ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Las infecciones graves, desafío de siempre: Nuevas definiciones de la sepsis

aGerencia de Prevención MédicabServicio de Otorrinolaringología

Hospital Central Sur de Alta Especialidad

*Autor para correspondencia: Dr. Fernando Rogelio Espinosa López. e-mail fernando.rogelio.espinosa@pemex.com

Espinosa López FR,a Piazzini Guerrero C,a

Espinosa Arredondo O.b

A lo largo de la historia, la humanidad sucum-bió a enfermedades infecciosas que deter-minaron grandes cambios socio-culturales;

por ejemplo, “La Muerte Negra”, durante el último pe-ríodo del Medioevo, la peste bubónica generó los más profundos cambios demográficos que antecedieron al Renacimiento, produciendo millones de muertes. En siglo XVI, durante la conquista del Nuevo Mundo, se produjo nuevamente una epidemia que cambiaría drásticamente los eventos futuros. La viruela fue la causa directa del exterminio de las culturas preco-lombinas y mesoamericanas. La peste y la viruela son ejemplos de enfermedades infecciosas bien caracte-rizadas que han contribuido de manera definida, al desarrollo de grandes cambios científicos e históricos.

Por el contrario, a diferencia de esas enfermedades infecciosas de fama indiscutible en la historia de la medicina occidental,1 La sepsis no puede ser cate-gorizada como una entidad nosológica única, ya que pesar de estar presente en la historia su descripción ha sido relacionada con infecciones pulmonares, in-testinales o urinarias, actualmente sigue siendo muy difícil definirla, debido al carácter heterogéneo de su etiología, la diversidad de sus manifestaciones clíni-cas y la gran gama de complicaciones que conlleva.

La descripción y compresión del significado del término sepsis requiere de recurrir a toda una serie de conceptos, teorías y conjeturas que se aplican en numerosos contextos. Sin embargo la sepsis, como posible consecuencia de cualquier tipo de herida, ya era un fenómeno clínico bien identificado en el antiguo Egipto y puede ser rastreada como entidad clínica a través de la historia de la civilización occidental. La relación temporal entre una herida y la aparición de la fiebre era bien reconocida desde entonces, como también lo eran los signos de inflamación local y el compromiso sistémico secundario.2

El término σ̃ηψιζ (sepsis) fue introducido en el siglo IV antes de Cristo por Hipócrates, quien aludió este proceso a la descomposición de la materia orgánica; situación que Avicena, en el siglo XI, tomó para utilizar el término “pudrición de la sangre” cuando existía una enfermedad vinculada a un proceso purulento. Aun-que se habían observado casos de “toxicidad” sisté-mica grave, el término específico para esa enferme-dad se retomó en el siglo XIX, donde se creía que los microbios producían sustancias que podían enfermar al mamífero huésped, y que las toxinas solubles libera-das durante la infección causaban la fiebre y choque, que caracterizaba a las infecciones graves.

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Con la confirmación de la teoría de los gérmenes por Semmelweis, Pasteur y otros científicos definieron a la sepsis como una infección sistémica, a menudo se describía como "envenenamiento de la sangre" y suponía que era el resultado de la invasión del hués-ped por microorganismos patógenos que se exten-dían por el torrente sanguíneo. Sin embargo, con el advenimiento de los antibióticos modernos, la teoría de los gérmenes pasó a ser una explicación incom-pleta de la patogenia, dado que muchos pacientes con la enfermedad morían pese a la erradicación del agente causal. Por lo tanto, los investigadores sugirie-ron la posibilidad de que el factor determinante fuera el huésped y no el germen.3,4

A comienzos del siglo XX, Pfeiffer acuñó el término endotoxina para denotar el principio pirógeno asocia-do con Vibrio cholerae, y poco tiempo después, se descubrió que las endotoxinas eran expresadas por la mayor parte (o quizá por todas) las bacterias gram negativas. El carácter de endotoxinas entéricas de los lipopolisacáridos fue descrito en 1944 por Shear, por otra parte, Luderitz y su grupo determinaron la natura-leza molecular de ese material en 1973.5

En las últimas décadas del siglo XX, se descubre el receptor TLR4 (Toll like receptor 4), que es una pro-teína responsable de la activación del sistema inmu-ne innato, ampliamente estudiado por reconocer efi-cientemente los LPS (lipopolisacáridos) presentes en bacterias gram negativas. Este receptor también se le conoce como CD284 y participa de manera limitada con algunas bacterias gram positivas y algunas pro-teínas virales.6

En 2001, dentro de la Segunda Conferencia In-ternacional de Consenso, la sepsis se definió como una infección con manifestaciones de Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS), tales como fiebre o hipotermia, taquicardia, taquipnea, leuco-citosis o leucopenia, entre otras.7 En el consenso de 2014-20158 el término sepsis se redefine como una disfunción de órganos potencialmente mortal, causa-da por una respuesta no regulada del huésped a la infección,9 con fines de operatividad clínica, se refirió como un aumento de dos puntos o más en el sistema de medición SOFA (Sequential Sepsis-related Organ Failure Assessment o Evaluación Secuencial de la Insuficiencia Orgánica relacionada con la sepsis), lo que se asoció con una mortalidad hospitalaria mayor al 10%.10,11

Sepsis grave

El término fue acuñado por los expertos en 2001, como la presencia de sepsis en asociación con mani-festaciones de disfunción orgánica o de hipoperfusión tisular, como hipoxemia, oliguria, acidosis láctica, ele-vación de enzimas hepáticas, alteración mental y tras-torno de la coagulació,12 entre otras; de acuerdo a las definiciones de sepsis y choque séptico de la Tercera Conferencia Internacional de Consenso, es un término redundante y por lo tanto debe dejar de usarse.13

Choque sépticoEl choque séptico es un estado de hipoperfusión

tisular, en el contexto de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, caracterizado clínicamente por vasodilatación excesiva y el requerimiento de agentes presores para mantener la presión de perfusión de los órganos. La típica respuesta cardiovascular hiperdiná-mica no está presente en todos los enfermos, por lo que su presencia o ausencia no debe usarse para el diagnóstico del choque séptico.

El choque séptico, que en 2001, se definió como sepsis con insuficiencia circulatoria por hipotensión arterial persistente pese a una terapia con líquidos correcta,14 ahora pueden ser identificado mediante el criterio clínico de sepsis con hipotensión persistente, es decir, que requiere de vasopresores para mantener la presión arterial media (PAM) ≥ 65 mmHg a pesar de la reposición adecuada de volumen, en este contexto, cuando se cumple ese criterio la mortalidad hospitala-ria supera el 40%.15,16

Síndrome de disfunción multiorgánica por sepsis

Este síndrome define el compromiso de distintos ór-ganos en un paciente con choque séptico.

Síndrome de respuesta antiinflamatoria compensado

El llamado síndrome de respuesta antiinflamatoria compensada es la respuesta que desarrolla el orga-nismo para tratar de limitar la respuesta del huésped, caracterizada por una disminución de la capacidad

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de los monocitos de producir citoquinas inflamatorias como el TNF-α (Factor de Necrosis Tumoral alfa), IL-1 (interleucina1), IL-2 (interlecina 2) y una reducción de la expresión del HLA-DR (Human Leukocyte Antigen - antigen D Related) en la superficie de los leucocitos. 17,18

La biología molecular actual ha permitido identificar los mecanismos detallados con los que le Sistema in-mune Innato activa la respuesta inflamatoria frente a los componentes bacterianos. La identificación de la familia de los toll-like receptors (TLR) y el mecanismo por el cual interactúan con los receptores de membra-na de agentes tan diversos como endotoxinas, pepti-doglicanos, detritus celulares y ADN vírico, explican la capacidad del huésped de responder ante cualquier estímulo identificado como no propio. Los intentos para mejorar el pronóstico de la sepsis bloqueando estos mecanismos mediante intervenciones antiinfla-matorias han demostrado, en general, un pequeño pero no significativo efecto benéfico.19

El choque séptico representa la máxima expresión de la respuesta inflamatoria sistémica, que cada vez se manifiesta más intensa por la resistencia y viru-lencia bacteriana. La sepsis es más frecuente en los extremos de la vida, sin embargo afecta mucho más a pacientes con cáncer e inmunodeficiencias o que padezcan alguna comorbilidad como diabetes melli-tus, Insuficiencia Renal Crónica o alteraciones mielo o linfoproliferativos. A nivel mundial, se estima que entre 20 y 30 millones de pacientes son afectados por esta grave entidad, cada hora aproximadamente 1000 per-sonas mueren a causa de la sepsis en todo el mundo.

En países en vías de desarrollo, la sepsis represen-ta el 60 al 80% de pérdida de vidas en la infancia, con más de 6 millones de recién nacidos y niños afec-tados por esta patología anualmente. Es responsable de más de 100,000 casos de muertes maternas cada año, y en algunos países es la mayor amenaza du-rante el embarazo. Otros factores relevantes para el desarrollo y mal pronóstico de esta enfermedad es la desnutrición, la pobreza, la falta de acceso a las vacu-nas y por supuesto la falta de tratamientos oportunos. Un porcentaje considerable de casos de sepsis se podrían evitar mediante la adopción generalizada de prácticas de buena higiene, lavado de manos, partos en ambientes limpios, y a través de las mejoras en el saneamiento y la nutrición (especialmente entre niños menores de 5 años).

Los países desarrollados no se liberan de este mal, si bien es menos frecuente, la sepsis está incremen-tando a una tasa anual alarmante de 8 al 13%. Las razones de este aumento son diversas, e incluyen el envejecimiento de la población, el aumento de uso de intervenciones de alto riesgo en todos los grupos de edad, el desarrollo de multi-resistencia a los antimicro-bianos y las variedades más virulentas de patógenos.

A pesar de las dudas que aún existen con respecto al manejo hemodinámico y al fracaso de diversos tra-tamientos en estudios clínicos, los procedimientos que se están investigando se orientan hacia el tratamiento de la disfunción orgánica e inmunitaria inducida por la sepsis. Los resultados terapéuticos han mejora-do en forma considerable, probablemente debido al diagnóstico precoz, la administración rápida de anti-bióticos eficaces y otras mejoras en los cuidados de apoyo.20,21

Nuevas definicionesLa sepsis no se definió clínicamente sino hasta fines

del siglo XX, principalmente debido a que los pacien-tes no sobrevivían lo suficiente como para ser estudia-dos o desarrollar secuelas de disfunción orgánica. A medida que la atención médica y los resultados tera-péuticos mejoraron, se evidenció la necesidad de una terminología más precisa.

En febrero de 2016, la European Society of Intensi-ve Care Medicine y la SCCM publicaron nuevas defini-ciones de consenso de la sepsis y los criterios clínicos relacionados con ésta.22,23

Algunos críticos observaron que la financiación ini-cial de la SSC provenía de Eli Lilly (fabricante de dro-trecogin alfa) y que tratamientos establecidos, como los antimicrobianos (ATB) y los líquidos recibían me-nores calificaciones que el drotrecogin alfa. El cual fue retirado por la propia compañía por los graves efectos indeseables y pobre eficacia.24 La SSC desde enton-ces se desligó del apoyo de la industria y actualizó pe-riódicamente sus recomendaciones; las más recientes son de 2013, más una breve actualización en 2015 tras la publicación de los estudios ProCESS, ARISE y ProMISe.25

La European Society of Intensive Care Medicine y the Society of Critical Care Medicine convocaron a un grupo de trabajo de 19 especialistas en patobiología,

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Infectología y Medicina Critica revisaron estudios clínicos y epidemiológicos de la sepsis. Las definicio-nes y los criterios clínicos se generaron entre 2014 y 2015 a través de reuniones, de procesos denomina-dos Delphi, que constaron en análisis de bases de datos y votaciones.

El proceso de consenso se basó sobre los cono-cimientos actuales de los cambios inducidos por la sepsis en la función orgánica, la morfología, biología celular, bioquímica, inmunología y la circulación (en conjunto denominados patobiología).

El grupo de trabajo intentó diferenciar la sepsis de la infección sin complicaciones y de actualizar las de-finiciones de sepsis y del choque séptico según los nuevos conocimientos de la patobiología. El grupo concluyó que la sepsis es un síndrome hasta ahora sin una prueba diagnóstica estándar con un criterio validado. Los cambios más importantes fueron:

•Se eliminaron los términos SRIS y sepsis grave

•La sepsis se define como una “disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección”

•La disfunción orgánica se redefinió en términos de un cambio en la puntuación basal SOFA

•El choque séptico se redefinió como el subconjunto de sepsis en el que las alteraciones subyacentes cir-culatorias y celulares o metabólicas son lo suficiente-mente profundas como para aumentar considerable-mente la mortalidad

Los nuevos conocimientos sobre la sepsis aún no se tradujeron en tratamientos específicos. No obstan-te, la mortalidad descendió, aunque la gravedad y la incidencia de la sepsis aumentaron.26, 27

Diferencias del huésped en la incidencia yel resultado de la sepsis

La incidencia de sepsis es menor en las mujeres, las causas de esta diferencia no se conocen, pero pueden tener relación con el efecto de las hormonas sexuales sobre la inmunidad innata y adaptativa. Por

otro lado la incidencia es mayor en las personas de raza negra, incluso después de mejorar sus condicio-nes socioeconómicas y de salud, lo que sugiere que quizás también participan factores genéticos. Los pacientes ancianos son más proclives a sufrir sepsis. Un estudio sobre el egreso de 500 hospitales de los EEUU reportó que los pacientes de 65 o más años correspondieron al 12% de la población, y el 65% de los casos fueron por sepsis. Los pacientes ancianos resultaron dos veces más proclives a sufrir otras en-fermedades concomitantes, pero un análisis multifac-torial ajustado con la raza, el sexo, la fuente de infec-ción y la gravedad de la enfermedad, determinó que los pacientes con sepsis de 65 o más años tenían 2.3 veces más probabilidad de morir. Un estudio más re-ciente, publicado en 2014, centró su eje principal en la mortalidad a más largo plazo en pacientes de 65 años o masque fueron tratados por sepsis a mediados de la década del 2000, Del 40% de los pacientes que so-brevivieron por lo menos 90 días, el 31% había muerto al año y el 43% a los dos años. La mayor mortalidad se asoció con cirrosis o cáncer metastásico concomitan-te. De modo que la edad avanzada es un fuerte factor de riesgo para la incidencia de sepsis y de mortalidad asociada, esto se explica en parte por la presencia de enfermedades concomitantes.28,29

Inmunodepresión y cáncerLas enfermedades que afectan la inmunidad inna-

ta y adaptativa son factores de riesgo para la sepsis. Las enfermedades crónicas que deprimen el siste-ma inmunitario entre ellas el VIH/SIDA, la cirrosis, la asplenia y las enfermedades autoinmunes son muy frecuentemente asociadas en grandes estudios epi-demiológicos de pacientes con sepsis. En un estudio observacional, publicado en 2014, incluyó a pacientes ingresados a 11 UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) con sepsis o choque séptico y se halló que el 31% eran inmunodeprimidos debido a SIDA, trasplante de órganos, neutropenia, cáncer, enfermedad inflamato-ria intestinal y deficiencia inmunitaria primaria.

Los pacientes con cáncer a menudo son inmunode-primidos, tanto por el cáncer como por el tratamiento. Un análisis de los códigos de la ICD-9 (clasificación internacional de enfermedades 9a revisión) de seis estados del norte de los EEUU reportó que los pacien-tes con cáncer tenían un riesgo relativo para sepsis grave de casi 4 (16,4/1000 casos/1000 población con cáncer), junto con mortalidad hospitalaria en un 52%

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mayor y hospitalización tres veces más prolongada que la de pacientes sin cáncer. Los pacientes con neoplasias hematológicas tuvieron la peor evolución. Un análisis retrospectivo de pacientes con cáncer con choque séptico a 41 UCIs francesas entre 1997 y 2008 identificó a la respiración asistida, hemodiálisis y la infección micótica como factores de riesgo inde-pendientes de la mortalidad. Este estudio también in-formó sobre el importante descenso en la mortalidad en la UCI en pacientes con cáncer y choque séptico del 70% en 1997, al 53% en 2008 e hizo la importante observación de que los resultados eran mejores en centros con gran volumen de pacientes.30

Variantes genéticasLos estudios de asociación genómica en pacien-

tes con sepsis fueron difíciles de realizar debido a los problemas con las definiciones operativas de sepsis y la consiguiente heterogeneidad de estos casos.

Los polimorfismos en el receptor TLR4 y TLR1 se asociaron con aumento de la susceptibilidad al cho-que séptico por gérmenes gramnegativos, Candida albicans y aspergilosis invasiva. Un estudio de aso-ciación de 520 pacientes con choque séptico en cen-tros de Europa, América del Norte y Australia identi-ficó un polimorfismo de un solo nucleótido asociado con aumento de la mortalidad a 28 días y disfunción orgánica, dicho polimorfismo se localizó en el alelo C de SVEP, que codifica una molécula de adhesión celular con múltiples dominios capaz de interactuar con el complemento, los factores de crecimiento, las integrinas y las citosinas.31,32

Factores de riesgo modificablesEn análisis epidemiológicos se mostró que el con-

sumo de alcohol aumenta el riesgo de sepsis, la in-suficiencia orgánica y la mortalidad relacionada. La evidencia que vincula el tabaco con la sepsis es me-nos fuerte, pero aumenta el riesgo de enfermedad neumocócica invasiva, el riesgo de choque séptico y mortalidad a 28 días en la neumonía por neumo-cocos. El tabaquismo también parece predisponer a los pacientes a las infecciones posoperatorias. La va-cunación disminuye el riesgo de sepsis causada por gérmenes específicos, entre ellos el Haemophilus in-fluenzae.33

Causas no infecciosasVarios trastornos inflamatorios estériles pueden pro-

gresar al choque y progresar a insuficiencia multior-gánica, como la pancreatitis, isquemia, la lesión tisular traumática y quirúrgica, las quemaduras graves, las vasculitis, las reacciones a fármacos, los procesos au-toinmunes, neoplasias, la tromboembolia pulmonar así como los procesos linfo o mielo proliferativos.34

InfecciosasEl estudio Extended Prevalence of Infection in In-

tensive Care (EPIC II) reunió extensos datos demo-gráficos, fisiológicos, bacteriológicos y terapéuticos de más de 14000 pacientes adultos en más de 1265 UCIs de 75 países y proporcionó mejor evidencia de las causas infecciosas de la sepsis.

De los 7000 pacientes clasificados como infecta-dos, el sitio de la infección fue con mayor frecuencia el pulmón (64%), seguido por el abdomen (20%), la sangre (15%) el aparato genitourinario incluidos los ri-ñones (14%). Del 70% de los pacientes infectados con cultivos positivos, el 47% fueron gérmenes gramposi-tivos (el Staphylococcus aureus fue responsable del 20%), el 62% fueron gramnegativos (20% Pseudomo-nas spp y 16% Escherichia coli ) y el 19% micóticos.35

Los datos sobre la prevalencia están muy limitados por la capacidad para cultivar e identificar los micror-ganismos con las técnicas habituales. De los 14000 pacientes, 99 sufrían infecciones por cándida y estos pacientes tuvieron mortalidad mucho mayor en la UCI que los pacientes con bacteriemia. En las últimas dé-cadas la incidencia de la sepsis ha aumentado, con el consiguiente aumento de la morbimortalidad asociada a ella.

Cualquier microorganismo capaz de infectar al hom-bre puede producir una sepsis. Los gérmenes gramne-gativos han sido tradicionalmente los causantes de un mayor número de episodios de sepsis bacteriana (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus y Pseudomonas). En los últimos años ha cambiado la epidemiología debido a la inducción de gérmenes resistentes, a la aparición de te-rapias inmunosupresoras y a la generalización del uso de catéteres endovenosos; ha aumentado la incidencia

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de bacteriemias y sepsis por gérmenes grampositi-vos (sobre todo estafilococos) y en menor medida por hongos y micobacterias. Las infecciones por gérme-nes gram negativos son las que causan cuadros más graves de sepsis y el choque séptico (hasta en un 40% de los casos). Los microorganismos proliferan en el foco infeccioso y bien estos o sus toxinas, provocan activación del sistema inmune con liberación de múlti-ples mediadores humorales (citoquinas) que inducen la producción de mediadores secundarios (ácido ara-quidónico, complemento, óxido nítrico), desencade-nándose vasodilatación periférica y daño endotelial secundario a hipoperfusión.36,37 Las citoquinas más importantes son la IL-1, TNF y los pirógenos endóge-nos. Últimamente se está insistiendo en la importancia de un mediador secundario, el óxido nítrico.

En el choque séptico existe un patrón hemodiná-mico característico, que se define como hiperdinámi-co, con hipotensión, taquicardia, aumento del gasto cardíaco y disminución de las resistencias vasculares periféricas. A media que la sepsis progresa, el siste-ma cardiovascular sufre importantes perturbaciones. El endotelio cubre una superficie de casi 1000 m2 y regula el tono vasomotor, el movimiento de las células y los nutrientes dentro y fuera de los tejidos, el sistema de la coagulación. En la sepsis se producen profun-das alteraciones del endotelio, entre ellas el aumento de la adhesión leucocitaria, el cambio a un estado pro coagulante, la vasodilatación y la pérdida de la fun-ción de barrera, que lleva al edema tisular extendido. Entre las alteraciones microcirculatorias se incluyen la disminución de la respuesta a la estimulación local, la obstrucción de la luz de los pequeños vasos por mi-crotrombos y tapones de glóbulos blancos y rojos.

La expresión generalizada del factor tisular, el de-pósito de fibrina y la alteración de los mecanismos an-ticoagulantes pueden producir coagulación intravas-cular diseminada (CID). Los cambios endoteliales en la sepsis grave se asocian con alteración de la función de barrera en otros órganos. Los capilares pulmo-nares más permeables producen la acumulación de líquido de edema rico en proteínas en los espacios intersticiales pulmonares y en presencia de disfunción de la barrera epitelial alveolar inducida por la sepsis, el líquido del edema intersticial invade los alveolos. Estos cambios producen el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). La ruptura de las barreras endotelial y epitelial se extiende más allá del pulmón y es un mecanismo clave de la disfunción orgánica ge-

neralizada letal. El epitelio intestinal se torna más per-meable y esto inicia un círculo vicioso de translocación bacteriana, lesión intestinal debida a los contenidos de la luz, incluidas las enzimas pancreáticas activada e inflamación sistémica que empeora y puede perpe-tuar la disfunción orgánica múltiple. En el hígado, la sepsis dificulta la depuración plasmática de bilirrubina por el hepatocito y muchas otras funciones hepáticas esenciales. La lesión renal aguda (LRA) es frecuente en la sepsis y aumenta considerablemente el riesgo de muerte. La LRA séptica parece afectar mecanis-mos complejos y sutiles de disfunción microvascular y tubular mediados por la citoquinas. El sistema ner-vioso participa activamente en el desarrollo inicial de la sepsis, especialmente cumpliendo una función antinflamatoria. Los quimioreceptores de los cuerpos carotídeos, los aferentes vagales y las zonas cerebra-les con desarrollan una barrera permeable que res-ponden a las citosinas locales y sistémicas, enviando señales a los núcleos del tronco encefálico, que a su vez envían eferencias vagales colinérgicas que inhi-ben la producción de citosinas inflamatorias por las células inmunitarias innatas en el bazo, el intestino y otros sitios. La encefalopatía es un hallazgo temprano y frecuente en la sepsis grave y puede ir desde una alteración leve de la concentración hasta el coma pro-fundo. La infección puede causar encefalopatía como resultado directo de la infección del sistema nervioso, pero con más frecuencia inicia una serie de episodios estériles que perturban la función neurológica.

La disfunción endotelial sistémica altera la barrera hematoencefálica y permite que las citoquinas inflama-torias penetren en el cerebro y causen edema perivas-cular, estrés oxidativo, leucoencefalopatía y alteraciones diseminadas de los neurotransmisores. La disfunción hepática y renal concomitante aumenta la entrada de toxinas al Sistema Nervioso Central. Además, la coa-gulopatía y la alteración de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral pueden producir zonas de isque-mia y hemorragia. Por último, el estado proinflamatorio inicial en la sepsis genera un estado prolongado de dis-función del sistema inmunitario.

Múltiples virus (citomegalovirus, virus de Epstein-Ba-rr, herpes simple y herpes virus humano 6) con frecuen-cia se reactivan durante el curso de la enfermedad. La linfopenia que aparece cuatro días después del diag-nóstico de sepsis se asocia con infección bacteriana secundaria y es pronóstico de mortalidad a 28 días. En la sepsis prolongada puede haber una tendencia mi-

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crobiológica hacia la infección ulterior con microrganis-mos menos virulentos. La disfunción orgánica séptica con frecuencia perpetúa la enfermedad grave auto for-zándose a través de varias vías:

• El Síndrome Distres Respiratorio Agudo que me-nudo exige respiración asistida, que puede lesionar más aún los pulmones y aumentar la inflamación sis-témica

• Los sedantes necesarios para llevar a cabo la ven-tilación con presión positiva pueden empeorar la en-cefalopatía séptica y la confusión y generar reducción de la movilidad, empeoramiento del catabolismo e intensa debilidad neuromuscular

• La disfunción de la barrera intestinal causa la translocación de microrganismos patógenos y la alte-ración del estado nutricional

• La disfunción del sistema inmunitario deja al hués-ped- que suele estar tratado con ATB de amplio es-pectro y tiene puertas de entrada para las infeccio-nes intrahospitalarias (tubo endotraqueal, catéteres intravascular, vesical) muy susceptible a nuevas in-fecciones con bacterias resistentes y microrganismos oportunistas38,39

Nivel celular y molecularLas cascadas moleculares activadas por las infec-

ciones graves son complejas, dinámicas y parcialmen-te dependientes de los factores de virulencia propios del germen invasor. Un estudio que administró TNF-α recombinante a ratones, les causó efectos muy pare-cidos a las secuelas de la administración de altas do-sis de endotoxina y demostró así que una sola citosina derivada de macrófagos inflamatorios puede producir el cuadro clínico de choque séptico. Los mismos inves-tigadores también informaron que la infusión de frag-mentos de anticuerpos bloqueadores del TNF-α dos horas antes de la inyección intravenosa de E. coli en monos anestesiados previno el choque y la disfunción orgánica. Este efecto terapéutico se perdía si el anti-cuerpo se infundía más tarde que dos horas antes de la infusión de la bacteria, probablemente por el aumento y la disminución rápidos de las señales de TNF-α. Este dato explica en parte el fracaso de los agentes anti-TNF-α en el tratamiento de una población heterogénea de pacientes con sepsis en la UCI.

Signos inflamatoriosEl sistema inmunitario innato, compuesto por ma-

crófagos, monocitos, granulocitos, linfocitos citoqui-nas naturales y células dendríticas, detecta patrones moleculares asociados con microrganismos (PAMPs), componentes de patógenos bacterianos, micóticos, virales y patrones moleculares asociados con lesiones (DAMPS), relacionados con moléculas liberadas por las células huésped dañadas, iniciando la transcrip-ción de los interferones tipo 1 y las citoquinas proinfla-matorias, como el TNF-8, IL-1 e IL-6. Algunos de estos PAMPs, se pueden unir en complejos moleculares lla-mados inflamasomas, que son importantes en la ma-duración y secreción de las potentes citosinas IL-1 β e IL-18 y pueden desencadenar la muerte celular pro-gramada inflamatoria.

Las citosinas proinflamatorias a su vez:

•Aumentan el número, la duración de la vida y el es-tado de activación de las células inmunitarias innatas

•Aumentan la expresión de las moléculas de adhe-sión y de las quimiocinas por las células endoteliales

•Inducen proteínas hepáticas de fase aguda, como el complemento y el fibrinógeno

•Causan que los neutrófilos liberen trampas extra-celulares (TEN), acumulaciones procoagulantes tipo red de ADN y proteínas y enzimas antimicrobiales que forman un andamio para la activación de las pla-quetas

•Causan la liberación de micropartículas que contie-nen lípidos y proteínas inflamatorias, prooxidantes y procoagulantes, incluidos el factor tisular, la angiopo-yetina y multímeros del factor de von Willebrand

•Aumentan la expresión del factor tisular por los monocitos sanguíneos, la expresión del factor tisular intravascular produce “inmunotrombosis,” por la que los microbios quedan atrapados dentro de trombos que a su vez atraen y activan a los leucocitos 40,41

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Vías de daño inicialesLa respuesta de las citosinas inflamatorias logra

el rápido control de infecciones menores y limitadas. Cuando la respuesta supera un cierto umbral se pro-duce lesión sistémica:

•Las especies reactivas del oxígeno (ERO), como el radical hidroxilo y el óxido nítrico, pueden dañar las proteínas y los lípidos celulares y el ADN y alterar la función mitocondrial

•La activación del complemento aumenta más aún la generación de ERO, la liberación de enzimas de los granulocitos, la permeabilidad endotelial y la expre-sión del factor tisular y puede causar la muerte de las células de la médula suprarrenal

•La inmunotrombosis diseminada puede producir CID, con alteración de la función microvascular y le-sión orgánica, junto con mayor activación de las vías inflamatorias

De esta manera, a nivel molecular y tisular, la sepsis se caracteriza por auto reforzar los procesos fisiopa-tológicos.42

Disfunción metabólica

Las proteínas y el ADN mitocondrial se dañan por las altas cifras de ERO, y los pacientes con sepsis tie-nen mitocondrias dañadas y disfuncionales. Debido a los efectos tóxicos de los antibióticos y medicamentos sobre las mitocondrias, las cifras de ATP disminuyen y las células pueden entrar en un estado similar a la hi-bernación. Se produce la reducción generalizada del gasto de energía a nivel celular, que probablemente empeora la disfunción orgánica, ya que muchas célu-las viables disminuyen la ejecución de sus funciones especializadas. Esto produce o empeora la lesión re-nal aguda, la depresión miocárdica, la disfunción he-pática, la encefalopatía, la lesión pulmonar aguda y la disminución de las funciones de barrera y transporte del sistema digestivo. Un estudio prospectivo de 63 pacientes graves en Inglaterra documentó la pérdida rápida y considerable de la masa muscular, especial-mente en pacientes con insuficiencia multiorgánica. El dolor, los corticoides, la inmovilidad y las citosinas inflamatorias contribuyen a la rápida degradación del

tejido muscular, que libera aminoácidos para la gluco-neogénesis para alimentar la proliferación de las cé-lulas inmunitarias innatas dependiente de la glucosa.

Vías de resoluciónLas vías compensatorias de las citoquinas antiin-

flamatorias se activan incluso en las primeras horas de la sepsis. La IL-10 suprime la producción de IL-6 y gama interferón y estimula la producción del receptor soluble de TNF y el antagonista del receptor de IL-1, ayudando a neutralizar las potentes señales de TNF-α e IL-1. A nivel subcelular, la autofagia proporciona una manera de eliminar DAMPs y PAMPs al empaquetar los microganismos patógenos y proteínas dañadas en vesículas destinadas a la degradación lisosómica y reducir así la activación de los inflamasomas. La re-solución de la inflamación tras la infección grave no es sólo un proceso pasivo de debilitamiento de las vías inflamatorias, sino que incluye un conjunto coordinado de procesos celulares y nuevo reconocimiento de se-ñales moleculares. Una vez eliminados del huésped, los microrganismos, las células dañadas y los leucoci-tos infiltrantes se deben eliminar. Estas células sufren apoptosis y son destruidas, en su mayoría por los ma-crófagos, en un proceso llamado eferocitosis. Recien-temente se descubrieron familias de lípidos bioactivos llamados lipoxinas, resolvinas, protectinas y maresinas (liberadas durante la eferocitosis) que disminuyen los ERO, la permeabilidad endotelial y el reclutamiento de leucocitos que aumentan el procesos de eferocitosis. Las células T reguladoras (Treg) y las células supre-soras también pueden ser importantes para la elimi-nación de las células citotóxicas y la producción de citosinas antinflamatorias.43

Biomarcadores.Los biomarcadores en la sepsis se han propuesto

para establecer el diagnóstico temprano, el pronósti-co y la respuesta al tratamiento; para diferenciar entre infección bacteriana o por otro microorganismo o fi-nalmente, para tomar y guiar las decisiones terapéu-ticas. Sin embargo, la ardua tarea de la búsqueda de un biomarcador ha tenido escasos resultados, ya que se han encontrado muy pocos con alguna utilidad clí-nica demostrable. Hasta la fecha se han evaluado alre-dedor de 178 biomarcadores diferentes en la sepsis, 101 en escenarios clínicos, con más de 3.370 estudios realizados, pero ninguno de ellos con resultados lo suficientemente válidos, relevantes y aplicables como

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para recomendar de manera inequívoca un marcador de uso generalizado. El papel de los biomarcadores en el diagnóstico de sepsis aún no está del todo de-finido. Por ahora los más relevantes son la proteína C reactiva (PCR), la procalcitonina (PCT) y el ácido láctico.

El nivel de PCR por encima de 8 mg/dl se relacio-na en los diferentes estudios con el diagnóstico de infección con una sensibilidad y especificidad entre el 86 y 97%. En uno de ellos la combinación de una PCR mayor de 8,7 mg/dl y una temperatura mayor de 38ºC incrementa la especificidad para el diagnóstico de infección en casi un 100%. Su especificidad dis-minuye significativamente a la hora de diferenciar la etiología bacteriana, viral o fúngica de la infección. Valores superiores a 18 mg/dl se han observado en los pacientes con choque séptico. Su incremento progresivo sugiere que la infección está empeoran-do mientras que su disminución indica una adecua-da respuesta al tratamiento antibiótico, por lo que su seguimiento seriado es fundamental. También se ha relacionado con el pronóstico del paciente séptico y el riesgo de desarrollar complicaciones graves.44,45

La Procalcitonina es un péptido secretado por las células claras del tiroides, precursor de la calcitoni-na, puede ser un marcador útil hasta conocer el re-sultado de los cultivos, ya que orienta hacia un origen bacteriano de la sepsis. Tiene mayor sensibilidad y especificidad que la PCR en el diagnóstico de sep-sis. Comienza a elevarse a las 2-4 horas del inicio del cuadro séptico, con un pico de máximo valores de 0.05-0.5ng/ml: traduce respuesta inflamatoria sisté-mica leve, 0,5-2 ng/ml: respuesta inflamatoria sistémi-ca moderada (posible sepsis) y valorar otras causas de elevación de la PCT como traumatismos, cirugías, quemaduras, choque cardiogénico, 2-10 ng/ml: res-puesta inflamatoria sistémica grave (sepsis muy pro-bable), valorar también las causas de elevación de la PCT antes mencionadas y más de 10 ng/ml puede ser relacionado al desarrollo de choque séptico. El tiempo que tarda en disminuir la PCT, puede estar en relación con el pronóstico del paciente: en algunos estudios se ha observado que mantener unos niveles elevados de PCT entre el segundo y tercer día del ini-cio de la sepsis se relaciona con un tratamiento em-pírico inicial inapropiado y con peor pronóstico, pero aún son necesarios más estudios para comprobar su eficacia como biomarcador, puede funcionar como guía en la duración del tratamiento antibiótico.

Como ya se ha mencionado, debe tenerse en cuenta que puede elevarse en otras situaciones que cursen con respuesta inflamatoria como un politrau-matismo, grandes quemados, una intervención qui-rúrgica o en la pancreatitis aguda. En este último caso, niveles por encima de 0,5 ng/ml se relacionan con necrosis infectada y con pancreatitis grave. Pue-de así mismo elevarse en el shock cardiogénico, en el golpe de calor, en diferentes tipos de vasculitis, síndromes paraneoplásicos, terapias inmunológicas y el la enfermedad de injerto contra huésped. La ten-dencia ascendente o descendente de las determi-naciones repetidas presenta mucha más relevancia clínica que un solo valor aislado. Por ello, tanto para la PCR como para la Procalcitonina se recomiendan una determinación basal, a las 8 h, 24 h y 48 h de la sospecha de una infección.46

Ácido lácticoEs un marcador de hipoxia tisular, derivado del me-

tabolismo anaerobio, por lo que es frecuente su eleva-ción en caso de choque séptico, aunque puede tam-bién incrementarse en caso de insuficiencia hepática. Es fundamental su determinación en fases iniciales (en las dos primeras horas) de la sepsis para estratificar el riesgo, ya que se ha descrito como predictor indepen-diente de mortalidad cuando los niveles intermedios son por encima de 2 mmol/l, y especialmente elevados por encima de 4 mmol/l. Puede ser el único indica-dor, de hipoperfusión en pacientes normotensos. Su determinación precoz se considera un marcador de calidad en la atención inicial del paciente séptico: ante un nivel elevado (mayor de 4 mmol/l) la fluidoterapia inicial debe ser agresiva, tal y como se describe en el apartado de tratamiento. Su disminución en las prime-ras 24 horas se relaciona con un mejor pronóstico de pacientes sépticos ingresados en la Unidad de Cuida-dos Intensivos. Para recoger adecuadamente la mues-tra, debe evitarse el éstasis venoso (no comprimir el extremo proximal del brazo). Deben transcurrir como máximo 30 minutos entre la extracción y su análisis.47

Estudios de imagen La radiografía de tórax generalmente se incluye

dentro del estudio inicial. Las radiografías de abdo-men, senos paranasales, se deben realizar según la sospecha clínica. La ecografía o la tomografía axial computarizada (TAC) abdominal, pélvica van dirigidas a la identificación de focos abdominales (colecistitis,

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abscesos intraabdominales, y pélvicas incluyendo la urotomografía). La ecocardiografía se debe plantear ante la posibilidad de endocarditis infecciosa.

TratamientoA pesar de las mejoras en la supervivencia, que po-

drían sugerir una variedad de tratamientos eficaces, aún no existen tratamientos moleculares especiales para la sepsis. Sigue habiendo controversia sobre casi todas las variables terapéutica y los puntos de con-senso son pocos. Esto señala el valor de los grandes estudios aleatorizados, hasta la década de 1980 los pacientes con presunta meningitis bacteriana sufrían un promedio de tres horas de retraso en la adminis-tración de antimicrobianos, causado generalmente por la espera de los resultados de la punción lumbar, incluso cuando el líquido era turbio.48,49 Una revisión retrospectiva de 2700 pacientes canadienses hospi-talizados con choque séptico entre 1989 y 2004 ha-lló que sólo el 50% habían recibido antimicrobianos (ATB), eficaces dentro de las seis horas del inicio de la hipotensión. Cada hora de retraso en la administración de ATB se asoció con disminución de la supervivencia de casi un 12% (cociente de probabilidades por hora de retraso). Un análisis retrospectivo más reciente, de 18000 pacientes ingresados a 165 UCIs que sufrían choque séptico o sepsis grave también halló que la mortalidad hospitalaria ajustada crecía a medida que aumentaba el retraso en la administración de ATB (una hora: 25,9%, >6 horas 33,1%).

Las recomendaciones más recientes de la Survi-ving Sepsis Campaign (SSC) aconsejan la administra-ción de ATB intravenosos dentro de la primera hora de diagnosticar sepsis grave o choque séptico. A fin de lograr la rápida administración de ATB. Los hospitales implementaron diversos procedimientos de pesquisa y protocolos para ayudar a identificar tempranamen-te a los pacientes con sepsis, obtener rápidamente muestras microbiológicas y administrar ATB de amplio espectro.50 En los dos últimos años se publicaron tres grandes estudios aleatorizados controlados (EAC) multicéntricos de los EEUU (ProCESS), el Reino Unido (ProMISe) y Australia-Asia (ARISE), con más de 4200 pacientes en total. Cada uno comparó el protocolo EGDT con el tratamiento habitual. Todos hallaron que el EGDT no afectó significativamente la supervivencia, indicando que otras mejoras terapéuticas explican la mejoría de los resultados. Aún existen dudas acerca del tipo de líquidos y el volumen óptimos y el mejor

modo de controlar la respuesta al tratamiento.49,50 Las guías de tratamiento coinciden en que el primer paso debe ser una administración de volumen precoz e in-tenso. Posteriormente, si no se consigue normalizar la presión arterial, se debe administrar un fármaco va-soconstrictor. Analizando el estudio de Rivers et al, se observa que la administración de líquidos fue superior en el grupo optimizado (+1,5 l de media). Por tanto, una rápida e intensa administración de volumen con-tribuye a la disminución de mortalidad. La primera in-cógnita es determinar qué tipo de líquidos se debe uti-lizar, cristaloides o coloides. Desgraciadamente en el trabajo de Rivers el tipo de líquido se dejó a criterio del investigador. Ambos tipos de soluciones son utilizadas en la actualidad, no existiendo diferencia significativa a favor de ninguno de los dos tipos en los trabajos pu-blicados. Aunque no se han comunicado diferencias en los resultados entre coloides y cristaloides, la ad-ministración de los primeros necesita de 2 a 4 veces menos volumen que los segundos, con el consiguiente ahorro de tiempo de infusión. En cuanto al la solución salina hipertónica, no existen pruebas por ahora que justifiquen su utilización en el choque séptico.51

En los pacientes en choque séptico se aconse-ja mantener niveles de hemoglobina entre 8-10 g/dl (28%-30% de hematocrito), no aconsejando transfun-dir hasta los 7 g/dl si no existen problemas en el tras-porte de O2. Por encima de esta cifra no se han de-mostrado ventajas y sí complicaciones derivadas del aumento de la viscosidad e inmunodepresión. Durante la administración de líquidos se espera un descenso de la hemoglobina de entre 1 y 3 g/dl. Los volúme-nes deben administrarse de forma rápida, en forma de “carga” cada 15-30 minutos. Para los cristaloides el volumen de las cargas se recomienda de 500 ml, de los que sólo permanecen el 10%-20% en el compar-timento intravascular a partir de la primera hora; los coloides, por otra arte, se administrarán mediante car-gas de 250 ml. Un litro de coloide aumenta el volumen plasmático de 700 a 1.000 ml, el 40% se mantiene dentro del espacio intravascular por 24 horas.

Durante el primer día, las necesidades de aporte de volumen pueden oscilar entre 6 y 10 litros, de los cuales una gran parte se alojará en el intersticio, so-bre todo si lo que se ha administrado son cristaloides. Tras cada carga debe monitorizarse el objetivo tera-péutico (PAM, signos de hipoperfusión, SvcO2, gasto cardíaco) y el nivel alcanzado en las presiones límites de seguridad (PVC, PAPo). La infusión de líquidos tie-

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ne como objetivo restaurar la presión de flujo normal, lo que se debe conseguir con una PAM entre 65-75 mmHg. La PVC como guía de la administración de lí-quidos debe llevarse hasta un valor límite de 12 mmHg en ventilación espontánea y en pacientes ventilados mecánicamente hasta 15 mmHg, por la supra estima-ción derivada del aumento de presión transmural. La PAPo hasta 18 mmHg. Es interesante tener en cuenta que muchos pacientes tendrán una patología abdomi-nal, quirúrgica o no, que aumente la presión intraabdo-minal (PIA),52 es obligatorio ante esta situación medir la PIA mediante una sencilla técnica a través de la son-da vesical, porque si está aumentada, parte de esa presión se transmite al tórax disminuyendo el retorno venoso, la precarga, el gasto cardíaco y la PAM, y su-pra estimando la precarga y el gradiente hidrostático transcapilar por las cifras de PVC y PAPo, ya que eleva la presión cero de referencia. Por tanto tendremos que tener en cuenta esta supra estimación y aumentar el nivel de seguridad de la presión de llenado e incluir otros parámetros complementarios como el índice de volumen telediastólico global, medido por la técnica de termodilución transpulmonar. Tras la adecuada in-fusión de volumen, y si no se ha conseguido el objetivo de perfusión deseado, el siguiente escalón debe ser la utilización de fármacos con efecto vasoconstrictor, siendo aconsejable realizar la monitorización de la presión arterial de forma invasiva. La utilización de un fármaco vasoconstrictor induce a pensar en su poten-cial efecto deletéreo sobre la distribución de flujo, con-cretamente a nivel mesentérico y renal. Así, a pie de cama, se utiliza el principio de manejar ampliamente el volumen y la menor dosis de noradrenalina que nos permita conseguir una PAM > 65 mmHg. Sin embargo, se han publicado estudios no controlados que no en-cuentran efectos desfavorables con el tratamiento de noradrenalina en pacientes sépticos graves. La nora-drenalina es una catecolamina natural con un poten-te efecto vasoconstrictor que eleva la presión arterial y la poscarga cardíaca, y aumenta la contractilidad cardíaca sin importantes variaciones de la frecuencia cardíaca. Es un fármaco de probada eficacia, solo o acompañado de otros vasoactivos. Las dosis son muy variables, desde 0,01 µg/kg/min a 3,3 µg/kg/min, aun-que las dosis medias oscilan entre 0,2 y 1,3 µg/ kg/min. La noradrenalina aumenta las resistencias vasculares periféricas y la PAM, con pequeños cambios sobre la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco. El efecto so-bre el gasto cardíaco en los pacientes puede ser va-riable, dependiendo de que predomine el aumento de la poscarga o el efecto inotropo positivo. Al contrario

que en otros tipos de choque, en los que la noradrena-lina tiene un marcado efecto vasoconstrictor renal en detrimento de la perfusión renal, en la sepsis al nor-malizar la resistencia vascular, mejora el flujo renal y el nivel de filtración. En pacientes en choque séptico en los que la noradrenalina corrige la hipotensión, no se han encontrado efectos perjudiciales sobre la perfusión y oxigenación intestinal, mejorando los parámetros si se asocia a dobutamina. De esta forma se considera a la noradrenalina como un fármaco vasoconstrictor seguro en los pacientes sépticos debidamente bien rehidra-tados. La adrenalina no se debe utilizar a no ser que fracasen otros agentes vasoconstrictores. La dopami-na es el precursor natural de la noradrenalina, tiene múltiples efectos clínicos dosis-dependientes, según los receptores sobre los que actúe. También tiene efectos sobre la prolactina y las hormonas tiroideas, que pueden tener repercusión sobre la respuesta sis-témica a la agresión. Por estas razones, y sobre todo porque la noradrenalina posee mayor efecto terapéuti-co, esta es la primera elección de vasoconstrictor en la sepsis.53,54 En los últimos años ha tomado relevancia la utilización de vasopresina como vasopresor. Es un fármaco utilizado ampliamente en otras indicaciones, como la diabetes insípida y las varices esofágicas, siendo etiquetado de fármaco seguro. No tiene efec-tos metabólicos directos, pero por la relación con el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, es secretagogo de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y aumenta finalmente los niveles de cortisol.55 Los estudios sobre la efectividad de la vasopresina en el choque séptico son escasos y se limitan a estudios observacionales, en los que se emplea la vasopresina como tratamiento de rescate en pacientes catecolamino-dependientes, consiguiendo mejoría de la presión arterial e incre-mento de la diuresis. Las cifras de mortalidad en es-tos pacientes oscilan entre el 44% y el 85%, difícil de comparar pues se trata de estadios de choque muy tardíos. Sólo existen tres estudios aleatorios y controla-dos con un total de 44 casos, dos de ellos compararon la vasopresina con la noradrenalina y en el tercero se sustituyó la noradrenalina por vasopresina a dosis al-tas, sin encontrar beneficio en la mortalidad. También se han publicado series de casos de pacientes en choque séptico en estadios avanzados tratados con derivados sintéticos de la vasopresina, como la terli-presina o la desmopresina con resultados prometedo-res. Por otra parte, se han descrito con el tratamiento conjunto de noradrenalina y vasopresina frecuentes lesiones isquémicas de la piel, principalmente en los dedos, el tronco y en la mucosa de la lengua.

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Hasta que no se realice un estudio bien diseñado y con adecuada muestra de pacientes, no sabremos cuál es el lugar de la vasopresina en el tratamiento del choque séptico. Mientras tanto, dado su papel en la fisiopatología del choque séptico y los indicios favora-bles actualmente disponibles como tratamiento, se po-dría utilizar en pacientes dependientes de altas dosis de noradrenalina como medida de rescate y en per-fusión continua a dosis de 0,01-0,04 unidades/ min, para evitar efectos secundarios.56 La función cardíaca suele estar afectada en la sepsis, pero el gasto car-díaco se mantiene en valores normales o altos por me-canismos de compensación como la dilatación ventri-cular y la disminución de la poscarga. Habitualmente, la reposición de líquidos es suficiente para normalizar el gasto cardíaco, el tratamiento con noradrenalina no lo modifica sustancialmente. Sin embargo, en el caso de encontrar valores bajos de gasto cardíaco (< 2,5 l/min) se recomienda añadir al tratamiento fármacos inotropos. La dobutamina, el fármaco inotrópico más utilizado, es una amina simpaticomimética que actúa, principalmente, aumentando la contractilidad cardia-ca mediante la estimulación ß-adrenérgica y periféri-camente tiene efectos ß2 y α1, que son contrapuestos, resultando ligeramente vasodilatadora. Puede inducir taquicardia y arritmias. Numerosos estudios han de-mostrado la eficacia de la dobutamina en el choque séptico al conseguir aumentar el gasto cardíaco. Tam-bién se ha descrito su efecto benéfico a nivel del lecho esplácnico, sola o en combinación con la noradrena-lina. La dosis de administración varía entre 2 y 28 µg/kg/min. Los corticoides tienen un importante papel en la contractilidad cardíaca y en la regulación del tono vascular normal, ya que intervienen en la síntesis de catecolaminas endógenas, en la síntesis de los recep-tores adrenérgicos y en el bloqueo de los receptores de la enzima óxido nítrico sintetasa. Los síntomas de su déficit, la insuficiencia suprarrenal, son inespecífi-cos, particularmente en pacientes graves y así, el cua-dro hemodinámico de la insuficiencia suprarrenal pue-de ser superpuesto al choque séptico. Los pacientes sépticos con insuficiencia suprarrenal no responden adecuadamente a la administración de líquidos y son dependientes de vasopresores.

Se realizó un estudio en el que se revisaron 34 au-topsias de fallecidos por choque séptico encontrán-dose alteraciones de las glándulas suprarrenales en 22 pacientes (67%), siendo la necrosis suprarrenal la lesión más frecuente. Annane y cols, han señalado una importante incidencia de disfunción suprarrenal (76%) en su estudio sobre 300 pacientes en choque séptico.

Por esta razón, es preciso asegurar una función supra-rrenal adecuada capaz de satisfacer las necesidades de cortisol y, de lo contrario, iniciar un tratamiento sus-titutivo. El choque séptico es un estado de hipoperfu-sión grave de etiología infecciosa que se define por la presencia de hipotensión arterial. El patrón hemodi-námico es normalmente hiperdinámico, aunque en su evolución puede presentarse como hipodinámico.57,58

Para guiar el tratamiento se establecen, objetivos de perfusión global hemodinámicos y metabólicos de los que se consideran especialmente útiles la presión arterial, el gasto cardíaco, el ácido láctico y la diure-sis. Actualmente, no disponemos del método idóneo de monitorización de la disoxia regional con validez clínica práctica. La monitorización de las presiones de llenado, la PVC y la PAPo, nos facilita la consecución de los objetivos, proporcionando valores de presión con límites de seguridad para evitar el edema pulmo-nar. Otros parámetros como los volúmenes, junto con las presiones de llenado, nos informan verazmente del estado de precarga. Se han descrito la utilidad de las variaciones de determinados parámetros (volumen ventricular, presión de pulso y volumen sistólico), en relación con el ciclo respiratorio, con el objeto de iden-tificar a los “no respondedores” a la administración de volumen e iniciar en ellos los vasoactivos precozmen-te. El tratamiento hemodinámico se inicia con aporte de líquidos de forma intensa y precoz hasta conse-guir una PAM que “garantice” la perfusión tisular. Pos-teriormente, si no se obtiene este objetivo, se inician los vasopresores, preferentemente la noradrenalina. Es conveniente la monitorización continua del gasto cardíaco con cualquiera de las técnicas disponibles a fin de detectar precozmente su descenso e iniciar el tratamiento con dobutamina.59

Asistencia ventilación protectora de los pulmones

La adopción de ventilación de bajo volumen co-rriente, protectora de los pulmones en pacientes con sepsis y SDRA fue un factor importante en la mejora de los resultados en los últimos 15 años. Algunos pa-cientes con ARDS requerirán un aumento en la PEEP para lograr una capacidad residual funcional y mante-ner la oxigenación y las presiones pico por encima de 30 a 35 cm H2O para lograr volúmenes corrientes de 6 a 8 ml/kg con reducción adecuada de CO2. En estos pacientes, los médicos generalmente cambian de una ventilación de control de presión convencional a una

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ventilación de liberación de presión o a ventilación os-cilatoria de alta frecuencia. Estos modos mantienen la oxigenación con presiones medias de las vías respira-torias más elevadas con la utilización de una estrategia de ventilación pulmonar “abierta” Para que aporten efi-cacia, estos modos pueden requerir una presión media de las vías respiratorias 5 cm H2O más elevada que la utilizada con ventilación convencional. Esto puede re-ducir el retorno venoso que lleva a una nec necesidad mayor de reanimación con fluidos y requisitos de vaso-presores.60

Administración restrictiva de líquidos una vez logradala reanimación inicial

En un estudio de 1000 pacientes con SDRA aleatori-zados a tratamiento con líquidos conservador o liberal (tras salir del choque), los pacientes con tratamiento conservador tuvieron mejor índice de oxigenación y más días sin respirador (14,4 vs 12,1; P< 0,001). Se observaron tendencias hacia mayor supervivencia y menos diálisis a los 60 días en los pacientes con trata-miento conservador.61

Empleo de sedantes

El empleo excesivo de sedantes puede ser perju-dicial, por lo que muchos hospitales implementaron protocolos para disminuir la sedación innecesaria. Los pacientes alertas son más aptos para la rehabilitación. La movilización precoz de los pacientes graves mejora la confusión y reduce la duración de la asistencia res-piratoria.62

Catéteres y tubosLas tasas de neumonía asociada con el ventilador

descendieron, en parte debido a la ingeniería de los tubos endotraqueales para disminuir la formación de biofilm y la microaspiración, así como a la mejor higie-ne oral. Los progresos en el diseño de los catéteres, la técnica de colocación, el mantenimiento y la remoción oportuna disminuyeron las infecciones intrahospitala-rias, al igual que los criterios para la remoción de las sondas urinarias innecesarias.63

Nutrición y tratamiento de la glucosa

El momento oportuno para el apoyo nutricional y la intensidad del mismo siguen en duda. Estudios alea-torizados recientes no informan beneficio alguno con técnicas enterales o parenterales más agresivas para el aporte nutricional complementario. Estos resultados llevaron al SSC a recomendar alimentación enteral se-gún tolerancia. Los pacientes con sepsis a menudo sufren hiperglucemia, pero no se sabe cuál es la glu-cemia óptima en estos casos. La glucemia de 80-110 mg/dl, en relación con <180 mg/dl, en una población de 6104 pacientes graves disminuyó la mortalidad a 80 días y el SSC ahora recomienda tratamiento con insu-lina para mantener la glucemia por debajo de 180 mg/dl. Las alteraciones en el metabolismo de la glucosa ocurren durante la enfermedad crítica y son mediados por diversos factores que incluyen un incremento en la resistencia a la insulina, que puede estar asociado con un deterioro del receptor a la insulina o en la activa-ción de componentes primarios o intermedios de las vías de señalización de la insulina o defectos a nivel del transportador de glucosa tipo 4 ( GLU-4 ), lo que limi-ta el uso de la glucosa a nivel periférico condicionado por la acción de factores como el TNFα, la IL1 y la IL6, así como cambios en la producción de la hormona. Se ha demostrado que terapia intensiva con insulina para mantener los niveles de glicemia entre 80 y 110 mg./dl llevan a una mayor disminución de la mortalidad y morbilidad entre pacientes críticamente enfermos que aquellos con terapia convencional que mantiene los ni-veles de glucosa entre 180 a 200 mg./dl49. No obstante debido a las posibilidades de hipoglucemia se sugiere individualizar el riesgo beneficio que esta medida pue-da brindar, más aún cuando se ha visto que fijar una meta de glicemia menor a 150 mg./dl también mejora el pronóstico cuando se compara a niveles mas altos. El control de la glicemia per se pareciera ser mas im-portante que la cantidad de insulina administrada(50). Otros mecanismos por los cuales la corrección de la hiperglicemia es benéfico en pacientes con sepsis, in-cluye el hecho que se asocie a deterioro de la fagoci-tosis bacteriana por lo que su corrección mejora dicha fagocitosis además de un efecto anti apoptótico de la insulina por la activación de la vía del fosfatidilinositol 3 kinasa tal y como es descrito para la apoptosis miocár-dica postisquémica. 64,65

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Tratamientos para la sepsisorientados a las moléculas

Los experimentos fundamentales con TNF-α de la década de 1980 generaron entusiasmo por la hipóte-sis de que el bloqueo de las cascadas de citosinas pro inflamatorias en la sepsis reduciría la mortalidad. Sin embargo, un estudio clínico ulterior en pacientes con choque séptico mostró que el tratamiento con anticuerpos anti-TNF aumentaba la mortalidad. Algo similar sucedió con los corticoides, ya que tras mu-chísimos estudios aún no hay consenso acerca de su eficacia para el choque séptico. Este patrón de resul-tados iniciales prometedores seguido por grandes es-tudios de fase III y IV decepcionantes se repitió doce-nas de veces en las últimas décadas para fármacos dirigidos a una variedad de vías de citosinas, factores de virulencia bacteriana y las cascadas de la coagu-lación.66

Nuevos tratamientosVarios estudios clínicos de fase III y IV están en curso.

Su objetivo es optimizar el tratamiento de reanimación, hemodinámico y sedante. Tras muchos fracasos de las estrategias para disminuir las cascadas inflamatorias al inicio de la sepsis, el enfoque de la investigación en inmunomodulación cambió a intentos de reforzar la in-munidad durante la fase posterior de inmunoparálisis.

Reconociendo que la insuficiencia multiorgánica es responsable de gran parte de la carga clínica de la sep-sis, las investigaciones sobre la etapa inicial se centran cada vez más en estrategias para aumentar la función de la barrera endotelial y epitelial, la bioenergética y las vías de resolución de la inflamación. Un enfoque prometedor es el empleo de tratamientos basados so-bre células como las células madre mesenquimatosas alogénicas o células del estroma, que tienen potentes efectos inmunomoduladores, antimicrobianos, bioener-géticos y de aumento de la barrera. Estas células se están probando en estudios de fase II para el SDRA y en un estudio canadiense de fase I para la sepsis.

Otras terapias para el tratamiento de la sepsis severa y choque séptico

Existe una serie de medidas la mayoría de ellas ob-tenidas de pequeños estudios o en grandes estudios

pero con resultados no concluyentes cuya utilidad pudiera ser aceptada en casos muy específicos. Mu-chos de ellos son el resultado de esfuerzos de inves-tigación cuyas medidas van dirigidas a actuar contra los componentes de la respuesta proinflamatoria, evidente durante las fases iniciales del Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Los antinflamatorios no esteroideos tienen efectos benéficos en modelos animales mejorando la función hemodinámica, oxige-nación y sobrevivencia, no obstante en estudios en humanos aunque disminuyen la fiebre, taquicardia, consumo de oxígeno y la acidosis láctica no previe-ne el desarrollo de choque séptico o síndrome de distrés respiratorio agudo ni producen beneficios significativos sobre la supervivencia. Dado que la administración de TNF en situaciones experimentales y en humanos voluntarios produjo los signos y sín-tomas de sepsis, hipotensión y disfunción orgánica así como activación de la cascada de coagulación se ha propuesto el bloqueo o neutralización de la ac-tividad del TNF para el tratamiento de la sepsis y el choque séptico. Uno de los primeros estudios reali-zados concluyó que el tratamiento con la proteína de fusión TNF:Fc no solo no reducía la mortalidad sino que altas dosis del fármaco parecían estar asociadas a incremento de la mortalidad. Un estudio europeo de fase II del MAK-195 (afelimomab), el fragmento de un anticuerpo monoclonal murino anti-TNF-α no encontró diferencias significativas entre los grupos tratado con la droga vs. el control a pesar de que un subgrupo con niveles de IL-6 mayores a 1000 pg/ml pareciera experimentar un beneficio de la supervi-vencia dosis dependiente. La contraparte norteame-ricana de este estudio el MONARCS (North Ameri-can trial, the Monoclonal Anti-TNF-α, a Randomized Controlled Sepsis) evaluó la supervivencia a los 28 días de la misma droga (afelimomab: 1 mg./Kg. Cada 8 horas por tres días) contra placebo en pacientes con sepsis severa y choque séptico, entrando al es-tudio los pacientes con IL-6 mayores de 1000 pg./ml. Sus resultados aunque alentadores no demostraron contundencia estadística que avale una reducción de la mortalidad. Otros medicamentos con poder antinflamatorio como las prostaglandinas no deben ser usados durante el síndrome de distrés respirato-rio debido a sepsis ya que múltiples estudios no han mostrado beneficio es cuanto a sobrevida. La pen-toxifilina tiene un poderoso efecto antinflamatorio que incluye una fuerte inhibición del TNFα, aun cuando ha sido usada satisfactoriamente en modelos anima-les, en humanos ha mostrado solo un incremento en la relación PaO2/FIO2 sin ningún efecto sobre los niveles

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de citoquinas o mortalidad85. Barredores de radicales libres del oxígeno como la N-acetilcisteina (NAC) han demostrado prevenir el desarrollo de falla multiorgánica no obstante se ha asociado a peor pronóstico cuando se inicia su utilización luego de 24 horas de inicio del insulto no así cuando se inició preventivamente en pa-cientes a ser sometidos a cirugía cardiaca. Dado que profundas depresiones en los niveles de selenio fueron demostradas en pacientes con sepsis severa asocia-dos a su vez a alta morbimortalidad se planteó su uso en estos pacientes. Un estudio abierto, aleatorio y pros-pectivo en pacientes sépticos pudo demostrar que el suministro de selenio es capaz de reducir los índices de severidad al tercer día y disminuir la necesidad de diáli-sis pero sin efecto significativo sobre la mortalidad. Aun cuando todavía es amplio su uso, un estudio grande, multicéntrico, prospectivo y doble ciego ha demostrado que no hay mejoría significativa de la sobrevida con el uso de la Antitrombina III. Por lo que hoy día no se re-comienda su uso. El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) es un inhibidor tipo K que inhibe el factor VIIa con el complejo del factor VIIa-factor tisular luego de una primera unión e inactivación del factor Xa. La mayoría del TFPI es ligado al endotelio o complejos circulantes a las lipoproteínas. En modelos en ratas el TFPI humano recombinante (rTFPI) inhibió el edema pulmonar y la in-juria tisular inducida por lipopolisacáridos (endotoxina). Esto pareciera ser debido a inhibición de la activación leucocitaria y prevención de anormalidades de coagu-lación inducida por los lipopolisacaridos. Otras expe-riencias en animales mostraron una reducción de las citoquinas circulantes como la IL6, mejorando el gasto cardiaco con disminución de la mortalidad. Un estudio de fase II en 210 pacientes con sepsis severa y cho-que séptico quienes fueron aleatorizados a 4 días de infusión continua con placebo o una de dos esquemas de dosificación de rTFPI mostrando una reducción rela-tiva de la mortalidad por todas las causas a los 28 días comparada con el grupo de placebo, no obstante aún no están disponibles resultados de un estudio de fase III realizándose actualmente. Luego de la activación inicial de la respuesta proinflamatoria una profunda inmunodepre-sión puede ocurrir en el paciente séptico, lo que podría influenciar el pronostico al incrementar el riesgo de infecciones nosocomiales. De allí que diver-sas estrategias se hayan usado para incrementar las defensas del huésped. Productos biológicos como las Inmunoglobulinas, el interferón gamma, el factor esti-mulante de colonias y la hormona de crecimiento aun cuando hayan mostrado cierta utilidad en animales de

experimentación y en pequeños grupos de pacientes, no han mostrado una mejoría significativa en cuanto a sobrevida y más aún, en el caso de la hormona de cre-cimiento demostró aumento de la mortalidad. A pesar de que antinfecciosos como la Polimixina y taurolidina que tienen efectos antiendotoxina; el Ketoconazol que inhibe la síntesis de tromboxano y ha mostrado prevenir el SDRA en pacientes sépticos y la Vancomicina, Tro-vafloxacina, Ciprofloxacina que han sido asociadas a una disminución de la síntesis de citoquinas, no se han presentado estudios humanos aleatorios placebo con-trolados que demuestren algún efecto sobre el pronós-tico de la sepsis.67

Motivos para el fracaso y posibles soluciones

Mucho se ha escrito sobre los motivos por los que la mayoría de los tratamientos orientados a las molé-culas no han tenido buenos resultados. Además de los desafíos habituales de optimizar la farmacocinética y la duración del tratamiento, las investigaciones sobre la sepsis enfrentaron otras dificultades.

Heterogeneidad de lospacientes

Reclutar pacientes para estudios clínicos es arduo y lleva tiempo. Aunque se mostró que el TNF en modelos preclínicos aumentaba y descendía rápidamente al ini-cio de la sepsis, el estudio clínico con etanercept reclutó pacientes en diversos momentos tras el inicio de la sep-sis. Aunque se haya reclutado a los pacientes dentro de una estrecha ventana tras su ingreso al hospital, quizás hayan consultado tardíamente, de modo que nunca es posible saber cuándo fue el verdadero inicio de la in-fección. La heterogeneidad temporal es un gran obs-táculo de los estudios de los agentes antinflamatorios en la sepsis porque los pacientes tienden a progresar de un estado de citoquinas inflamatorias a un estado de inmunosupresión: fármacos que podrían ser útiles al inicio de la enfermedad quizás sean ser perjudiciales más adelante. La heterogeneidad también proviene de la variabilidad biológica relacionada con factores del paciente: edad, sexo, enfermedades concomitantes entre ellas renal y hepática, cáncer, genética, sitio de la infección y agente bacteriano que originó la sepsis.

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Múltiples vías para las lesiones

En un estudio notable en el que se administraron do-sis bajas de endotoxina intravenosa a voluntarios (un estímulo aparentemente modesto), se encontró que mi-les de genes en los leucocitos tenían grandes cambios dinámicos. Trabajos más recientes mostraron similar complejidad en los metabolitos de moléculas peque-ñas. Así, aunque la heterogeneidad de los paciente disminuya y la fisiopatología se conserve, no se puede esperar bloquear cientos de vías que se alteran, el blo-queo de una o dos de tesas vías es insuficiente para producir una mejoría clínica medible, ante la gamma de múltiples interacciones. Además, bloquear una vía puede tener consecuencias no buscadas, por ejemplo, disminuir la activación y el reclutamiento de neutrófilos puede atenuar las lesiones inflamatorias, pero reducir la eliminación bacteriana y causar mayor diseminación de la infección. Las soluciones posibles, entre otras, serían identificar y actuar sobre las vías regulatorias proxima-les que organizan las respuestas ulteriores o intervie-nen en varias vías simultáneamente. Serán necesarios estudios con tratamientos combinados.

La sepsis sigue siendo un problema frecuente, cos-toso y letal en todo el mundo, a pesar del fracaso de muchos tratamientos en estudios clínicos, los resulta-dos han mejorado notablemente al corregir las medidas de apoyo, incluidos el rápido reconocimiento de la sep-sis y la administración de antimicrobianos eficaces, así como la reanimación con líquidos en el choque séptico en etapa inicial, la ventilación protectora de los pulmo-nes, el tratamiento con líquidos más acertado, mejores recomendaciones para la transfusión de hemoderiva-dos y métodos para disminuir las infecciones intrahos-pitalarias.

Las nuevas vías terapéuticas dirigidas a la disfunción orgánica son una nueva promesa contra la inflamación tanto séptica como estéril, pero nuevos enfoques preclí-

nicos bien pensados serán esenciales. La sepsis es un síndrome difícil de definir, diagnosticar y tratar, inducido por un proceso infeccioso que cursa con alteraciones en la perfusión tisular y disfunción orgánica. El 10% de los pacientes que acuden a los servicios de urgencias son diagnosticados de un proceso infeccioso, el más frecuente es de origen respiratorio, de éstos el 20,6% requerirá ingreso hospitalario. Aunque inicialmente se estimó que sólo el 5,3% de los pacientes con infección se ajustaban a la definición de sepsis, en realidad entre el 5-10% cumplen los «criterios diagnósticos de sep-sis», lo que supone alrededor de unos 50.000-100.000 casos al año, y de éstos, alrededor del 30% evolucio-narán a cuadros de sepsis grave o choque séptico. La incidencia aumenta a un ritmo del 7-9% anual debido al aumento de la expectativa de vida, incremento de realización de técnicas invasivas, estados de inmuno-depresión por fármacos, o en enfermos tratados con quimioterapia. La sepsis representa hoy la enfermedad más prevalente en las Unidades de Cuidados Intensi-vos, con una tasa de mortalidad muy elevada, estimán-dose en unos 97 casos/100.000 habitantes al año de sepsis grave, aunque los casos de sepsis representan unos 333 casos/100.000 habitantes/ año). El 29% de las sepsis se transformarán en «graves» y el 9% en «choque séptico».

Desde que se produce la invasión por un microor-ganismo, se desencadena en el huésped una secuen-cia de acontecimientos destinados a resolver dicha agresión (no siempre se logra), y que, en ocasiones, conducirá a un empeoramiento con el agravamiento del pronóstico e incremento de la morbilidad y morta-lidad de este proceso. La evolución clínica nos llevaría desde un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) a sepsis, «sepsis grave», «hipotensión por sep-sis», «choque séptico »… y al «síndrome de disfunción multiorgánica», como punto final.68

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ConclusionesConsideramos que lo más importante en el manejo de la sepsis severa y del choque séptico

es el comprender que estos estados son dinámicos y que muchas veces se desarrollan en el contexto de fallas en uno o más órganos, lo que debemos tomar en cuenta para la toma de de-cisiones terapéuticas “sobre la marcha” pero con un fin común: mejorar la oxigenación a nivel tisular. Una de las primeras medidas a tomar es la de iniciar el abordaje mediante una vía cen-tral o periférica que permita la expansión del volumen efectivo circulante bien sea con coloides o cristaloides, identificar la fuente o el origen infeccioso de choque; si la terapia con líquidos resulta ineficaz se debe proceder a la administración de vasoactivos para restaurar la función hemodinámica, no obstante, ante aquellos pacientes requeriente de altas dosis de vasoactivo con respuesta insuficiente se inicia la terapia de reemplazo con corticoesteroides a dosis fisioló-gica. Debemos evaluar el uso de ventilación mecánica “protectora” con el fin de brindar oxigeno suplementario para mejorar el transporte adecuado a los tejidos. El control de la glicemia debe ser llevado a cabo como medida que lleva a reducir las complicaciones infecciosas y más aún, un óptimo funcionamiento del metabolismo celular a fin de brindar la fuente de energía necesaria para la homeostasis tisular. Siempre hay que recordar que a pesar de todas estas medidas la mortalidad del paciente séptico en choque séptico se estima en más del 50% y que cuando se asocia a falla de múltiples órganos puede llegar a ser tan alta como del 85%. Es por esto que un tratamiento adecuado del foco infeccioso y un reconocimiento precoz con instalación rápida de la terapia con fluidos intravenosos y demás medidas, es y será, siempre la mejor opción contra la sepsis severa y el choque séptico.

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32

Bibliografía1.- Espinosa López F.R. Terapéutica en las enfer-medades infecciosas, capitulo 3, 6ta edición, 2012, pag 53-76, ISBN, 978-607-95532-9-0. Grupo Editorial M&M. 2.- Munford RS, Suffredini AF, severe sepsis, and sep-tic shock. In: Bennett JE, Dolin R, Mandell GL, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Prac-tice of Infectious Diseases. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2014:chap 75. 3.- Hernández Botero J.S. y Florián Pérez M.C., “The History of Sepsis from Ancient Egypt to the XIX Cen-tury” en Azevedo L. (ed.), Sepsis - An Ongoing and Significant Challenge, InTech., 2012. ISBN 978-953-51-0780-4, InTech, doi 10.5772/51484.

4.- Marshall J.C., "Sepsis: Rethinking the approach to clinical research", J Leukocyte Biol 2013, 94 (1): 471-482. doi 10.1189/jlb.0607380. PMID 18171697.

5.- Luderitz O., Galanos C., Lehmann V., Nurminen M., Rietschel E.T., Rosenfelder G., Simon M. et al., "Lipid A: Chemical structure and biologic activity", J of Infect Dis 1973, 128: 29. doi 10.1093/infdis/128.Supplement_1.S17. JSTOR 30106029.

6.- Poltorak A., He X., Smirnova I., Liu M.Y., van Hu-ffel C., Du X. et al.,"Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: Mutations in Tlr4 gene", Science 1998, 282 (5396): 2085-2088. Bib-code: 1998Sci...282.2085P . doi 10.1126/scien-ce.282.5396.2085. PMID 9851930.

7.- Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C., Abraham E., Angus D., Cook D. et al., “2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conferen-ce”, Crit Care Med 2003, 31 (4):1250-1256. DOI: 10.1097/01.CCM.0000050454.01978.3B.

8.- Singer M; Deutschman CS; Seymour CW Fuente: JAMA. 2016;315(8):801-810 THE Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)Mervyn Singer, MD, FRCP;

9.-Clifford S. Deutschman, MD, MS2; Christopher Wa-rren Seymour, MD, MSc et al The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3

10.- Vincent JL, de Mendonça A, Cantraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective study. Working group on "sepsis-related problems" of the European Socie-ty of Intensive Care Medicine. Crit Care Med 1998 Nov;26(11):1793-800

11.- Members of the American College of Chest Physi-cians/Society of Crit Care Med Consensus Conference Committee. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis, Crit Care Med 1992, 20: 864-874.

12.- Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C., Abraham E., Angus D., Cook D. et al., “2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Confe-rence”, Crit Care Med 2003, 31 (4):1250-1256. DOI: 10.1097/01.CCM.0000050454.01978.3B

13.- Bone R, Balk R, Cerra F, Dellinger R, Fein A, Kn-aus W, Schein R, Sibbald W. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Con-ference Committee. American College of Chest Physi-cians/ Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655.

14.- Rangel-Frausto S, Pittet D, Costignan M, Hwang T, Davis CS, Wenzel RP. The natural history of the syste-mic inflammatory response syndrome (SIRS). A pros-pective study. JAMA 1995; 273: 117-123

15.- Rubulotta F, Marshall J C, Ramsay G Nelson D, Levy M, Williams M. Predisposition, insult/infection, response, and organ dysfunction: A new model for sta-ging severe sepsis. Crit Care Med 2009; 37: 1329-35.

16.- Nguyen HB, Rivers EP, Abrahamian FM, et al. Se-vere sepsis and septic shock: review of the literature and emergency department management guidelines. Ann Emerg Med. Jul 2006;48(1):28-54.

17.- American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus conference: defini-tions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. Jun 1992; 20(6):864-74.

Las infecciones graves, desafío de siempre: Nuevas definiciones de la sepsis

33

18.- J. Garnacho Montero, M.C. C. Ortiz Leyba, T. Aldabó Pallás Polimorfismos genéticos en la sepsis. Medicina Intensiva. Vol 29 issue 3, April 2005,pages 185-191

19.- C. Ortiz Leyba,carlos.ortiz. J. Garnacho Montero. Current knowledge In Sepsis Physiopathology.Medici-na Intensiva. Vol 29 issue 3, April 2005,pages 135-14120.- F. Valenzuela Sánchez, R. Bohollo de Austria, I. Monge García, A. Gil Cano. .- Shock séptico. Medicina Intensiva, Volume 29, Issue 3, Pages 192-200

21.(http://www.survivingsepsis.org/SiteCollectionDo-cuments/SSC_Bundle.pdf )

22.- Cecconi M, De Backer D, Antonelli M, et al. Con-sensus on circulatory shock and hemodynamic moni-toring. Task Force of the European Society of Intensi-ve Care Medicine. Intensive Care Med. 2014; 40(12): 1795-1815.

23.- Kaukonen K-M, BaileyM, Pilcher D, Cooper DJ, Bellomo R. Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis. N Engl J Med. 2015; 372(17):1629-1638.

24.-Edward Abraham, M.D., Pierre-François Laterre, M.D., Rekha Garg, M.D. Drotrecogin Alfa (Activated) for Adults with Severe Sepsis and a Low Risk of Death. N Engl J Med 2005; 353:1332-1341September 29, 2005DOI: 10.1056/NEJMoa050935.

25.- Churpek MM, Zadravecz FJ,Winslow C, Howell MD, Edelson DP. Incidence and prognostic value of the systemic inflammatory response syndrome and organ dysfunctions in ward patients. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192(8):958-964.

26.- Mitchell M. Levy .Mitchell P. Fink, .John C. Mars-hall, for the International Sepsis Definitions Conferen-ce. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. April 2003, Volume 29, Issue 4, pp 530–538.

27.- Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and sep-tic shock. N Engl J Med 2013;369:840-51. [Erratum, N Engl J Med 2013; 369:2069.]

28.- Harrison DA, Welch CA, Eddleston JM. The epide-miology of severe sepsis in England, Wales and Nor-thern Ireland, 1996 to 2004: secondary analysis of a high quality clinical database, the ICNARC Case Mix Programme Database. Crit Care. 2006;10(2):R42

29.- Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003;348(16):1546-1554

30.- Moreno RP, Metnitz B, Adler L, Hoechtl A, Bauer P, Metnitz PG.SAPS 3 Investigators. Sepsis mortality pre-diction based on predisposition, infection and respon-se. Intensive Care Med. 2008;34(3):496-504

31.- Calandra T, Cohen J.International Sepsis Forum Definition of Infection in the ICU Consensus Conferen-ce. The International Sepsis Forum consensus confe-rence on definitions of infection in the intensive care unit. Crit Care Med. 2005;33(7):1538-1548

32.- Sundararajan V, Macisaac CM, Presneill JJ, Cade JF, Visvanathan K. Epidemiology of sepsis in Victoria, Australia. Crit Care Med. 2005;33(1):71-80

33.- NC Riedemann, RF Guo…The enigma of sepsis. The American Society for Clinical Investigation. Published in Volume 112, Issue 4 (August 15, 2003)

34.- Shapiro N, Howell MD, Bates DW, Angus DC, Ngo L, Talmor D. The association of sepsis syndrome and organ dysfunction with mortality in emergency de-partment patients with suspected infection. Ann Emerg Med. 2006;48(5):583-590.

35.- Laupland KB, Davies HD, Church DL, et al. Bloods-tream infection-associated sepsis and septic shock in critically ill adults. Infection. 2004;32(2):59-64.

36.- Beardsley JR, Williamson JC, Johnson JW, Ohl CA, Karchmer TB, Bowton DL. Using local microbio-logic data to develop institution-specific guidelines for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Chest. 2006;130(3):787-793

37.- Falagas ME, Rafailidis PI. Attributable mortality of Acinetobacter baumannii: no longer a controver-sial issue. Crit Care. 2007;11(3):134

Articulos de revisión

34

38.- Jesús Duarte Mote, Rogelio F Espinosa López, Graciela Sánchez Rojas. Juan de Santiago Leaños, . Salvador Díaz Meza, Víctor Enrique Castro. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica aspectos fisiopa-tológicos revista de la asociación mexicana de medici-na crítica y terapia intensiva vol. xxiii, núm. 4 / oct.-dic. 2009 pp 225-

39.- R. de Pablo Sánchez a, J. Monserrat Sanz b, A. Prieto Martín b, E. Reyes Martínb, M. Álvarez de Mon Sotob ,c, M. Sánchez García. The balance between pro-inflammatory and anti-inflammatory citokines in septic states. Medicina Intensiva, Volume 29, Issue 3, April 2005, Pages 151-158

40.- Vincent JL, Abraham E. The last 100 years of sep-sis. Am J Resp Crit Care Med. 2006;173:256-63.

41.- Kumar A, Parrillo J. Shock: classification, patho-physiology, and approach to management. In: Parrillo JE, Dellinger RP, editors. Critical care medicine: prin-ciples of diagnosis and management in the adult. 3rd edition. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2008. P. 377-422.

42.- Mira JP, Cariou A, Grall F, Delclaux C, Losser MR, Heshmati F, et al. Association of FNT2, a TNF-alpha promoter polymorphism, with septic shock sus-ceptibility and mortality: a multicenter study. JAMA. 1999;282:561-8.

43.- Susana Contreras-Duarte, Pablo Varas, Fernanda Awad, Dolores Busso y Attilio Rigotti. Papel protector de las lipoproteínas de alta densidad en sepsis: as-pectos básicos e implicancias clínicas Rev. chil. in-fectol. vol.31 no.1 Santiago feb. 2014

44.- V. Miguel-Bayarria, E.B. Casanoves-Laparraa, L. Pallás-Beneytoa, S. Sancho-Chinestaa, L.F. Martín-Osorioa, Prognostic value of the biomarkers procalci-ton, in, interleukin-6 and C-reactive protein in severe sepsis. Medicina Intensiva. Volume 36, Issue 8, No-vember 2012, Pages 556.

45.- Moretti, Edgardo; Baigorria, Sergio; Manzan ares, Luis; Moya, Pedro; Basso, Beatriz. Interleuquina-6, re-ceptor soluble de interleuquina-2 y proteína C reactiva como marcadores de sepsis neonatal / Interleukin-6, soluble interleukin-2 receptor and Creactive proteins markers of neonatal sepsis. Acta bioquím. clín. lati-noam;34(1):5-18, mar. 2000.

46.- Fernando Rogelio Espinosa López, Abraham Emi-lio Reyes Jiménez, Germán Carrasco Tobon, Jesús Duarte Mote. procalcitonin (pct), c reactive protein (crp) and itscorrelation with severity in early sepsis, in-ternal medicine service hospital central norte de Petró-leos Mexicanos. Intensive care unit of general hospital nicolás San Juan. isem Toluca, Estado de México. Cli-nical Reviews and Opinions Vol. 3(3), pp. 26-31, April 2011Available online http://www.academicjournals.org/cro ISSN 2141-2553 ©2011 Academic Journals.

47.-Nichol AD, Egi M, Pettila V, et al. Relative hyperlac-tatemia and hospital mortality in critically ill patients. Crit Care. 2010;14(1):R25.

48.-Fernando Rogelio Espinosa López. Programa de Actualización Continua en Infectologia. (PAC) Enfer-medades Infecciosas en el Paciente Críticamente Grave. Unidad 4, Editores. Intersistemas, S.A.de C.V. 2002, ISBN 970-655-381-9

49.- Espinosa López f.r. Terapéutica en las enferme-dades infecciosas, capítulos; 4,6,10,12,16,18,38. 6ta edición, 2012, ISBN, 978-607-95532-9-0. Grupo Edi-torial M&M.

50.- Levy MM, Artigas A, Phillips GS, et al. Outcomes of the Surviving Sepsis Campaign in intensive care units in the USA and Europe. Lancet Infect Dis. 2012; 12(12):919-924.

51.-Rivers E,Nguyen B,Havstad S,Ressler J,Muzzin A,Knoblich B,et al. Early goal directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med, 345 (2001), pp. 1368-77

52.- Task force of American college of critical care me-dicine. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Crit Care Med, 27 (1999), pp. 639-60

53.-Shoemaker WC,Appel PL,Kram HB,Waxman K,Lee TS.Prospective trial of supranormal values of survi-vors as therapeutic goals in high-risk surgical patients. Chest, 94 (1988), pp. 1176-86

54.-Vincent JL. Hemodynamic support in septic shock. Intensive Care Med, 27 (2001), pp. 80-92

Las infecciones graves, desafío de siempre: Nuevas definiciones de la sepsis

35

55.- Gattinoni L,Brazzi L,Pelosi P,Latini R,Tognoni G,Pesenti A,et al. A trial of goal-oriented hemodyna-mic therapy in critically ill patients. N Engl J Med, 333 (1995), pp. 1025-32

56.- Russel JA. Vasopressin in septic shock: Clinical equipoise mandates a time for restraint. Crit Care Med, 31 (2003), pp. 2707-

57.- De Backer D.,Biston P.,Devriendt J.Comparison of dopamine and norepinephrine in N Engl J Med, 362 (2010), pp. 779-789

58.- Annane D.,Vignon P.,Renault A.Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial Lancet, 370 (2007), pp. 676-684

59.- De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al. Compari-son of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010;362:779-89.

60.- Bendjelid K, Romand JA: Fluid responsiveness in mechanically ventilated patients: A review of indi-ces used in intensive care. Intensive Care Med 2003; 29:352–360

61.- Zahar JR, Timsit JF, Garrouste-Orgeas M, et al. Outcomes in severe sepsis and patients with septic shock [published correction appears in Crit Care Med. 2011;39(10):2392]. Crit Care Med. 2011;39(8):1886-1895.

62.- Shehabi Y, Bellomo R, Reade MC: Early intensive care sedation predicts long-term mortality in ventilated critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186:724–731

63.- Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Violan J, et al: Optimal management therapy for Pseudomo-nas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: An observational, multicenter study comparing monothe-rapy with combination antibiotic therapy. Crit Care Med 2007; 35:1888–1895

64.- Tian H, Wang KF, Wu TJ: [Effect of total paren-teral nutrition with supplementation of glutamine on the plasma diamine oxidase activity and D-lactate content in patients with multiple organ dysfunction syndrome]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2006; 18:616–618

65.- Robinson, L. Van Soeren, M. Insulin resistance and Hyperglycemia in Critical Illness. Role of Insulin in Glicemic Control. AACN Clinical Issues. 2004. Vol 15, Num 1. 45-62 p.p.

66.- Silverman, J. Slotman, G. Bone, R. Et al Effects of prostaglandins E1 on oxigen delivery and consump-tion in patients with the adult respiratory distres sín-drome. Results from the prostaglandin E1 multicenter trial. The prostaglandin E1 Study group. Chest. 1990. Vol 98. 403-410 p.p.

67.- Raham, E. Baughman, R. Fletcher, E. Et al. Li-posomal prostaglandin E1 (TLC C-53) in acute res-piratory distres síndrome: a controled, randomized, double-blind, multicenter clinical trial. Critical Care Medicine. 1999. Vol 27. 1478-1485 p.p.

68.- Munford RS, Suffredini AF. Sepsis, severe sepsis, and septic shock. In: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2015:chap 74.

Articulos de revisión

36