Apoptosemechanismen und

neurodegenerative ErkrankungenDie Alzheimer Demenz

Dr. Claudia Götz

Übersicht – Die Alzheimer Demenz Die Entdeckung der Krankheit Charakteristika der Alzheimer – Krankheit

„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“

Ursachen, Risikofaktoren Behandlungsstrategien Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-

Demenz A tau

Resultate der molekularen Veränderungen in der Alzheimer-Demenz

Übersicht - Apoptose

Formen des Zelltods - Apoptose Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf

molekularer Ebene Notwendigkeit der Apoptose Phasen der Apoptose Caspasen und Apoptose

Zwei Wege der Apoptoseinduktion Der mitochondriale Weg der Apoptose Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose Übersicht über die bekannten

Apoptosemechanismen Deregulierte Apoptose

Übersicht – Alzheimer und Apoptose Apoptose und AD

Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD Bedeutung des tau – Proteins für die Apoptose in

AD Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von

NFT Zusammenfassung der molekularen

Vorgänge bei der Apoptose in AD

Die Entdeckung der Krankheit

Alois Alzheimer und seine Patientin Auguste D.

Charakteristika der Alzheimer - Krankheit Störungen des Kurzzeitgedächtnisses Denkschwierigkeiten Sprachstörungen Depressionen Eingeschränktes Urteilsvermögen Wahnvorstellungen Persönlichkeitsveränderungen

„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich

„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich

Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“

Ursachen, Risikofaktoren

Ursache unbekannt Ausnahme: in seltenen Fällen (10%)

Genveränderungen im APP-Protein und Präsenilinen

Risikofaktoren: Apo E – Variante (Cholesterintransport) Lebensalter Oxidativer Stress Nikotin, Alkohol Diabetes, Schilddrüsenunterfunktion,

Bluthochdruck

Behandlungsstrategien

Keine Heilung möglich, nur Retardierung Acetylcholinesterase – Hemmer NMDA – Antagonisten Antioxidantien (Vitamin E) Kupfer Ergotherapie, Gedächtnistraining

Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-Demenz - A

Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des A

Molekulare Veränderungen in der Alzheimer- Demenz

Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des A

APP intracellular domain

Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-Demenz - Tau

PHFIntrazelluläre Ablagerung

Resultate der molekularen Veränderungen in der Alzheimer-Demenz

erschwerte Kommunikation zwischen den Nervenzellen vermehrtes Absterben der Nervenzellen durch Apoptose

Formen des Zelltods

Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene

Nachweis der DNA-Fragmentierung

Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene

Poly-ADP-Ribosepolymerase PARP

Aktive Caspase 3

116 kDa

89 kDa

27 kDa

Vollängen-PARP

PARP-Spaltprodukt

0 10 20 40 80 µM Emodin

Indirekter Nachweis der Caspase 3 Aktivität durch Spaltung der PARP

Notwendigkeit der Apoptose

Phasen der Apoptose

Caspasen und Apoptose

Cystein-Aspartat-Proteasen

Zwei Wege der Apoptoseinduktion

Der mitochondriale Weg der Apoptose

Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose

Übersicht über die bekannten Apoptosemechanismen

Deregulierte Apoptose

Apoptose und AD

Der neuronale Tod in degenerativen Erkrankungen ist selektiv und betrifft individuelle Zellen

Es finden keine entzündlichen Prozesse statt Es kommt zur Aktivierung von Caspasen Es handelt sich nicht um eine offenkundige

Apoptose. Wegen des chronischen Verlaufes der AD

sind immer nur wenige apoptotische Neurone nachweisbar

Bedeutung des A für die Apoptose in AD Extrazelluläres A aktiviert Caspasen über den

Rezeptorweg A akkumuliert auch intrazellulär im ER oder in

Endosomen und kann den intrinsischen Weg der Apoptose auslösen

A kann an die mitochondriale Alkoholdehydrogenase binden und die intrinsische Antwort auslösen

A amplifiziert die Konsequenzen anderer Schädigungen (oxidativer Stress, Sauerstoff/Glucose-Entzug)

Eine der Konsequenzen der durch A ausgelösten Apoptose ist die Spaltung des tau – Proteins

A aktiviert p53 promoter

Bedeutung des A für die Apoptose in AD

Bedeutung des tau – Proteins für die Apoptose in AD

Tau erfährt Konformationsänderungen in AD Es entstehen MC1- reaktive, gefaltete

Strukturen des tau – Proteins Die MC1- Konformation ist spezifisch für tau

in Fibrillenbündeln Phosphorylierung und Proteolyse

ermöglichen die MC1 – Konformation Tau wird durch Calpain (Ca2+-abhängig) und

Caspasen in ähnliche Fragmente gespalten Tau wirkt pro-apoptotisch PHFIntrazelluläre Ablagerung

Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von NFT

Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

Therapeutische Intervention in die

apoptotischen Prozesse kann die

Progression der Alzheimer – Demenz

verlangsamen