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FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA
TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA À ATRIBUIÇÃO DO GRAU DE MESTRE
NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
ODILA NUNES DA SILVA
TERAPÊUTICA MÉDICA NA HIPERPLASIA BENIGNA DA
PRÓSTATA
ARTIGO DE REVISÃO
ÁREA CIENTÍFICA DE UROLOGIA
TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAÇÃO DE:
PROF. DR. ALFREDO MOTA
DR. BELMIRO PARADA
MARÇO/2009
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Artigo de revisão
Terapêutica Médica na Hipertrofia Benigna da Próstata
Abstract
Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the benign enlargement of the prostate gland. The
prevalence of BPH increases with age. BPH commonly results in lower urinary tract
symptoms (LUTS). The approach to the treatment of BPH has changed dramatically over the
past 20 years. Current medical treatments for BPH include alpha 1-adrenergic receptor
antagonists, inhibitors of 5-alpha reductase enzyme, combination therapy with both an alpha-
blocker and a 5-alpha reductase inhibitor and herbal therapy. These agents are generally
effective and safe. However, some patients are not responders or have side effects due to the
treatment. Therefore, many potential new therapies for the treatment of BPH are under
development. The goal of this review article is to examine current medical treatments as well
as to highlight emerging drugs that may improve our treatment of patients with LUTS
secondary to BPH.
Resumo
A hiperplasia benigna da próstata (HBP) é um tumor benigno da glândula prostática. A
prevalência da HBP aumenta com a idade. A HBP manifesta-se comummente pelos sintomas
do tracto urinário baixo (LUTS). O tratamento da HBP mudou drasticamente nos últimos 20
anos. A terapêutica médica clássica para a HBP compreende os antagonistas adrenérgicos
alfa-1, os inibidores da enzima 5-alfa redutase, a terapêutica de associação com um
antagonista adrenérgico alfa-1 e um inibidor da 5-alfa redutase e a fitoterapia. Estes fármacos
são, na sua generalidade, eficazes e seguros. Contudo alguns doentes são refractários ao
3
tratamento ou apresentam efeitos colaterais. Por conseguinte, estão em desenvolvimento
muitas novas potenciais terapêuticas para o tratamento da HBP. Este artigo de revisão tem
como objectivos analisar os tratamentos médicos actuais e destacar os novos fármacos que
poderão melhorar o tratamento dos doentes com HBP.
Palavras-chave
Hiperplasia benigna da próstata, terapêutica médica clássica, antagonistas adrenérgicos
alfa-1, inibidores da 5-alfa redutase, terapêutica de associação, fitoterapia, novos fármacos.
1. Introdução
A Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP) é um processo tumoral benigno da glândula
prostática, caracterizado pela proliferação das células epiteliais e das células do estroma.
Trata-se de uma patologia ligada ao envelhecimento: a sua incidência aumenta com a
idade, atingindo o pico de incidência, por volta dos 80-90 anos (14,25,28,46).
Clinicamente, traduz-se, frequentemente, por meio de um conjunto de sintomas do
aparelho urinário inferior, designados por LUTS, que interferem grandemente com a
qualidade de vida dos doentes.
Para determinar a gravidade dos LUTS e o grau de desconforto por eles induzido, foram
desenvolvidos vários questionários, normalizados e validados internacionalmente. O mais
divulgado é o IPSS (International Prostate Symptom Score).
A HBP pode complicar-se de retenção urinária aguda, de infecções recorrentes do tracto
urinário, de hematúria, de cálculos vesicais, de divertículos vesicais ou de insuficiência renal.
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O aparecimento de terapêuticas médicas eficazes, nos últimos vinte anos, revolucionou o
tratamento da HBP, levou a que se relegasse para segundo plano a cirurgia e permitiu que os
médicos de Medicina Geral e Familiar e os de Medicina Interna pudessem, eles também,
tratar a HBP.
2. Terapêutica médica clássica
♦ Antagonistas adrenérgicos alfa-1
Este é o grupo de fármacos mais prescrito no tratamento da HBP.
Os que se encontram aprovados pela FDA, com essa finalidade, são: a doxazosina, a
terazosina, a alfuzosina e a tamsulosina.
Antagonizam os receptores adrenérgicos alfa-1.
Por esse mecanismo de acção provocam relaxamento do músculo liso do estroma
prostático, da cápsula prostática, da uretra e do colo vesical e, dessa maneira, aumentam o
fluxo urinário. Actuam, assim, no componente dinâmico do ciclo miccional.
Apresentam as seguintes características comuns:
- rápido início de acção (ao fim de 48 horas);
- melhoria sintomática em 70%(42) dos casos;
- melhoria do fluxo urinário máximo em cerca de 15 a 30%(29,38,42);
- melhoria do IPSS em cerca de 4 a 6 pontos (35);
- não modificam o volume prostático;
- não alteram os valores de PSA;
- não modificam a história natural da doença, nem o risco de retenção urinária
aguda ou a necessidade de cirurgia;
5
Vários ensaios clínicos, randomizados, controlados e em larga escala, demonstraram
que este grupo de fármacos é eficaz no tratamento da HBP e que a eficácia, de cada um dos
fármacos, que compõem o grupo, é similar.
A doxazosina e a terazosina são consideradas fármacos não uroselectivos.
A alfuzosina e a tamsulosina são consideradas fármacos uroselectivos.
A uroselectividade é a capacidade de um fármaco actuar no tracto urinário inferior,
melhorando os LUTS, com o mínimo de efeitos adversos, nomeadamente cardiovasculares.
Existem, por isso, diferenças, no que diz respeito aos efeitos adversos destes quatro
agentes.
Assim, os efeitos adversos, de natureza vasodilatadora, observam-se, sobretudo, com a
doxazosina e a terazosina.
A alfuzosina (especialmente a alfuzosina de libertação prolongada, administrada uma
vez por dia, na dose de 10 mg) e a tamsulosina (especialmente a tamsulosina de 0,4 mg, dada
uma vez por dia) são melhores toleradas.
Porque, no caso da tamsulosina, ela é um antagonista adrenérgico alfa-1 selectivo, pois
apresenta uma elevada afinidade para os receptores adrenérgicos alfa 1A (localizados
sobretudo na próstata) e receptores adrenérgicos alfa 1D (localizados sobretudo na bexiga) e
uma baixa afinidade para os receptores adrenérgicos alfa 1B (localizados sobretudo no
sistema vascular).
Os outros três agentes – a doxazosina, a terazosina e a alfuzosina – são antagonistas
adrenérgicos alfa-1 não selectivos: antagonizam os três subtipos dos receptores adrenérgicos
alfa-1 – 1A, 1B e 1D.
A alfuzosina, apesar de ser um antagonista adrenérgico alfa-1 não selectivo, é
considerada um fármaco uroselectivo, porque se distribui de modo preferencial na próstata.
6
Assim, a prescrição, de doxazosina e de terazosina, deve começar com doses baixas e ir
subindo, paulatinamente, ao longo das 2 a 3 primeiras semanas de tratamento, até se alcançar
a dose máxima eficaz, ou, até o doente não conseguir tolerar os efeitos adversos.
Isto, para evitar a hipotensão ortostática.
E, quando, se pretende interromper a terapêutica, com esses dois agentes, há que se
proceder ao desmame, para evitar a hipertensão de rebound.
Tais cuidados não são necessários com a alfuzosina nem com a tamsulosina.
A alfuzosina, apesar de ser melhor tolerada do que a doxazosina e a terazosina, está,
também, ela, associada a efeitos colaterais de natureza cardiovascular, particularmente em
doentes idosos e em doentes com patologia cardiovascular e/ou co-medicação.
Os principais efeitos secundários do grupo são: as tonturas, as vertigens, a síncope, o
mal-estar indefinido, a hipotensão postural, as cefaleias, a astenia, a congestão nasal, as
palpitações, as náuseas e outros efeitos gastrointestinais.
À tamsulosina está associada uma maior incidência de ejaculação retrógrada, a qual é
reversível, com a interrupção da terapêutica.
Um efeito adverso, recentemente, atribuído aos antagonistas adrenérgicos alfa-1 (mais
frequentemente à tamsulosina) é o intraoperative floppy íris syndrome (IFIS) (42), observado
durante a cirurgia das cataratas.
Estes fármacos, apesar de tudo, são seguros e bem tolerados.
Este grupo de fármacos está particularmente indicado em doentes com próstatas
pequenas (< 30-40 cc), com LUTS moderados a severos (IPSS 8 a 35) e com baixo risco ou
com risco intermédio de progressão da doença.
As guidelines, da Associação Europeia de Urologia, indicam que os doentes, que fazem
tratamento com um antagonista adrenérgico alfa-1, devem fazer avaliações do fluxo urinário
7
máximo, do resíduo pós-miccional e do IPSS às 6 semanas e aos 6 meses de tratamento e
anualmente.
♦ Inibidores da 5-alfa redutase
Os fármacos deste grupo inibem a enzima 5-alfa redutase, a qual catalisa a
conversão de testosterona numa forma mais potente: a dihidrotestosterona (DHT), o principal
androgénio a nível prostático.
Os fármacos deste grupo, ao inibirem esta enzima, promovem uma diminuição da
DHT, com o consequente bloqueio do principal estímulo trófico desta glândula.
Assiste-se, assim, a uma diminuição progressiva do tamanho da próstata, que atinge
o seu máximo por volta dos seis meses, que pode atingir os 20-30% (22,25,29,42).
Consequentemente, estes fármacos reduzem a obstrução infravesical, diminuindo o
obstáculo que o volume prostático constitui – actuam no componente mecânico da doença.
Daí, que os melhores resultados sejam obtidos em glândulas com mais de 40 cc.
Incluem-se neste grupo o finasteride e o dutasteride.
Existem duas isoformas da enzima 5-alfa redutase, o tipo I e o tipo II, com uma
distribuição desigual na próstata: o tipo I predomina no epitélio e o tipo II no estroma.
O finasteride inibe apenas uma das isoformas (o tipo II), enquanto o dutasteride
inibe ambas.
Assim, o finasteride diminui os níveis circulantes de DHT em cerca de 70 % (7,22,25,
29,44) enquanto o dutasteride o faz em mais de 90 % (7,22,25,29,44).
Em termos de rapidez de acção, está descrita uma maior rapidez na baixa bioquímica
de DHT e no alívio dos sintomas quando usado o dutasteride, em comparação com o
finasteride (4 versus 6 meses) (43).
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Estes fármacos provocam uma diminuição de cerca de 50% (7,22,25,29, 42,44) do nível
sérico de PSA, pelo que, ao utilizar a monitorização do PSA no diagnóstico precoce do
carcinoma da próstata, o seu valor deve ser duplicado.
Ao contrário dos alfa-bloqueantes, têm um início de acção lento: o seu efeito
manifesta-se, após cerca de 3-6 meses de terapêutica e os doentes devem ser avisados disso,
para não se correr o risco de abandonarem a terapêutica.
Estes fármacos estão indicados, em doentes com LUTS moderados a severos (IPSS
8 a 35) e com próstatas grandes (> 40 cc) (42) e/ou com níveis elevados de PSA (> 1,4 ng/ml
(42) – há que excluir sempre o carcinoma da próstata).
O finasteride está, também, indicado no tratamento da hematúria devida a HBP.
Os estudos efectuados demonstram que este tipo de fármacos diminui a progressão
da doença, o risco de retenção urinária aguda e a necessidade de cirurgia.
Os efeitos secundários são pouco frequentes, reversíveis com a suspensão do
fármaco e relacionados com a esfera sexual: diminuição da libido, disfunção eréctil,
diminuição do volume do ejaculado e ginecomastia.
Contudo, alguns homens abandonam a terapêutica por não conseguirem tolerar
esses efeitos colaterais.
O Prostate Cancer Prevention Trial (44), um estudo randomizado, que envolveu 18
882 homens, com pelo menos 55 anos de idade, seguidos durante 7 anos, comparou o uso do
finasteride com o uso de um placebo.
Esse estudo revelou que o finasteride reduz de forma estatisticamente significativa
o risco de desenvolvimento de cancro da próstata (24,8 %) (44) quando comparado com o
placebo.
Esse estudo revelou, contudo e ainda que, ao uso do finasteride estão associados
cancros da próstata de mais alto grau de malignidade (Gleason graus 7 a 10).
9
Os resultados do Prostate Cancer Prevention Trial levaram a que se desenvolvesse
o estudo REDUCE (44) (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events), o qual se
encontra actualmente em curso.
Trata-se de um estudo randomizado e controlado, com uma duração prevista de 4
anos e que envolve 8 200 homens, com um risco elevado de desenvolver cancro da próstata.
Destina-se a saber se o dutasteride reduz o risco de desenvolvimento de cancro da
próstata tal como o finasteride.
♦ Terapêutica de associação
Como, os dois grupos de fármacos, atrás descritos, apresentam mecanismos e
tempos de acção diferentes, parece lógico que a associação dos dois seja benéfica.
O estudo MTOPS (36,46) (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) consistiu
num estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, duplamente cego, que durou 4,5 anos e
que envolveu 3 047 homens, com próstatas grandes.
Estudou o uso do finasteride, da doxazosina e da terapêutica de associação –
finasteride e doxazosina – no tratamento da HBP versus um placebo.
Este estudo foi desenvolvido para determinar o efeito da terapêutica médica
sobre a progressão da doença.
O estudo revelou que a eficácia da terapêutica de associação é superior à dos
fármacos em monoterapia e que o finasteride e a terapêutica de associação alteram o curso da
doença, reduzem o risco de retenção urinária aguda e a necessidade de cirurgia, mas que a
doxazosina não o faz.
Contudo os efeitos adversos da terapêutica de associação são superiores aos
observados com os fármacos em monoterapia.
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O estudo SMART (36) (Symptom Management After Reducing Therapy)
envolveu 327 homens, os quais foram tratados, durante 24 semanas, com terapêutica de
associação com tamsulosina e dutasteride. Depois desse período de tempo e durante mais 12
semanas, os doentes foram randomizados em dois grupos: um deles continuou com a
terapêutica de associação; o outro deixou de receber a tamsulosina e manteve-se apenas com o
dutasteride.
O estudo revelou que em 77% dos doentes pode ser retirado o antagonista
adrenérgico alfa-1 ao fim de 6 meses de tratamento com a terapêutica de associação, sem que
se verifique deterioração da sintomatologia.
Está em curso o estudo CombAT (36) (Combination of Avodart® and
Tamsulosin)
Foi concebido para estudar a terapêutica de associação dutasteride e
tamsulosina.
Envolve homens com um alto risco de progressão da doença (homens com
próstatas grandes, > 30 cc, e com níveis séricos de PSA elevados, > 1,5 ng/ml).
Foram recentemente publicados os resultados de dois anos de estudo: foi
observado que a terapêutica de associação promove uma melhoria da sintomatologia e do
fluxo urinário máximo maior do que o dutasteride e do que a tamsulosina em monoterapia;
também foi observado que o dutasteride promove uma melhoria do fluxo urinário máximo e
do IPSS maior do que a tamsulosina.
Madersbacher et al. (36) sugerem que a terapêutica de associação deve ser
reservada para doentes sintomáticos com alto risco de progressão da doença (mais de 70 anos,
próstatas grandes: > 30 ml, IPSS > 7, PSA > 1,4 ng/ml, fluxo urinário máximo < 12 ml/s e
resíduo pós-miccional > 100 ml)
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♦ Fitoterapia
A utilização de agentes fitoterapêuticos na HBP é muito popular na Europa e
nos EUA.
Estes produtos são extractos de raízes, sementes, frutos ou outras partes de
plantas.
A sua composição é complexa, contendo uma grande variedade de compostos,
que se pensa serem as substâncias activas: fitosteróis, ácidos gordos, terpenóides,
fitoestrogénios, lecitinas, flavanóides, polissacarídeos e óleos de plantas.
São vários os mecanismos propostos para a sua acção, sendo os principais: a
inibição da 5-alfa redutase, uma acção anti-inflamatória por interferência na síntese das
prostaglandinas e a alteração da proliferação e crescimento induzidos pelos factores de
crescimento.
O extracto de Serenoa repens é o mais utilizado e estudado no tratamento da
HBP.
Tem efeitos antiandrogénico, anti-inflamatório e antiproliferativo.
Usa-se na dose de 160 mg duas vezes por dia.
Existem outras substâncias de origem vegetal que também têm sido usadas no
tratamento da HBP (extractos de Pygeum africanum, de Hypoxis rooperi, de Urtica dioica, de
Curcubita pepo, de Opuntia, de Echinicea purpúrea, de Secale cereale), mas que necessitam
de estudos mais completos e alargados para provar a sua eficácia terapêutica.
Alguns ensaios clínicos (37) sugerem que estes produtos são tão eficazes
quanto os antagonistas adrenérgicos alfa-1. Contudo esses ensaios clínicos apresentam
defeitos (são pequenos, de curta duração e não são estandardizados) e os produtos
fitoterapêuticos não sofreram a mesma investigação dos fármacos convencionais quanto à
12
eficácia, segurança e pureza porque, como não podem ser patenteados, a indústria
farmacêutica não está disposta a investir grandes recursos nessa investigação.
As guidelines Americanas e Europeias não recomendam o seu uso.
3. Novas linhas de investigação:
♦ Novos antagonistas adrenérgicos alfa-1
O naftopidil é um novo antagonista adrenérgico alfa-1, estudado extensivamente no
Japão e na China, para o tratamento da hipertensão arterial, da HBP e da disúria.
O naftopidil é um antagonista selectivo dos receptores alfa-adrenérgicos 1 D.
Também é um antagonista dos canais de cálcio e um agonista serotoninérgico.
Provoca, assim, relaxamento do músculo liso na próstata, na uretra proximal e no
trígono vesical.
Um ensaio clínico (5) em fase II, envolvendo 32 doentes com HBP sintomática, mostrou
que o naftopidil, dado na dose de 25-75 mg/dia, durante 4 a 6 semanas, melhorava o IPSS,
aumentava o fluxo urinário máximo e reduzia o resíduo pós-miccional.
Destes 32 doentes, só um apresentou efeitos adversos (tonturas), que resolveram com a
descida da dose.
A eficácia foi óptima ou excelente em 70 % dos doentes (5).
Dois outros estudos (5), que compararam o naftopidil (25-50 mg) com a tamsulosina
(0,2 mg), revelaram que os dois fármacos eram igualmente eficazes e seguros, com um perfil
de efeitos adversos semelhante.
A silodosina é um antagonista selectivo dos receptores alfa-adrenérgicos 1A.
Este fármaco foi estudado, no Japão, no tratamento da disúria e mais recentemente
13
no tratamento da HBP.
A silodosina (4 mg/dia) foi comparada com a tamsulosina (0,2 mg/dia) e com um
placebo, num estudo (5) que envolveu 457 doentes e que durou 12 semanas.
A silodosina mostrou melhorias importantes do IPSS e da QOL (Quality of Life)
quando comparada com a tamsulosina e com o placebo.
Os doentes que receberam silodosina apresentaram relativamente aos que receberam
tamsulosina, mais ejaculação retrógrada (22,3 versus 1,6 %), mas o abandono da terapêutica
com silodosina foi relativamente raro (2,9 %) (5).
♦ Fitoterapia
O PPRT-321 é um extracto do saw palmetto, desenvolvido e estudado pela Universidade
do Sul da Califórnia, para o tratamento da HBP.
Em 1999, foi dado a conhecer um estudo piloto (5), em fase II, duplamente cego e
controlado, envolvendo 50 homens.
A investigação revelou que os homens tratados com o PPRT-321 experimentaram
grandes melhorias da sintomatologia quando comparados com os homens tratados com o
placebo.
A apigenina é um flavanóide presente em muitos frutos e vegetais.
Estudos revelaram que a apigenina provoca a apoptose das células epiteliais
prostáticas.
Embora, ainda que seja preliminar, pensa-se que a apigenina possua possíveis efeitos
benéficos na prevenção e no tratamento da HBP (5).
14
♦ Anticolinérgicos
Os anticolinérgicos são a principal forma de tratamento médico da síndroma da bexiga
hiperactiva.
Estes fármacos antagonizam os receptores muscarínicos, localizados no detrussor, e
assim reduzem as contracções da bexiga.
Uma crença antiga era a de que esta classe de fármacos não podia ser utilizada nos
doentes com LUTS por causa do elevado risco de retenção urinária aguda a eles inerente.
A mudança que se verificou na compreensão dos LUTS levou a que se investigasse o
papel dos anticolinérgicos no seu tratamento.
Kaplan et al. (42) randomizaram 879 doentes com LUTS. Um grupo recebeu um placebo,
outro grupo recebeu tamsulosina, outro grupo ainda recebeu tolterodina e finalmente um outro
grupo recebeu tamsulosina e tolterodina.
Após 12 semanas de seguimento, 80% dos doentes a receber a terapêutica de associação
referiu benefício quando comparados com os que se encontravam a receber o placebo.
As monoterapias não foram significativamente mais eficazes que o placebo.
Também se observou melhoria do IPSS e do IPPSS QOL score nos doentes a tomar a
terapêutica de associação.
Um estudo randomizado levado a cabo por Yang et al. (42), envolvendo 69 doentes a
receber terazosina ou terazosina e tolterodina, mostrou que, após 6 semanas de tratamento, o
IPSS melhorou de forma significativa do ponto de vista estatístico em ambos os grupos, mas a
redução no score do IPSS foi muito maior no grupo a receber a terapêutica de associação. O
fluxo urinário máximo e o resíduo pós-miccional não diferiram entre o grupo sujeito a
terapêutica de associação e o grupo sujeito a monoterapia. Os efeitos adversos foram mais
frequentes no grupo sujeito a terapêutica de associação, sendo o efeito adverso mais comum a
boca seca.
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Os anticolinérgicos devem ser usados com precaução nos doentes com sintomas de
esvaziamento severos e nos doentes com elevados volumes urinários residuais (mais que 150
ml) porque esta classe de fármacos tem um risco teórico de agravar esses sintomas e de
precipitar retenção urinária aguda.
Os melhores candidatos para o tratamento com um anticolinérgico são os doentes com
sintomas de armazenamento e sem sintomas de esvaziamento.
Deve-se proceder à determinação do resíduo pós-miccional antes e durante o
tratamento.
Mais estudos são necessários para determinar a utilidade e a segurança dos
anticolinérgicos em terapêutica a longo prazo e ainda para identificar os doentes que mais
poderão beneficiar da prescrição desta classe de fármacos e para definir o regime ou regimes
terapêuticos mais adequados.
♦ Inibidores da 5-fosfodiesterase
Os inibidores da 5-fosfodiesterase (IPDE-5) são utilizados no tratamento da disfunção
eréctil (DE).
A DE e a HBP são altamente prevalentes no homem idoso e os estudos epidemiológicos
evidenciam uma estreita ligação entre essas duas patologias, constituindo a HBP um factor de
risco para o desenvolvimento de DE.
Para investigar a eficácia dos IPDE-5 no tratamento da HBP, foram desenvolvidos dois
ensaios clínicos (26) randomizados, multicêntricos e controlados.
Um dos ensaios clínicos consistiu em administrar tadalafil a 129 doentes com DE e
HBP, enquanto outros 133 receberam um placebo.
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O outro ensaio clínico consistiu em administrar sildenafil a 168 doentes com DE e
HBP, enquanto outros 155 receberam um placebo.
Os resultados de ambos os ensaios clínicos foram similares: verificou-se uma melhoria
dos LUTS devidos a HBP, evidenciada através da melhoria do IPSS, do IPSS QOL Index e do
BPH Impact Index.
Mas não houve modificação do fluxo urinário máximo (porque o fluxo urinário de base dos homens que entraram nos ensaios clínicos era normal). Os ensaios clínicos demonstraram que os IPDE-5 são bem tolerados.
A terapêutica de associação com um antagonista adrenérgico alfa-1 (alfuzosina) e com
um IPDE-5 (sildenafil) foi igualmente investigada (42). A terapêutica de associação foi
comparada com ambos os fármacos em monoterapia num ensaio clínico piloto, randomizado
e controlado, envolvendo 62 homens com DE e LUTS.
Após 12 semanas de tratamento, as melhorias foram significativas em todos os grupos
de estudo, mas foram maiores no grupo sujeito à terapêutica de associação.
Contudo, essa associação tem de ser utilizada com cautela, por causa dos efeitos
vasodilatadores de ambos os fármacos.
Assim, quando se usam doses de sildenafil superiores a 25 mg e o doente também está
a tomar um antagonista adrenérgico alfa-1, este só deve tomar o sildenafil, quatro horas
depois de tomar o antagonista adrenérgico alfa-1.
Além disso, trata-se de uma associação dispendiosa.
Os principais efeitos adversos dos IPDE-5 são as cefaleias, o rubor e sobretudo a
dispepsia. Apesar disso, são fármacos bem tolerados.
Supõe-se que esses fármacos (IPDE-5) actuem nos LUTS pela via do NO (óxido
nítrico).
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Os IPDE-5 provocam relaxamento do colo da bexiga, uretra e próstata, inibem a
proliferação celular no estroma prostático e reduzem os sintomas irritativos.
Continua a investigação sobre o uso dos IPDE-5 no tratamento dos LUTS devidos a
HBP.
♦ Desmopressina
Trata-se de uma hormona usada para reduzir a nictúria.
É um tratamento sintomático, destinado a doentes com menos de 65 anos de idade.
Deve iniciar-se o tratamento com 0.1 mg e ir subindo progressivamente a dose até se
alcançar a dose máxima eficaz (0.4 mg) ou até o doente não tolerar os efeitos adversos.
Durante o tratamento com a desmopressina o doente deve reduzir a ingestão de
líquidos depois das 17.00h e não pode ingeri-los durante a noite (2).
Se surgirem efeitos adversos tais como náuseas, vómitos ou convulsões deverá
determinar-se a natrémia do doente.
A desmopressina deve ser usada com cautela nalguns doentes nomeadamente os
doentes com insuficiência cardíaca congestiva.
♦ Anti-inflamatórios
Vários estudos sugerem que a inflamação desenrola um papel importante na
patogenia e na progressão da HBP e no desenvolvimento dos sintomas.
O loxoprofeno é um anti-inflamatório largamente utilizado no Japão.
A sua eficácia foi testada durante um estudo (5): a uma população composta por 95
homens, com idades compreendidas entre os 49 e os 84, com LUTS resistentes a antagonistas
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adrenérgicos alfa-1, anticolinérgicos, hipnóticos, antidepressivos tricíclicos e/ou hormona
antidiurética, foi administrado loxoprofeno, na dose de 60 mg, durante 14 dias.
Os resultados mostraram uma melhoria da nictúria em 74% dos casos.
♦ Análogos da vitamina D3
As células prostáticas expressam o receptor da vitamina D (VDR).
Os agonistas VDR têm um efeito antiproliferativo.
Assim, os ligandos específicos dos receptores VDR poderão tornar-se num potencial
tratamento para a HBP.
O BXL-628 funciona como um análogo da vitamina D e estimula os receptores VDR
sem causar hipercalcémia sistémica.
Para além da HBP, o fármaco também tem sido estudado no tratamento do
hiperparatiroidismo secundário, da rejeição de transplantes, da diabetes tipo I, da cistite
intersticial e da prostatite.
Um ensaio clínico (5) duplamente cego e controlado, levado a cabo em 2004, mostrou
que o BXL-628 reduz o tamanho da próstata em cerca de 7,2 % quando comparado com o
placebo.
♦ Agentes hormonais
O cetrorelix é um antagonista da GnRH usada na Reprodução Medicamente
Assistida.
Estudos (5), em fase I, efectuados em 1994, revelaram que o cetrorelix poderia ter um
papel no tratamento da HBP e do carcinoma da próstata.
19
A onze doentes com HBP foram dados 500 µg de cetrorelix, administrados uma vez
por dia, por via subcutânea, durante 4 semanas (5)
Os doentes notaram, na primeira semana de tratamento, uma melhoria da
sintomatologia que se continuou a observar durante o resto do tratamento.
Além disso o volume das próstatas diminuiu cerca de 44 % (5).
Em 1998, foi levado a cabo um estudo prospectivo, fase I/II (5).
A 13 doentes, foram administrados, uma vez por dia e durante 2 dias, 5 mg de
cetrorelix, por via subcutânea.
Depois, esses doentes passaram a receber, durante 2 meses, 1 mg de cetrorelix,
administrados uma vez por dia e por via subcutânea.
Às 4 semanas de tratamento houve uma descida de 8,5 pontos no IPSS (5).
Esta melhoria continuou a observar-se após a descontinuação do tratamento com
melhorias de cerca de 67 e 72 % no IPSS às 20ª e 85ª semanas respectivamente (5).
No final do tratamento, o volume das próstatas tinha reduzido cerca de 27 % e o
fluxo urinário máximo tinha aumentado cerca de 2,86 ml/s (5).
Os efeitos adversos observados foram a perda da libido, afrontamentos e alergias.
Outras hormonas investigadas são o teverelix (um antagonista da GnRH) e o
toremifeno (um modulador dos receptores estrogénicos).
♦ Citostáticos/Drogas antimetabólicas
A próstata humana concentra elevadas taxas de zinco e de citrato para nutrir o líquido
seminal.
Esta elevada taxa de zinco produz um bloqueio enzimático no ciclo de Krebs,
fazendo com que a próstata dependa da glicólise para a obtenção de energia.
20
A lonidamina (LND) inibe a hexocinase, impedindo dessa forma a glicólise.
O fármaco foi originalmente desenvolvido como um anticoncepcional masculino,
mas mais tarde mostrou-se eficaz no tratamento de tumores sólidos de vários órgãos.
Assim, a LND é utilizada, na Europa, no tratamento de neoplasias malignas da
cabeça e do pescoço, da mama, do cérebro e das metástases hepáticas.
A investigação actual está voltada para o uso da LND na HBP.
Um ensaio clínico (5), de fase II, consistiu em administrar, diária e oralmente, 150
mg de LND, a 30 doentes com HBP, durante 28 dias.
Os investigadores descobriram que a LND reduziu o tamanho da próstata em média
11,2 %, que o IPSS desceu em média 7,3 pontos, que o fluxo urinário máximo subiu 3,1 ml/s
e que o resíduo pós-miccional desceu 62 % (de 83 para 32 ml) (5).
No estudo atrás referido a LND, na dose de 150 mg, foi bem tolerada, não se tendo
observado efeitos colaterais.
♦ Outros fármacos
O NX-1207 foi desenvolvido para tratar a doença de Alzheimer.
Contudo, a atenção dos investigadores está agora voltada para o seu potencial uso no
tratamento da HBP.
Um estudo (5), em fase I, revelou uma redução de 6,9 pontos no IPSS e uma redução
de 10 g no tamanho da próstata, após 30 dias de tratamento.
Estudos com a duração de 18-23 meses confirmaram estes achados.
Não foram observados efeitos adversos significativos nos doentes submetidos a
tratamento com este fármaco.
21
4. Conclusão
A terapêutica de primeira linha da HBP continua a ser os antagonistas adrenérgicos alfa-1
e os inibidores da 5-alfa redutase e nalguns doentes seleccionados a fitoterapia. Os estudos
comprovam que esses fármacos mostram melhorias dos parâmetros urodinâmicos.
Apesar da terapêutica médica clássica ser eficaz e bem tolerada, há doentes que lhe são
refractários ou que não suportam os seus efeitos adversos, abandonando-a.
Na última década, surgiram novas estratégias para tratar a HBP, mercê de avanços nos
conhecimentos da patogénese da doença e do metabolismo da glândula.
Os resultados dos estudos preliminares com estes novos medicamentos são muito
animadores.
Estes novos fármacos ainda não foram aprovados: são necessários mais estudos que
provem a sua eficácia e que assegurem a sua segurança.
Alguns destes fármacos permitem tratar mais do que uma patologia simultaneamente, o
que causa muito entusiasmo nos investigadores. É o caso dos IPDE-5 que podem ser
utilizados simultaneamente no tratamento da DE e da HBP e dos citostáticos/drogas
antimetabólicas que permitem o tratamento simultâneo da HBP e de tumores malignos.
22
Referências bibliográficas
1) Andriole Gerald L., Roger Kirby (2003). Safety and Tolerability of the Dual 5-alfa
Reductase Inhibitor Dutasteride in the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia.
European Urology, 44:82-88
2) Azzouzi Abdel-Rahmène, Marc Fourmier; François Desgranchamps, Charles
Ballereau, Christian Saussine, Olivier Haillot, Bertrand Lukacs, Marian Devonec,
Alexandre de la Taille (2006). Other therapies for BPH patients: desmopressin, anti-
cholinergic, anti-inflammatory drugs, and botulinum toxin. World J Urology, 24:383-
388
3) Barendrecht Maurits M, Richard P. Koopmans, Jean J. M. C. H. de la Rosette, Martin
C. Michel (2005). Treatment of lower urinary tract symptoms suggestive of benign
prostatic hyperplasia: the cardiovascular system. BJU International, Vol. 95,
supplement 4, 19-28
4) Belgeri Myra T., Youlanda T. Logan (2005). Monotherapy Versus Combination Drug
Therapy for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia. The American Journal of
Geriatric Pharmacotherapy
5) Bullock Travis L., Gerald L. Andriole Jr. (2006). Emerging drug therapies for benign
prostatic hyperplasia. Expert Opinion, 11:111-123
23
6) Carson Culley C. (2006). Combination of phosphodiesterase-5 inhibitors and alfa-
blockers in patients with benign prostatic hyperplasia: treatments of lower urinary
tract symptoms, erectile dysfunction, or both? BJU International, 2:39-43
7) Chapple Christopher R. (2004). Pharmacological therapy of benign prostatic
hyperplasia/lower urinary tract symptoms: an overview for the practising clinician.
BJU International, Vol. 94, 738-744
8) Connoly Stephen S., John M. Fitzpatrick (2007). Medical treatment of benign prostatic
hyperplasia. Postgrad. Med. J., 83:73-78
9) Crawford E. David (2005). Management of lower urinary tract symptoms suggestive
of benign prostatic hyperplasia: the central role of the patient risk profile. BJU
International, VOL. 95, Supplement 4
10) Davidson John H., Darry S. Chutka (2008). Benign prostatic hyperplasia: treat or
wait? The Journal of Family Practice, Vol 57, NO 7
11) Desgrandchamps François, Alexandre de la Taille, Abdel-Rahmène Azzouzi, Marc
Fourmarier, Olivier Haillot, Bertrand Lukacs, Christian Saussine (2006). Management
of non-complicated BPH: proposition of a renewed decision tree. World J Urology,
24:367-370
12) Doggrell Sheila A. (2004). After ALLHAT: doxazosin for the treatment of benign
prostatic hyperplasia. Expert Opinion
24
13) Dolder Christian R. (2006). Dutasteride: A Dual 5-alpha Reductase Inhibitor for the
Treatment of Symtomatic Benign Prostatic Hyperplasia. The Annals of
Pharmacotherapy. Volume 40
14) Edwards Jonathan L. (2008). Diagnosis and Management of Benign Prostatic
Hyperplasia. American Family Physician, Volume 77, Number 10
15) Emberton Mark, Norman Zinner, Martin C. Michel, Marc Gittelman, Moon-Kee
Chung, Stephan Madersbacher (2007). Managing the progression of lower urinary
tract symptoms/benign prostatic hyperplasia: therapeutic options for the man at risk.
BJU International, Vol. 100, 249-253
16) Foley Charlotte L., Roger S. Kirby (2003). 5 Alpha-reductase inhibitors: what´s new?
Current Opinion in Urology, 13:31-37
17) Gallegos Patrick J., Lawrence A. Frazee (2008). Anticholinergic Therapy for Lower
Urinary Tract Symptoms Associated with Benign Prostatic Hyperplasia.
Pharmacotherapy, 28:356-365
18) Garg Gopal, Deependra Singh, Swarnlata Saraf, Shailendra Saraf (2006). Management
of Benign Prostatic Hyperplasia: Na Overview of alpha-adrenergic antagonist. Biol.
Pharm. Bull., 29:1554-1558
19) Giuliano François (2006). Impact of medical treatments for benign prostatic
hyperplasia on sexual function. BJU International, 97, supplement 2, 34-38
25
20) Gjertson Carl K., Konstantin Walmsley, Steven A. Kaplan (2004). Benign prostatic
hyperplasia: now we can begin to tailor treatment. Cleveland Clinic Journal of
Medicine, volume 71, number 11
21) Gonzalez Ricardo R., Steven A. Kaplan (2006). First-line treatment for symptomatic
benign prostatic hyperplasia: is there a particular patient profile for a particular
treatment? World Journal Urology, 24:360-366
22) Gur Serap, Philip J. Kadowitz, Wayne J. G. Hellstrom (2008). Guide to Drug Therapy
for Lower Urinary Tract Symptoms in Patients with Benign Prostatic Hyperplasia.
Drug, 68:209-229
23) Issa Muta M., Timothy S. Regan (2007). Medical Therapy for Benign Prostatic
Hyperplasia – Present and Future Impact. The American Journal of Managed Care,
13:S4-S9
24) Kaplan Steven A. (2004). Use of alpha-adrenergic inhibitors in treatment of benign
prostatic hyperplasia and implications on sexual function. Urology, 63:428-434
25) Kaplan Steven A., Neutel Joel (2006). Vasodilatory Factors in Treatment of Older
Men with Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia. European Urology, 67:225-231
26) Kaplan Steven A. (2007). The motion: PDE5 Inhibitors Will Have a Significant Role
in the Treatment of BPH. European Urology, 52:1523-1527
26
27) Kirby Roger (2008). When should patients with BPH be referred? The Practitioner,
252:29-33
28) Klingler H. Christoph (2003). New innovative therapies for benign prostatic
hyperplasia any advance? Current Opinion in Urology, 13:11-15
29) Lam Jonh S., Kimberly L. Cooper, Steven A. Kaplan (2004). Changing aspects in the
evaluation and treatment of patients with benign prostatic hyperplasia. The Medical
Clinics of North America, 88:281-308
30) Lee Kyu-Sung, Hye Won Lee, Deok Hyun Han (2007). Does anticholinergic
medication have a role in treating men with overactive bladder and benign prostatic
hyperplasia? Naunyn-Schmiedeberg´s Arch Pharmacol, 377:491-501
31) Levy Albert, Sambraj George P. (2007). Benign prostatic hyperplasia: When to “watch
and wait”, when and how to treat. Cleveland Clinic Journal of Medicine, volume 74,
supplement 3
32) Lowe Franklin C. (2004). Role of the Newer Alpha1-Adrenergic-Receptor
Antagonists in the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia-Related Lower Urinary
Tract Symptoms. Clinical Therapeutics, Vol. 26, No. 11
33) MacDonald Roderick, Timothy J. Wilt, R. William Howe (2004). Doxazosin for
treating lower urinary tract symptoms compatible with benign prostatic obstruction: a
27
systematic review of efficacy and adverse effects. BJU International, vol. 94, 1263-
1270
34) MacDonald Roderick, Timothy J. Wilt (2005). Alfuzosin for treatment of lower
urinary tract symptoms compatible with benign prostatic hyperplasia: a systematic
review of efficacy and adverse effects. Adult Urology
35) McVary Kevin T. (2006). Alfuzosin for Symtomatic Benign Prostatic Hyperplasia:
Long-Term Experience. The Journal of Urology, Vol. 175, 35-42
36) McVary Kevin T. (2007). A review of Combination Therapy in Patients with Benign
Prostatic Hyperplasia. Clinical Therapeutics, Volume 29, Number 3
37) McVary Kevin T., Raj C. Dedhia (2008). Phytotherapy for Lower Urinary Tract
Symptoms Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia. The Journal of Urology, Vol.
179, 2119-2125
38) Milani Shirin, Bob Djavan (2005). Lower urinary tract symptoms suggestive of benign
prostatic hyperplasia: latest update on alpha1-adrenoceptor antagonists. BJU
International, vol 95, supplement 4, 29-36
39) Nehra Ajay (2005). Selecting therapy for maintaining sexual function in patients with
benign prostatic hyperplasia. BJU International, 96:237-243
28
40) Nickel J. Curtis (2003). The use of alpha1-adrenoceptor antagonists in lower urinary
tract symptoms: beyonds benign prostatic hyperplasia. Urology 62, supplement 3A
41) O´Leary Michael P. (2006). Treatment and Pharmacologic Management of BPH in the
Context of Common Comorbidities. The American Journal of Managed Care, VOL.
12, NO. 5
42) Patel Anand K., Christopher R. Chapple (2008). Medical management of lower
urinary tract symptoms in men: current treatment and future approaches. Nature
clinical Practice Urology Vol 5 NO 4
43) Ribeiro J. Cabral, António Pedro Carvalho, Américo Ribeiro dos Santos (2006).
Terapêutica actual da Hipertrofia Benigna da Próstata. Acta Urológica, 1:93-99
44) Rittmasser Roger S. (2008). 5 alpha-reductase inhibitors in benign prostatic
hyperplasia and prostate câncer risk reduction. Best Practice and _Research Clinical
Endocrinology and Metabolism, Vol. 22, No. 2, pp. 389-402
45) Roehrborn Claus G., Debra A. Schwinn (2004). Alpha1-adrenergic receptors and their
inhibitors in lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. The
Journal of Urology. Vol. 171, 1029-1035
46) Sandhu Jaspreet S., E. Darracott Vaughan Jr (2005). Combination Therapy for the
Pharmacological Management of Benign Prostatic Hyperplasia. Therapy in Practice,
22:901-912
29
47) Silva André, João Silva, Luís Saraiva, Rui Pinto, Carlos Silva, Paulo Dinis, Francisco
Cruz (2007). Injecção intra-prostática de toxina botulínica do tipo A em doentes com
retenção urinária crónica por hiperplasia benigna da próstata e contra-indicação
cirúrgica. Efeito no volume prostático e retomar das micções. Acta Urológica, 4:17-23
48) Wilt Timothy J., James N´Dow (2008). Benign prostatic hyperplasia. Part 2 –
Management. BMJ, 336:146-149
49) Weiner David M., Franklin C. Lowe (2003). Alfuzosin for the management of benign
prostate hyperplasia. Expert Opinion
