecer sentado, no para de mexer suas pernas. A Acatisia no responde bem aos anticolinrgicos ou ansiolticos e o clnico obrigado a decidir entre a manuteno do tratamento antipsictico com aquelas doses e o desconforto da sintomatologia da Acatisia. Com freqncia necessrio a diminuio da dose ou mudana para outro tipo de antipsictico. Quando isso acontece normalmente pode-se recorrer aos Antipsicticos Atpicos. Sndrome neurolptica maligna: Trata-se de uma forma rarssima de toxicidade provocada pelo antipsictico. uma reao adversa dependente mais do agente agredido que do agente agressor, tal como uma espcie de hipersensibilidade droga. Clinicamente se observa um grave distrbio extrapiramidal acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e distrbios autonmicos. Leva a bito numa proporo de 20 a 30% dos casos.

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ANTIPSICTICOS OU AGENTES NEUROLPTICOS ESQUIZOFRENIA: As principais caractersticas clnicas da doena so as seguintes: Sintomas positivos: Delrios (falsas interpretaes de percepes ou experincias); Alucinaes (presena de vozes alucinatrias vozes que acusam, culpam ou ameaam com punio vises, relato de alucinaes tteis, gustativas e auditivas); Distrbios do pensamento; Agitao; Discurso desorganizado (exageros na linguagem e na comunicao); Comportamento desorganizado (agitao ou catatonia). Sintomas agressivos e hostis: sobrepe-se aos sintomas positivos, mas enfatizam especificamente problemas no controle de impulsos. Hostilidade declarada (abusos verbais e fsicos) Automutilao; Suicdio; Abusos sexuais. Sintomas negativos e cognitivos: Afeto embotado;18

Retraimento social Dificuldade do pensamento abstrato; Pensamento estereotipado; Alogia: restries na fluncia e na produo do pensamento e do discurso; Anedonia: ausncia de prazer; Ateno prejudicada. Hiptese dopaminrgica da psicose Existem quatro vias dopaminrgicas bem desenvolvidas no crebro envolvidas com os sintomas da esquizofrenia e outros transtornos psicticos, e o conhecimento de sua neuroanatomia pode explicar tanto os efeitos teraputicos quanto os efeitos colaterais dos antipsicticos.So elas: CLASSIFICAO DOS AGENTES ANTIPSICTICOS Antipsicticos convencionais atpicos: (ou tpicos): Clorpromazina (Amplictil) Prometazina (Fenergan) (Risperdal) Pericinazina (Neozine) (Sulpan) Levomepromazina (Neuleptil) (Zyprexa) Antipsicticos Clozapina Risperidona Sulpirida Olanzapina19

Haloperidol (Haldol) (Seroquel) Tioridazina (Melleril) Pimozida (Orap) Penfluridol (Semap) Trifluoperazina (Stelazine)... MECANISMO DE AO

Quetiapina

Antipsicticos convencionais ou tpicos: Bloqueio dos receptores D2 especificamente na via dopaminrgica mesolmbica reduz a hiperatividade em tal via, que considerada a causadora dos sintomas positivos da psicose. Infelizmente, essas drogas no so seletivas para receptores D2 nesta via mesolmbica, agindo em outras regies no crebro causando os efeitos colaterais indesejveis. O bloqueio D2 na via dopaminrgica mesocortical, onde a dopamina j pode estar deficiente na esquizofrenia, pode provocar ou piorar os sintomas negativos e cognitivos. O bloqueio D2 na via dopaminrgica nigroestriatal, tambm chamado de sistema nervoso extrapiramidal, causa efeitos colaterais envolvendo transtornos do movimento, sendo denominados efeitos colaterais extrapiramidais. 20

A deficincia de dopamina nessa via causa produz distrbios do movimento muito parecidos com os observados no mal de Parkinson, motivo pelo qual recebem a denominao de parkinsonismo farmacolgico, caracterizado por rigidez, acinesia ou bradicinesia (isto , falta de movimento ou lentificao motora) e tremor. Com a continuao do tratamento, pode produzir acatisia (tipo de inquietao) e distonia (movimentos retorcidos, sobretudo de face e pescoo) devido a um aumento da atividade da dopamina. A hiperatividade da dopamina na via nigroestriatal compreendida como sendo base de vrios transtornos de movimentos hipercinticos, como a coria, discinesias (movimentos involuntrios, incluindo movimentos laterais da mandbula e movimentao da lngua do tipo pega-mosca) e tiques. Parece ser devido ao up-regulation determinado pelo uso prolongado de bloqueadores de receptores D2. Isto torna o neurnio supersensvel s aes da dopamina e leva a que o tnus dopaminrgico para essa estrutura sobrepuje o tnus colinrgico, causando distrbios motores no paciente. Se for retirado a tempo, trata-se de um processo reversvel, com desaparecimento dos sintomas em 3 meses, o que no um prognstico muito bom por tratar-se de uma doena crnica. Em quatro anos de tratamento, 20% dos pacientes desenvolve a discinesia tardia irreversvel.

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O bloqueio D2 na via dopaminrgica tuberoinfundibular, provoca elevao da concentrao plasmtica de prolactina, condio denominada hiperprolactinemia, que est associada a galactorria (secreo da mama) e amenorria (menstruaes irregulares), diminuio da fertilidade, desmineralizao ssea, disfuno sexual e ganho de peso.

Outros mecanismos dos antipsicticos convencionais: Bloqueio de receptores colinrgicos muscarnicos isto pode gerar efeitos colaterais indesejveis como: boca seca, viso turva, constipao intestinal, reteno urinria e embotamento cognitivo. Mas quanto maior a capacidade antimuscarnica menor a incidncia de efeitos colaterais extrapiramidais. Como isso ocorre? Normalmente, a dopamina inibe a liberao de acetilcolina na via nigroestriatal. Como ao dopaminrgica est suprimida, h uma elevao da ao colinrgica, o que leva aos efeitos colaterais extrapiramidais. Mas se a droga alm de bloquear receptores dopaminrgicos D2, tambm for capaz de bloquear os receptores muscarnicos esses efeitos sero diminudos. Bloqueio de receptores histaminrgicos H1 provocando ganho de peso e sonolncia. Bloqueio de receptores adrenrgicos 1 provocando hipotenso ortosttica e sonolncia. Mecanismo de ao dos antipsicticos atpicos:22

Bloqueio simultneo de receptores dopaminrgicos D2 e serotoninrgicos 5-HT2A : A serotonina (5-HT) inibe a liberao de dopamina nos axnios terminais nas vrias vias dopaminrgicas, mas o grau de controle difere de uma via para outra.

Ao dos antipsicticos atpicos na via nigroestriatal Num antipsictico convencional 90% dos receptores D2 nesta via estaro bloqueados o que determina o aparecimento dos efeitos colaterais extrapiramidais. Os antipsicticos atpicos alm de bloquear os receptores D2 bloqueiam os receptores 5HT2A aumentando a liberao de dopamina na fenda sinptica, o que ir promover uma disputa entre a dopamina extra e o antipsictico, reduzindo o bloqueio de receptores D2 para 70 a 80% o que suficiente para se ter eficcia antipsictica reduzindo a manifestao dos sintomas extrapiramidais. Ao dos antipsicticos atpicos na via mesocortical nesta via teremos maior nmero de receptores 5HT2A do que receptores D2, sendo mais evidente o aumento na liberao de dopamina, o que aumenta a disputa entre a dopamina e o antipsictico pelos receptores D2, aumentando a reverso do bloqueio D2 , isso determina uma melhora dos sintomas negativos e cognitivos. Ao dos antipsicticos atpicos na via tuberoinfundibular A dopamina inibe a secreo e prolactina ao atuar sofre receptores D2, portanto as drogas que bloqueiam os receptores D2 aumentam os nveis de23

prolactina. J a serotonina aumenta a liberao de prolactina pela estimulao de receptores 5HT2A. Nos antipsicticos atpicos, o bloqueio duplo a serotonina no consegue estimular por muito tempo a liberao de prolactina. Isso tende a diminuir a hiperprolactinemia por bloqueio de D2. Na prtica, nem todo antipsictico atpico capaz de reduzir a secreo de prolactina na mesma extenso e alguns no reduzem nada. Ao dos antipsicticos atpicos na via mesolmbica os efeitos antagnicos da serotonina sobre a dopamina nessa via no so suficientemente fortes para causar reverso dos receptores D2 pelos antipsicticos atpicos ou para diminuir as aes destes nos sintomas positivos da psicose.

EFEITOS BENFICOS DOS ANTIPSICTICOS

Reduzem os sintomas positivos alucinaes, delrios, agressividade, agitao. Essa ao antipsictica geralmente leva vrias semanas para se instalar. Efeito sedativo mas ao contrrio de outros depressores do SNC no diminuem a capacidade intelectual dos pacientes.

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Efeito antiemtico devido ao bloqueio D2 da zona do gatilho quimioceptora na rea postrema, alm do bloqueio de receptores muscarnicos e histamnicos. Reduzem os sintomas negativos (somente antipsicticos atpicos)

USOS TERAPUTICOS DOS ANTIPSICTICOS Tratamento da esquizofrenia e transtornos psicticos so eficazes em apenas 70% dos pacientes esquizofrnicos, os outros 30% sendo classificados como resistentes ao tratamento (a clozapina pode ser eficaz nestes casos). Preveno de nuseas e vmitos causados pela quimioterapia e radioterapia Uso como tranqilizante no manejo do comportamento agitado e agressivo. Terapia adjuvante na sndrome manaco-depressiva (fase manaca), doena de Alzheimer e psicoses infantis... Tratamento da coria de Huntington (haloperidol) caracterizada por demncia progressiva e sbitos movimentos espasmticos involuntrios (coreiformes). Tratamento da sndrome de Tourette (haloperidol) distrbio caracterizado por tiques involuntrios. EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICTICOS

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Efeitos extrapiramidais distonias agudas:catalepsia, mal de Parkinson farmacolgico, acatisia (tipo de inquietao) e distonia (movimentos retorcidos, sobretudo de face e pescoo). Discinesia tardia -(movimentos involuntrios, incluindo movimentos laterais da mandbula e movimentao da lngua do tipo pega-mosca) e tiques. Efeitos negativos: retraimento social, apatia, afeto embotado... Efeitos endcrinos: galactorria (secreo da mama) e amenorria (menstruaes irregulares), diminuio da fertilidade, desmineralizao ssea, disfuno sexual (diminuio da libido e impotncia) e ganho de peso. Efeitos antimuscarnicos: sedao, boca seca, viso turva, constipao intestinal, reteno urinria e embotamento cognitivo. Efeitos anti-histamnicos: sedao e ganho de peso (tambm pelo bloqueio de 5HT2C). Efeitos antiadrenrgicos: hipotenso ortosttica e sedao. Agranulocitose fatal e leucopenia: fato raro s observado com o uso da clonazepina. Sndrome neurolptica fatal: rigidez muscular extrema, febre alta, coma e morte. Ocorrncia muito rara

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Vantagens dos antipsicticos atpicos sobre os antipsicticos convencionais Os antipsicticos atpicos por atuarem antagonistas de receptores dopaminrgicos serotoninrgicos 5-HT2A. Apresentam:

como D2 e

Menor incidncia de efeitos colaterais extrapiramidais: os convencionais apresentam mais efeitos colaterais extrapiramidais do que os atpicos. Melhoram tanto os sintomas positivos como os sintomas negativos e de cognio, enquanto os antipsicticos convencionais s atuam sobre os sintomas positivos, inclusive causando os sintomas negativos. Melhoram os sintomas positivos em pacientes resistentes ao tratamento com antipsicticos convencionais. Provocam pouca ou nenhuma elevao dos nveis de prolactina. Melhoram o humor e reduzem o suicdio no apenas nos esquizofrnicos, mas tambm nos pacientes com depresso bipolar.

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