Upload
margie
View
56
Download
7
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Aplikácia bioizostérie pri vývoji liečiv. Mgr. Peter Šramel, Katedra organickej chémie, PriF UK Bratislava. Obsah. Úvod Čo sú ( bio ) i zostéry ? Aplikácia bioizostérie pri vývoji liečiv Fluór v úlohe izostéru vodíka Izostéry karboxylových kyselín Izostéry fenolu a katecholu - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Aplikácia bioizostérie pri vývoji liečiv
Mgr. Peter Šramel, Katedra organickej chémie, PriF UK Bratislava
Obsah• Úvod
– Čo sú (bio )izostéry?
• Aplikácia bioizostérie pri vývoji liečiv– Fluór v úlohe izostéru vodíka– Izostéry karboxylových kyselín– Izostéry fenolu a katecholu– Izostéry amidov a esterov– Izostéry fenylového kruhu
Čo sú (bio)izostéry?• Pojem izostér resp. koncept izostérie bol prvý krát
zavedený Irvingom Langmuirom v roku 1919.
• Vychádzajúc z oktetovej teórie valenčného stavu, zlúčeniny resp. funkčné skupiny obsahujúce rovnaký počet atómov obsahujú aj rovnaký počet elektrónov. • V prípade, že sú tieto elektróny usporiadané rovnakým spôsobom, nazývame tieto zlúčeniny resp. funkčné skupiny izosterické. • Vykazujú podobné fyzykálno-chemické vlastnosti.
Langmuir, I. J. Am. Chem. Soc. 1919, 41, 1543 – 1559.
Čo sú (bio)izostéry?
Langmuir, I. J. Am. Chem. Soc. 1919, 41, 1543 – 1559.
Čo sú (bio)izostéry?• Pôvodná teória bola v roku 1925 rozšírená Grimovým
zákonom o presune hydridového aniónu
• Vlastnosti atómov nachádzajúcich sa v periodickej tabuľke do štyroch miest pred inertným plynom (v rámci periódy) možno meniť naviazaním 1 až 4 atómov vodíka.
• Takto vzniknuté molekuly sa správajú ako „pseudoatómy“ s vlastnosťami podobnými prvkom v rámci jednotlivých skupín od 1 do 4 miest napravo.
Grimm, H. G. Z. Electrochem. 1925, 31, 474 – 480.
Čo sú (bio)izostéry?• Grimova teória bola rozšírená Erlenmeyerom v roku
1932
• Izostéry boli redefinované ako molekuly, atómy a ióny, ktoré obsahujú vo svojej periférnej resp. valenčnej vrstve rovnaký počet elektrónov.
Erlenmeyer, H.; Leo, M. Helv. Chim. Acta 1932, 15, 1171 – 1186.
Čo sú (bio)izostéry?• Koncept bioizostérie - štruktúrne rozdielnych
zlúčenín vyvolávajúcich rovnakú biologickú odozvu sa prvý krát spomína v neskorších Erlenmeyerových štúdiách.
Erlenmeyer ukázal, že prirodzené protilátky neboli schopné rozlišovať umelo vytvorené, štruktúrne odlišné, antigény .
Čo sú (bio)izostéry?• Termín bioizostér bol oficiálne zavedený a definovaný
Harrisom Friedmanom v roku 1950• Aktuálna definícia termínu bioizostér bola
formulovaná Burgerom v roku 1991.
„Ako (bio)izostéry označujeme molekuly resp. funkčné skupiny podobného tvaru a objemu s približne rovnakou
elektrónovou distribúciou, ktoré vykazujú identické fyzikálno-chemické vlastnosti.“
Friedman, H. L. NASNRS 1951, 206, 295 – 358.Burger A. Prog. Drug. Res. 1991, 37, 287 – 371.
Vplyv bioizostérie na vlastnosti biologicky aktívnych látok
Využitím bioizostérie (štruktúrnych zmien) pri navrhovaní biologicky aktívnych látok možno cielene ovplyvňovať ich dôležité vlastnosti.
veľkosť, tvar, elektrónovú distribúciu, polarizibilitu, polaritu, lipofilitu, pKa
Navrhovanie a príprava bioizostérov patrí medzi najdôležitejšie nástroje modifikácie vlastností látok z hľadiska vývoja potenciálnych liečiv – „drug candidates“.
zlepšenie potencie (inhibičnej, aktivačnej, ...), zvýšenie selektivity, zmena fyzikálnych vlastností, zníženie alebo presmerovanie metabolizácie, odstránenie
alebo úprava „toxikofóv“, nadobudnutie duševného vlastníctva
Klasické a neklasické bioizostéry• Klasické bioizostéry sú definované na základe
pôvodných konceptov a predstavujú štruktúrne jednoduché atómy a funkčné skupiny.
Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2011, 54, 2529 – 2591.
Klasické a neklasické bioizostéry• Neklasické bioizostéry sú štruktúrne odlišné,
obsahujú rozdielny počet atómov a vykazujú odlišné stérické a elektrónové vlastnosti.
Fluór v úlohe izostéru vodíkaVplyv na metabolická stabilitu
Blokovanie metabolicky nestabilnej polohy substitúciou fluóru. Vzhľadom na porovnateľnú veľkosť atómu fluóru s atómom vodíka, nebola ovplyvnená kvalita väzby s cieľovým proteínom.
Böhm, H. J.; Banner, D.; Bendels, S.; Kansy, M; Kuhn, B.; Müller, K.; Obst-Sander, U.; Stahl, M. ChemBioChem 2004, 5, 637 – 643.
Fluór v úlohe izostéru vodíkaVplyv na hodnoty pKa
Vzhľadom na to, že, flór je najelektronegatívnejším atómom (3.98), intenzívne ovplyvňuje aciditu resp. bázicitu blízkych skupín.
Hagman, W. K. J. Med. Chem. 2008, 51, 4359 – 4369.
Fluór v úlohe izostéru vodíkaVplyv na lipofilitu molekúl
• Štúdia aplikovaná na 293 pároch molekúl líšiacich sa iba substitúciou H za F ukázala, že prítomnosť atómu F zvyšuje lipofilitu (logD) zlúčeniny v priemere o 0.25 log jednotiek.• Existujú však aj prípady, keď prítomnosť atómu F zapríčinila zníženie lipofility. Bližšie skúmanie tohto javu odhalilo, že vo všetkých prípadoch existoval minimálne jeden konformér s väzbou F ... O kratšou ako 3.1 A.
Böhm, H. J.; Banner, D.; Bendels, S.; Kansy, M; Kuhn, B.; Müller, K.; Obst-Sander, U.; Stahl, M. ChemBioChem 2004, 5, 637 – 643.
Fluór v úlohe izostéru vodíkaVplyv na konformáciu molekúl
• α-fluorované deriváty karbonylových zlúčenín nadobúdajú energeticky najvýhodnejšiu konformáciu vtedy, keď sú väzby C=O a C-F vzájomne trans orientované (dipóly sú antiperiplanárne).
O'Hagan, D. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320 – 330.
Fluór v úlohe izostéru vodíkaVplyv na konformáciu molekúl
• Energeticky zvýhodnená konformácia benzylfluoridu (väzba C-F je v ortogonálnej polohe voči arylu) je výsledkom stabilizačného efektu posunu elektrónovej hustoty z π-orbitálu arylu na σ* C-F neväzbový orbitál.
Tozer, D. J. Chem. Phys. Lett. 1999, 308, 160 – 164.
Fluór v úlohe izostéru vodíkaVplyv na konformáciu molekúl
• Elektrostatická interakcia medzi F (δ-) a NH (δ+) výrazne ovplyvňuje konformačnú preferenciu zlúčeniny.
NNH
ONO
N
NHR1
R2
O
O
N
HN N
NHR1
R2
O
O
O
N
N
O
N
R1 = HR2 = F
R1 = FR2 = H
konformácia je zvýhodnená occa 3 kcal.mol-1
konformácia je zvýhodnená occa 3 kcal.mol-1
Izostéry karboxylových kyselín• Problematika izostérie karboxylových kyselín bola predmetom mnohých vedeckých štúdií.
• Tieto štúdie boli zamerané predovšetkým na:• Zvýšenie potencie• Zníženie polarity• Zvýšenie lipofility (zlepšenie schopnosti prechádzať membránami)• Zlepšenie farmakokinetických vlastností• Zníženie toxicity
Izostéry karboxylových kyselín
Izostéry karboxylových kyselín• Antagonisti receptora Angiotensin II• Väzbová afinita testovaných bifenylových kyselín závisí od charakteru „kyslého prvku“
Carini, D. J.; Christ, D. D.; Duncia, J. V.; Pierce, M. E. Pharm. Biotechnol. 1998, 11, 29 – 56.Naylor, E. M.; Chakravarty, P. K.; Costello, C. A.; Chang, R. S.; Chen, T. B.; Faust, K. A.; Lotti, V. J.; Kivlighn, S. D.; Zingaro, G. J.; Siegl, P. K. S.; Wong, P. C.; Carini, D. J.; Wexler, R. R.; Patchett, A. A.; Greenlee, W. J. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 69 – 74.
Izostéry fenolu a ketecholu• Potreba vývoja účinných agonistov a antagonistov prírodných amínov (adrenalín, dopamín, serotonín) viedla k objaveniu mnohých izostérov fenolu a katecholu. • Štruktúrna diverzita, rôzne elektrónové vlastnosti, rozličná lipofilita a veľkosť → variabilita ich použitia.
Izostéry fenolu a ketecholu• Antagonisti dopamínu D1/D5
Wu, W. L.; Burnett, D. A.; Spring, R.; Greenlee, W. J.; Smith, M.; Favreau, L.; Fawzi, A.; Zhang, H.; Lachowicz, J. E. J. Med. Chem. 2005, 48, 680 – 693.
Izostéry amidov a esterov• Vývoj izostérov amidov bol podmienený potrebou modulácie polarity a biodostupnosti zlúčenín, zatiaľ čo izostéry esterov boli vyvinuté s cieľom riešenia problému metabolizácie látok (estery sa v in vivo podmienkach veľmi ľahko štiepia)
Izostéry amidov a esterov• Existuje množstvo typov izostérov amidov, ktoré zachovávajú pôvodnú geometriu amidovej väzby (peptidy) a HBA vlastnosti amidu.• Poznáme však len málo amidových izostérov, ktoré zachovávajú HBD vlastnosti amidu → trifluóretylamíny.
• redukcia bázicity amínu bez toho aby bola obmedzená funkcia NH ako HBD• CF3CH(R)NHR´ väzba zviera uhol veľmi blízky uhlu 120° pozorovanému u amidov• väzba C-CF3 je izopolárna s väzbou C=O
Izostéry amidov a esterov• Inhibítor katepsínu K
Black, W. C.; Bayly, C. I.; Davis, D. E.; Desmarais, S.; Falgueyret, J. P.; Leger, S.; Li, C. S.; Masse, F.; McKay, D. J.; Palmer, J. T.; Percival, M. D.; Robichaud, J.; Tsou, N.; Zamboni, R. J. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4741 – 4744.
Izostéry fenylového kruhu• Využitie bicyklo[1.1.1]pentánového fragmentu ako neklasického bioizostéru fenylového (fluorofenylového) kruhu.
Izostéry fenylového kruhu• Inhibítor γ-sekretázy
Stepan, A. F.; Subramanyam, C.; Efremov, I. V.; Dutra, J. K.; O'Sullivan, T. J.; DiRico, K. J.; McDonald, S. W.; Won, A.; Dorff, P. H.; Nolan, C. E. Becker, S. L.; Pustilnik, L. R.; Riddell, D. R.; Kauffman, G. W.; et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 3414 – 3424.
Izostéry fenylového kruhu• Efektívna príprava 1-bicyklo[1.1.1]pentylamínu
• Možnosť prípravy až 20 g TM počas jedného cyklu• Celkový výťažok syntézy cca 62 %
Bunker, K. D.; Sach, N. W.; Huang, Q.; Richardson, P. F. Org. Lett. 2011, 13, 4746 – 4748.
ĎAKUJEM VÁM ZA POZORNOSŤ!
Zdroje: Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2011, 54, 2529 – 2591. Patani, G. A.; LaVoie, E. J. Chem. Rev. 1996, 96, 3147 – 3176.