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PHILIP JACKSON/<т0 13
APPRENTISSAGE DE SÉQUENCES SUITE À UNE LÉSION DU CERVELET
OU DU STRIATUM DORSAL CHEZ LE RAT
Mémoireprésenté
à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval
pour l'obtention du grade de maître en psychologie (M.Ps.)
École de psychologie FACULTÉ DES SCIENCES SOCIALES
UNIVERSITÉ LAVAL
AVRIL 1997
© Philip Jackson, 1997
Bibliothèque nationale du Canada
1*1 National Library of Canada
Acquisitions and Bibliographie Services Branch
395 Wellington Street Ottawa, Ontario K1A0N4
Direction des acquisitions et des services bibliographiques
395, rue Wellington Ottawa (Ontario)K1A0N4
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ISBN 0-612-20169-4
Canada
NomPili,)'C)
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CODE DE SUJET
Catégories par sujets
HUMANITÉS ET SCIENCES SOCIALES
COMMUNICATIONS ET LES ARTSArchitecture..................................... 0729Beaux-arts........................................0357Bibliothéconomie........................... 0399Cinéma ........................................... 0900Communication verbale................ 0459Communications.............................0708Danse...............................................0378Histoire de l'art...............................0377Journalisme..................................... 0391Musique........................................... 0413Sciences de l'information..............0723Théâtre ............................................ 0465
ÉDUCATIONGénéralités.....Administration
Collèges communautaires ...Commerce..............................Économie domestique..........Éducation permanente.........Éducation préscolaire......... .Education sanitaire..............Enseignement agricole.........Enseignement bilingue et
multiculturel.......................Enseignement industriel......Enseignement primaire.........Enseignement professionnelEnseignement religieux........Enseignement secondaire ...Enseignement spécial..........Enseignement supérieur......Evaluation.............................Finances................. .............. .Formation des enseignants..Histoire de l'éducation.........Langues et littérature.......... .
....515
..0514.0273.0275..0688.0278.0516.0518..0680.0517
.0282
.0521
.0524
.0747
.0527
.0533
.0529
.0745
.0288.0277..0530.0520.0279
Lecture.............................................0535Mathématiques...............................0280Musique........................ 0522Orientation et consultation...........0519Philosophie de l'éducation........... 0998Physique..........................................0523Programmes d'études et
enseignement............................. 0727Psychologie.....................................0525Sciences..........................................0714Sciences sociales....... .................... 0534Sociologie de l'éducation..............0340Technologie.................................. 0710
LANGUE, LITTÉRATURE ET
LINGUISTIQUELangues
Généralités...............................0679Anciennes.................................0289Unguistique...............................0290Modernes.................................0291
LittératureGénéralités ............................... 0401Anciennes.................................0294Comparée................................0295Médiévale.................................0297Moderne....................................0298Africaine.................................. 0316Américaine...............................0591Anglaise................................... 0593Asiatique.................................. 0305Canadienne (Anglaise)..........0352Canadienne (Française)........0355Germanique............................ 0311Latino-américaine....................0312Moyen-orientale...................... 0315Romane............... 0313Slave et est-européenne....... 0314
PHILOSOPHIE, RELIGION ET THEOLOGIEPhilosophie...............................Religion
Généralités.......................Clergé................................Etudes bibliques...............Histoire des religions ......Philosophie de la religion
Théologie.................................
0422
031803190321032003220469
SCIENCES SOCIALESAnthropologie
Archéologie............................. 0324Culturelle..................................0326Physique................................... 0327
Droit. . ..........................................0398Economie
Généralités..............................0501Commerce-Affaires.................0505Économie agricole..................0503Economie du travail................0510Finances...................................0508Histoire......................................0509
, Théorie......................................0511Études américaines.......................0323Études canadiennes.......................0385Études féministes............................0453Folklore............................................0358Géographie.................................... 0366Gérontologie..................................0351Gestion des affaires
Généralités.............................. 0310Administration ........................ 0454Banques ................................... 0770Comptabilité............................0272Marketing.................................0338
HistoireHistoire générale.....................0578
Ancienne.................................. 0579Médiévale............................ ....0581Moderne.................................. 0582Histoire des noirs.....................0328Africaine...................................0331Canadienne..............................0334États-Unis................................. 0337Européenne ..............................0335Moyen-orientale......................0333Latino-américaine.......... ......... 0336Asie, Australie et Océanie.... 0332
Histoire des sciences......................0585Loisirs .................. 0814Planification urbaine et
régionale .....................................0999Science politique
Généralités.............................. 0615Administration publique....... 0617Droit et relations
internationales.....................0616Sociologie
Généralités..............v.............0626Aide et bien-àtre social........ 0630Criminologie et
établissementspénitentiaires....................... 0627
Demographie............................0938Études de l'individu et, de la famille..........................0628Études des relations
interethniques etdes relations raciales.........0631
Structure et développementsocial.....................................0700
Théorie et méthodes.................0344Travail et relations
industrielles...........................0629Transports..................................... 0709Travail social.................................. 0452
SCIENCES ET INGÉNIERIE
SCIENCES BIOLOGIQUESAgriculture
Généralités...............................0473Agronomie......................... 0285Alimentation et technologie
alimentaire......................... 0359Culture....... ............ 0479Elevage et alimentation.........0475Exploitation des péfurages ...0777Pathologie animale................. 0476Pathologie végétale ...............0480Physiologie végétale...............0817Sylviculture et raune................ 0478Technologie du bois................ 0746
BiciogieGénéralités ..............................0306Anatomie...................................0287Biologie (Statistiques)..............0308Biologie moléculaire...............0307Botanique............................... 0309Cellule........................................0379Ecologie....................................0329Entomologie..............................0353Génétique ................................ 0369Limnologie................................ 0793Microbiologie .......................... 0410Neurologie ..............................0317Ccscnoçrachie........................0416.Physiologie...............................0433Radiation...................................0821Science vétérinaire..................0778Zoologie ...................................0472
BiophysiqueGénéralités...............................0786«Medicale...................................0760
SCIENCES DE LA TERREBiogéochimie...................................0425Géochimie........................................0996Géodésie ........................................0370Géographie physique.................... 0368
Géologie......................................... 0372Géophysique.................................. 0373Hydrologie......................................0388Minéralogie................................... 0411Océanographie physique............ 0415Paléobotanigue...............................0345Paléoécologie.................................0426Paléontologie.................................. 0418Paléozoologie.................................0985Palynologie.....................................0427
SCIENCES DE LA SANTÉ ET DE
L'ENVIRONNEMENTÉconomie domestique....................0386Sciences de l'environnement...... 0768Sciences de la santé
Généralités...............................0566Administration des hipitaux .0769Alimentation et nutrition.........0570Audiologie................................0300Chimiothérapie....................... 0992Dentisterie................... 0567Développement humain .........0758Enseignement...........................0350Immunologie ........................... 0982Loisirs........................................ 0575Médecine du travail et
rhércpie............... 0354Médecine et chirurgie .............0564Obstétrique et gynécologie... 0380Ophtalmologie ....................... 0381Orthophonie ...........................0460Pathologie................................0571Pharmacie................................0572Pharmacologie.........................0419Physiothérapie.........................0382Radiologie................................0574Santé mentale..........................0347Santé publique.........................0573Soins infirmiers........................0569Toxicologie...............................0383
SCIENCES PHYSIQUESSciences PuresChimie
Généralités.............................. 0485Biochimie.................................... 487Chimie agricole.......................0749Chimie analytique..................0486Chimie minérale......................0488Chimie nucléaire.....................0738Chimie organique ..................0490Chimie pharmaceutique.......0491Physique...................................0494PoiymÇres................................0495Radiation .................................0754
Mathématiques.............................. 0405Physique
Généralités.............................. 0605Acoustique................................0986Astronomie et
astrophysique...... ................0606Electronique et électricité......0607Fluides et plasma.....................0759Météorologie...........................0608Optique.................................... 0752Particules (Physique
nucléaire) ...... ..................... 0798Physique atomique.................0748Physique de l'état solide....... 0611Physique moléculaire............. 0609Physique nucléaire.................. 0610Radiation..................................0756
Statistiques .................................... 0463
Sciences Appliqués Et TechnologieInformatique...................................0984Ingénierie
Généralités.............................. 0537Agricole...................................0539Automobile.............................. 0540
Biomédicale............................. 0541Chaleur et ther
modynamique...................... 0348Conditionnement
(Emballage)..........................0549Génie aérospatial....................0538Génie chimique....................... 0542Génie civil................................0543Génie électronique et
électrique...............................0544Génie industriel....................... 0546Génie mécanique....................0548Génie nucléaire....................... 0552Ingénierie des systâmes..........0790«Mécanique navale.................. 0547Métallurgie ............................. 0743Science des matériaux...........0794Technique du pétrole ............0765Technique minière.................. 0551Techniques sanitaires et
municipales........................... 0554Technologie hydraulique.......0545
Mécanique appliquée....................0346Géotechnologie ............................ 0428«Matières plastiques
(Technologie)....................... 0795Recherche ooerationnelle............. 0796Textiles et tissus (Technologie) .0794
PSYCHOLOGIEGénéralités...................................... 0621Personnalité.....................................0625Psychobiologie................................0349Psychologie clinique...................... 0622Psychologie du comportement .. .0384 Psychologie du développement .0620Psychologie expérimentale..........0623Psychologie industrielle................. 0624Psychologie physiologique..........0989Psychologie sociale........................0451Psychometrie...................................0632
1
Résumé
Trois expériences ont été effectuées dans le but d'étudier, chez le rat, la contribution du cervelet et du striatum dans l'apprentissage de séquences à l'aide d'une allée droite. À la première expérience, la performance d'un groupe de rats ayant reçu une lésion éléctrolytique au cervelet (comprenant le cortex et les noyaux profonds) a été comparée à celle d'un groupe contrôle, sur la capacité d'apprendre à discriminer une séquence monotone de quantités décroissantes de renforcements (14, 7, 3, 1, et 0), qui étaient présentées au bout de l'allée de course. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes expérimentaux dans leur habileté à apprendre la séquence monotone. Dans la deuxième expérience, les mêmes groupes de rats ont ensuite été testés avec une séquence plus complexe (non-monotone) de renforcements (7,7,0,7,et 0). Quoique les rats du groupe expérimental ayant reçu une lésion au cervelet aient pris quelques essais de plus pour apprendre à discriminer la condition la plus difficile (c'est-à-dire la première condition 0), les résultats ont démontré que les deux groupes, contrôles et expérimentaux, ont pu acquérir ce dernier type de séquence. La troisième expérience a été effectuée dans le but d'observer si des lésions au striatum dorsal produisent un déficit dans l'apprentissage d'une séquence non-monotone. Comme dans l'expérience précédente, les données ont montré que les rats du groupe expérimental nécessitaient plus d'essais pour apprendre la condition la plus difficile, mais qu'ils pouvaient néanmoins apprendre partiellement la séquence non- monotone. Ensemble, ces résultats suggèrent que le cervelet et le striatum ne sont pas essentiels au développement d'une "représentation mentale" d'une séquence d'éléments.
Q^Cro
Philip L. Jackson, B.Sc. Étudiant
Julien Doyon, Ph.D. Directeur de recherche
11
Avant-propos
Premièrement, je tiens à remercier le Dr Julien Doyon pour ses indispensables conseils et son appui sans réserve.
Je suis aussi reconnaissant envers la Dr Viviane Sziklas pour son soutien technique, et son étemel enthousiasme.
Merci à la "gang" du laboratoire: Bobby, Catherine, Christian, France, Johanne et Martin.
Merci aussi au Dr Ronda Amsel et à Claude Lavoie qui ont su guider mes analyses statistiques de façon judicieuse.
Je tiens de plus à souligner l'importance du support moral que ma conjointe Sophie a toujours su me procurer.
I
Ill
TABLE DES MATIÈRES
RÉSUMÉ........................................ !...................................................................... iAVANT-PROPOS.................................................................................................. ηTABLE DES MATIÈRES...................................................................................... iiiLISTE DES FIGURES........................................................................................... v
CHAPITRE I - INTRODUCTION
Introduction................................................................................................. 2Le cervelet..................................................................................................... 3
Afférences et efférences du néocervelet..... ...................................... 4Rôle du cervelet dans les fonctions cognitives et l'apprentissaged'habiletés......................................................................................... 4
Recherches animales......................+..................................... 5Recherches cliniques.............................................................. 6Études d'imagerie cérébrale.................................................... 7
Rôle du cervelet dans l'apprentissage de séquences........................ 7Le striatum................................................................................................... 9
Afférences et efférences du striatum................................................. 9Rôle du striatum dans les fonctions cognitives et l'apprentissage d'habiletés......................................................................................... 10
Recherches animales.............................................................. 10Recherches cliniques.............................................................. 11Études d'imagerie cérébrale.................................................... 12
Rôle du striatum dans l'apprentissage de séquences........................ 12Un modèle animal pour l'apprentissage de séquences................................. 13Apprentissage séquentiel chez le rat............................................................ 14
Lésions cérébrales et apprentissage séquentiel................................ 15Problématique de la recherche..................................................................... 16Étude pilote.................................................................................................. 18
IV
CHAPITRE II - ARTICLE: SERIAL LEARNING AFTER LESIONS TO THE CEREBELLUM OR THE DORSAL STRIATUM IN THE RAT
Author's note................................................................................................ 25Abstract........................................................................................................ 26Introduction.................................... 27Experimenti................................................................................................ 29
Method................................................................................................ 30Results.................................................................................................33Comment............................................................................................. 35
Experiment 2................................................................................................ 36Method................................................................................................ 37Results................................................................................................. 38Comment............................................................................................. 40
Experiments................................................................................................ 40Method.............................................................................................. 41Results.................................................................................................42Comment............................................................................................. 44
General discussion......................................................................................... 45References...................................................................................................... 49
CHAPITRE ΙΠ - CONCLUSION GÉNÉRALE
Conclusion Générale.................................................................................... 61Bibliographie............................................................................................... 63
ANNEXE A: Anatomie du cervelet........................................................................ 76
ANNEXE A: Diagramme de l'appareil.................................................................... 77
ANNEXE B: Autorisation du comité de protection des animaux............................78
V
LISTE DES FIGURES
Figure 1. Graphique des résultats de l'Expérience pilote illustrantl'inverse (1/X) du temps requis, en moyenne, par bloc pour chacune des conditions...................................................................21
Figure 2. Représentation des étendues maximum et minimum deslésions du cervelet pour les rats des Expériences 1 et 2.............. 55
Figure 3. Graphique des résultats de l'Expérience 1 illustrant l'inverse (1/X) du temps requis, en moyenne, par bloc, pour chacune des conditions et séparemment pour le groupe.contrôle (OC) et le groupe avec des lésions au cervelet (CB)..................... 56
Figure 4. Graphique des résultats de l'Expérience 2.illustant l'inverse (1/X) du temps requis, en moyenne, par bloc, pour chacune des conditions et séparemment pour le groupe.contrôle (OC) et le groupe avec des lésions au cervelet (CB)...................... 57
Figure 5. Représentation des étendues maximum et minimum deslésions du striatum dorsal pour les rats de l'Expérience 3............ 58
Figure 6. Graphique des résultats de l'Expérience 3.illustant l'inverse (1/X) du temps requis, en moyenne, par bloc, pour chacune des conditions et séparément pour le groupe contrôle (OC)
et le groupe avec des lésions au striatum dorsal (DS)................... 59
1
CHAPITRE I
INTRODUCTION GÉNÉRALE
2
Introduction
Une des facultés essentielles à l'autonomie des êtres humains est l'habileté de mettre des éléments les uns à la suite des autres. Que ce soit avec des idées, des actions, des mots, des gestes ou autres, la vie de tous les jours nous demande de savoir composer avec le concept de séquence. En effet, nous sommes constamment amenés à ordonner divers éléments dans le temps. Cette dernière habileté requiert la connaissance de chacun des éléments, ainsi que de leur ordre dans une série d'événements; ceci pourrait être accomplie de façon explicite (ou consciente) ou implicite (par la pratique ou par plusieurs répétitions de la même épreuve).
Plusieurs études physiologiques et comportementales chez différentes espèces animales, ainsi que des recherches chez des populations cliniques et des sujets sains à l'aide d'imagerie cérébrale, se sont penchées, non seulement sur les processus cognitifs requis dans la mise en séquence d'événements, mais aussi sur les structures et systèmes cérébraux pouvant être impliqués dans ce type de mémoire. Par exemple, dans notre laboratoire, plusieurs recherches ont récemment été effectuées auprès de patients atteints d'une dysfonction du cervelet, de patients avec la maladie de Parkinson (dysfonction du striatum) et de sujets contrôles avec la tomographie par émission de positrons (TEP) et l'imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf). De façon générale, les résultats supportent la notion que le cervelet et le striatum, en relation avec les autres structures corticales et sous-corticales qui leur sont reliées, seraient impliqués dans l'apprentissage de séquences (ex: Doyon, Gaudreau, Laforce, Castonguay, Bédard., Bouchard, & Bédard, sous presse, 1996b, et voir Doyon, sous presse, pour une recension des écrits sur la TEP)
Les études présentées dans ce mémoire visent à mieux comprendre, à l'aide d'un modèle animal, la nature des déficits observés à la suite de lésions au cervelet ou au striatum dans l'acquisition de séquences. Avant de présenter les expériences effectuées, et afin de situer le lecteur dans le contexte théorique, une brève
3
description et une discussion sur l'anatomie et le rôle fonctionnel de chacune de ces structures sont présentées dans cette introduction.
Le Cervelet
Le cervelet constitue l'une des structures les plus facilement identifiables dans le cerveau des mammifères. Il est situé sous le lobe occipital et de façon caudale au tronc cérébral. Tout comme le cerveau, il est subdivisé en deux hémisphères. Il comporte dix lobules distincts et comprend des fibres de projections, quatre paires de noyaux profonds, et du cortex composé de trois couches de cellules différentes. Plusieurs nomenclatures ont été élaborées afin de distinguer les nombreuses composantes du cervelet, tant au niveau anatomique qu'histologique. Chez l'humain, la partie ventrolatérale des hémisphères cérébelleux et le noyau dentelé du cervelet ont connu une augmentation de taille considérable par rapport au reste du cerveau au cours de l'évolution (Washburn & Harding, 1970 dans Leiner, Leiner & Dow, 1986). Pour les besoins du présent mémoire, nous référerons, chez l'humain, à trois parties distinctes qui ont suivi un ordre particulier dans le développement phylogénétique (voir annexe A). Il s'agit 1) de l'archéocervelet, composé principalement du lobe flocculonodulaire, qui est impliqué dans les mécanismes de réflexes du redressement et de l'équilibre, puisqu'il est relié au système vestibulaire et qu'il reçoit des afférences proprioceptives et cutanées, 2) du paléocervelet (lobe antérieur) qui reçoit plusieurs types d'informations sensorielles et qui est impliqué dans le contrôle de la motilité axiale et dans l'adaptation posturale, 3) et finalement, du néocervelet, qui est constitué du lobe postérieur, et qui, de par les afférences proprioceptives, somesthésiques, sensorielles et associatives (Middleton & Stride, 1994), est impliqué dans la régulation et la coordination des mouvements volontaires (Schmahmann, 1991). Chez l'humain, le néocervelet est très développé et représente la majeure partie du cervelet. Il comprend une quantité importante de fibres blanches et contient les noyaux profonds (fastigius, emboliformes, globoses et dentelés). Certaines théories sur le cervelet suggèrent que l'implication de cette structure dans certaines fonctions cognitives pourrait dépendre de la connectivité du néocervelet avec des régions corticales comme le lobe frontal (ex: Leiner, Leiner & Dow, 1986; 1995).
Avant d'entrer dans les détails des différentes études associant le cervelet à quelques formes d'apprentissage, nous effectuerons une identification sommaire de
4
certaines projections qui quittent le cervelet (efférences) et d'autres qui y arrivent (afférences) afin de mieux cerner les bases neuroanatomiques des théories sur la participation du cervelet dans l'apprentissage.
Afférences et Efférences du Néocervelet
De toutes les fibres de projections qui se rendent ou qui quittent le cervelet vers d'autres régions, certaines soulèvent un intérêt particulier à cause de leur interaction avec des sytèmes connus et impliqués dans les processus cognitifs. La connection afférente la plus importante, soit la voie corticopontocérébelleuse (Schmahmann & Pandya, 1991; Schmahmann, in press) envoie de l'information des lobules pariétaux inférieurs et supérieurs (Schmahmann & Pandya, 1989), du cortex associatif pariétal postérieur (Schmahmann, in press), des aires motrices, prémotrices et préfrontales (Schmahmann, 1991), du sulcus temporal supérieur (Schmahmann & Pandya, 1991), et du cortex préfrontal (Schmahmann, 1995), via les noyaux pontins et les pédoncules cérébélleux moyens, jusqu’au cortex et aux noyaux profonds des hémisphères cérébelleux.
Les projections du cervelet partent des noyaux profonds et se dirigent vers le thalamus (projections corticonucleaires) en passant par les noyaux rouges. À partir du thalamus, ces projections sont ensuite dirigées vers différentes régions du cortex (projections thalamocorticales)(Schmahmann, in press) tels le cortex pariétal, les régions motrices, prémotrices et motrices supplémentaires, ainsi que les aires de Brodman 44 et 45 de la circonvolution frontale inférieure (ex: Leiner, Leiner, & Dow, 1993).
Rôle du Cervelet.dans les Fonctions Cognitiyes et l'Apprentissage d'Habiletés
Quoique l'observation de troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à un dommage au cervelet date de plusieurs dizaines d'années (ex: Dow & Moruzzi, 1958), il est surprenant de constater que l'étude de ces fonctions n'ait été entamée que récemment (Fiez, 1996). Une des raisons pour ce manque d'engouement peut être attribuée à la participation évidente du cervelet dans la motricité. Classée depuis longtemps, comme une structure "motrice" servant à la coordination des mouvements, au contrôle du tonus musculaire et à l'équilibre, les données précédentes sur les fonctions du cervelet ne laissaient que peu ou pas présager l'importance de son implication dans l'apprentissage. Plus récemment, des théories
5
comme celles de Marr (1969), de Albus (1971) et de Ito (1982) sur le fonctionnement du cervelet et son rôle dans l'apprentissage moteur ont graduellement pavé le chemin vers de nouvelles interprétations du rôle de cette structure. Aujourd'hui, parmi les fonctions que l'on attribue au cervelet, on compte le synchronisme ("timing") (Ivry & Keele, 1989), les fonctions exécutives (Grafman, Litvan, Massaquoi, Stewart, Sirigu, & Hallett, 1992), le langage (Leiner et al., 1993), l'intégration sensorielle (Bower, 1995), l'apprentissage associatif (Bracke-Tolkmitt, Linden, Canavan, Rockstroh, Scholz, Wessel, & Diener, 1989), la détection d'erreurs (Fiez, Petersen, Cheney, & Raichle, 1992), la flexibilité de l'attention ("attention shifting") (Akshoomoff & Courchesne, 1992) et la modulation des émotions (Reis, Doba & Nathan, 1973 dans Schmahmann, sous presse).
D'un point de vue expérimental, les données suggérant la participation du cervelet dans des fonctions supérieures peuvent être regroupées en trois catégories: les recherches animales (anatomiques et comportementales), les recherches cliniques avec des patients ayant diverses pathologies au cervelet, et les recherches d'imagerie cérébrale avec des techniques modernes telles que la TEP et l'IRMf. Dans les paragraphes qui suivent, nous verrons des études effectuées dans chacune des trois catégories, et surtout celles portant sur diverses formes d'apprentissage.
Recherches animales
De multiples recherches, chez le lapin et le chat, ont permis de démontrer le rôle du cervelet dans le conditionnement classique de la membrane nictitante (voir Thompson & Kmpa, 1994, pour une récension des écrits). Plus particulièrement, les résultats ont démontré que l'intégrité du noyau interpositus serait nécessaire au développement et au maintien de cette forme d'apprentissage (McCormick & Thompson, 1984; Yeo, Hardiman, & Glickstein,, 1985). Par contre, d'autres chercheurs se sont opposés à l'idée générale que le cervelet serait le site d'emmagasinage de ce type d'apprentissage puisqu'ils ont obtenu des données qui démontrent que des patients atteints d'une dysfonction du cervelet pouvaient apprendre, par conditionnement classique, un type similaire de réflexe (Bracha, Wunderlinch, Zhao, Brachova, & Bloedel, 1996).
Dans une récente recension des études animales sur le cervelet, Lalonde et Botez (1990) ont mentionné, qu'en plus des rôles classiques dans l'apprentissage
6
moteur et le conditionnement classique, le cervelet semble aussi impliqué dans l'apprentissage spatial, la discrimination de stimuli visuels (ex: "brightness discrimination") et l'expression ou le contrôle d'émotions telles que la peur. Les données suggèrent que l’implication du cervelet dans l'apprentissage spatial serait attribuable aux projections cérébelleuses ascendantes vers le cortex pariéto-frontal, le système limbique et les collicules supérieurs. Les projections nécessaires à la discrimination de stimuli visuels, quoique peu de données supportent cette hypothèse, pourraient être celles qui partent des régions visuelles du cortex pour se diriger vers le cervelet via les noyaux pontins. Quant au rôle possible du cervelet dans le contrôle de la peur, il pourrait s'expliquer par les fibres qui projettent des connections vers le système réticulé, le système limbique et l'hypothalamus.
La nature de la tâche utilisée pourrait aussi être un facteur déterminant quant à l'implication du cervelet dans l'apprentissage. En effet, une recherche de Steinmetz, Logue & Miller (1993) a démontré qu'à la suite d'une lésion des noyaux profonds du cervelet, le rat ne peut apprendre une tâche aversive, mais peut par contre, apprendre le même type de tâche lorsqu'elle est intégrée dans un protocole utilisant des renforcements positifs. Les recherches animales effectuées à ce jour semblent donc indiquer que le cervelet est impliqué dans des types d'apprentissage autres que l'apprentissage moteur.
Recherches cliniques
Récemment, plusieurs études cliniques se sont attardées à essayer de documenter la variété de déficits cognitifs qui peuvent être présents chez les patients atteints d'une anomalie au cervelet (Akshoomoff, Courchesne, Press, & Iragui, 1992; Akshoomoff & Courchesne, 1992; Bracke-Tolkmitt, et al., 1989; Daum, Ackermann, Schugens, Reimold, Dichgans, & Birbaumer, 1993; Deuschl, Toro, Zeffiro, Massaquoi, & Hallet, 1996; Fiez et al., 1992; Grafman et al., 1992). Il est à noter que les sujets de ces différentes études ne présentent pas tous les mêmes types de troubles fonctionnels et que ces différences occasionnent souvent des débats quant à la spécificité des dysfonctions observées à la suite d'un dommage au cervelet. De plus, peu de confirmation de chacun de ces troubles n'a été rapportée, car chaque groupe de recherche utilise une méthodologie et des tâches différentes. Cependant, les chercheurs s'entendent présentement pour dire qu'un dommage au cervelet (qu'il soit d'origine dégénérative, développementale, ablative, vasculaire ou
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autre) produit une dysfonction cognitive qui ne peut être expliquée par un trouble moteur.
Parmi les processus cognitifs qui ont montré une implication importante du cervelet, on retrouve, entre autres, l'organisation visuospatiale (Akshoomoff et al., 1992), l'apprentissage verbal associatif (Akshoomoff, et al., 1992; Bracke-Tolkmitt et al., 1989), l’attention sélective (Akshoomoff & Courchesne, 1992), l'apprentissage associé à la pratique et à la détection d'erreurs (Fiez et al., 1992), et la planification cognitive (Grafman et al., 1992), [voir Daum, et al., 1993 et Singh, Kirschner, Saver, & Gabrieli, 1993 pour des résultats contradictoires].
Etudes d'imaeerie cérébrale
Plusieurs études ont rapporté, dans le cervelet, une hausse d'activation associée à diverses tâches comme l’imagination de mouvements moteurs (Decety, Sjoholm, Ryding, Stenberg, & Ingvar, 1990), l'apprentissage de traçages de lettres et idéogrammes (Seitz, Canavan, Yaguez, Herzog, Tellman, Knorr, Huang, & Honberg, 1994), l’acquisition d'une tâche de poursuite rotatoire (Grafton, Mazziotta, Presty, Friston, Frackowiak, & Phelps, 1992; Grafton, Woods, & Tyszka, 1994), l'apprentissage d'une tâche motrice simple (Friston, Frith, Passingham, Liddle & Frackowiak, 1992), et la résolution d’un casse-tête à douilles ("pegboard puzzle") (Kim, Ugurbil, & Strick, 1994). Donc, d'après certaines données d'imagerie cérébrale, il semble que le cervelet soit activement impliqué dans des fonctions supérieures, et surtout lors de l'apprentissage de diverses habiletés. Par contre, les processus mentionnés plus haut, ainsi que les méthodologies employées par les différents auteurs, sont nombreux et variés.
Rôle du Cervelet dans l'Apprentissage de Séquences
Mises à part quelques études récentes, comme celle de Penhume, Zatorre et Evans (1996) qui suggère que le cervelet serait impliqué dans la reproduction de séquences auditives, la plupart des recherches portant sur le rôle du cervelet dans l'apprentissage de séquences peuvent se regrouper en deux catégories: l'apprentissage de séquences motrices et l'apprentissage de séquences visuomotrices.
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Une des tâches utilisées pour mesurer l'apprentissage de séquences motrices chez l'humain consiste en une séquence de doigts où un sujet doit toucher de façon répétitive et dans un ordre bien précis, le pouce avec chacun des autres doigts. La pratique de cette tâche, chez des sujets sains, produit une amélioration de la performance et, grâce aux techniques d'imagerie cérébrale, il a été possible de démontrer que certaines régions du cervelet sont systématiquement activées lors de ce type d'apprentissage (Seitz & Roland, 1992; Seitz, Roland, Bohm, Greitz, & Stone-Elander, 1990).
Afin de documenter l'apprentissage visuomoteur de séquences, plusieurs chercheurs ont utilisé la tâche de séquences répétées développée par Nissen & Bullemer (1987). Dans une des versions de cette épreuve, les sujets doivent appuyer le plus rapidement possible sur un des quatre boutons-poussoirs d'une boîte réponse au-dessus duquel apparaît un voyant lumineux. L'ordre dans lequel les stimuli (habituellement au nombre de dix) sont présentés, suit une séquence précise qui est répétée dix fois dans un bloc de 100 essais. Les résultats ont montré que la plupart des sujets ne peuvent identifier la séquence après de longs entraînements, malgré le fàit que leur temps de réaction diminue, témoignant ainsi d'un apprentissage implicite de la séquence. Nixon & Passingham (1996) ont dernièrement entraîné sur une version adaptée de cette tâche des singes ayant reçu une lésion ibotonique au cervelet. Les auteurs ont rapporté que, comparativement aux singes normaux, ceux avec une lésion au cervelet montrent un déficit d'apprentissage de la séquence visuomotrice. Chez l'humain, des études cliniques qui ont utilisé des versions de la même tâche de séquence répétée ont aussi trouvé que des patients atteints de lésion du cervelet démontraient des troubles d'acquisition d'une séquence (Doyon et al., sous presse; Pascual-Leone, Grafman, Clark, Stewart, Massaquoi, Lou, & Hallett, 1993). Toujours chez l’humain, mais cette fois avec la participation de sujets sains, il a été démontré par la TEP, que le cervelet montre une augmentation du flux sanguin pendant l'acquisition implicite d'une séquence répétée, lorsque comparé à l'exécution d'une séquence aléatoire (voir Doyon, sous presse, pour une récension des études avec la TEP; Doyon, Owen, Petrides, Sziklas, & Evans, 1996; Jenkins, Brooks, Nixon, Frackowiak, & Passingham, 1994; Rauch, Savage, Brown, Curran, Alpert, Kendrick, Fischman, & Kosslyn, 1995; voir Grafton, Hazeltine & Ivry, 1995 pour des résultats contradictoires). De plus, des résultats préliminaires de travaux très récents effectués
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dans notre laboratoire avec la résonnance magnétique fonctionnelle chez des sujets sains semblent confirmer cette hausse d'activation (Doyon, Kami, Sung, Adams, Maisog, Haxby, & Ungerleider, en préparation).
Ce bref relevé de littérature sur l'implication du cervelet dans l'apprentissage d'habiletés, et surtout dans l'apprentissage de séquences, indique que cette structure contribue à ce type de mémoire mais la nature de cette implication reste encore à déterminer. Dans les prochains paragraphes, nous allons discuter du rôle du striatum, une autre structure sous-corticale, où la contribution à l'apprentissage de séquences est aussi appuyée par les résultats de plusieurs recherches.
Le Striatum
Le striatum est une structure sous-corticale constituée du noyau caudé et du putamen. Tout comme pour le cervelet, le striatum a longtemps été impliqué dans la programmation et l'apprentissage moteur (Mardsen, 1982; Mardsen & Obeso, 1994). Cependant, plusieurs groupes de recherche ont récemment proposé que cette structure joue aussi un rôle primordial dans divers processus cognitifs (Brown & Mardsen, 1991; Dubois, Boiler, Pillon, & Agid, 1991; Owen & Robins, 1993). Le système de connections entre le striatum et le cortex, est extrêmement complexe et comporte plusieurs sous-systèmes qui fonctionnent en parallèle (ex: Alexander & Crutcher, 1990). Dans le prochain paragraphe, seuls les systèmes pouvant être impliqués dans l'apprentissage d'habiletés seront brièvement décrits.
Afférences et Efférentes du Striatum
De nombreuses études neuroanatomiques ont montré que presque toutes les régions du cortex cérébral envoient des efférences en direction du striatum (ex: Alexander & Crutcher, 1990). Ces fibres suivent ensuite deux circuits distincts (l'un direct, et l'autre indirect; voir, cependant. Parent & Hazrati, 1995 pour une opinion différente) qui ont le globus pallidus d'une part, et la substance noire pars reticulata d'autre part pour portes de sortie (Parent, 1990). Des efférences sont ensuite envoyées, entre autres, au noyau ventro-latéral du thalamus, pour se terminer dans différentes régions du lobe frontal. Jusqu'à présent, les auteurs s'entendent sur l'existence de cinq circuits (cortico-striato-corticaux) parallèles au plan anatomique (moteur, oculomoteur, préfrontaux dorsolatéral et orbito-frontal, et limbique) et possiblement fonctionnel (ex: Delong, Alexander, Miller, & Crutcher,
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1990). Les résultats ont démontré que le circuit moteur projette principalement dans les régions motrices précentrales, le circuit oculomoteur termine dans les régions frontales et "supplementary eyefield", les circuits préfrontaux se rendent dans les régions dorsolatérales et orbito-frontales latérales respectivement, et finalement, le circuit limbique termine dans la région cingulée antérieure ainsi que dans le cortex orbitofrontal moyen. Par contre, des données récentes de Middleton & S trick (1996) obtenues grâce aux techniques de marquage rétrograde par virus VSH, suggèrent que le nombre de circuits pourrait encore être plus important, car des connections, quoiqu'indirectes, ont été observées entre le cortex inférotemporal, le noyau ventral antérieur pars magnocellularis et les portes de sortie des noyaux gris centraux, soit le globus pallidus interne et la substance noire pars reticulata.
Rôle du Striatum dans les Fonctions Cognitives et l'Apprentissage d’Habiletés
Recherches animales
Dans la littérature animale, une distinction importante a été proposée entre la région ventrale et la région dorsale du striatum chez le rat. Brièvement, le striatum ventral, qui comprend principalement le noyau accumbens, serait associé aux processus "appétitifs" (ex: "conditioned place preference task", McAlonan, Robbins & Everitt, 1993), tandis que le striatum dorsal, qui inclut le noyau caudé et le putamen, serait plus impliqué lors de l’apprentissage de tâche de type stimulus- réponse avec renforcements. En effet, une série d'études effectuées chez le rat a démontré qu'une lésion bilatérale au striatum dorsal diminue la capacité d’apprentissage à la tâche "win-stay" dans un labyrinthe radial (Packard, Hirsh, & White, 1989; Packard & White, 1990; McDonald & White, 1993) dans lequel l'animal doit apprendre à associer la présence d'un stimulus visuel à une réponse d'approchement afin d'obtenir les récompenses.
Des résultats chez les primates non-humains confirment également la notion que le striatum joue un rôle important dans la formation d'habitude. En effet, la stimulation électrique dirigée au striatum (Herz & Peeke, 1971), de même qu'un dommage à cette structure (ex: Buerger, Gross, & Rocha-Miranda, 1974) entraînent un déficit dans l’apprentissage de discrimination entre des stimuli visuels en deux dimensions. Par conséquent, quoique très bref, ce survol des expériences sur les effets de dysfonctions du striatum chez l'animal, suggère que cette structure serait
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impliquée dans l'apprentissage chez différentes espèces, et plus particulièrement dans les apprentissages appétitifs de type stimulus-réponse.
Recherches cliniques
Dans le milieu clinique, les données sur la contribution du striatum dans l'apprentissage d'habiletés proviennent principalement de recherches chez des patients atteints de la maladie d'Huntington, laquelle est caractérisée par une atrophie des noyaux gris centraux (en particulier du noyau caudé), ou de la maladie de Parkinson qui est associée à une dégénérescence cellulaire causant la perte de neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta. Les études ont démontré que les patients atteints de la maladie de Huntington présentent des problèmes cognitifs variés (Brandt, 1991), et plus particulièrement, des troubles de planification (Butters, Salmon, Heindel, & Granholm, 1990), de "category shifting" (Weinberger, Berman, ladarola, Driesen, & Zee, 1988), ainsi que d'apprentissage d'habiletés motrices (Heindel, Salmon, Shults, Walicke, & Butters, 1989) et visuoperceptuelles (Marione, Butters, Payne, Becker, & Sax, 1984). Il est à noter, cependant, que la nature du processus de dégénération de cette maladie ne se limite pas toujours au striatum et qu'elle cause parfois des troubles neuropsychiatriques (Caine, Hunt, Weingartner, & Ebert, 1978) faisant, de ces sujets, des candidats difficiles pour des études de nature neuropsychologique.
De nombreuses expériences avec des patients porteurs de la maladie de Parkinson ont aussi permis de supporter l'idée que le striatum est impliqué dans des processus cognitifs. Entre autres, plusieurs fonctions telles la mémoire déclarative, les habiletés visuospatiales et exécutives sont affectées par cette maladie (Brown & Mardsen, 1991; Doyon, Bourgeois, & Bédard, 1996a; Owen, Beksinska, James, Leigh, Summer, Marsden, et al., 1993). De plus, plusieurs chercheurs ont rapporté des troubles d'apprentissage moteur mesurés à l'aide d'un appareil de poursuite rotatoire (Harrington, Haaland, Yeo, & Marder, 1990; Heindel et al., 1989), d'apprentissage d'habileté cognitive mis en évidence par une des versions de la Tour de Hanoï (Daum, Speiker, & Schugens, 1992; Saint-Cyr, Taylor, & Lang, 1988) et de la lecture-miroir (Daum et al., 1992) [cependant, voir Bondi & Kasniak, 1991 et Singh, Gabrieli, Willingham, Kirschner, Stebbins, & Goetz, 1992 pour des résultats contradictoires].
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Études d'activation cérébrale
La contribution du striatum dans l'apprentissage d'habiletés et autres fonctions cognitives a aussi été examinée, chez des groupes de sujets sains, à l'aide de techniques d'imagerie cérébrale telle que la TEP et l'IRMf (ex: Grafton et al, 1992; Owen, Doyon, Petrides, & Evans, 1996). Par exemple, Owen et ses collaborateurs (Owen et al., 1996) ont montré une augmentation du flux sanguin lors d'une tâche de planification à l'aide d'une version de la Tour de Londres. De plus, une étude récente par Grafton et ses collaborateurs (1994) a démontré une activation significative du striatum lors de l'apprentissage d'une habileté visuomotrice comme la poursuite rotatoire, cette activation étant particulièrement importante dans la phase d'automatisation de l'apprentissage. Ensemble, ces résultats suggèrent que le striatum contribue de façon significative à une variété de fonctions cognitives et à un bon nombre d'apprentissages incrémentiels d'habiletés.
Rôle du Striatum dans l'Apprentissage de Séquences
L'apprentissage implicite et/ou explicite d'une séquence répétée a été parmi les épreuves les plus utilisées pour étudier le rôle du striatum dans l'apprentissage d'habiletés motrices et visuomotrices. Tout comme pour le cervelet, plusieurs recherches appuient la notion que l'apprentissage de séquences requiert l'intégrité du striatum (ex: Doyon et al., 1996b; Graybiel, 1995; et voir Doyon, 1996, pour une recension des études avec la TEP). Encore une fois, les données proviennent de résultats de recherches cliniques chez des patients, et d'études d'imagerie cérébrale chez des sujets sains soumis à une tâche d'acquisition d'une séquence de mouvements des doigts associée ou non à la présentation de stimuli visuels. Ainsi, ces recherches ont démontré que des patients ayant une dysfonction du striatum éprouvent des difficultés lors de l'apprentissage implicite d'une séquence répétée (Doyon et al., sous presse; Knopman & Nissen, 1991). Les études d'imagerie cérébrale avec la TEP révèlent, quant à elles, que le striatum est significativement plus activé lors de l'apprentissage d'une séquence de doigts (Seitz et al., 1990; Seitz & Roland, 1992), et de l'acquisition d'une séquence visuomotrice répétée (Doyon et al., 1996; Grafton, et al., 1995; Jenkins et al., 1994; Rauch et al., 1995), que lors de conditions contrôles. Tout récemment, des études effectuées à l'aide de la résonnance magnétique fonctionnelle ont aussi rapporté une activation au niveau
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du striatum lors de l'apprentissage implicite d'une séquence visuomotrice (Doyon, et al., en préparation; Whalen, Savage, Curran, Kendrick, Breiter, Bush, et al., 1996).
En conclusion, les données qui supportent le fait que le striatum est impliqué dans l'apprentissage de séquences proviennent de plusieurs sources basées sur des populations de sujets et des méthodologies différentes. Ainsi l'ensemble des recherches qui se sont attardées aux effets des lésions du cervelet et du striatum suggèrent que ces deux structures jouent un rôle particulier dans l’apprentissage d'habiletés, et en particulier, dans l’acquisition de séquences de mouvements. De façon générale cependant, très peu d'études ont essayé de mieux comprendre l’apport distinctif de chacune de ces structures cérébrales dans l'acquisition d’une séquence. Le présent mémoire se veut un pas dans cette direction.
Un Modèle Animal pour l'Apprentissage de Séquence
Malgré le fait que les études chez l'humain permettent d'avancer que le cervelet et le striatum contribuent à l'acquisition incrémentielle d'une habileté, la nature du déficit qui est observé à la suite d'un dommage à l'une ou l'autre de ces structures, demeure peu connue. Par conséquent, dans le but de tenter de fournir le début d'une réponse à cette question, une série d'expériences chez l'humain (entre autres avec les travaux de Robert Laforce Jr) et chez l'animal (dans le présent mémoire), ont été entreprises dans le laboratoire du Dr Julien Doyon. Plusieurs raisons justifient le dévelopement d'un modèle animal pour étudier la contribution fonctionnelle du cervelet et du striatum dans l'apprentissage de séquences. Premièrement, il existe certaines contradictions dans les études cliniques quand à l'implication de ces structures dans ce type d'apprentissage. Par exemple, Doyon et ses collaborateurs (1996b) ont démontré que les patients atteints d'une dysfonction au striatum (maladie de Parkinson) et ceux avec une lésion au cervelet présentaient des troubles d'apprentissage d'une séquence visuomotrice répétée, tandis que Pascual-Leone et ses collègues (1993) ont rapporté le même trouble d'apprentissage, mais seulement chez les patients atteints d'une dysfonction du cervelet. Une deuxième raison provient de certaines incongruences qui se retrouvent aussi dans la littérature sur les études d'imagerie cérébrale grâce à la TEP, puisque des gens rapportent des activations du cervelet et/ou du striatum pendant l'apprentissage de séquences (Doyon et al., 1996b), alors que d'autres n'en rapportent pas (Grafton et al., 1992). Il est à noter que la variété des tâches utilisées, ainsi que les différentes
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conditions contrôles pourraient possiblement expliquer certains des résultats contradictoires dans ce champ d'étude (Doyon, sous presse). La participation de sujets cliniques dans un protocole expérimental pose aussi un problème supplémentaire puisque les lésions de ces participants sont d'ampleurs différentes et sont parfois d'étiologies diverses. Par contre, lors d'études animales il est possible de contrôler la taille et la localisation des lésions, et d'être plus circonscrits dans les circuits et/ou noyaux qui sont lésés.
Apprentissage Séquentiel Chez к Rat
Chez le rat, il existe un champ d'étude dans lequel les chercheurs utilisent une méthodologie particulière pour étudier l'apprentissage d'une séquence de renforcements dans une allée droite. Cette méthodologie appelée "apprentissage séquentiel" consiste en une séquence de, par exemple, cinq courses, chacune récompensée par une quantité différente de nourriture. La même séquence est répétée à chaque essai, et il est alors prévu qu'avec la pratique les rats apprennent à anticiper les quantités de nourriture et ainsi, à varier leur vitesse de course en conséquence. L'apprentissage de la séquence suggère que l'animal a développé une "représentation mentale" de la série de renforcements. Par exemple, dans ce type d'expérience, on peut donner 10 pilules de sucre la première fois, 5 à la deuxième course et aucune à la troisième( 10-5-0). Les résultats montrent qu'à force de répéter cette séquence où les renforcements diffèrent à chaque course, les rats finissent par anticiper celles où aucune récompense ne les attend et diminuent ainsi significativement leur vitesse de course (voir Compton 1991 pour recension des écrits).
Le processus par lequel les rats apprennent à anticiper les courses non- récompensées est encore sujet à des discussions intenses. Différents groupes de chercheurs maintiennent chacun leur théorie sur la question. Voici les principaux points de vue tels que revus par Compton (1991). Premièrement, le groupe de Hulse et associés, a mentionné que les rats étaient capables d'apprendre une séquence d'éléments en encodant une règle bien précise (Hulse & Campbell, 1975; Hulse & Dorsky, 1977, 1979). Deuxièmement, Capaldi et ses collaborateurs ont proposé un processus associatif de type stimulus-stimulus dans lequel chaque élément d'une séquence contribue au signal qui annonce le prochain élément (ex: Capaldi, Nawrocki, & Verry, 1982). Troisièmement, Roitblat et ses associés ont suggéré que
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les rats se servent d'un mécanisme où la position de chacun des éléments en relation avec les autres servirait à encoder une séquence. Par la suite, d'autres modifications à ces modèles ont proposé que l'apprentissage séquentiel impliquait les processus de mémoire à court terme et de mémoire de référence (Olton, Becker & Handelmann, 1979), ou à l'utilisation de deux systèmes de mémoire, l'un basé sur le matériel appris ("rote based") et l'autre basé sur l'acquisition de règles ("rule based") (Fountain, 1986). L'ensemble des écrits chez l'animal suggère donc que les rats normaux peuvent apprendre une séquence d'éléments en utilisant divers processus cognitifs.
Lésions cérébrales et apprentissage séquentiel
Quelques chercheurs intéressés par la contribution de certaines structures cérébrales dans l'apprentissage de séquences ont utilisé la tâche de renforcements séquentiels dans une allée droite afin de vérifier l'effet de différents types de lésions sur cette forme d'apprentissage (Compton, 1993; La Fiette, Carlos, & Riley, 1994; voir Compton, 1991, pour recension des écrits). La plupart de ces études ont ciblé des structures du système limbique tel que l'hippocampe, l'amygdale, le fomix et les corps mammilaires. Quoique des lésions portées de façon individuelle à certaines de ces structures produisent un léger déficit, les résultats ont montré que des lésions combinées de l'hippocampe et de l'amygdale affectent sévèrement la capacité de l'animal à apprendre une séquence de renforcements (Compton, 1993). Par conséquent, les études présentées ci-haut suggèrent donc que l'apprentissage séquentiel de séquences de renforcements est supporté par un système neuroanatomique complexe faisant appel à plusieurs structures cérébrales.
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Problématique de la Recherche
L'ensemble des résultats décrits ci-dessus suggère que le cervelet et le striatum sont impliqués dans l'apprentissage de séquences chez l'humain. Les données appuyant cette notion proviennent principalement d'études d'imagerie cérébrale ainsi que d'études de patients qui présentent un dommage à l'une ou l'autre de ces structures. La double nature (cognitive et motrice) de la tâche la plus utilisée dans ces protocoles, c'est-à-dire la Tâche de Séquence Répétée de Nissen & Bullemer (1987), permet difficilement de préciser lequel de ces deux aspects est traité par le cervelet et le striatum. De plus, la variabilité des lésions au cervelet et au striatum chez l'humain rend difficile la corrélation anatomo-fonctionelle entre une région spécifique et une tâche bien précise, comme la Tâche de Séquence Répétée. Cependant, cette hétérogénéité peut être considérablement réduite grâce à des lésions systématiques chez l'animal. Ainsi, il nous est apparu pertinent de tenter de développer un modèle animal en vue de reproduire les mêmes déficits que ceux observés chez l'humain et d'approfondir la compréhension du rôle de chacune de ces deux structures dans l'apprentissage de séquences.
Dans la présente série d'études, l'apprentissage séquentiel de différentes quantités de renforcements a donc été étudié à l'aide d'une allée droite dans laquelle l'animal doit apprendre les éléments d'une séquence ainsi que leur ordre d'apparition. La réponse motrice (vitesse de course) par laquelle l'apprentissage de la séquence est mesuré, était considérée comme reflétant la capacité de l'animal à produire une "représentation mentale" de cette séquence. Cette mesure permet ainsi de vérifier si des rats ayant des lésions spécifiques peuvent anticiper des éléments présentés dans un ordre bien précis, et s'ils peuvent apprendre à distinguer l'aspect séquentiel dans la répétition d'une série de renforcements.
Par conséquent, dans ce mémoire, trois études ont été effectuées dans le but de vérifier, chez le rat, l'effet de lésions au cervelet ou au striatum dorsal sur la capacité à apprendre à discriminer entre diverses quantités de renforcements (pilules de sucrose) présentées lors de tâches de séquences monotones et non-monotones. Il était prévu que 1) des lésions bilatérales au cervelet produiraient un déficit dans la tâche d'apprentissage en séquences dans une allée droite; ce déficit étant proportionnel à la difficulté de la tâche (séquence monotone vs séquence non-
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monotone) et que 2) des lésions bilatérales au striatum dorsal produiraient le même type de déficit d'apprentissage de séquences.
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Étude Pilote
Cette étude visait à reproduire, chez le rat, les résultats de recherches démontrant que ces derniers peuvent apprendre une séquence monotone constituée de quantités variables de renforcements, c'est-à-dire, qu'ils peuvent anticiper les courses pour lesquelles ils recevront moins de récompenses et conséquemment diminuer leur vitesse de déplacement d'un bout à l'autre d'une allée droite (pour recension des écrits voir Compton, 1991).
Méthodologie
SlU£Î5
Huit rats non-opérés de type Long Evans pesant entre 275 et 300 grammes ont participé à cette étude. L'alimentation des animaux a été réduite de façon à diminuer leur poids à 85% de leur poids initial. Les rats étaient placés dans des cages séparées et gardés à une température constante (22°C) sur un horaire jour/nuit régulier de 12 heures.
Matériel
L'appareil consistait en une allée de bois peinte en gris mat longue de 205cm, large de 10cm et haute de 14cm (voir annexe B). Le dessus de l'allée était recouvert de trois sections de plastique translucide recouvrant chacune une division de l'allée (boîte de départ, allée de course et boîte d'arrivée). Deux portes de plastique peintes en gris bloquaient l'accès à la boîte de départ et à celle d'arrivée. Lorsque la porte de départ s'ouvrait, cette dernière activait un chronomètre grâce à un interrupteur. Le temps pris pour traverser l'allée était manuellement enregistré après chaque course. Une mangeoire amovible (8cm de diamètre) était déposée au fond de la boîte d'arrivée. Des pilules de sucrose (compagnie Noyes) de 45mg servaient de récompense. Vingt pilules étaient cachées près de la boîte d'arrivée afin de produire une odeur constante de nourriture.
Procédure
À chaque essai, les rats étaient soumis à cinq courses. Au début de chacune des courses, ils étaient placés à un bout (boîte de départ) de l'allée. Une porte
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guillotine était ensuite ouverte. Celle-ci déclenchait alors un chronomètre qui calculait le temps de course nécessaire pour atteindre l'autre extrémité de l'allée où se trouvait la nourriture. Une course se terminait lorsque l'animal atteignait le bout de l'allée et qu'il franchissait un rayon infrarouge qui arrêtait le chronomètre. Les rats ont participé à quatre essais par jour pendant dix jours, et chaque essai comportait cinq courses; la première course était récompensée de 14 pilules de sucrose, sept à la deuxième, trois à la troisième, une à la quatrième, et finalement, aucune lors de la cinquième course (séquence: 14-7-3-1-0). La dernière journée d'expérimentation (jour 11) consistait en la présentation d'une séquence aléatoire (3- 7-1-0-14). L'expérience comprenait en tout six blocs; chacun des 5 premiers blocs était constitué de huit essais, tandis que le Bloc 6 comprenait deux essais aléatoires. La vitesse de course de l'animal représentait la mesure dépendante déterminant s’il y avait ou non apprentissage de la séquence. Entre chaque essai, les rats étaient replacés dans leur cage individuelle et étaient libres de boire de l’eau L'intervalle entre les essais était.d’environ huit minutes.
Les essais aléatoires ont permis de vérifier la connaissance acquise de la séquence et de s'assurer que les rats ne percevaient pas la grandeur de la récompense qui les attendait au bout de l'allée par l'odorat, la vue ou autre stratégie. Il était prévu que lors des deux essais aléatoires, les rats montreraient des temps de courses différents à cause des conditions modifiées de la séquence. Plus particulièrement, il était attendu que la dernière course engendrerait des temps inférieurs peu importe le nombre de pilules de sucrose présentées puisque les rats auraient normalement appris qu'aucune pilule n'était présentée lors de la cinquième course.
Une analyse de variance (ANOVA) 5 (Blocs) x 5 (Conditions) à mesures répétées a été utilisée pour traiter les données obtenues. De plus, des analyses d'effet simple pour les différentes Conditions, utilisant les degrés de liberté de Satterthwaite (Satterthwaite, 1946), et ce, à tous les niveaux de Blocs ont permis de vérifier le moment à partir duquel les rats anticipaient les courses non-récompensées. Des comparaisons à l'aide de la procédure de Newman-Keuls ont ensuite aidé à préciser quelle condition engendrait le temps de course le moins rapide. Une autre analyse de variance a aussi été effectuée afin de traiter le dernier bloc d'apprentissage et le bloc d'essais aléatoires (Blocs 5 et 6) pour vérifier l'effet présentation d'une différente séquence. Encore une fois, des analyses
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simples pour les différentes Conditions ainsi que des comparaisons a posteriori (Newman-Keuls) ont ensuite été utilisées dans le but de vérifier le patron de course lors de cette nouvelle séquence.
Résultats
Les résultats de cette expérience pilote sont illustrés à la Figure 1. Les résultats de Г ANO VA indiquent qu'il y avait un effet significatif de Blocs (F(4,28) = 13.91, p < 0.0001), et de Conditions (F(4,28) = 48.39, g < 0.0001). L'interaction Blocs X Conditions (F(i6,ii2) = 9.09, g < 0.0001) était aussi significative. L'analyse des effets simples a démontré qu'il y avait une différence significative entre les conditions à partir du Bloc 2 jusqu'au Bloc 5. Des comparaisons de Newman-Keuls sur ces effets simples ont confirmé que la vitesse de course à la Condition 0 était significativement inférieure à toutes les autres conditions à partir du Bloc 2 jusqu'au Bloc 5 (g < 0.05). De plus, la vitesse de course à la condition 1 était inférieure à celles des Conditions 14, 7 et 3 pour les Blocs 3, 4 et 5 (g < 0.05), à l'exception du Bloc 4 où la vitesse de course à la Condition 1 ne différait pas de celle de la Condition 3. Ainsi, ces résultats démontrent que les rats ont appris à discriminer entre le nombre de renforcements dès le deuxième bloc d'essai. Au Bloc 3, les données suggèrent que les rats ont appris à courir plus lentement aux courses récompensées avec une seule pillule de sucrose. Il est à noter que cet effet ("tracking") a été maintenu pendant 10 jours, jusqu'à la fin de la présentation de cette séquence (Bloc 5).
Les résultats de VANOVA sur les Blocs 5 et 6 ont montré un effet de Conditions (F(4.28) = 15.46,g < 0.0001) ainsi qu'une interaction Blocs x Conditions significative (F(4,28) = 16.14, g < 0.0001). Par contre, l'effet de Blocs n'a pas atteint le seuil de signification (F(i,7) = 3.16, g > 0.05). L'analyse des effets simples au Bloc 6 a montré qu'il y avait une différence significative entre les conditions (F(4,56) = 4.71, g < 0.05). Des comparaisons post hoc avec le test de Newman-Keuls ont ensuite démontré que la vitesse de course à la condition 14 était inférieure à celles des Conditions 1 et 7 (g < 0.05). De plus, la vitesse de course à la Condition 0 n'était plus inférieure à celle des autres conditions. Considérant que la condition 0 était remplacée par la condition 14, ces données suggèrent que les rats avaient bel et bien appris à anticiper le nombre de renforcements lors de la séquence répétée.
l/tem
ps21
6 aléatoire
Figure 1: Inverse (1/x) des temps moyens pour les 5 blocs d'appentissage et le bloc aléatoire, dans chacune des 5 conditions, et en moyenne pour les 8 rats contrôles.
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Conclusion
L'expérience pilote nous a donc permis de confirmer que des rats non-opérés de type Long Evans peuvent apprendre à suivre une séquence de renforcements et donc être en mesure d'anticiper la magnitude des récompenses dans un protocole avec une allée droite. Cette expérience nous a aussi permis de juger de l'efficacité du nouvel appareil. En examinant les résultats d'autres recherches (ex: Hulse & Dorsky, 1977), on remarque en général, comme ce fut le cas dans la présente expérience, que les rats discriminent très peu entre des quantités importantes de nourriture. L'effet de "tracking" semble donc généralement établi lorsque les animaux arrivent à courir plus lentement aux courses les moins recompensées (0 ou 1 pilule) comparativement aux courses récompensées par plusieurs pilules de sucrose (3, 7, ou 14). Donc, pour les expériences qui suivent, cet effet a donc été considéré comme établi lorsque l'animal courait significativement moins rapidement aux conditions 0 et 1 qu'à toutes les autres conditions.
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CHAPITRE Π
ARTICLE: Serial learning after lesions to the cerebellum or the dorsal striatumin the rat
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Serial Learning after Lesions to the Cerebellum or to the Dorsal Striatum in Rodents
Philip L. Jacksonl>2$ julien DoyonL^ & Viviane Sziklas^
^Institut de réadaptation physique de Québec, Centre François-Charon, Québec
^École de Psychologie Université Laval, Québec
^Montréal Neurological Institute, McGill University, Montreal
Running Head: Serial learning, lesions, cerebellum, striatum, rodents
Correspondence to: Philip L. JacksonGroupe de Recherche enRéadaptation PhysiqueCentre François-Charon525 Boul. Wilfrid-Hamel EstQuébec, QcCanada, G IM 2S8Fax: (418) 529-3548E-mail: [email protected]
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Author's note
This manuscript is based on work that served as fulfillment of the requirements for a master's degree to Philip L. Jackson at Université Laval. Experiments were supported by the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada through grant OGPIN-012 to Julien Doyon.
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Abstract
The contribution of the cerebellum and the dorsal striatum to serial learning in rodents was investigated in three experiments. First, a group of rats that received an extensive electrolytic lesion to the cerebellum (cortex and deep nuclei) was first trained to learn a monotonie sequence of food rewards (14, 7, 3, 1 then 0 sucrose pellets) presented at the end of a running alley. No difference in the rats' ability to learn the monotonie sequence was found between the cerebellar (CB) and the sham-operated normal control (OC) groups. In a second experiment, the same groups of rats were trained on a more complex non-monotonic sequence of rewards (7, 7, 0, 7 then 0). Although rats in the CB group took a few more trials than rats from the OC group to learn the most difficult condition of this sequence (i.e., the first 0 which is embedded between two 7 conditions), the results revealed that both groups were also able to learn a non-monotonic sequence of rewards. A third experiment was then carried out to examine whether lesions to the dorsal striatum would impair tracking of a non-monotonic sequence of rewards. Again, the results showed that animals from the lesion group took more trials to learn the first 0-pellet condition, but that they nevertheless achieved partial tracking of the sequence. Together, these results suggest that the cerebellum and the striatum do not play an essential role in the development of a mental representation of sequential events.
Philip L. Jackson, B.Sc. Student
Julien Doyon, Ph.D. Research Supervisor
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Introduction
Numerous investigators have now reported that the cerebellum and the striatum are involved in the incremental acquisition of a variety of abilities including motor (Friston, Frith, Passingham, Liddle & Frackowiak , 1992; Sanes, Dimitrov & Hallet, 1990; Seitz, Roland, Bohm, Greitz & Stone-Elander, 1990; Seitz & Roland, 1992), visuomotor (Doyon, Laforce, Gaudreau, Castonguay, Bédard, Bédard & Bouchard, in press; Doyon, Owen, Petrides, Sziklas & Evans, 1996; Jenkins, Brooks, Nixon, Frackowiak & Passingham, 1994), visuoperceptual (Daum, Spieker & Schugens, 1992; Bondi & Kaszniak, 1991) and cognitive (Kim, Ugrbil & Strick, 1994; Saint-Cyr, Taylor & Lang, 1988) skills. In particular, the results of several recent studies have shown that these structures play a critical role in the learning of sequences of movements. For example, activation experiments using brain imaging techniques (Doyon et al., 1996b; see Doyon, in press, for a review), as well as lesion studies in patients with damage to these structures (Doyon et al., in press; Pascual- Leone, Grafman, Stewart, Massaquoi, Lou, & Hallet, 1993) have demonstrated that the cerebellum and the striatum are both involved in the automatization phase of the learning of a repeating visuomotor sequence. However, the nature of the cognitive processes involved in acquiring the repeating sequence task remains unclear. There is as yet no evidence to suggest whether the impairment seen after damage to either one of these structures is due to a deficit in developing the motor program necessary to execute the sequence of movements in a rapid and automatic fashion, or whether it is due to an inability to develop a mental representation (implicitly or explicitly) of the sequence, or both.
Subjects in human-lesion studies rarely have circumscribed damage to areas of interest which renders anatomo-functional interpretations difficult. By contrast, using an animal model, it is possible to target progressively more restricted areas, and thus, to study eventually the specific contribution of small regions (e.g., individual nuclei) in cognitive and learning tasks. In addition, animal lesion studies offer the advantage of creating a comparable amount of damage across a number of subjects which, in human experiments, is seldom the case. For example, damage to the cerebellum whether degenerative, tumor-related or developmental, varies greatly
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from one subject to another. Furthermore, patients with Parkinson's disease often have changes that involve neurochemical systems (e.g., noradrenergic, serotoninergic, cholinergic) other than the usual degeneration of the nigro-striatal dopaminergic pathways (Forno, 1995).
In an attempt to build an animal model of the sequential learning impairments found in humans, we have examined the ability to develop a mental representation of a sequence following lesions to the cerebellum or the striatum in the rat. To this end, we carried out a series of studies using a serial reaction time task in a straight running alley, which allows an observer to measure how rats leam a sequence of different sizes of food rewards (see Compton, 1991, for review). In this serial learning task, the sequence consists of five runs each with a different quantity of sucrose pellets (reward). This sequence is repeated on every trial, and the rats are expected to learn to respond differently to each amount of rewards by varying their running speed. Learning the sequence suggests that the animal has developed a mental representation of the series of rewards. The motor output (running) involved in this task is a consequence of the perception of the repeating series, and is thus believed to reflect the learning of the sequence per se.
Using this experimental paradigm, it has been shown repeatedly that unoperated rats learn to modulate their speed down an alley by anticipating the number of rewards offered (e.g., Capaldi & Molina, 1979; Capaldi, Nawrocki & Verry, 1982, 1983; Hulse & Campbell, 1975; Hulse «fe Dorsky, 1977, 1979; Roitblat, Pologe, <fe Scopatz, 1983). For example, in a classic study, Hulse and Dorsky (1977) presented the following series of rewards at one end of a straight alley: first 14 sucrose pellets, then 7, then 3, then 1 and finally 0 pellets. This five-element sequence was repeated 4 times a day for 17 days. After only 1 day, rats had learned to run significantly more slowly on the fifth run (О-pellet condition) suggesting that they had learned to anticipate that reinforcement would not be present on that particular run. Animals eventually learned to anticipate the other amounts of rewards in the same way, suggesting that they developed (implicitly, explicitly or otherwise) a mental representation of the sequence.
The present study aimed at investigating the effects of extensive bilateral lesions to the cerebellum or the striatum on the animals' ability to build a mental representation of a series of rewards. It was expected that the neuronal integrity of
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these structures is important to developing the representation of a repeating sequence of differing quantities of sugar pellets, and thus, that rats with lesions of the cerebellum and those with damage to the striatum would not learn to vary their running speed according to the changes in the number of food rewards.
Experiment 1: Monotonie Sequence Learning after Cerebellar Lesions
Lesions to the cerebellum in humans have been shown to impair different types of skill learning including auditorimotor (Inhoff, Diener, Rafal & Ivry, 1989), visuomotor (Doyon, et al., in press; Pascual-Leone, et al., 1993; Sanes, Dimitrov & Hallett, 1990) and cognitive (Bracke-Tolkmitt, Linden, Canavan, Rockstroh, Scholze, Wessel & Diener, 1989; Fiez, Petersen, Cheney & Raichle, 1992; Grafman, Litvan, Massaquoi, Stewart, Sirigu & Hallett, 1992) abilities. In addition, brain imaging studies have demonstrated that the cerebellum is activated during the incremental acquisition of motor (van Mier et al., 1994, 1995), visuomotor (Grafton, Mazziotta, Presty, Friston, Frackowiak & Phelps, 1992; Grafton, Woods & Mike, 1994; Lang et al., 1988), finger sequence (Friston et al., 1992; Jenkins et al., 1994; Seitz & Roland, 1992; Seitz et al., 1990), and implicit visuomotor sequence (Doyon et al., 1996; see Doyon, in press, for a review) skills. Besides the ingenious subtraction paradigms used in brain imaging experiments (for example, subtracting the level of activation of a pre-leamed condition from that of a new learning condition [Jenkins et al., 1994], or a random condition from that of a well learned repeating sequence [Doyon et al., 1996]), few studies using sequential skill-learning protocols offer a good measure of the cognitive aspect involved in learning a sequence per se, separate from that related to the motor components (see also, Doyon, in press).
Serial learning in the running alley paradigm (e.g., Hulse & Dorsky, 1977) presents an opportunity to study the non-motor aspect of sequence learning in rodents. This type of learning requires animals to remember different quantities of food rewards and their specific order of presentation (see Compton, 1991, for review). Moreover, because of the repetitive nature of the task, serial learning in animals can be considered a form of skill learning, because it requires many trials before tracking of a sequence is established. Consequently, the goal of this experiment was to investigate whether extensive bilateral lesions to the cerebellum
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(cortex and deep nuclei) in rats impair their ability to track a simple monotonie sequence of rewards, and thus to form a mental representation of this sequence.
MetliQd
Subjects
Seventeen male. Long Evans rats were used in this experiment. Eleven animals received a lesion to the cerebellum and six received a control operation. After 15 days of recovery, the animals were food-deprived and kept at 85% of their free-feeding weights. They were housed individually and kept at constant temperature (22 °C) on a 12-hour light cycle. The animals' weight was increased by five grams per week to allow for normal growth.
Sureerv & Histology
Subjects were anesthetized with ketamine (40mg/kg, i.p.) and xylazine (5 mg/kg, i.p.). The animals were placed in a stereotaxic head-holder, the skin was then incised and the tissue over the skull retracted to expose the bone. The head-holder was then adjusted so that the bregma and lambda points were in the same horizontal plane. Holes were then drilled in the skull to allow the passage of an electrode. Lesions were made by applying an anodal current through an insulated 00-gauge stainless-steel electrode. Cerebellar lesions were made by passing a current of 2mA for 10s at each of 6 points in each hemisphere. The following coordinates were taken from the atlas of Paxinos and Watson (1982): 10.40mm posterior to bregma, ±4.0mm and ±2.0mm lateral to the midline, and 5.5mm below the dura; 11.20mm posterior to bregma, ±3.0mm and ±1.5mm lateral to the midline, and 5.8mm below the dura; 12.00mm posterior to bregma, ±3.0mm and ±1.5mm lateral to the midline, and 5.8mm below the dura. The coordinates for the control operations were the same except that no current was passed. After the lesions were completed, the scalp incision was cleaned, sutured and sprayed with a topical analgesic (Lidocane).
Upon completion of Experiment 2, rats were deeply anesthetized and perfused intracardially with a normal saline solution followed by 10% formalin. The brains were removed and soaked into 10% formalin solution, and after a few days, they were frozen in a Cryostat and ~75μηι sections from the region of interest were mounted on slides and stained with thionin.
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Apparatus
The maze consisted of a straight running alley built of wood and painted gray (see Appendix A). The dimensions of the interior were: 205cm long, 10cm wide and 14cm high. The maze was divided into three sections (start box, running alley, goal box) each covered by a hinged Plexiglass lid. Two gray Plexiglass doors blocked access to the start and goal boxes (30cm and 40cm long, respectively). A removable food cup, painted white (8cm diameter), was placed at the end of the goal box before each run. Food rewards consisted of 45mg sucrose pellets (Noyes company). Twenty of these pellets were placed in a container on the outside wall of the goal box to provide constant food odor on each run.
A micro-switch installed on the starting door triggered a timer as soon as the door was opened. The timer was stopped when the rat crossed a light beam connected to a photo-switch placed 30cm inside the goal box. The time taken to cover the 165cm stretch of the running alley was recorded manually for each run from the opening of the doors to the crossing of the finish line.
Procedure
All rats were handled for approximately 5 minutes per day during a seven- day period prior to the experiment. During two days preceding the experiment, the animals were each placed in the running alley for 10 minutes per day with both doors open to allow free exploration of the apparatus. In addition, 10 sucrose pellets were given to each animal once a day for two days, in their home cage, to familiarize them with this type of reward.
On each trial, the rat was placed in the start area of the alley, was left there for 5 seconds, and was then allowed to move toward the end of the alley on the opening of both doors. The timer was stopped by the rat crossing the photo-beam located 10cm from the end of the alley. The same procedure was repeated five times per trial, and each run (condition) was rewarded with a decreasing number of food pellets (14, 7, 3, 1, and 0 sucrose pellets, respectively). Thus, each trial consisted of five runs.
After the rat had eaten all the pellets available, or when 20 seconds had elapsed, it was put back in the start box and the next condition began
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approximately 5 seconds later. This provided an inter-condition interval of 15-20 seconds. After the fifth condition, the rat was put back in its cage. An inter-trial interval of approximately 20 minutes was created by dividing the rats into squads of four or five animals.
The experiment consisted of five blocks of eight trials plus one block of two random trials. Two trials were presented on each of the first two days. Then the rats completed four trials per day for the remaining nine days. On the twelfth day, the animals were submitted to two random trials. The random sequence consisted of the presentation of 3, 7, 1, 0 then 14 pellets to each rat on each of the two trials. These trials were administered last to determine whether rats showed learning of the sequence per se by anticipating the rewards, rather than by perceiving them through smell or sight. Because the sequence was changed only on the last two trials, it was expected that rats would run according to the sequence they had learned in the learning trials, and not according to the amounts of rewards of the new random sequence. Following completion of Experiment 1, the rats were allowed to eat at will for 25 days and were then put back on a food-deprived schedule before starting Experiment 2. The procedure used for histology are described in Experiment 2.
Individual running times to cover the alley were converted using the inverse (1/X) transformation procedure to normalize the distribution of the data. The results were then analyzed in blocks of eight trials using a three-way analysis of variance (ANOVA): 5 (Blocks) x 5 (Conditions) x 2 (Groups) in which Blocks and Conditions were treated as within-subject factors, while Groups was treated as a between-group factor. The most relevant results were provided through an analysis using a priori simple-simple-main effects of Conditions at each block and for each group using Satterthwaite's degrees of freedom (Satterthwaite, 1946). In addition, post-hoc comparisons using the Newman-Keuls test were performed to identify the conditions that differed from one another in each group. A separate three-way ANOVA: 2 (Blocks) x 5 (Conditions) x 2 (Groups) was performed on the last learning and random blocks (Blocks 5 and 6) to analyze the effects of changing the repeating sequence to a random presentation of the rewards. Simple-simple-main effects on Conditions were also used, together with post hoc comparisons (Newman-Keuls), to document the condition that yielded the slowest speed for each group in this new sequence.
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Results
Histology
The animals were kept alive to participate in Experiment 2 (see Histology in the "Results" section of Experiment 2). The extent of the cerebellar lesions are presented in Figure 2. Five animals were excluded from the cerebellar group (CB). Three of these animals had damage restricted to the cerebellar cortex, leaving the deep cerebellar nuclei intact. One of the other rats had extended cortical damage, but an incomplete destruction of the deep nuclei while the other had only superficial cortical damage with minimal encroachment of the nuclei. The histological analyses conducted on the remaining animals showed some sparing of the most lateral part of the cortex on both sides, but a complete destruction of the deep nuclei with sparing of the brain stem. Following this analysis, the CB and OC groups were each composed of six animals.
insert FIGURE 2 about here
Itetoyiaral findings
The results of Experiment 1 are presented separately for each group in Figure 3. The animals in the CB group were generally slower in running down the alley in comparison with those from the OC group, because the former were ataxic and did not show good equilibrium. A three-way ANOVA performed on the data from the learning blocks (Blocks 1 to 5) showed significant effects of Blocks (F(4,40) = 68.82, д < 0.0001), Conditions (F(4,40) = 85.63, д < 0.0001), Groups (F(i,io) = 5.96, д < 0.05), Blocks X Conditions (F(i6,i60) = 20.86, p < 0.0001), Blocks x Groups (F(4,40) = 7.41, д < 0.0001) and Conditions x Groups (£(4,40) = 2.59, д = 0.05). The triple interaction Blocks x Conditions x Groups was not significant (F(i6,i60) = 1.57, д > 0.05). However, a priori simple-simple-main effects performed on Conditions for the first five blocks of the OC group revealed that significant differences between conditions were observed from Block 2 to Block 5 (д < 0.05). Post-hoc comparisons using the Newman-Keuls test confirmed that rats in this group were
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slower in the О-pellet condition than in all other conditions on Blocks 2, 3, 4 and 5 (ß < 0.05). Furthermore, the animals ran significantly more slowly in the 1-pellet condition than in the 14-, 7-, and 3-pellet conditions on Blocks 3, 4 and 5. Similar simple-simple-main effects applied to the data of the CB group revealed that these animals also started showing significant differences in running speeds at Block 2, this difference being maintained until Block 5 (j) < 0.05). Further comparisons using the Newman-Keuls test revealed that rats with cerebellar lesions were slower in the 0-pellet condition than in all other conditions on Blocks 2, 3, 4, and 5 (g < 0.05). In addition, significant differences between the 1-pellet and the 14-, 7-, and 3-pellet conditions were observed on Blocks 4 and 5 (g < 0.05), as well as between the 1- and 14-pellet conditions on Block 2 (g < 0.05).
A separate ANOVA performed on the last learning and the random blocks (Blocks 5 and 6) yielded significant effects of Blocks (Fqjo) = 7.37, g < 0.05), Conditions (F(4,40) = 62.45, g < 0.0001), Groups (Е(1до) = 8.81, g < 0.05), Blocks x Conditions (F(4,40) = 73.10, g < 0.0001), Conditions x Groups (£(4,40) = 3.11, g < 0.05) and Blocks x Conditions x Groups (£(4,40) = 2.89, g < 0.05). However, the Blocks x Groups interaction was not significant (£(i,io) = 2.71, g > 0.05). A priori simple-simple-main effects, performed separately for the OC and the CB groups, on the different conditions of the random block, yielded significant differences of conditions (OC: £(4,38) = 22.25, g < 0.05; CB: £(4,39) = 14.11, g < 0.05). In both cases, these differences were further investigated through Newman-Keuls comparisons. For example, contrary to the results of the last learning block (see figure 3), the comparison showed that both groups were significantly slower in running on the 14-pellet condition than in all of the other conditions (g < 0.05), suggesting that the animals were running according to the sequence previously learned.
insert FIGURE 3 about here
In brief, the results showed that rats from both the OC and the CB groups learned to track the monotonie sequence. The only difference was that rats from the
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OC group learned to anticipate the 1-pellet condition one block before rats from the CB group did.
Comment
Despite obvious motor deficits, rats with extensive lesions to the cerebellum learned to track a monotonie sequence of food rewards. In fact, lesions to the cerebellum, including the deep nuclei (dentate, infracerebellar, interposed, lateral, medial) and most of the cortex, only delayed by one block (eight trials) the tracking of the 1 -pellet condition in comparison with the performance of control rats. Moreover, results from the random block of trials confirmed that they did so by anticipating the rewards rather than perceiving them by using some other cues (e.g. smell).
Monotonie sequences are learned quickly by normal rats (e.g., Hulse & Dorsky, 1977). In order to learn a monotonie sequence, rats do not need to learn all of the different elements of the series and their specific position in the sequence. They might merely learn a simple rule stating that the next reward is going to be smaller than the present one (X5<X4<X3<X2<X 1 ). Once this simple rule is learned, it follows that the running speed will decrease somewhat proportionally with the rewards. The results of this study suggest that cerebellar lesions do not seem to impair the ability to follow this simple rule.
Recent theories which are based on clinical and animal studies, as well as on the histoarchitecture of the cerebellum, have proposed that this structure could help in processing and integrating stimuli (e.g.. Bower, 1995; Deiner, Leiner & Dow, 1986, 1995). According to such models, animals with extensive lesions to this structure would show deficits in tasks that require more complex processing than the serial learning of a monotonie sequence. Non-monotonic sequences (eg: 7-1-14- 3-0), that can only be defined by complex rules, require more processing and more practice before tracking is established (Hulse & Dorsky, 1977). Thus, Experiment 2 investigated the effects of the same lesions to the cerebellum on a non-monotonic serial learning paradigm.
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Experiment 2: Non-Monotonic Sequence Learning after Lesionsto the Cerebellum
The results of the first experiment suggest that rats with extensive lesions to the cerebellum can learn to track a monotonie sequence of food rewards. In humans, Restie and his colleague (Restie, 1970; Restle and Brown, 1970) have shown that monotonie series of elements are easier to learn and remember than nonmonotonic ones. The same findings have also been demonstrated repeatedly in groups of normal rats (eg: Hulse & Dorsky, 1977; Roitblat et al., 1983; Fountain, Evensen & Hulse, 1983). For example, in the first study of serial learning that used the running alley paradigm, Hulse & Dorsky (1977) demonstrated that rats had no difficulty learning the monotonie pattern, but that they were slower to acquire a non-monotonic sequence of rewards (e.g., 3-7-1-0-14). The animals took, on average, 10 days before they learned to anticipate some of the elements of the more complex sequence as compared to only one day when they were presented with a monotonie sequence. These authors proposed that more complex rules are necessary to modulate serial learning of a non-monotonic sequence than a monotonie one, thus making the former harder to track.
Capaldi and associates (e.g., Capaldi & Molina, 1979) have proposed a different view to explain the sequence acquisition process. They have argued that serial learning is acquired according to a stimulus-stimulus type of association. They have suggested that rats leam to discriminate between different amounts of rewards and learn which quantity precedes or follows each one. However, the results of Experiment 1 and those of other studies (Compton, 1993; Hulse & Dorsky, 1977, 1979) show that only the 0-pellet, and sometimes the 1-pellet condition, yielded different running times in comparison with the other conditions. No significant difference between running times in the 14-, 7- and 3-pellet conditions was seen in this study. Because the mechanism by which animals leam to track a sequence of rewards is still unclear, and also, so as to rule out the possibility that discrimination between various amounts of rewards helps the learning, only two quantities of sucrose pellets were used in the present experiment. Thus, the main objective of Experiment 2 was to determine whether the same animals used in Experiment 1 could also learn a more difficult non-monotonic sequence of rewards. In this
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experiment, rats were submitted to a sequence composed of five conditions, each rewarded with either seven pellets or no pellet at all. It was predicted that rats with an extensive cerebellar lesion would be impaired in tracking this more difficult sequence in comparison with normal control animals.
Method
Subjects
The subjects in this experiment were the same groups of rats that participated in Experiment 1 (11 in the CB group and 6 controls with sham operations). Following the completion of the first experiment the animals were allowed to eat freely for 25 days. They were then put back on a deprivation schedule to bring them to 85% of their new weight. Again, all rats were allowed to gain five grams per week for the duration of this experiment.
Surgery & Histology
The procedure used for surgery was described in Experiment 1. Only rats with extensive cerebellar cortical damage, with almost complete destruction of the deep cerebellar nuclei (dentate, lateral, medial, interposed and infracerebellar), but with sparing of the brain stem were included in the final experimental group on which the analyses were performed.
Apparatus
The same running alley and equipment described in Experiment 1 were used in this study.
Procedure
Again, all rats were handled for approximately five minutes per day during a seven-day period prior to beginning this experiment. During the two days preceding the first day of testing, each rat was placed in the running alley for 10 minutes with both doors open to allow free exploration of the apparatus.
The rest of the procedure was the same as that described in Experiment 1, except that the new non-monotonic sequence was as follows: 7, 7, 0, 7 and 0 pellet
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of sucrose, while the random trials were composed of the following sequence: 7-0- 0-7-7. The experiment consisted of nine blocks of eight learning trials plus one block of two random trials. Two trials were carried out each day for 37 days (total=74, 72 learning trials + 2 random trials).
Again, the mean latencies to go from one end of the alley to the other were converted using inverse (1/X) transformation to normalize the distribution of the data. The results of the 7-pellet conditions were combined as a single condition, and were compared to the first and second 0-pellet conditions. The data were analyzed using the same statistical procedure described in Experiment 1, except that the learning phase was composed of 9 blocks and that there were only 3 conditions (all 7-pellet, first 0-pellet and second 0-pellet conditions).
Results
Histology
See Histology section in Experiment 1.
Behavioral findings
The results of Experiment 2 are presented separately for the CB and OC groups in Figure 4. The running speeds were in general slower for the animals with cerebellar lesions because they were ataxic and did not show good equilibrium. A three-way ANO VA performed on the blocks of the learning phase (1 to 9) yielded significant effects of Blocks (£(4,40) = 68.82, g < 0.0001), Conditions (£(4,40) = 85.63, g < 0.0001), Groups (F(i,io) = 5.96, g < 0.05), Blocks x Conditions (F(i6,i60) = 20.86, g < 0.0001), Conditions x Groups (£(4,40) = 2.59, g = 0.05) and Blocks x Groups (£¡(4,40) = 7.41, g < 0.0001). The Blocks x Conditions x Groups interaction was not significant (F(i6,i60)= 1.57, g > 0.05). A priori simple-simple-main effects performed on Conditions for the first nine blocks of the OC group revealed that significant differences between conditions appeared on Block 3, as well as on Blocks 5 to 9. Post hoc comparisons (Newman-Keuls test) revealed that rats in the OC group were significantly slower to complete the run in the second 0-pellet than in the 7-pellet conditions on Block 3, and on Blocks 5 to 9 (g < 0.05). In addition, these analyses demonstrated that rats ran more slowly under the first 0-pellet than in the 7-pellet conditions on Blocks 8 and 9. The same analyses applied to the CB group revealed
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that the animals showed a significant difference in the running speed between the second О-pellet and the 7-pellet conditions starting at Block 4 (д < 0.05); this difference was maintained until the last learning block (Block 9). A significant difference between the first 0-pellet and the 7-pellet conditions appeared only on the ninth block (д < 0.05).
insert FIGURE 4 about here
A separate ANOVA performed on the last learning and the random block of trials (Blocks 9 and 10) yielded significant effects of Blocks (Рддо) = 26.03, д < 0.05), Conditions (F(2,20) = 6.43, д < 0.01), Groups (Fq.io) = 5.44, д < 0.05), and Blocks X Conditions (F(2,20) = 35.84, д < 0.0001). However, the Conditions x Groups (F(2,20) = 0.27, д > 0.05), Blocks x Groups (Fqjo) = 2.45, д > 0.05) Blocks x Conditions x Groups (E(2,20)= 1.56, д > 0.05) interactions were not significant. A priori simple-simple-main effects performed separately on the Conditions of the random block for the OC and CB groups revealed a significant difference of conditions in both cases (OC:F(2,i9) = 12.68, д < 0.05; CB: F(2,i6) = 4.07, д < 0.05). This difference was further investigated through post hoc comparisons using the Newman-Keuls procedure, which showed that, for both groups, the 7-pellet conditions yielded significantly slower running times than the second 0-pellet condition (д < 0.05). Also, the OC rats, in the 7-pellet conditions were significantly slower than in the first 0-pellet condition (д < 0.05).
In summary, rats from both groups learned to run more slowly in the second 0-pellet than in the 7-pellet conditions. However, it took both groups more trials (eight blocks for the OC group and nine blocks for the CB group) to discriminate between the first 0-pellet and the 7-pellet conditions. These findings suggest that rats in the CB group were able to learn the sequence of rewards in the nonmonotonic sequence, although they were slightly impaired as they took one more block to achieve complete tracking of that sequence.
A qualitative analysis, in which the subject's performance was correlated to the extent of cerebellar damage, was performed for the last two blocks of trials in
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the learning phase (Blocks 8 and 9). Two rats in the CB group did not achieve any tracking, while the other four demonstrated clear anticipation of the elements of the sequence. However, neither the extent nor the location of the lesions was associated with a particular level of performance. For example, the animal with the largest lesion showed the best tracking ability.
Comment
In comparison with the results obtained in the first experiment, the present findings show that rats in both the control and the experimental groups need more trials to track a non-monotonic sequence than a monotonie one. Partial tracking (second 0-pellet) was established quite early in both groups, but complete tracking of both 0-pellet conditions took more trials. Complete tracking was slightly delayed in the CB group and was established one block (eight trials) later than in the OC group. Thus, contrary to our original hypothesis, extensive lesions to the cerebellum only minimally impaired serial learning of a non-monotonic sequence in this type of paradigm. The delay shown by the animals with cerebellar lesions in learning both types of sequences (monotonie and non-monotonic) was observed only when they were learning the most difficult conditions, that is, the first 0-pellet condition in the non-monotonic sequence and the 1-pellet condition in the monotonie sequence. In Experiment 3, we investigated the effects of lesion to the dorsal striatum on serial learning of a complex sequence in the running alley, the latter experiment was also conducted to provide more evidence on how naive rats learn a non-monotonic sequence.
Experiment 3: Non-Monotonic Sequence Learning after Dorsal Striatal Lesions
The results of the second experiment have shown that apart from a slight impairment in the most difficult conditions, rats with extensive lesions to the cerebellum were capable of tracking a complex sequence of rewards. In humans, studies with clinical populations (Doyon et al., in press; Pascual-Leone et al., 1993) and with normal control subjects using positron emission tomography (Doyon et al., 1996; Seitz et al., 1990) have shown that, not only the cerebellum, but the striatum was also involved in sequence learning. However, it is possible that the respective contributions of these two structures are different because they are part of distinct
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cortico-subcortical circuits (Middleton & Strick, 1994). Evidence in support of this notion comes from a recent study by Doyon & Sziklas (in preparation) which showed that, contrary to rats with damage to the dorsal striatum (McDonald & White, 1993; Packard, Hirsh & White, 1989), those with extensive bilateral lesions to the cerebellum demonstrated a facilitation effect on the "win-stay" task using the radial maze in which rats must learn to approach a light in order to obtain a food reward. Considering that both the striatum and the cerebellum have been shown to be involved in sequence learning, and because rats with cerebellar lesions did not show a deficit in the serial learning of both a monotonie and non-monotonic sequences of rewards, we tested whether lesions to the dorsal striatum would impair an animal's ability to track a complex, non-monotonic series of events.
It is important to note that a functional dissociation within the striatum has been observed in the rat. Lesions to the ventral striatum have been shown to produce a deficit in reward-related processes such as the conditioned place- preference task (e.g., Me Alonan, Robbins & Everitt, 1993), while lesions to the dorsal striatum have been demonstrated to impair performance in stimulus-response tasks (McDonald & White, 1993; Packard, Hirsh & White, 1989; Packard & White, 1990; Reading, Dunnet & Robbins, 1991). The latter deficit is more representative of the sequence learning impairment seen in patients with striatal dysfunctions such as Parkinson's and Huntington's diseases (Pascual-Leone et al., 1993; Knopman & Nissen, 1991) and thus, the intended lesions to the striatum were limited to the dorsal region.
Method
Subjects
The subjects were 12 male, Long Evans rats that weighed between 275-300g at the beginning of the experiment. Seven rats received a two-stage bilateral lesion to the dorsal striatum, while five underwent a control operation. The animals were housed individually at a constant temperature (22°C), and exposed to a 12-hour light cycle. The rats were deprived to 85% of their free-feeding weights during the experiment, and this was increased by five grams per week to allow for normal growth.
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Apparatus
The running alley was described in Experiment 1. The only difference in material was that one-inch-square plastic scale trays were used as food cups instead of round ones.
Surgery & Histology
All subjects were submitted to the same surgical procedure described in Experiment 1, except that the lesions in the experimental group were made by applying an anodal current through a nichrome wire insulated exept for 0.8mm at the tip. The coordinates taken from Paxinos and Watson (1982) for the dorsal striatum lesions were as follows: 1.5mm anterior to bregma, ±2.8mm lateral to the midline, and 6.2mm below the dura; and 0.2mm posterior to bregma, ±4.3mm lateral to the midline, and 6.7mm below the dura. A current of 5mA for 20s was passed for the most anterior of the two coordinates while a current of 4mA for 15s was applied for the two others. The copper wire was lowered to the same coordinates for the control operations except that no current was passed.
Upon completion of Experiment 3, the rats were deeply anesthetized and perfused intracardially with normal saline followed by 10% formalin. The brains were removed and soaked in formalin. After a few days, the brains were frozen in a Cryostat and sectioned at ~75μπι. Every fifth section from the region of interest was mounted on slides and stained with thionin. Animals were included in the behavioral analyses if their lesions were bilateral, included both the anterior and the posterior aspects of the dorsal striatum (caudate-putamen) but spared the nucleus accumbens (ventral striatum), septal nuclei, anterior commisure and cortex.
Procedure
The procedure was the same as that described in Experiment 2.
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Results
Histology
The histological data describing the maximum and minimum extent of damage after dorsal striatal lesions are presented in Figure 5. Two animals were excluded from the dorsal striatal (DS) group: one had only minimal unilateral damage in the ventral portion of the caudate-putamen complex, while the other had massive unilateral cortical damage in the area surrounding the striatum. The other animals had bilateral damage restricted to both anterior and posterior regions of the dorsal striatum. After histological analysis was completed, both the dorsal striatal and the control groups were composed of five animals.
insert FIGURE 5 about here
Behavioral findings
The results of Experiment 3 are presented in Figure 6. In general, the animals' running ability was not affected by the dorsal striatal lesions. However, performance in the serial learning task differed slightly between the OC and the DS groups. A three-way ANO VA carried out on Blocks 1 to 9 of the learning phase revealed significant effects of Blocks (F^g.M) = 17.85, д < 0.0001), Conditions (F(2,i6) = 14.35, д < 0.001), Blocks x Conditions (F(i6,i28) = 7.52, д < 0.0001) and Blocks x Conditions x Groups (F(i6,i28) = 2.39, д < 0.05). The Groups (£(1,8) = 0.13, д > 0.05), Blocks x Groups (£(8,64) = 0.17, д > 0.05) and Conditions x Groups (£(2,i6) = 1.20, д > 0.05) effects were not significant. A priori simple-simple-main effects performed on the different Conditions for the first nine blocks of the OC group revealed that significant differences between conditions appeared on Blocks 5 to 9. Post hoc comparisons using the Newman-Keuls test showed that rats from the control group ran significantly more slowly during the second 0-pellet condition than in the 7-pellet conditions on Blocks 5 to 9 (д < 0.05). Furthermore, a significant difference between running times for the first 0-pellet and the 7-pellet conditions was seen, but only on Block 9. The same simple-simple-main effect
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analyses applied to the DS group revealed that these animals also showed significant differences in the speed at which they covered the distance, beginning on Block 5 up to Block 9. Post hoc comparisons (Newman-Keuls test) confirmed that on Block 5, the rats in the DS group were running more slowly during the second О-pellet condition than during the first one. In addition, these rats were significantly slower in the second О-pellet than in all the 7-pellet conditions from Blocks 6 through 9 (p < 0.05). Finally, although rats in the DS group showed a tendency (see Figure 6) towards learning to run more slowly to the first 0-pellet condition than to the 7-pellet ones, this trend never reached a significant level.
insert FIGURE 6 about here
Another ANOVA performed on the last learning and the random blocks of trials (Blocks 9 and 10) yielded significant effects of Blocks (F(i,8) = 10.99, p < 0.05), Conditions (F(2,i6) = 5.55, p < 0.05) and Blocks x Conditions (F(2,i6) = 15.10, p < 0.001). However, the Groups (£(1,8) = 0.62, p > 0.05), Conditions x Groups (F(2,i6) = 1.09, p > 0.05) , Blocks x Groups (F(i,8) = 2.41, p > 0.05) and Blocks x Conditions x Groups (F(2,i6) = 2.24, p > 0.05) interactions were not significant. A priori simple-simple-main effects performed separately on the different Conditions for the random block (Block 10) for the OC and the DS groups showed a significant difference in Conditions (OC: F(2,i5) = 3.77 p < 0.05; DS: F(2,i2) = 4.92, p < 0.05). The latter differences were further investigated through post hoc comparisons using the Newman-Keuls procedure. These analyses revealed that in the random block, and for both groups, the 7-pellet conditions elicited slower running times than the first 0-pellet condition (p < 0.05). Finally, anatomo-functional correlations between the tracking performance in the last two learning blocks (Blocks 8 and 9) and the size of the lesions were examined for each animal. Again, this qualitative analysis showed that neither the extent, nor the location of the lesions was related to the rat's level of performance.
Comment
The findings of this study show that lesions to the dorsal striatum do not prevent the development of a mental representation of a sequence of food rewards,
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although such lesions produced a slight impairment in the ability of rats to track a complex non-monotonic pattern. Rats in the dorsal striatal group learned to track part of the sequence as they learned to run more slowly in the second О-pellet, but not in the first О-pellet condition. However, because rats in the control group learned to track the sequence completely (both О-pellet conditions) only on the last block, it is possible that the animals with dorsal striatal lesions would have tracked the whole sequence, had they been tested for a longer period of time. Furthermore, considering that the rats in this experiment were naive to the task, as opposed to those in Experiment 2, it is not surprising to observe that learning of the nonmonotonic sequence was generally delayed. Thus, these results suggest that the animals in the DS group were able to learn, at least, part of the sequence. The latter conclusion is further supported by the fact that the mean running times in the random block (Block 10) were slower in the 7-pellet than in the О-pellet condition. Such a pattern of findings is the exact opposite of what was observed in the last blocks of trials of the learning phase. Therefore, we conclude that lesions to the dorsal striatum slightly impaired serial learning of a complex non-monotonic sequence in the running alley, but did not prevent the formation of a mental representation of such a sequence.
General Discussion
The results of the three experiments demonstrate that damage to the cerebellum and to the striatum produced only a slight deficit in the serial learning of a sequence of rewards. In Experiment 1, rats with lesions to the cerebellum learned to run more slowly during the О-pellet condition, as did the control animals, but were slower to decrease their running speed during the 1-pellet condition. In Experiment 2, a similar pattern of behaviour was observed, as rats in the CB group learned to slow down their speed in the last О-pellet condition as quickly as the controls, but showed a slight impairment in the learning of the first 0-pellet condition. In both cases the difference was small and consisted of a delay of approximately one block of eight trials in the rate of acquiring the sequence. Finally, the results of the third experiment showed that rats with bilateral lesions to the dorsal striatum demonstrated some learning of the non-monotonic sequence, although they were also slightly impaired in comparison with the control rats in learning the first О-pellet condition. Thus, animals with lesions to the cerebellum or to the striatum were characterized by a slower learning ability in the most difficult
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conditions, but overall, they were capable of learning to track a sequence of rewards.
Altogether, the findings described above suggest that neither the cerebellum nor the dorsal striatum play an important role in the development of a mental representation for a sequence of events. However, because the findings support the null hypothesis, the effects of certain methodological limitations in the three experiments must be assessed before one can accept such a conclusion. The first point to take into account is the fact that damage to the target structures was extensive, but not complete. The lesions to the cerebellum left untouched the most lateral regions of the cortex, the same cortical area, which together with the deep nuclei (especially the dentate nucleus), is believed to be important for the incremental acquisition of skills (e.g., Leiner & Leiner, 1986, 1995; Schmahmann, in press). Lesions to the dorsal striatum did not destroy all of this region. Thus, it is possible that after damage to either of these structures, the few pathways left intact were sufficient to compensate for the massive loss of cells, hence explaining why the performance was not severely impaired. However, because the deep nuclei were generally completely destroyed, and because these structures constitute the only output station relaying the cerebellum with the rest of the cerebral cortex, brainstem and spinal cord, communication between the ventro-lateral aspect of the cerebellar cortex and the other structures must have been minimal. In addition, both the intended anterior and posterior regions of the dorsal striatum were severely damaged. This suggests that the lack of a significant difference in behavior between the lesioned and normal control animals was not due to an insufficient lesion to either the cerebellum or the dorsal striatum.
A second methodological factor lies in the fact that rats in the second study were not naive at the beginning of the experiment. It is thus possible that their performance was affected by having first learned an easier sequence in Experiment 1. Even if 30 days separated the two experiments, the "memory trace" of the first pattern might still have influenced the learning of the second non-monotonic sequence. In fact, rats in the normal control group did learn the non-monotonic sequence more quickly in Experiment 2 than in Experiment 3. Moreover, in the third experiment, full tracking of the sequence by the control animals was established only in the last block of trials. If more trials had been given, the apparent impairment displayed by animals in both the cerebellar and the dorsal striatal groups
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could have been observed more clearly since some appeared only on the last block of training.
Finally, a third aspect to consider, which makes interpretation of the present results tentative, is the small sample size in each experiment (n=5 or 6). The variability observed following qualitative examinations of the data in the rats' ability to track a sequence was considerable, and thus, the use of average scores with such a small sample size might not reflect the real performance obtained after lesions to the cerebellum or the dorsal striatum. Thus, because of the limitations mentioned above, another experiment, in which a greater number of learning trials would be presented to larger groups of rats with similar lesions to the cerebellum and the striatum, should be carried out before one can conclude with more certainty that these two structures do not contribute to the acquisition of a mental representation of a sequence of rewards in a running alley.
Theoretical considerations of serial learning in the running alley
The mechanism by which rats learn to track a sequence of food rewards has been the source of an ongoing debate. Compton (1991) has reviewed the literature on rodents and found that the results of most studies subscribe to one of the following theories: First, Capaldi and associates (1979, 1982, 1983, 1985) have proposed the model that serial learning is acquired through a stimulus-stimulus type of associative process, in which each element in a series would contribute to a signal announcing the next element of the series. Second, Hulse and Dorsky (1977, 1979) have concluded that rats are able to leam a sequence of rewards by encoding a rule describing the series of events. Third, Roitblat and associates (1983) have suggested that rats use a mechanism by which the position of each element relative to the others would be used to encode a series. Fourth, Olton and his associates have proposed that a combination of short-term and reference memory (Olton, Becker & Handelmann, 1979) could mediate serial learning. And finally, Fountain (1986) has suggested that two learning and memory systems could be involved in serial learning, one rote-based (declarative) and the other rule-based (procedural). Although the present experiments were not primarily designed to shed light on the mechanisms used to track a sequence of rewards, the results with the nonmonotonic sequence suggest that rats use more than rules or stimulus-stimulus associations (different quantities of rewards) to leam a sequence, but that they can
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develop a mental representation of the whole sequence per se. Furthermore this series of studies demonstrates that serial learning may be achieved through multiple memory systems. When one of these systems is lesioned, for example, after damage to the cerebellum or the dorsal striatum, others could compensate and thus explain why partial impairment has been observed in many studies, including this one.
Serial learning and cerebral dysfunction
In other studies that investigated the effects of cerebral lesions on serial learning in rats, investigators have produced damage to various parts of the limbic system, including the hippocampus, amygdala, fimbria/fomix, hypothalamus and mammillary bodies (La Fiette, Carlos & Riley, 1994; for review, see Compton, 1991). A recent study (Compton, 1993) has shown that combined hippocampal-amygdala lesions produce a severe deficit in tracking a non-monotonic sequence of rewards, while a restricted lesion to only one of these two structures elicits a much smaller impairment. The results of the present studies, in which lesions were confined to structures usually involved in habit-learning (i.e., the cerebellum and the dorsal striatum) (Mishkin, Malamut & Bachevalier, 1984; Mishkin & Petri, 1984), demonstrate that a dysfunction within this memory system can also cause a slight impairment in the serial learning task. Together, these findings again suggest that the tracking of a sequence can be supported by more than one memory system, and that damage to different cerebral structures can produce a deficit on this task.
In conclusion, because previous studies in humans have reported a deficit in learning a repeating visuomotor sequence after lesions to the cerebellum or to the striatum (e.g., Doyon et al, in press), and that the nature of this impairment remains unclear, the present experiments were designed to develop an animal model and to assess whether these structures are important for the formation of a mental representation of a sequence. This series of studies provide some evidence suggesting that cerebellar and striatal involvements in sequence learning are not at the "cognitive" or "representational" level. Lesions to these structures cause a slight delay in the rat's ability to acquire a monotonie and a non-monotonic sequence but do not prevent the formation of a mental representation of a particular sequence of events.
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Coronal sections showing minimum (horizontal hatching) and maximum (vertical hatching) extent of cerebellar lesions. Stereotaxic coordinates indicate location from Bregma in millimeters (taken from Paxinos & Watson, 1982).
Figure 2:
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----1------ 1-----5 6
Block(random)
о-св1-СВз-св7-СВ14-СВ
1 2 3 4Block
5 б(random)
Figure 3: Results showing the mean running times that were inverted using the 1/xtransformation for the a) normal operated control and b) cerebellar groups,across the 5 blocks of learning trials and the random sequence block, andfor the 5 conditions.
57
IstO-OC 2ndO-OC all 7S-OC
(random)
O— 1st 0-CB o—2ndO-CB *—all7s-CB
(random)
Figure 4: Results showing the mean running times that were inverted using the1/x transformation for the a) normal operated control and b) cerebellargroups, across the 9 blocks of learning trials and the random sequenceblock, and for the 3 conditions.
58
Figure 5: Coronal sections showing minimum (horizontal hatching) and maximum(vertical hatching) extent of dorsal striatal lesions. Stereotaxic coordinates indicate location from Bregma in millimeters (taken from Paxinos & Watson, 1982).
59
a)
«E
b)
I5
1st O-OC 2nd O-OC all 7s-OC
123456789 10
Block(random)
IstO-DS2nd O-DSaU 7s-DS
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Block(random)
Figure 6: Results showing the mean running times that were inverted using the1/x transformation for the a) normal operated control and b) dorsalstriatal groups, across the 9 blocks of learning trials and the randomsequence block, and for the 3 conditions.
CHAPITRE Ш
CONCLUSION GÉNÉRALE
61
Conclusion Générale
Les résultats des expériences décrites plus haut démontrent qu'une lésion au cervelet ou au striatum dorsal ne produit qu'un léger déficit dans la tâche d'apprentissage de séquences avec renforcements. Lors de la première expérience, on a constaté que des rats atteints d'une lésion étendue et bilatérale au cervelet ont appris aussi rapidement que les rats contrôles à discriminer la condition 0-pilule dans une séquence monotone, mais qu'ils étaient légèrement plus lents à apprendre à discriminer la condition 1-pilule. La deuxième expérience a révélé que les mêmes rats exposés à une séquence non-monotone pouvait apprendre à ralentir à la dernière condition 0-pilule, mais qu'ils avaient appris plus tard que les rats contrôles à courir plus lentement dans la condition la plus difficile, soit la première condition 0-pilule. Dans chacune des ces expériences, la différence n'était que d'un bloc de huit essais, et par conséquent, ce léger retard n'a pas été interprété comme étant un déficit significatif d'apprentissage. Les résultats de la troisième expérience ont démontré que, malgré un léger déficit dans la condition difficile, des rats avec une lésion bilatérale du striatum dorsal pouvaient également apprendre une séquence non-monotone. Ainsi, les rats ayant une lésion au cervelet ou au striatum dorsal étaient légèrement plus lents que les rats contrôles à discriminer la condition la plus difficile de la séquence non-monotone. Par contre les rats de ces deux groupes ont été capables de former une représentation de la série de quantité variable de renforcements, et d'apprendre les deux formes de séquences: monotone et non- monotone.
Puisque de façon générale les résultats de cette série d'études supportent l'hypothèse nulle, et que certains problèmes méthodologiques (ex: étendue de la lésion, nombre d'essai limité, taille des échantillons) abordés dans la discussion de l'article restent à clarifier, une quatrième étude est prévue. Cette dernière comportera de plus grands groupes de rats naïfs qui seront soumis à un nombre supérieur de blocs d'essais. Nous espérons que les données de cette quatrième expérience permettra de mieux répondre à la question concernant les effets de lésions au cervelet et au striatum dorsal sur la capacité des rats à construire la "représentation mentale" d'une séquence de renforcements.
62
Il est à noter que la présente série d'études fait partie d'un projet de recherche élaboré qui a comme objectif de développer un modèle animal des déficits observés chez des sujets humains ayant une lésion au cervelet ou au striatum, lors de l'apprentissage de séquences visuomotrices. En plus de la quatrième étude décrite ci-dessus, on prévoit effectuer une autre série d'expériences afin de tester l'habileté de groupes de rats, ayant subi le même type de lésion, à apprendre à exécuter une séquence visuomotrice proprement dite. À cette fin, un appareil récemment développé par une équipe de Cambridge (Bussey, Muir & Robbins, soumis) sera utilisé. Cet appareil permet d'entraîner des rats à appuyer, à l'aide de leur museau, sur des stimuli visuels présentés sur un écran tactile afin d'avoir une récompense. Lors d'études pilotes accomplies avec la collaboration des Drs Viviane Sziklas et Michael Petrides, ainsi que d'un étudiant sous-gradué, Norbert Fortin de l'université McGill, il a été possible d'entraîner des rats à effectuer la tâche sur une séquence de quatre stimuli administrés de façon séquentielle, et ainsi de valider une nouvelle tâche d'apprentissage d'une séquence visuomotrice chez des rats. Cette épreuve est similaire à celle utilisée dans la plupart des études chez l'humain (séquence répétée de Nissen & Bullemer, 1987) et nous permettra, dans un premier temps, de vérifier si des lésions du cervelet ou du striatum produisent le même déficit chez le rat et chez l'humain. Dans des études ultérieures, il sera également possible de diriger les lésions vers des régions plus spécifiques du cervelet (ex: noyaux profonds) et du striatum (ex: région dorsale vs ventrale vs médiale) afin de mieux comprendre les circuits impliqués dans l'apprentissage de séquences.
63
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n.b. les ouvrages cités dans le mémoire sont précédés d'une *
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ANNEXE A
Anatomie du cervelet
76
A)
B)
QSubdivision anatomique du cervelet: A) paléocervelet (lobe antérieur) B) néocervelet (lobe postérieur et Q archéocervelet Gobe flocculonodulaire).
Connectivité du cervelet; projections A) des aircs associatives du cortex cérébral aux noyaux pontins B) des noyaux pontins au cortex cérébelleux C) du cortex cérébelleux aux noyaux profonds D) des noyaux profonds au thalamus via les noyaux rouges et E) du thalamus aux aires associatives du cortex cérébral (adapté de Schmähmann, 1996).
77
ANNEXE В
Diagramme illustrant l'appareil de course
to experimenter
Startbox Running alley Goalbox
Timer
ANNEXE С
Autorisation du comité de protection des animaux
78
UNIVERSITÉLAVAL
Comité óc pnKccüoa da «тлишк Vioc-reaixet à U recherche Qié «nivemuûre Québec, CâMdaGlK 7P4
CERTIFICAT DE BONS SOINS AUX ANIMAUX
Titulaire du projet : Jufien Doyon. Ph.D.
Unité de recherche : Centre de recherche en neurobiologie. Hôpital fEnfant-Jésus
Adresse : 1401.18eme rue, Québec. Qc. GU 1Z4
Titre du projet : Rôle du cervelet et du striatum dans Г apprentissage de séquences chez le rat
Organisme subventionnaire : CRSNG
Le Comité de protection des animaux de TUniversité Laval (CPAUL) certifie, conjointement avec
le titulaire du permis, que les animaux utilisés pour ce projet seront traités conformément aux
principes énoncés par le Conseil canadien de protection des animaux dans son document intitulé
«Manuel sur le soin et l'utilisation des animaux d'expérience, volumes l et II», ainsi que selon les
directives additionnelles émanant du CPAUL
Réservé au CPAUL
N” d'autorisation: 95-163
Catégorie dlnconfort ou de souffrance:
Période de validité: du 28 août 1995
D Chronique
au 27 août 1996
VWRK>-S<C»4*4
79
Autorisation du comité de protection des animaux
(UNIVERSITÉ. I LAVAL
Oxni<¿ de protection det animaux Vioe-rectotxt à la rocbcrche
_ «wm Réservé au CPAUL______________________t JUL 2 6 ÏÏS5 I Demande № 4 / C>Z |
DEMANDE D'AUTORISATION D'UTILISER DES ANIMAUX VIVANTS
IDENTIFICATION DU PROFESSEUR RESPONSABLE
Nom:Unité de recherche:
Adresse postale:
Julien Doyon, Ph.O.Centre de recherche en neurobiologie (hôpital Г Enfant-Jésus)/ Neuropsychologie 1401.18eme roe, Québec, Oc. GU 124
Téléphone: 649-5593 Télécopieur 649-5910 Courrier E:
• IDENTIFICATION DU PROJET (cochez les cases appropriées)( к I Nouvelle demande de pennis _________j | Renouvellement, perms N**:
Titre du projet: Rôle du cervelet et du striatum dans l'apprentissage de séquences chez le rat
IX I Recherche
Enseignement
I j Autre
Organisme subventionnaire 1CRSNG
Numéro du cours: £
Spécifier £
Date â laquelle vous désirez que débute l'autorisation: lier août 1995* Si U subvention provient <fun organisme non reconnu par le Consei canadien de protection des animaux (fondation privée,
entreprise, etc.). Indiquez Г adresse du comité de pairs devant évaluer la valeur scientifique du projet.
e DÉCLARATION DU RESPONSABLE OU PROJETLes Informations fournies dans ce formulaire sont complètes et exactes. Après autorisation par le Comité de protection des animaux de l'Université Laval (CPAUL), je m’engage à utiliser les animaux en conformité avec les principes et recommandations du Conseil canadien de protection des animaux (CCPA) et du CPAUL Je déclare que les animaux utilisés ne peuvent être remplacés par des espèces de phyta inférieurs ou par des méthodes n'utilisant pas d'animaux, que leur nombre constitue un minimum nécessaire à l'atteinte des objectifs du projet, et que des mesures ont été prises afin de raffiner le plus pos stole les interventions auxquelles seront soumis les animaux. J'aviserai le CPAUL avant d'apporter toute modification à l'utilisation des animaux.
Signature du demandeur ÌmLì'. o/\'/L— Д ,■£>> Date /Lcj/il/ lZ2£2t
• DÉCISION DU CPAUL Ysectlon réservée au Comité)
la Comté* protection des animaux de njrtversté Laval a examiné la présente demande rfutiiser des animaux vivants et a rendu la dédsion suivante:
j AUorisafion sans mxifcaiion
171 Autorisation avec modifications (voir commentaires joints au Certificat))
D Chronique
Catégorie d'inconfort ou de souffrance attribuée par le Comté
28 aoGt 1995
Date
