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ALTERACIONES BENIGNAS DE LOS LEUCOCITOS(Cambios relacionados a infección)
Los leucocitos son mediadores de la inflamación y participan en la respuesta inmunitaria.Las alteraciones en el número y porcentaje de los leucocitos circulantes están asociados desde siempre a enfermedades infecciosas agudas o crónicas.La actividad inmune de los leucos se realiza principalmente en los tejidos; de tal forma que los leucos en circulación se encuentren en continuo “transito” y en pared de vasos sanguíneos pulmonares.Vida media entre 6 – 9 horas
ARBODAJE DE ESTUDIO
Historia clínica y exploración físicaValoración de la BH: Con especial interés en la fórmula blancaImportante considerar los números totales y no los porcentajesDiferenciación: las causas infecciosas de las enfermedades hematológicas primarias o neoplásicas (leucemias, linfomas, anemia aplásica)
Alteración* Cifras (mm3) Causas
Neutrofila >7,500 Infecciones bacterianas agudas y crónicas
Neutropenia <1,500 Salmonelosis, brucelosis, infecciones virales, paludismo
Linfocitosis >4,000 Infecciones virales, tos ferina, influenza, sarampión, varicela
Linfocitopenia <1,000 VIH, aplasia, inmunodeficiencias
Monocitosis >1,000 Tb, brucelosis, sífilis, leishmania, paludismo
Monocitopenia <200 A. Aplásica, tricoleucemia, uso de corticoides (PDN)
Eosinofilia >500 Asma, alergias, parasitosis, lepra.
Eosinopenia 0 Salmonelosis, brucelosis
Basofilia >200 LMC, hipersensibilidad
Basofilopenia 0 Cushing, hipertiroidismo, uso crónico de heparina
*En orden de Frecuencia
NEUTROFILIA
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Aumento en el número de neutrófilos (NT) circulantes: >7500 cél/mm3. La causa más común es la infección bacteriana.Vida media entre 8 – 10 hrs por recambio entre tejidos y sangre periféricaEn los tejidos su vida media es de 5 dias
TIPOS DE NEUTROFILIA
1. Inmediata (fisiológica): Normal. Duración de 20 a 30 min; ansiedad, ejercicio, adrenalina, convulsiones, anestésicos.
2. Aguda: plazo de 4-5 hrs. (dura <24hrs) Principalmente bandas y PMN. Producidas por toxinas y las infecciones bacterianas agudas.
3. Crónica: Más de 24 hrs. Infecciones crónicas la causan. Se caracteriza por “desviación a la izquierda”. No solo habrá bandas, también metamielo, mielo, todas las células precursoras
La magnitud de la respuesta neutrofilica en las infecciones agudas dependerá de:La virulencia de la bacteriaLa extensión de la infecciónLa capacidad de respuesta inmunológica del paciente.
INFECCIÓN NEUTROFILIA (BANDAS, PMN)
NEUTROFILA PROGRESIVA
DESVIACIÓN A LA IZQUIERDA
EOSINOPENIA
MONOCITOIS
LINFOCITOSIS
EOSINOFILIA
RCUPERACIÓN DE LA CIFRA DE NEUTRÓFILOS
CAUSAS INFECCSIOSAS DE NEUTROFILIA
Cocos: Estafilo, Estrepto. Neumococo, Gonococo, meningococo.
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Bacilos: E.coli, P. aeroginosa, Actinomices, C. Diphteriae, F, Turalensis.Hongos: Coccidiodes inmitis, histoplasmosis y Micosis profundaEspiroquetas: Leptospira heterohemorrágica.Virus*: Rabia, poliomielitis, varicela zosterRickettsias: -Tifo
*general mente causan linfocitosis
REACCIÓN LEUCEMOIDE
Trastornos reactivo transitorio resultado de ciertos tipos de infecciones o tumores.CRITERIOS:
Leucocitos >30,000 cél/mm3
Con precursores inmaduros circulantes.Frecuentemente es neutrofilica, pero puede ser linfocítica o monocítica.Dx Diferencial: principalmente con LMC; cn menor frecuencia con L mieloide Aguda.
CAUSAS:
Infección bacteriana agudaInfección bacteriana crónicaMicosis profundaHepatitis alcohólicaTumores malignosHemólisisVaricela, tos ferina, MI (linfocítica)Tb
NEUTROPENIA
Neutrófilos menor a 1500 cél/mm3
- Leve: > 1000 cél/mm3 y <1500 cél/mm3
- Moderada: 500 – 1000 cél/mm3
- Grave: <500 cél/mm3
AGRANULOCITOSIS: <200 cél/mm3
INFECCIONES ASOCIADAS A NEUTROPENIA
Virales: Influenza, sarampión, varicela, denge, MNI,rubeola, VIH, hepatitis, polio.Bacterianas: salmonella, brucelosis, TB, shigelosis, turalemia, Por protozoarios: paludismo, leishmaniasisPor rickettsias: tifo, R. pustulosa
LINFOCITOSIS
>4000 cél/mm3
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Infecciones agudas virales (principalmente): tos ferina, MNI(?), H. viral, roséola infantil CMV, sarampión,Infecciones crónicas: brucelosis, sífilis secuandaria y congénita, TB, toxoplasmosis.Diagnóstico diferencial con LLC (>10 000 linfos maduros)
LINFOPENIA
Con cifras < 1000 cél/mm3 (adultos) < 1500 cél/mm3 (niños)Problema clínico poco frecuente y poco estudiadoAsociada a la mayoría de infecciones agudas; actualmente la causa más frecuente es VIH
EOSINOFILIAALERGIASLeve: 500 a 1500 cél/mm3
Moderada: >1500 a 5000 cél/mm3
Severa: (Sx hepereosinofilico)“Leucemia eosinofilica”: >50,000 cél/mm3
PARASITOSInfecciones frecuentes: triquinosis, filariasis, ascaridiasis, uncinariasis, equinococosis, toxocariasisOtras: aspergilosis, lepra, tb, brucelosis, escarlatinaIndica recuperación de infecciones bacterianas.
MONOCITOSIS
Monocitos por arriba de 1000 cél/mm3
Causas: tb, endocarditis bacteriana subaguda, sífilis, brucelosis; recuperación de agranulositosis y de infecciones agudas.Los monocitos tienen un papel fundamental en la respuesta celular a la micobacteria. Si en la Tb activa la cifra de monocitos iguala o supera a los linfocitos, indica severidad y mal pronóstico.
LEUCEMIAS
Alteración en un principio en la MO, de ahí puede irse a cualquier otro sitio. Son tumores líquidos.Los linfomas son tumores sólidos que salen del ganglio (inicialmente) a la MO.Cuando una leucemia metastatiza se dice que se infiltra a determinado órgano, al igual que los linfomas.
LEUCOMOGÉNESIS
Alteraciones Genéticas Ambiente
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Cáncer
REGULACIÓN DEL CRECIMIENTO TUMORAL
Protooncogén: Son genes normales responsables de la codificación de proteínas nucleares, citoplasmáticas y de membrana, que intervienen en la homeostasis celular. Son genes reguladores que se sitúa en lugares estratégicos del genoma.(c)Oncogén: Genes celulares mutados que promueven el desarrollo y crecimiento tumoral.(v)Genes supresores tumorales: genes que codifican proteínas capaces de inhibir la proliferación celular, bloqueando a los oncogenes y sus productos.
Generalmente en las leucemias la actividad de los oncogenes sobrepasan a los genes supresores de tumores.
EMR (enfermedad mínima residual): son los blastos que no se ven en el aspirado de médula.
LEUCEMIAS AGUDAS
Son un grupo heterogéneo de padecimientos hematológicos malignos caracterizada por una producción descontrolada de una clona de células hematopoyéticas inmaduras conocidas como blastos.La gravedad de la enfermedad está dada por: La proliferación de blastos en MO, el desplazamiento de los precursores normales y la invasión (infiltración) al resto de la economía.Incidencia: 3 – 4 casos /100, 000 hab/año
25% de los casos suceden en niños. La leucemia aguda es el principal cáncer de la infancia (LLA).
Constituyen el 3% de todos los cánceres, pero son la principal causa de muerte por cáncer en menores de 40 años.
Sexo: Predomina en el sexo masculino sólo en la infancia y en la vejez (extremos de la vida)
CLASIFICACIÓN:
ADULTOS NIÑOSL. Mieloblástica aguda (LMA) 90% 10%
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L. Linfoblástica Aguda (LLA)* 20% 80%Edad (pico) 60 – 65 años 3 – 4 años
* De todos los cánceres: 10 a 20% son bifenotípicas.
ETIOLOGIA
RadiaciónDerivados de benceno y tolueno:solventes, tintes, gasolinaMedicamentos: Agentes quelantes (QxT), fenilbutazona, cloranfenicol, arsénico.Herencia: Sx de Bloom, A. de fanconi, Sx. De Down, Gemelos.Otras enfermedades hematológicas : LMC, Sx mieloblástico, mieloma múltiple.
Evolución
LMC
Fase Crónica Fase acelerada o de transformación Fase blástica
Leucemia aguda
SINDROME MIELODISPLÁSICO (PRE – LEUCEMIA)1. Anemia refractaria simple2. Anemia refractaria con sideroblastos3. Anemia refractaria con exceso de blastos4. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación5. Leucemia Mielomonocítica crónica
CUADRO CLÍNICO
Fatiga, debilidad, astenia, adinamia, pérdida de peso, fiebre, dolor óseo.Cefalea, náusea, vómito, visión borrosa.Distensión abdominal (llenura postpandrial)Hepato – esplenomegalia, adenomegalia, Oliguria.Sindromes: anémicos (↓8 Hb), infiltrativo, hemorrágico, infeccioso.
ESCALA CLÍNICA DEL DESEMPEÑO
*ECOG(OMS)
DESCRIPCIÓN KARNOFSKY
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0 Totalmente activo, realiza todas las actividades pre – enfermedad sin restricciones
90 – 100%
1 Tiene que limitar sus actividades que requieren esfuerzos, pero sigue siendo ambulatorio y capaz de llevar a cabo trabajos ligeros y sedentarios
70 – 80%
2 Deambula y es capaz de atenderse a sí mismo pero no puede realizar actividades de trabajo; ambulatorio más del 50% de las horas de vigilia
50 – 60%
3 Sólo puede cuidarse en parte, encamado durante el 50% de las horas de vigilia
30 – 40%
4 Totalmente inválido, e incapaz de cuidarse, encamado por completo
<30%
*para cualquier cáncer
LABORATORIO
Anemia: 90% de los pacientes con anemia normo – normo, usualmente severa (< 7 gr/dL)Leucocitos:
60% con leucocitosis15% con leucocitos normales25% con leucopenia
Plaquetas: 90% de los pacientes con trombocitopenia; en 50% con < 50, 000 plaquetas.
DIAGNOSTICO
Porcentaje de blastos: Médula ósea >20%Frotis de Sangre Periférica (FPS): >5%
CLASIFICACIÓN
Morfología/ T. Citoquímicas Inmunofenotipo (CD) Citogenetica/ Cariotipo
MIC
Antes del tratamiento se sabe si responde a la QxT, si tiene recaídas, para transplante, etcLEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA
Es la leucemia aguda más frecuente de los adultosClasificado con MIC
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Le corresponde aproximadamente el 25% de todas las leucemias del adulto.En E.U. 3.7/100,000 habitantes (13,410 casos en 2007).Es una enfermedad de adultos viejos (45% son mayores de 65 años); es menos frecuente antes de los 40 años. (La maduración de los neutrófilos se quedan en mieloblástica).Incidencia aumenta con la edad.Sin tratamiento es una enfermedad fatal; sobrevida promedio de 10 – 20 semanas.Causa de muerte: Insuficiencia medular: Riesgo alto a Infección y hemorragia
CLASIFICACIÓN FAB
LINEA CELULAR FAB SUBTIPO INCIDENCIA (%)
MieloideM0 LMA indiferenciada 3 – 5M1 LMA sin maduración 15 – 20M2 LMA con maduración 25 – 30M3 L. Promielocítica Aguda 10 – 15 (latinos 20 – 25)
Mieloide y monocítica M4 L. Mielocítica Aguda 20 – 30Monocítica M5 L. Monoblástica Aguda 2 – 9Eritroide M6 Eritroleucemia 3 – 5Megacariocítica M7 L. Megacarioblástica 3 – 5
CUADRO CLÍNICO
Síndrome AnémicoSíndrome InfecciosoSíndrome HemorrágicoSíndrome Infiltrativo
TINCIONES CITOQUÍMICAS
Leucemia Mieloblástica AgudaLLA -B LLA - T M2 – M3 M4 – M5 M6
MPO -- -- +++ + --Sudán -- -- +++ + --
Esterasa -- -- ++ +++ +PAS +++ -- -- -- +
F. ácida -- +++ -- -- --
LMA: FACTORES DE MAL PRONÓSTICO
LMA secundaria (después de Quimioterapias, radioterapia, LML, SMD).Edad mayor 60 años
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En la BH al Diagnóstico: Leucocitos >100,000Subtipos M0, M4, M5, M7t(9;22), t(6;11), -5, 5q-, -7. CD7, CD34, GpP>20% de los blastos en MO tras 1er ciclo de quimioterapiaRemisión completa: Solo después de 2 o más ciclos de QuimioterapiaCromosoma filadelfia: translocación 9;22, t(9;22)Monosomía 5 ó monosomía 7 (-5, -7)Pronóstico favorable: t(8;21), t(15;17) inv (16)Pronóstico intermedio: D822
TRATAMIENTO
OBJETIVOS:1. Alcanzar remisión completa (RC)2. Evitar recaídas; prolongar la RC3. Curación
LMA REMISIÓN COMPLETA (por debajo de 109)
MO con <5% de blastosRecuperación de la hematopoyesis con cifras normales de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.Remisión del Sx infiltrativoEstado de funcionamiento normal: de acuerdo a la escala de ECO GGNo olvidar la “enfermedad mínima residual” de todo por PCR109 de blastos se diagnostica una leucemia, 1012 blastos = 1kg de tumor.Por debajo de 109 con Quimioterapia se declara enfermedad mínima residual, seguir con la quimioterapia para la remisión total o transplante.
TRATAMIENTO DE SOSTÉN:a. Hospitalización en aislamientob. Transfusiones (CE y plaquetas)c. Antibióticos, antimicóticos, antivirales.d. Hidratación adecuada y protección renal (alopurinol).
QUIMIOTERAPIA1. Inducción a la remisión: Esquema 3+72. Post – remisión: QxT a dosis altas (“consolidación” o “intensificación).
TRANSPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS ALOGÉNICO (TCH – ALO)
No se puede detectar ningún cáncer hasta que alcance 109 células.
INDUCCIÓN A LA REMISIÓN: ESQUEMA 3+7
(Ara C) Citarabina 100mg/m2 IC por 7 días+
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Daunorubicina 45 a 60 mg/m2 IV en bolo por 3 díasó
Idarubicina 12 mg/m2 IV en bolo por 3 díasó
Mitoxantrona 12 mg/m2 IV en bolo por 3 días
TRATAMIENTO POST –REMISIÓN- HDAC: Dosis altas de Ara C- TCH alogénico o autólogo
QUIMIOTERAPIA POST – REMISIÓN
PRONÓSTICO POR CITOGENÉTICA
QxT INDUCCIÓN
DONADOR (+) DONADOR (-)
Favorable 3+7 HDAC por 3 ó 4 ciclosó
HDAC por 3 ciclos seguido de TCH-Alo
HDAC por 3 ó 4 ciclosó
HDAC por 2 ó 3 ciclos sequidos de TCH – Au
Intermedio 3+7 TCH – Alo;ó
HDAC por 2 a 4 ciclos
HDAC por 2 ó 4 ciclos + TCH Au
Desfavorable 3+7 TCH - Alo HDCA por 2 a 4 ciclos con o sin TCH-Au
TCH ALOGÉNICO:
Representa la forma más activada de tx antileucemiaExiste un potente efecte “Injerto contra leucemia” que se mantiene aún en los TCH de intensidad reducida: permite incluir pacientes de mayor edad.LMA es actualmente la indicación más frecuente para TCH en adultos
SOBREVIDA
Pacientes que alcanzan RC: 60 a 80%*Sobrevida promedio para quienes alcanzan RC: 12 a 24 mesesPacientes vivos a 5 años: 20% de los que alcanzan RC (5 a 15% del total de pacientes).Tiempo de la mayoría de recaídas: 3 años
*Dependerá de los factores pronósticos
LMA en el anciano mayor a 65 años
Características:
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1. Incidencia alta de LMA secundarias incluyendo antecedentes de SMD2. Estado de funcionamiento malo (ECOG: 3 ó 4)3. Cifras bajas de leucocitos al Dx4. Porcentaje bajo de blastos en MO5. Alta incidencia de resistencia a multidrogas (QxT)6. Porcentaje alto de citogenética desfavorable (mal pronóstico)7. Pobre respuesta al Tx8. Remisión completa baja. Duración corta de la RC9. Sobrevida global baja
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
Es el principal cáncer de los niños. Es la más frecuente leucemia en niños.En muestreo, con mayor frecuencia en niños.
CUADRO CLÍNICO
Síndrome AnémicoSíndrome InfecciosoSíndrome HemorrágicoSíndrome Infiltrativo
Comparada con LMA: tiene mayor infiltración a SNC y hueso: dolor óseo y artralgias.
Esta tiene mayor afectación a SNC y hueso: niños entre 3 – 5 años el dolor óseo y atralgias pueden ser la única molestia y por lo cual ir a consulta, o bien, crisis convulsivas, déficit motor. En la LMa no hay afectación nerviosa.
CLASIFICACIÓN FAB
PRONÓSTICO MEJOR INTERMEDIO PEORL1 L2 L3
Tamaño Pequeños Grandes GrandesNúcleo Redondos Hendido OvalNucleolos No visibles 1 o más 1 o másCitoplasma Escaso Variable AbundanteBasofilia Ligero Variable IntensoVacuolas Ausente Ausente Prominente
Neoplasia hematológica maligna de linfocitos, caracterizadas por acumulación clonal de células inmaduras (linfoblastos) en la mádula osea más del 85%. Se originan de linfocitos B.Represneta el 25% de todos los canceres en la infancia; pero menos del 1% de los canceres del adulto.80% de los niños se curan sin transplante solo con quimioLa gran mayoría son L1 en la infancia
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L2 y L3 se da más en adultosLas células de L3 no están en la MO sino que están en el ganglio, se llama Linfoma de BurkingLinfoblástica de linfocitos B mejor pronóstico que linfocitos T
LLA: CITOQUQÍICAS
Tinción PAS: Tiñe Linfoblastos BFosfatasa ácida: Tiñe linfoblastos T
LLA ADULTOS Y NIÑOS
LLA ADULTOS (%) LLANIÑOS (%)L1 28 82L2 67 16L3 5 2CALLa (+) /CD10 (*) 50 75Linfocitos T 32 12Cr Ph (+) 25 – 30 2-3
*CD10 (+): Comunes es dato de buen pronóstico. CD10 (-): nulasAg común de la LLA (cALLA)t 9:22 “cromosoma Philadelphia”. Px (-)mal pronóstico.
LLA NIÑOS: PRONÓSTICO
FACTORES FAVORABLESRIESGO ESTANDAR
DESFAVORABLESRIEGO ALTO
Edad 1- 9 años <1 año />10 añosSexo Femenino MasculinoCitogenética t (9;22), t (4:11) hipodiplodiaLeucocitos < 20,000 >50,000Inmunofenotipo B – común (CD10) B, T pre – B, CD10 (-)FPS día 8 >1, 000 blastosAMO día 14 < 5% blastos >20% de blastos
Crecimiento mediastinal, infiltración del SNC (QT en SNC “intrafocal”, RT)Ganglio que no duele y aumenta de tamaño es un ganglio neoplásicoAdenomegalia y dolor óseo → Niños. QT, metrotexato, dexametasona y citarabina.Es importante que se erradiquen los linfoblastos de SNC porque sino recae en MO, puede infiltrar también a ojo; tratamiento: RT, QT en SNCEn los niños es más agresivo porque también se alberga en os testículos
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LLA ADULTOS: PRONÓSTICO
FACTORES FAVORABLE DESFAVORABLEEdad 16 – 30 años >30 añosLeucocitos <25, 000 >25,000Inmunofenotipo B madura, CD10 (-), L. TCitogenética t (9;22), t(4;11)Blastos MO día 14 <5% >25%RC a 4 semanas Sí No
TRATAMIENTO
Inducción de la remisión (Px 109) 4 semanas valorar → RCIntensificación y tratamiento SNCTratamiento de mantenimiento (12 meses), QT tomada
LLA: TRATAMIENTO EN NIÑOS DE RIESGO ESTÁNDAR
Inducción Consolidación, intervalos 1 mes c/ciclo (3)COAP/L – asa (CFM, Ara C, VP16, MTX, Dauno)
Si esta en RC
Si recae Mantenimiento (VO)(6 – MP, MXT)
Reinducción y TCH (Alo – Auto)CURACIÓN
LLA: TRATAMIENTO EN NIÑOS DE RIESGO ALTO Y ADULTOS
Inducción Consodilación(2 – 3 ciclos(VPD/L-asa) (2 dosis altas de Ara – C +CFM+MTX)
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TCH(Alo o Au según edad y donante)
PROFILAXIS SNC
Es indispensable en niños después de alcanzar la RCSNC es el sitio inicial de recaída aislada en >50% de casos en niñosAdultos: La probabilidad de recaída aislada en SNC es solo el 5%Regímenes: QT intratecal con triple droga (Dex, MTX, Ara – C), RT a encéfalo.
RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Sobrevida de LLA en la infancia representa una historia de existo de la quimioterapia
Niños riesgo estándar
>80% con SLE (Sobrevida Libre de Enfermedad) a 5 años <20% recaen.Recaída o muerte es inusual después de 4 años de RC
Niños de riesgo alto
60% con SLE a 4 añosSobrevida promedio de 2 años, en ausencia de TCH
Adolescentes y Adultos
Duración de la primera RC 12 a 24 mesesSobrevida promedio 24 – 30 mesesAdolescentes (>14 años) requieren QT agresivaAdultos > 60 años sobrevida promedio <18 meses
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SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOSLMCPolicitemia veraTrombocitopenia esencialMetablasia mieloide agnogenica
LEUCEMIA MIELOCÍTICA CRÓNICA(LMC)
Primer cáncer en que se detecto una alteración cromosómica especifica: El cromosoma Philadelfphia (t9:22). 1960.Es de las neoplasias humas mas estudiadas Avances notables en su tratamiento en los últimos añosPrimera enfermedad en la cual se utilizan nuevos medicamentos: terapias “blanco molecular”.Proliferación de carácter clonal que tiene su origen en la célula madre (stem cell). Afecta primordialmente a la serie mielocítica (UFC – GEMM)Se requiere una alteración genética – molecular para que varios años después clínicamente se detecte la enfermedad.Cromosoma filadelfia (t :22) presente en más del 95% de los pacientes, es patonomónico.
CROMOSOMA FILADELFIA
Translocación 9:22, produce un nuevo cromosoma: Cromosoma PhResulta un oncogén híbrido BCR/ABL que produce una proteína con actividad de tirosin- kinasa (TK). Importante para el tratamiento: InhibidoresConsecuencia: Proliferación descontrolada de la clona leucémica, señales activadas de manera permanente (switched – on)
EPIDEMIOLOGIA
Asociada a radiaciones ionizantes y derivados de benceno; sin relación hereditariaRepresenta el 20% de todas las leucemias en adultas.Incidencia 1 -2 casos nuevos/ 100,000 hab/añoEdad promedio al diagnóstico: 50 años, Rango: 30 – 65 <10% son <20 años.Predomina ligeramente en varones (1.4 :1)
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HISTORIA NATURAL
Fase Crónica o indolnteLa FA puede regresar a la FC pero la FB a FC ya no
Fase Acelerada (transformación)
Aproximadamente 25%Fase Blástica(Sobrevida 3 a 6 meses)
CUADRO CLÍNICO
Se diagnostica en el 95% de los pacientes en fase crónica , inicio incidiosoHasta el 50% de los pacientes asintomáticos. Generalmente el dianostico es causal, incidencial.Varios meses con síntomas inespecíficos: Astenia, Adinamia, Anorexia, Febrícula, Pérdida ponderal, Diaforésis nocturna.Esplenomegalia: “Pesadez” postpandrial en flanco izquierdo, dolor intenso (infarto esplénico. Correlaciona directamente con la leucocitosis.En esta leucemiaes donde hay un gran aumento (↑↑↑) de leucocitos.↑↑ >40,000 leucocitos →esplenomegalia ↑↑↑
LABORATORIO
Leucocitosis granulocítica: Intensidad variable: 70% de los pacientes >50,000 a 200,000 o mayor. Solo el 30% tiene <50,000 leucos.FPS: Todos los estadios de maduración de la granulocitopoyesis + eritroblastos “Reacción Leuco eritoblástica”. Hb normal o anemia leve: Trombocitosis en 45% de los pacientes (> 450,000 plaquetas)Fosfatasa alcalina de los neutrófilos (FAN): CeroCr. Philadelphia (+) en >95% de los pacientes.Aumento de la DHL, ácido úrico y vitamina B12.
DATOS IMPORTANTES PARA EL DIAGNOSTICO
EsplenomegaliaBH: Leucocitosis granulocita intensaAMO: aumento importante de la serie granulocíticaDisminución de la FANCromosoma Philadelfia
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HISTORIA NATURAL
En pacientes sin tratamientoEn lapso de 3 a 5 años inevitablemente progresan a fase blásticaF. Blástica es una leucemia aguda refractaria a Tx, rápidamente fatal.El riesgo de progresión es de 3 a 4 % por añoLa fase acelerada anuncia la transformación
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Reacción leucemoideMetaplasia mieloide agnogénicaTrombocitopenia esencialLeucemia neutrófila crónicaSx hipereosinofilica
Cromosoma Ph (-)
FASE ACELERADA
Cambios en las características clínicas y hematologicasFiebre diaforesis nocturna profusa Sin causaDolor óseo explicableEsplenomegalia progresivaBlastos en FPS del 6 – 14%
Blastos en AMO del 10 – 19%Nuevas alteraciones cariotípicas: Doble cr PH, trisomia 8 Trombocitopenia < 100, 000 plaquetas
FASE BLÁSTICA
Es una leucemia aguda “Sobre injertado” en evolución de LMCBlastos >20% de AMO o >15% en FPSBlastos + Promielocitos >50% en AMO o >30% en FPSSíndromes clínicos de leucemia aguda (Sx. Anémico, infiltrativo…)Infiltración blástica extramedular (SNC, ganglios, hueso, etc)
*Incurable, sobrevida de 3 a 6 meses (antes de medicamento)
METAS DEL TRATAMIENTO
Respuesta clínica – hematológicaNormalizar las cifras de leucocitosEliminar las células mieloides inmadurasNormalizar el tamaño del bazo
Respuesta citogénica: desaparecer al cr. Philadelphia
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Repuesta completa ------ CURCIÓNIMATINIB: puede que desaparesca en Cr. Philadelfia sin transplante.
TRATAMIENTO
1. Tratamiento” antiguo”Hidroxiurea (hidrea): Puede tener utilidad como tratamiento para disminuir rápidamente el numero de leucositosINTERFERON Alfa (Intrón)
2. Inhibidores de la pr- Tirosin – Kinasa (ITK)Imatinib (glivec)
Es el nuevo estándar de oro en el tratamiento de LMC, es el tratamiento inicial de elección para pacientes en fase crónica o acelerada
Dosis: 400 mg/día VO tiempo indefinidoEl problema es el costo y la resistencia
TRATAMIENTO CON IMATINIB
Estudio IRIS: Seguimiento 5 años de evolución a fase acelerada o blástica, 7% de px. Mortalidad relacionada a LMC sólo 5%Resistencia a Imatinib
a) Primaria: falla para alcanzar la respuesta deseada. 15 – 25% después de 6 a 18 meses
b) Secundaria: Pérdida de respuesta/ progresiónOpciones en caso de resistencia
Aumenton de la dosis de imatinib: 600 – 800 mg/día. Es poco efectiva y muy costosaUtilizar ITK de “da línea: Desatinib, Nilotinib, BosutinibEn investigación: ITK de 3ra generación: Inhibidores de Kinasa Aurora
PRONOSTICO
Crónica Acelerada Blástica
Antes 3-5 a 12 – 18 meses 3 – 6 meses
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Imatinib (ITK) >25años 4 – 5 a 6 – 12 meses
TCH ALOGENICO
TCH Algénico. Opción curativa (?) en LMC:Mortalidad asociada a 20 a 25%Probabilidad de recaida: 20% a ocho añosPor lo tanto, actualmente es indiscutible si se debe realizarse el TCH en fasé crónica; o bien dejarlo solo para los pacientes resistentes a ITK: Fase acelerada o Blástica.
LEUCEMIA LINFOCITICA CRÓNICA
Neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación y acumulación progresiva de linfocitos B maduros en medula osea, sangre periférica y tejido linfoide.
Es la leucemia más frecuente en adultos en países occidentales: 30 – 40% del total de leucemias.
Edad media al diagnóstico: 75 años Sobrevida promedio: 10 añosPredomina ligeramente en ancianosNo existe relación entre la LLC y la exposición a tóxicos o radiaciones ionizante.El principal factor es la HERENCIA: el riesgo de padecer LLC de familiares en primer grado es de 2 a 7 veces superior al de sujetos control.
CITOGENETICA80% de los pacientes con alteraciones cromosómicas
INMUNOFENOTIPO (LINFOCITOS B MADUROS)CD5, CD19, CD23, CD20, IG-S (Inmunoglobulina de Superficie)
CUADRO CLÍNICOMás del 50% son asintomáticos al diagnóstico, se descubre de manera casual.Astenia, Adinamia, Síntomas generalesAcuden a consulta por ADENOMEGALIAS o INFECCIONES RESPIRATORIAS RECURRENTES.EF: 40% con adenomegalias simétricas; hepato – esplenomegalia en 20 – 30% de los casos; infiltración a otros órganos es raro.
DIAGNÓSTICO
Linfocitosis sostenida >10,000/mm3
Morfología e inmunofenotipo compatible con linfocitos B maduros.Infiltración de la médula ósea >30% con linfocitos maduros.
a+b ó c. En ausencia de a, se requiere b+c
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ESTRADIFICACIÓN RAI:
ESTADIO CARACTERÍSTICAS RIESGO SOBREVIDA (AÑOS)0 Linfocitosis BAJO 17I Linfocitosis + Adenomegalias INTERMEDIO 8II Linfocitosis + Hepatomegalia y/o
Esplenomegalia6
III Linfocitosis + Anemia ALTO 3IV Linfocitosis + Trombocitopenia 3
ESTADIFICACIÓN BINET (1981)
ESTADIO CARACTERISTICAS SOBREVIDA (AÑOS)
A 2 o menos áreas linfoides afectadas* 15B 3 o más áreas linfoides afectadas* 5C Anemia (Hb<10gr/dL) y/o trombocitopenia (<100,000) 3
*1.- ganglios cervicales; 2.- axilares; 3.-Inguinales; 4 bazo; 5.- Hígado
COMPLICACIONES
Infecciones Respiratorias FrecuentesAnemia Hemolítica Autoinmune: La Prueba De Coombs Directo (+) En 15 – 35% De Los Casos.TRANSFORMACIÓN: En 5 – 10% a L. Prolinfocítica. En 3 – 10% se transforma en un LNH células grandes (Sx. Richer).SEGUNDAS NEOPLASIAS: Piel, Tubo digestivo, Pulmón.
INDICACIONES DE TX
“Progresión de la enfermedad”Adenomegalias (>10cm) y/o esplenomegalia de gran tamaño (>6cm) y sintomáticas.Estadios avanzados (III,IV/ B, C)Anemia y/o trombocitopeniaTiempo de duplicación en el número de linfocitos < de 6 mesesTransformación Richter
TRATAMIENTO CLÁSICO “ANTIGUO”Clorambucil (LEUQUERAN, Tab 2mg) : 6 – 8 mg/día vo Ó 0.7 mg/kg cada 3 – 4 semanas, en boloCiclosfosfamida (Tab 50mg):50 a 150mg/dia VO
750mg/m2 IV c /21 díasClorambucil + Prednisona: Indicado en AHACVP O CHOP: En pacientes jóvenes, o en la transformación Richter (LNH)
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RC: menos del 10%. No mejoran la sobrevida, son tratamientos paliativos
TRATAMIENTOS ACTUALES “SEGUNDA LÍNEA”
1. ANALOGOS DE LAS PURINASFludarabina (FLUDARA): 25mg/m2 IV por 5 días, cada 4 semanas; actualmente propuesto como primera línea.2 – Deoxicoformicina (NIPENT): 0.1 mg/kg IV por 5 – 7 días, cada 4 semnas
2. ANTICUERPOS MONOCLONALESAlemtuzumab (anti CD52)Rituximab (anti CD20)
RC: 60 a 70% Intervalo libre de enfermedad: 5 años. En duda si prolongan la sobrevida.
LINFOMAS
LINFOMA NO HODGKIN
Grupo heterogéneo de neoplasias sólidas del sistema inmune, la célula enferma es el linfocito; su loc alización es fuera de la médula ósea y habitualmente en el ganglio linfático.80% se originan de Linfocitos B20% se originan de Linfocitos T
EPIDEMIOLOGÍA
5% de nuevos cánceres en hombres y 4% en mujeres cada año55000 nuevos casos por añoEdad promedio al Dx:55 – 60 años, aumento progresivoPrincipal causa de muerte por cánceres en hombre entre 20 a 40 añosOcupa el 1er lugar de todos los cánceres en el grupo de edad de 15 – 29 alos. (26% de todas las neoplasias)Ocupa el 3er lugar de neoplasias en infancia (<15años)
EPIDEMIOLOGIA EN MÉXICO
3er lugar como causa de muerte por CaFrecuencia: varía de acuerdo al sexo:
Hombres: Ocupa el 2do lugar general de neoplasias.Mujeres: Se ubica en 5to lugar de neoplasias
La incidencia aumenta en edades avanzadas
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FACTORES ASOCIADOS:
Inmunodeficiencias Físicos y Químicos Infecciones ColagenopatíasWisKott - AldrichAtaxia – telangectasia severa combinadaVIH – SIDATransplantes TCH
QuimioterapiaRadiacionesHerbicidasPesticidasBencenoSolventes
VEBHelicobacter PyloriHTLV – 1VHCHHV - 8
Sx de SjögrenEsclerodermiaEMTCLESAR
VEB: Virus de Epstein BarHTLV -1: Virus linfotropico humano (leucemia linfoma de las células T del adulto)VCH: Virus de la hepatitis CHHV – 8: Virus del herpes humano tipo 8 (Agente etiológico del sarcoma de Kaposi)
CLASIFICACIÓN
INDOLENTES AGRESIVOS ALTAMENTE AGRESIVOS- Folicular- Linfocitos pequeños /LLC- Linfoplásmatico (MW)- Linfomas de la zona
marginal Célula B tipo MALT Esplénico Nodal
- Difuso de células grandes B
- Células de manto
- Burkitt- Linfoblástico- Relacionado a SIDA
MALT: Tejido Linfoide Asociado a Mucosa
LNH VARIEDADES MÁS FRECUENTES EN EL ADULTODifuso de Células grandes B (30 – 32%)Folicular (26%) 60%Tipo MALT (12 – 14%)
Células T – Sx de Sezary (12%)CUADRO CLÍNICO
Adernomegalias bilaterales y diseminadasEsplenomegalia/ hepatomegaliaAfectación del anillo de WaldeyerSx de vena cava superiorMasa ocupativa intracraneanaMediastino
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PielPrurito
SINTOMAS SISTEMICOS: Síntomas bA. Pérdida Ponderal: >10% de peso corporal en los últimos 6 mesesB. Fiebre: Temperatura >38°C sin causa aparenteC. Diaforesis Nocturno
*Se requieren 2 de los 3; Tienen peor pronóstico los pxs con síntomas B.
ESCALA CLÍNICA DE DESEMPEÑO: ECOG
ABORDAJE DIAGNOSTICO
BH Completa: Creatinina, Acido Úrico, PFH,DHL,VSGBiopsia de ganglio linfático (ganglio completo)Tele de ToraxTac de abdomen, torax, SNC, pelvisAspirado de médula oseaInmunofenotipo: Determinar CD20
Laparotomia Protocolizada
ESTADIFICACIÓN ANN ARBOR
ESTADIO CARACTERISTICASI Linfoma en una sola región ganglionar ESTADIOS TEMPRANOSII Linfoma en dos cadenas ganglionares o más del
mismo lado, en un solo lado del diafragmaIII Linfoma en cadenas ganglionares en ambos lados del
diafragmaESTADIOS AVANZADOS
IV El linfoma se ha extendido del sistema linfático hacia órganos que no están adyacentes al ganglio afectado
* Al número romano se le agrega la letra “A” si no hay los síntomas de mal pronóstico como pérdida de peso, sudoración e hipertermia o “B” cuando están presentes.
INDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (IPI)
BUEN PRONOSTICO MAL PRONOSTICOFactor 0 puntos 1 puntoEdad < 60 años >60 añosEstadio (Ann Arbor) I ó II III ó IVExtraganglionar Sin afectación
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Desempeño Cotidiano Funciona NormalmenteECOG: 0 ó 1
Necesita Mucha ayudaECOG: >2
DHL Normal Elevado (más del doble)
ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL REVISADO (EN LA ÉPOCA DEL RITUXIMAB)
Puntos TPI Pronóstico Sobrevida global (%)0 (bajo) Muy bueno 94 %1-2 (medio) Bueno 79 %3-5 (alto) Malo 55 %
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO ¿DE QUÉ DEPENDE?
I. Tipo específico de Linfoma (Clasificación histológica de la OMS)II. Topografía o sitio de origen del LNH (Estadificación clínica Ann-Arbor)
III. Características del paciente (Índice pronóstico internacional)
OPCIONES DE TRATAMIENTO
1. Quimioterapia más Rituximab tratamiento de elección2. Radioterapia 3. Tx combinado: QxT + RT4. Tx mantenido: rituximab e interferón (¿?)5. TCH Alogénico6. TCH Alogénico NO mieloblativo (“minitransplante”, “trasplante de intensidad reducida”)7. Quimioterapia (altas dosis + TCH autólogo)
TX QUIMOTERAPIA
INDUCCIÓN RESCATECHOP + rituximab (tx adecuado) DHAPCVP ICEBACOP ESHAPm-BACOD MINEPromace-Cytubom MIMEMACOP-B EPOCH
ESQUEMA CHOP-R
FÁRMACO DOSIS/VÍA TIEMPOCiclofosfamida 750 mg/m2 IV Día 1Doxorubicina 50 mg/m2 IV Día 1Vincristina 2 mg/m2 IV Día 1
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Prednisona 100 mg VO c/24 hrs/5 díasRituximab 375 mg/m2 IV Día 1*Repetir el ciclo cada 21 días, hasta completar 8 ciclos después se puede dar RT o rituximab c/2 meses hasta completar 6 ciclos (1 año)
TX CON RITUXIMAB
El Tx con anticuerpos monoclonales es uno de los avances terapéuticos más importantes de los últimos años en la oncología.El primero disponible fue el RITUXIMAB (Mabthera).El esquema CHOP – R es el estándar de oro en el tx de los linfomas no HodgkinEs un anticuerpo anti CD20El antígeno CD20 específico de los linfocitos BCD20 se expresa de manera consistente en 90% de los linfocitos B. Que son las variedades más frecuentes de LNH (80%)Por ejemplo: LNH difuso de células grandes y LNH foliculares.
TCH ALOGÉNICO
Puede representar la mejor forma de inmunoterapia en LNH. Inconvenientes: Toxicidad relacionada al régimen de acondicionamiento; Complicaciones
infecciosas y EICH.Reservado en pacientes jóvenes sin comorbilidad En los últimos años se ha realizado el mieloablativo (“minitransplante”), con el fin de disminuir la toxicidad.
RECAÍDA. TRATAMIENTO
Actualmente el Tx de LNH en recaida es:- Dosis altas de Quimioterapia (Esquema de rescate) con apoyo de TCH autólogo
LINFOMA DE HODGKIN
Primer cáncer de linfocitosCélulas de Reed.- Stember son patognomónicos de la enfermedad
LH LNH- 1ra. neoplasia linfoproliferativa - 2da. Neoplasia linfoproliferativa descrita- Tomas Hodgkin (1832) - Rudolf Virchow (1898) le llamó
“linfosarcoma”- C. Stember (1898) - 1914, 1928 se describen otras
variedades: reticulosarcoma- 1994:
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Predominancia linfático-nódulo Clásico
- 2000 cél. Reed-Stemberg son de origen B
Aproximadamente el 40% de los linfomas, el 1% de todos los cánceres en EUOriginado de linfocitos BAfectación localizada de ganglios linfáticos por lo general por arriba del diafragma Las células de Reed-Stemberg son patognomónicas, indispensables para el diagnóstico histológico.Curva de incidencia bimodal: un pico a los 20-30 años y otro después de los 55 años y otro después de los 55 años.
PATOGÉNESIS
SITIOS DE AFECTACIÓN
Sitio anatómico Afectación (%)- Ganglios cervicales 60-70- Mediastino 50-60- Ganglios para-aórticos 30-40- Ganglios axilares 30-35
Inmunosupresión (iatrogénica o viral)
Infección por VEB
Alteraciones moleculares del gen bcl-2 en precursores linfoides
Otras alteraciones moleculares
Expansión clonal de células linfoides con datos morfológicos de Reed-Stemberg
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- Bazo 30-35- Ganglios hiliares 15-35- Ganglios inguinales 8-15- Hígado 2-6
*La clásica presentación del LH es crecimiento del mediastino
PRESENTACIÓN CLÍNICA
SITIOS DE AFECTACIÓN L. DE HODGKIN LNHAdenomegalias localizadas Sí NoAdenomegalias diseminadas No SíAdenomegalias bilaterales No SíAfectación a mediastino ++++ +Frecuencia de afectación por debajo del diafragma
+ ++++
Hepatoesplenomegalia Raro FrecuenteAfectación a:Anillo de WaldeyerSNCMedula ÓseaIntestino
Raro Frecuente
ESTADIFICACIÓN ANN ARBOR
Al número romano se le agrega la letra “A” si no hay síntomas de mal pronóstico
FACTORES PRONÓSTICOSEstadio de la enfermedadTamaño de la masa tumoral (bulky): > 10 cmEdad Síntomas B fiebre, pérdida de peso y diaforesis nocturnaSexo masculinoClasificación histológica (¿?)
PRONÓSTICO
ESTADÍO (Ann Arbor) POTENCIALIDAD DE CURACIÓN (%)I A 95II A 85I B, II B 70
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III A 65III B 60IV A, IV B 60
TRATAMIENTO
ESTADIO I, II ARadioterapia en manto (90%)Masa mediastinal (Bulky) QxT combinada seguida de RT al campo involucrado
ESTADIO II B, III Y IVQxT combinada en ciclos de c/21 díasESQUEMA ABVD Codriamicina, bleomicina, vincristina, decarbacina (NO PROVOCA ESTERILIDAD)ESQUEMA COPP o C-MOPP Ciclofosfamida y vincristina, procarbacina y prednisona (PROVOCA ESTERILIDAD)Tipo híbrido COPP/ABVDESQUEMA BEACOPP Bleomicina, etopósido, adriamicina
Régimen Px con RC (%) Sobrevida a 5 años (%)ABVD 82 73COP/ABVD 83 75COPP/ABVD 85 83BEACOPP 96 91
COMPLICACIONES DEL TX
ESTERILIDAD (con COPP)Hipotiroidismo Neumonitis Por RxCardiotoxicidad Segundas neoplasias: LMA, LNH, pulmón, mamaInfecciones oportunistas
TRATAMIENTO DE RECAÍDA
Primera Recaída Antes del año de terminar QxT Esquema de QxT distinto al inicial.Posterior al 1er año Puede utilizarse el mismo esquema inicial.
Recaídas posteriores
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Actualmente el tratamiento de elección es: QxT de salvamento + TCH autólogoLos resultados de TCH alogénicos no son buenos
MIELOMA MÚLTIPLE
Es una neoplasia maligna de las células plasmáticas que invade principalmente MO, huesos, riñones, produciendo insuficiencia medular, destrucción esquelética e insuficiencia renal, además de otros problemas clínicosUno de los mecanismos de daño es la producción anormal de la proteína monoclonal (proteína M) sérica o urinaria.Incidencia anual: 4 casos/100 000 habitantes10% de las neoplasias hematológicasEdad promedio al dx: 69 añosSolo 15% de los px son < de 50 años, y solo 3% son < de 40 años al diagnóstico
ETIOLOGÍA
Está relacionada a diversos factores:Radiaciones y tóxicos (derivados del benceno)Alteraciones cito-genéticas: hiperdiploidiaOncogenes: c-myc, n-ras, rb. Mutación del p53Herpes virus humano 8
CUADRO CLÍNICO
Dolor óseoAnemiaLesiones osteolíticas Fx patológicasInsuficiencia renal: Sx urémicoHipercalcemiaInfecciones Alteraciones de la coagulación: hemorragiaSx de hiperviscosidad: isquemia y trombosis
LABORATORIO
Anemia normocítica-normocrómica. TrombocitopeniaFSP: Fenómeno de Rouleaux Aumento de azoados (urea, BUN, creatinina)Hipercalcemia
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Aumento de proteínas totales (a expensas de globulinas)Aumento de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) ELECTROFORESIS DE PROTEÍNAS ANORMALPresencia de cadenas ligeras (κ y λ) en orina.
DIAGNÓSTICO
CRITERIOS MÍNIMOS
1. Células plasmáticas en MO >10%2. Rx de huesos con lesiones osteolíticas3. Electroforesis de proteínas con “pico monoclonal”, inmunoglobulinas mayor de 3 g/dL
FACTORES PRONÓSTICOS
CLÁSICOS NUEVOSEdad “Sistema de Estadificación Internacional”Edo. General B2-microglobulina Insuficiencia renal Albúmina Cifra de hemoglobinaCalcio sérico
PRONÓSTICO
ESTADIO (ISS) PARÁMETROS SOBREVIDAI b2-microglobulina < 3.5
mg/dLAlbúmina > 3.5 g/dL
62 meses
II No es ni estadio I ni II 44 mesesIII b2-microglobulina > 5.5 mg/L 29 meses
TRATAMIENTO ACTUAL
Talidomida + dexametasona:- Tratamiento inicial: también indicado en px que son candidatos a trasplante
autólogo. Admón. De 4 ciclos mensuales y enviar a trasplante
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ESQUEMA MPT (melfalán + prednisona + talidomida).
Indicado en px ancianos y en no candidatos a TCH. Duración del tx: 1 añoTalidomida: tx de mantenimiento, 100 mg/día por vía oral por tiempo indefinido
TX DE MM EN RECAÍDA O REFRACTARIO
Benzomib (Velcade): inhibidor de preoteosomas. Respuesta de 30-40%, tiempo promedio de progresión: 7 meses. Ciclos de 21 días, tx por 8 ciclos
Lenalidomida: inmunomodulador. Inhibe al FNT-a. es más potente que talidomida. Respuesta 60%, tiempo de progresión 12 meses
VAD (vincristina, adriamicina, dexametasona)
TRASPLANTE
TCH alogénico Sobrevida promedio posterior al trasplante: 1.5 años Sobrevida 7 años: < 30% Riesgo de recaída: 70%, incluso hasta 10 años Mortalidad relacionada al TCH: 40 a 50% durante primer año
QxT a dosis altas + TCH autólogo (¿curación?) Sobrevida global promedio: 30 meses SLE promedio: 17 meses, 24 % con SLE de más de 5 años
TX ADYUVANTE Interferón alfa: aumenta la duración de la respuesta pero no modifica la sobrevidaRadioterapia: indicado en DOLOR ÓSEO INTENSO, LESIONES OSTEOLÍTICAS EXTENSAS, COMPRESIÓN RADICULAR, PLASMOCITOS, Fx PATOLÓGICASÁcido zoledrónico (Zometa): controla el dolor óseo y la hipercalcemia, disminuye la destrucción esquelética.