Artigo de Revisão Revision Article - SciELO · leste, com picos na Hungria (95) e Polónia (78). REVISTA PORTUGUESA DE PNEUMOLOGIA Vol XIII N.º 4 Julho/Agosto 2007 589 Carcinoma

R E V I S T A P O R T U G U E S A D E P N E U M O L O G I A

Vol XIII N.º 4 Julho/Agosto 2007

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Carcinoma do pulmão de pequenas células – Estadoda arte e perspectivas futuras

Small cell lung cancer – State of the art and futureperspectives

Recebido para publicação/received for publication: 06.10.31Aceite para publicação/accepted for publication: 07.03.26

Fernando J Barata1

Ana Filipa Costa1

ResumoEm Portugal, o cancro do pulmão é a principal cau-sa de morte entre as neoplasias. Em 2006 são previs-tos mais de 3500 novos casos, dos quais 20% serãodiagnosticados como carcinoma do pulmão de pe-quenas células (CPPC). Destes, 25% a 30% dos doen-tes serão estadiados como doença localizada ou re-gional. Para estes, a opção terapêutica passa pelacombinação da radioterapia (50 Gy ou 60 Gy) diáriae quimioterapia. A radioterapia hiperfraccionada, emconsequência da sua toxicidade, está limitada a doen-tes seleccionados.A combinação etopósido e cisplatina é sinérgica, bemtolerada. É o regimen standard quer na opção concomi-tante com a radioterapia, quer isoladamente na doen-ça disseminada.Apesar da quimiossensibilidade e radiosensibilidade,o prognóstico global do CPPC é pobre. Há um de-senvolvimento precoce de resistência associado a umaelevada predisposição para a recidiva.A terapêutica de segunda linha para o CPPC é umproblema real e actual. Topotecano é hoje uma op-

Artigo de RevisãoRevision Article

AbstractLung cancer is the leading cause of cancer related deathin Portugal. Almost 3500 Portuguese are expected tobe diagnosed with lung cancer in 2006; approximately20% will have small cell lung cancer (SCLC). At pre-sentation, 25% to 30% of patients will have localor regional disease, classified as limited stage disease.The concurrent chemovalidation therapy is the best choi-ce. Once daily thoracic radiation therapy to doses in therange of 50 Gy to 60 Gy would reflect an accepted stan-dard of care in daily practice. Because of the increasetoxicity associated with hyper fractionated radiation, thisapproach is often limited to select patients. Etoposideplus cisplatin are synergistic, well tolerated and result inequal or superior survival compared with other regimens.This is the standard regimen for concomitant therapy inlimited stage and for extensive disease SCLC.Despite good chemo sensitivity and radio sensitivity,the prognosis of SCLC is very poor because of theearly development of resistance and the associatedhigh tendency to recurrence, making second line treat-ment of SCLC a problem of real medical relevance.

1 Serviço de Pneumologia. Centro Hospitalar de Coimbra.



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Carcinoma do pulmão de pequenas células – Estado da arte e perspectivas futurasFernando J Barata, Ana Filipa Costa

ção efectiva e bem tolerada no tratamento em se-gunda linha do CPPC. Há um aumento significati-vo da sobrevivência mediana versus a terapêuticasintomática. A sua eficácia é comparável ao clássi-co regimen CAV. Mostra boa tolerabilidade mes-mo quando administrado em doentes idosos, comPS=2. Continua a ser bem tolerado e eficaz quan-do combinado com a radioterapia holocranianacerebral ou quando administrado num esquema se-manal.Com novas classes de fármacos, como agentes anti-angiogénicos como o bevacizumab, inibidores datirosina quinase e talidomida, decorrem ensaios ava-liando a sua associação com a clássica quimioterapiaem doentes com CPPC disseminada.

Rev Port Pneumol 2007; XIII (4): 587-604

Palavras-Chave: Carcinoma pulmonar de pequenascélulas, CPPC, cancro do pulmão, topotecano.

Topotecan now offers an effective and well tolerated mono-substance for second line therapy of recurrent SCLC. Therehas been a significant increase in median survival for pa-tients with SCLC receiving topotecan plus symptomatictherapy versus symptomatic therapy. The efficacy of thisdrug is comparable to the efficacy of the three-drug com-bination CAV. The tolerability can be improved by meansof toxicity-adapted dosing. In elderly and in patients withperformance status 2, topotecan is also well tolerated andhas good efficacy. Initial studies into weekly administrati-on also demonstrate good efficacy. The combination oftopotecan with cranial radiotherapy is well tolerated andeffective in the treatment of cerebral metastases of SCLC.New classes of agents, such as antiangiogenic agentsincluding bevacizumab, small molecule tyrosine kina-se inhibitors and thalidomide are being evaluated withchemotherapy for patients with extensive stage SCLC.

Rev Port Pneumol 2007; XIII (4): 587-604

Key-Words: Small cell lung cancer, lung cancer, to-potecan, SCLC.

Introdução e epidemiologiaA nível mundial, o cancro do pulmão é res-ponsável por mais de um milhão de novoscasos em cada ano. A incidência de cancrodo pulmão continua a aumentar (0,5% aoano) em paralelo com o aumento de consu-mo de tabaco1.Segundo fontes ‘Globocan’, com base emincidências concretas e estimadas dos anos1995/1999, 49% da incidência mundial estáreferenciado à Ásia, logo seguido pela Euro-pa (28%) e Américas (20%) com percenta-gens inferiores da África e Oceânia. A nível

global, a maioria dos novos casos (58%) con-tinua a ocorrer nos países desenvolvidos2.Nos Estados Unidos, nos anos mais recen-tes, o cancro do pulmão constitui 13% detodos os tumores malignos, mas é responsá-vel por 28% de todas as mortes por cancro.A incidência mundial de cancro do pulmãocifra-se hoje em 10,8 por 105 nas mulheres e37,5 por 105 nos homens2,3.Na Europa e no homem, após a queda daCortina de Ferro, a incidência de cancro dopulmão deslocou-se significativamente paraleste, com picos na Hungria (95) e Polónia (78).



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Em 2003, mais de 70 000 novos casos foramnotificados na Federação Russa. Dentro daUnião Europeia, no homem, as taxas mais ele-vadas foram encontradas na Bélgica (76), Ho-landa (62) e Itália (59). Na mulher, a incidên-cia anual continua a crescer, com taxas elevadasdo cancro do pulmão na Dinamarca (28), Is-lândia (24) e Reino Unido (22)3,4,5.

Na esmagadora maioria dos países europeuso cancro do pulmão ocupa o primeiro lugar,é o tumor mais frequente. Isto acontece empaíses como o Reino Unido, Bélgica, Holan-da, Itália, Espanha4,6. Surge em segundo lu-gar (o primeiro é ocupado pela próstata) naAlemanha e em França. Em Portugal, ocupao quarto lugar em incidência, atrás da mamafeminina, próstata e cólon. Se é verdade queos dados estatísticos oncológicos carecemainda de algum rigor, tem-se verificado nosúltimos anos um esforço assinalável dos re-gistos oncológicos regionais no sentido depossuírem dados actualizados e credíveis daincidência dos vários cancros em Portugal7.Aproximadamente 85% a 90% de todos osindivíduos com cancro do pulmão têm umahistória de exposição directa ao tabaco. O ris-co de cancro do pulmão aumenta com o nú-mero de cigarros consumidos; a idade preco-ce de início e a duração em anos dos hábitostabágicos; o grau de inalação e conteúdo emnicotina do tabaco. Diminui na proporção donúmero de anos de cessação tabágica8,10.O aumento de consumo de tabaco é hoje par-ticularmente notado entre as mulheres. Em-bora a taxa de incidência seja ainda inferior àdos homens, o seu crescimento é alarmante.Não está prevista uma estabilização do cres-cimento a nível mundial antes de 20209.A exposição passiva ao tabaco atinge cerca de40% da população. Uma meta-análise sobrevários estudos epidemiológicos revelou um ris-

co relativo global de 1,25 (95% CI: 1,15-1,37)quando a exposição é no domicílio e de 1,17(95% CI: 1,04-1,32) no local de trabalho. Em-bora com um risco pequeno, a elevada preva-lência populacional justifica a manutenção e aintensificação das políticas antitabágicas11,12.Outras estratégias preventivas como o rastreio,identificação de susceptibilidades genéticas efármaco prevenção não demonstraram resul-tados convincentes. Estes resultados negativosdevem ser analisados cautelosamente e enten-didos, no nosso ponto de vista, não como umafalência da estratégia e objectivos globais, mastalvez como um incentivo à pesquisa de umreal método eficaz de rastreio, novas altera-ções moleculares e genéticas, novos fárma-cos para utilização preventiva13.Com base em dados de epidemiologia des-critiva da última metade do século XX, po-demos constatar que desde os anos 50, gra-ças a progressivos avanços no diagnóstico etratamento, a sobrevivência aos 5 anos dostumores malignos mais frequentes tem vin-do a aumentar. Se para alguns tumores esteaumento é extraordinário (ex.: próstata, có-lon e mama) para outros o conseguido émenos gratificante (pâncreas, estômago epulmão). Para o pulmão, passámos dos 8%de sobrevivência aos 5 anos nos anos 50 paraos 13-14% nos anos 905,6.Da análise dos dados por idade e sexo cons-tatamos uma franca incidência global na 6.ªe 7.ª décadas da vida, com predomínio dosexo masculino na sexta década e do sexofeminino na sétima década3,6.Classicamente, dividimos o cancro do pul-mão em dois grandes tipos: o carcinoma dopulmão de não pequenas células (CPNPC),com os seus três subtipos (adenocarcinoma,carcinoma escamoso e carcinoma de gran-des células) e o carcinoma do pulmão de

Na esmagadoramaioria dos paíseseuropeus o cancrodo pulmão ocupa oprimeiro lugar, é otumor mais frequente

Para o pulmão,passámos dos 8% desobrevivência aos 5anos nos anos 50para os 13-14% nosanos 90



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pequenas células (CPPC). O carcinoma dopulmão de pequenas células representa 15%a 20% de todos os cancros do pulmão. Ca-racteriza-se por um crescimento tumoral rá-pido, uma disseminação metastática precocee uma boa resposta à quimioterapia. Apesarda relativa rádio e quimiossensibilidade, daalta taxa de resposta e do prolongamento sig-nificativo da sobrevivência em conjugaçãocom a melhoria da qualidade de vida, as lon-gas sobrevivências e a cura são muito raras14.Se não tratado, o CPPC tem uma histórianatural curta, com uma sobrevivência media-na de 1,3 meses para a doença disseminada ede 2,5 meses para a doença limitada. Estequadro tem sido substancialmente alteradocom a terapêutica. Para os doentes com doen-ça limitada a sobrevivência mediana situa-seentre os 10 e os 16 meses, com uma taxa desobrevivência aos 5 anos de 16%. Para adoença disseminada, a sobrevivência media-na situa-se entre 6 e 12 meses, com uma taxade sobrevivência aos 5 anos de 1 a 2%15.

Diagnóstico e estadiamentoRaramente o CPPC é assintomático (10%).Quando sintomático (90%), pode traduzirapenas manifestações locais (tosse, hemopti-ses, dispneia, toracalgia, pieira); estar associa-do a manifestações localmente avançadas (rou-quidão, disfagia, síndroma da veia cava,derrame pleural), a manifestações extra-torá-cicas tradutoras de metastização óssea, cere-bral ou hepática; ou manifestar-se como qua-dros paraneoplásicos (caquexia, anemia, clubbing,síndroma de secreção inapropriada de hor-mona antidiurética, síndroma de Cushing)16,17.Pelas características já referenciadas do CPPC(crescimento tumoral rápido, disseminaçãometastática precoce e uma boa resposta à

quimioterapia), o clínico deve estar particu-larmente atento à diversidade de sinais e sin-tomas de apresentação. É crucial um rápidodiagnóstico, estadiamento e definição da maiscorrecta abordagem terapêutica17.Depois da anamnese, do exame físico cuida-doso e realizado o hemograma e o estudobioquímico completo, a broncofibroscopiadiagnostica mais de 90% dos CPPC. Estatécnica identifica também a extensão endo-brônquica do tumor.As técnicas utilizadas para o estadiamentodo CPPC incluem habitualmente a TAC to-rácica e abdominal, o cintigrama ósseo, aTAC ou ressonância cerebral18.Para este tipo de carcinoma, o Veterans Ad-ministration Lung Cancer Study Group (VALG)definiu um estadiamento em doença limita-da e doença disseminada. Doença limitada édefinida como a confinada a um hemitórax,mediastino e áreas supraclaviculares que pos-sa ser englobada num único campo de radio-terapia, enquanto doença disseminada se de-fine como qualquer situação para além daestabelecida para a doença limitada. Este es-tadiamento demonstrou ser adequado paraa maioria das situações na prática clínica eter uma boa informação prognóstica18,20.No momento do diagnóstico, 60% a 70%dos doentes com CPPC têm doença extensaou disseminada, enquanto 30% a 40% apre-sentam doença limitada20.Desde sempre, este sistema básico e simpli-ficado levantou várias dúvidas e questões,sendo para muitos não perfeito mas satisfa-tório, enquanto outros o acham claramenteinsuficiente, nomeadamente nas implicaçõesterapêuticas e prognósticas19.Recentemente, novas abordagens terapêuti-cas (ex.: uma radioterapia bidiária concomi-tante com a quimioterapia); nova valoriza-


É crucial um rápidodiagnóstico,estadiamento edefinição da maiscorrecta abordagemterapêutica

No momento dodiagnóstico, 60% a70% dos doentescom CPPC têmdoença extensa oudisseminada,enquanto 30% a 40%apresentam doençalimitada



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ção da cirurgia; modernas técnicas de esta-diamento (ex.: tomografia por emissão depositrões – PET, broncoscopia virtual, res-sonância magnética) questionam, de novo, osistema VALG18.As controvérsias têm surgido em dois con-juntos de situações, estadiadas segundo sis-tema VALG como doença limitada, mas deimplicações terapêuticas e prognósticas cla-ramente distintas. Referimo-nos, por umlado, ao derrame pleural homolateral, às ade-nopatias supraclaviculares e às adenopatiasmediastínicas contralaterais e, por outro lado,ao nódulo solitário e ao consequente papelda cirurgia numa abordagem terapêuticacombinada19.Sobre o primeiro ponto, para o Radiation The-rapy Oncology Group (RTOG) e para o EasternCooperative Oncology Group (ECOG), doençalimitada exclui doentes com derrame pleuralmaligno, adenopatia hilar contralateral e su-praclavicular contralateral. Para a EuropeanOrganization for Research and Treatment of Can-cer (EORTC), doença limitada implica umenvolvimento torácico < 50% do diâmetrotransversal máximo no radiograma póstero--anterior do tórax. Para o National Cancer Ins-titute of Canada (NCIC), doença limitada édefinida como a limitada a um pulmão, me-diastino homolateral e adenopatias supracla-viculares homolaterais20.Na verdade, hoje, quer em ensaio clínico, querna prática clínica diária, a maioria dos cen-tros estadia como doença limitada a queabrange um pulmão, sem derrame pleuralmaligno mas com eventual envolvimentohomolateral mediastínico e supraclavicular.Já hoje, a American Joint Commitee on Canceraplica o sistema TNM no CPPC, enquantooutros mantêm o sistema VALG na sua prá-tica clínica. Parece-nos que várias áreas de

conflito justificam num futuro próximo a re-visão e uniformização do sistema de estadi-amento para o CPPC25.Sobre o segundo ponto – nódulo solitário –,por definição é claramente doença limitada.A questão coloca-se na abordagem terapêuti-ca de uma situação para a qual se recomendaenquanto doença limitada quimioterapia e ra-dioterapia concomitante e se exclui a cirurgia.Historicamente, a cirurgia foi excluída depoisdo trabalho de Fox, em 1973, publicado noLancet que randomizou 144 doentes operá-veis com CPPC, isto é, sem evidência de me-tastização extratorácica para cirurgia versusradioterapia. A sobrevida mediana era signi-ficativamente mais longa no grupo da radio-terapia (10 meses versus 7 meses, p=0,04) e asobrevida aos 5 anos era de 1% no grupo dacirurgia versus 4% na radioterapia21. Nos anosque se seguiram este trabalho foi muitas ve-zes criticado, em especial porque avanços nastécnicas imagiológicas e de diagnóstico e bai-xas taxas de cura com quimioterapia e radio-terapia combinadas levaram a reavaliar, denovo, o papel da cirurgia. Hoje, a cirurgia épensada e pontualmente utilizada no trata-mento do CPPC, nomeadamente no nódulosolitário.Se algumas indicações são polémicas, já aressecção de um nódulo diagnosticado comopequenas células, associado a quimioterapiaadjuvante, confere em vários estudos umasobrevida de 50% aos 2 anos e uma sobrevi-da aos 5 anos de 26%22.Ainda na área do estadiamento do CPPC,dois exames têm merecido especial atenção.O medulograma, capaz de detectar invasãoneoplásica em 10% dos exames executadospor rotina e observados em microscopiaóptica, mas capaz de detectar até 60% deinvasão no momento do diagnóstico com




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recurso a técnicas moleculares. É verdade quea invasão medular surge habitualmente numquadro já conhecido de disseminação, masem cerca de 7 a 10% pode ser o único localde invasão extratorácica18,20.A PET (tomografia por emissão depositrões)é baseada no princípio de que umtecido maligno possui uma alta taxa de gli-cólise. Este facto é explorado quando a quan-tidade de 18 fluoro-2-deoxy-D-glicose(FDG) acumulado num tecido é correlacio-nado com o potencial maligno desse tecido.O carcinoma pulmonar de pequenas células(CPPC), com uma alta taxa de proliferaçãocelular, um curto tempo de duplicação, pos-sui uma especial avidez para acumular ou fi-xar FDG. Não admira por isso que a sensi-bilidade da PET varie entre os 100% para otumor primário e os 92% para algumas me-tástases à distância. Vários estudos concluí-ram por uma variação entre os 17% e os 50%de doentes em que a PET alterou o estadia-mento e a consequente decisão terapêutica23.Para muitos autores parece justificar-se hoje,após um estadiamento clássico em doençalimitada, realizar PET e/ou medulogramapara confirmação dessa doença limitada23,24.

Factores prognósticosNo CPPC, muitos estudos têm explorado osignificado prognóstico de múltiplos parâ-metros clínicos e laboratoriais. Clinicamente,os mais importantes, extensamente investiga-dos e de significado prognóstico inequívoco,são a extensão da doença, a perda de peso eo performance status.O sexo feminino está, em muitos estudos,associado a um melhor prognóstico em es-pecial em mulheres com CPPC e menos de60 anos. Muitas vezes estes tumores possuem

receptores esteróides, importantes na inibi-ção da proliferação tumoral, passíveis de in-fluência hormonal.A idade avançada tem implicações prognósti-cas. Muitas vezes associada a um baixo perfor-mance status e à presença de comorbilidades,implica uma menor intensidade de dose tera-pêutica e um prognóstico mais reservado. Re-comenda-se que a idade, como factor isolado,não seja um factor de exclusão duma terapêu-tica combinada com intenção curativa26.A manutenção dos hábitos tabágicos duran-te a terapêutica é um factor prognóstico ad-verso. A justificação parece residir no efeitoda nicotina no crescimento tumoral; na ma-nutenção e agravamento da hipóxia tecidu-lar pela manutenção dos níveis elevados decarboxi-hemoglobina; na vasodilatação dimi-nuída, com consequente menor libertação daterapêutica; na indução de alteração da acti-vidade do citocromo 450, com consequentealteração metabólica e elevada variabilidadefarmacocinética dos fármacos27.Tem sido alvo de múltiplos trabalhos a in-fluência dos níveis séricos pré-terapêuticosda desidrogenase láctica (LDH) e da neuro-enolase específica (NSE) na sobrevivência dedoentes com CPPC. Podemos resumir osresultados concluindo: 1) a NSE está commaior frequência elevada do que a LDH; 2)que ambos os marcadores estão com maiorfrequência elevados nos doentes com doençadisseminada do que naqueles com doença li-mitada; 3) que a NSE e a LDH se correlacio-nam significativamente; e 4) ambos sendofactores prognósticos numa análise univa-riável, a LDH é muito mais importante numaanálise multivariável28,29.Recentemente, a expressão c-kit foi identifi-cada em cerca de 40% dos doentes comCPPC. Estudos imuno-histoquímicos de-


(...) parece justificar-sehoje, após umestadiamentoclássico em doençalimitada, realizar PETe/ou medulogramapara confirmaçãodessa doençalimitada



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monstraram ser a expressão c-kit um factorprognóstico negativo. Também recentementeuma sobrexpressão do Her2/neu oncogene(expresso em 15% a 65% dos CPPC) se cor-relacionou significativamente com uma sen-sibilidade reduzida à quimioterapia e umamenor sobrevivência30,31.

Terapêutica

CirurgiaA cirurgia não está indicada na maioria dosdoentes com CPPC, doença limitada. Pen-sar em cirurgia com intenção curativa noCPPC será provavelmente pensar no está-dio I (T1-2 N0). Quando contemplada, de-verá ser precedida de um estadiamento ana-tómico e fisiológico exaustivo com inclusãona metodologia da tomografia por emissãode positrões e/ou mediastinoscopia22,25.Ocasionalmente, na abordagem do nódulosolitário, o diagnóstico pós-toracotomia iden-tifica um CPPC. Recomenda-se hoje que to-dos estes doentes, após recuperação da ci-rurgia, devem receber uma quimioterapiaadjuvante isolada ou concomitante com ra-dioterapia torácica.Uma última indicação para cirurgia no con-texto do CPPC serão os tumores mistos loca-lizados. Se uma quimioterapia inicial condu-zir a um controlo completo do componentepequenas células, a cirurgia poderá ser amelhor opção para o componente não pe-quenas células.

RadioterapiaUma terapêutica combinada é hoje recomen-dada para o CPPC, doença limitada. Duasmeta-análises publicadas nos anos 90, combase em fármacos como a ciclofosfamida e/

/ou doxorubicina, demonstraram um benefí-cio significativo com a combinação quimio-terapia e radioterapia32.Actualmente, duas questões se colocam – otempo da radioterapia e o tipo de radioterapia.Fried e col33 publicaram recentemente o re-sultado duma meta-análise, procurando res-ponder ao tempo para início da radiotera-pia. Definiram radioterapia precoce como ainiciada nas 9 semanas após o início da qui-mioterapia e antes do terceiro ciclo, e radio-terapia tardia como a iniciada depois das 9semanas a contar do início da quimioterapiaou já depois de iniciado o terceiro ciclo dequimioterapia. Seis de sete estudos rando-mizados, com um total de 1524 doentes, de-monstraram um benefício significativo aos2 anos (p=0,03), favorecendo o grupo queiniciou a radioterapia precocemente. Os da-dos actualmente disponíveis suportam a uti-lização no CPPC, doença limitada, duma ra-dioterapia precoce e concomitante com umesquema de poliquimioterapia clássica33.Múltiplos estudos recentemente publicadosmostram resultados interessantes com a ra-dioterapia hiperfraccionada (duas vezes aodia, durante 3 semanas). Quer no estudo deTurrisi e col, quer no estudo mais recente deSchildd e col, o benefício em termos de so-brevivência global aos 5 anos aponta para aadministração hiperfraccionada34,35. Pelo con-trário, o estudo de Blackstock e col e Ko-maki e col não confirmam esses resultados enão deixam de apontar alguma toxicidadesignificativa deste esquema de radioterapiaconcomitante com quimioterapia (cisplatínio ++ etopósido). Dos dados actualmente dis-poníveis, uma dose de radioterapia torácicade 50Gy a 60 Gy, uma vez ao dia, concomi-tante com a quimioterapia, estará recomen-dada na prática clínica diária36.


A cirurgia não estáindicada na maioriados doentes comCPPC, doençalimitada

Uma terapêuticacombinada é hojerecomendada para oCPPC, doençalimitada



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Recentemente, alguns autores reexaminaramo papel da radioterapia torácica no CPPC,doença disseminada. Neste estudo foram tra-tados 210 doentes com três ciclos EP. Osdoentes com resposta completa à distância eresposta objectiva local eram randomizadospara mais 4 ciclos versus radioterapia torácicaconcomitante com quimioterapia. Dos 210iniciais, 109 foram randomizados paraRT+QT vs QT. Todos estes doentes recebe-ram irradiação cerebral profiláctica. A sobre-vida mediana foi de 17 meses para o grupoque fez RT+QT versus 11 meses para o gru-po que fez QT apenas. A taxa de sobrevi-vência aos 5 anos foi respectivamente de 9%e 4% (p=0,04)37.A irradiação cerebral profiláctica está hojerecomendada para doentes com CPPC,doença limitada, com resposta completa àterapêutica primária ou uma resposta parcialexcelente. Uma meta-análise de 987 doentesconfirmou um benefício na sobrevivênciatotal aos 3 anos de 5,4%, bem como um au-mento da sobrevivência sem doença e umafranca diminuição da incidência cumulativade metástases cerebrais37,38.

Quimioterapia

Primeira linhaNos anos 60, foi demonstrada a quimiossen-sibilidade do CPPC. Nos anos 70, muitosfármacos, hoje raramente usados, foram uti-lizados no CPPC – lomustina, carmustina,metotrexato – habitualmente isolados. Du-rante os anos 80, novos fármacos agora emcombinação são largamente utilizados. Nes-te década, a combinação ciclofosfamida, do-xorubicina e vincristina (CAV) foi o regimemais utilizado em todo o mundo. Dois ou-tros regimes também foram largamente uti-

lizados: CAVE (CAV com etoposido) e CAE(ciclofosfamida, etopósido e vincristina). Ataxa de resposta mediana é de 52% e a so-brevida mediana cifrou-se nos 8 meses39.No final do século, muitos regimes provamser activos. Atingem-se sobrevivências me-dianas de 10 a 12 meses, taxas de sobrevi-vência ao ano de 35% a 45% e aos 2 anosde 10% a 20%. Os melhores resultados se-rão alcançados com a combinação etopósi-do e cisplatina (EP), esquema sinérgico ebem tolerado que se torna o regime stan-dard nos Estados Unidos. O carboplatínioprova ser igualmente eficaz e bem tolerado,passando em muitos centros a substituir acisplatina15,40.Em 2002, é publicado no New England, os re-sultados do Japanese Cooperative Oncology Group,em que se compara num estudo randomiza-do, EP versus irinotecano com cisplatina (IP).Planeado para um total de 230 doentes, é in-terrompido precocemente, quando o comitéde monitorização constata, para a sobrevivên-cia global, uma diferença estatisticamente sig-nificativa para os doentes do braço IP (12,8meses vs 9,4 meses; aos 2 anos 19,5% vs 5,2%,p=0,02). Também na toxicidade o regime IPmostrou estatisticamente menor leucopenia,neutropenia e diarreia41.Está provado desde há anos a existência dediferenças farmacogenómicas entre a popu-lação japonesa e a população americana. Talfacto, será responsável por diferenças na to-xicidade e eficácia do mesmo regime nessaspopulações. Procurando confirmar os resul-tados do estudo japonês, a Southwest OncologyGroup, nos Estados Unidos, promoveu umestudo similar no desenho e objectivos. Nãoforam encontradas diferenças entre IP vs EP,nomeadamente na sobrevivência mediana ena percentagem de sobrevivência aos 2 anos


A irradiação cerebralprofiláctica está hojerecomendada paradoentes com CPPC,doença limitada, comresposta completa àterapêutica primáriaou uma respostaparcial excelente



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(9,3 meses vs 10,2 meses; 2 anos 8,0% vs 7,9%,p=NS). Também na toxicidade não se con-firmaram diferenças significativas42.O genótipo UGT1A1 correlaciona-se coma toxicidade e, sobrevivência da terapêuticacom irinotecano. Cerca de 70% da popula-ção japonesa possuirá este genótipo versus32% da população europeia. Para Beutler,quanto maior a percentagem de genótipo napopulação maior a resposta ao irinotecano.Aguardamos para breve um novo estudoconfirmatório conduzido pela SWOG.Nos últimos anos, baseado numa série deestudos, algumas recomendações tornaram-se consensuais: a) uma poliquimioterapiacom dois fármacos (ex.: EP) continua a sero mais efectivo, quer no doente idoso, querno doente com mau performance status; b) aassociação cisplatina com novos fármacos –docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, vinorelbi-na – não mostrou significativo aumento deeficácia, tempo para a progressão ou so-brevivência global quando comparada comEP; c) Uma abordagem terapêutica alternan-do CAVE (ciclofosfamida, doxorubicina, vin-cristina e etopósido) com EP (etopósido ecisplatina) não mostra vantagens na sobre-vivência mediana; d) um baixo performance sta-tus, idade superior a 60 anos e uma poliqui-mioterapia com três ou mais fármacos estãoassociados a uma maior toxicidade e morta-lidade relacionada com a terapêutica; e) umameta-análise com 19 estudos randomizadosdemonstrou melhores resultados globais paraos esquemas contendo cisplatina versus os re-gimes sem platina; f) não se justifica prolon-gar o tratamento para além de 4 a 6 ciclos.Associa-se a uma toxicidade cumulativa e aoaparecimento de resistências sem benefíciono tempo para a progressão ou na sobrevi-vência global43,44,45.

Hoje, EP (etopósido + cisplatina) é o regi-me-padrão europeu no tratamento do CPPCem primeira linha (12,14).

Segunda linhaApesar da elevada sensibilidade do CPPC àpoliquimioterapia, traduzida em taxas de res-posta de 65% a 90%, a duração da respostaé curta, são poucos os doentes com um tem-po de sobrevivência longo e a cura é rara.Para a doença limitada, a sobrevivência me-diana é de 10 a 16 meses, e a taxa de sobrevi-vência aos 5 anos não ultrapassa os 18%. Paraa doença disseminada ou extensa, a sobrevi-vência mediana é de 6 a 12 meses, e a taxa desobrevivência aos 5 anos é de 1% a 2%. As-sim, mais de 70% com doença limitada ecerca de 90% com doença disseminada reci-divam, isto é, manifestam, após um tempo,maior ou menor progressão da doença40.Doentes com CPPC que recidivam dentrode 3 meses após a data do último tratamentosão classificados como refractários, enquan-to aqueles que recidivam após os 3 mesesdepois da data do último tratamento são clas-sificados como sensíveis. Os doentes quimios-sensíveis têm um melhor prognóstico12,13,46.Infelizmente, para muitos doentes não é pos-sível uma quimioterapia de segunda linha.Um performance status > 2, a presença de váriascomorbilidades, uma idade avançada, umatoxicidade cumulativa com o regime de pri-meira linha (nefrotoxicidade, neuropatia, su-pressão medular) podem limitar uma novaquimioterapia47.Quer na Europa, quer nos Estados Unidos,até recentemente nenhuma terapêutica-pa-drão para segunda linha estava recomenda-da. Com base em ensaios clínicos retrospec-tivos não randomizados e na prática clínica,os médicos optavam ou por uma estratégia


(...) melhoresresultados globaispara os esquemascontendo cisplatinaversus os regimessem platina



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de reindução com etopósido e cisplatina –em especial se decorriam mais de 6 mesesdesde o fim da terapêutica inicial; por eto-posídeo oral – em especial em doentes comsignificativa toxicidade durante a terapêuticainicial; por CAV (ciclofosfamida, adriamici-na, vincristina) – regime utilizado em primeiralinha com bons resultados. Com qualquerdestas opções, a taxa de resposta ronda os5% a 10%, com uma sobrevivência medianade 2,5 a 3,9 meses48,49.Desde há anos, a identificação de novos fár-macos activos para uma segunda linha doCPPC é uma prioridade. Durante anos, osresultados foram desanimadores. Torna-seurgente encontrar um fármaco que, para alémde aumentar a sobrevivência, associe umamelhoria sintomática paliativa a uma melhorqualidade de vida.

TopotecanoTopotecano é um análogo hidrossolúvel dacaptotecina, semi-sintético, com afinidade es-pecífica para a topoisomerase I. Da inibiçãoda topoisomerase I resultam alterações irre-versíveis no ADN, que ocorrem na fase dereplicação e de que resulta a morte da célulatumoral. O topotecano é um dos novos agen-tes mais promissores para o tratamento doCPPC. Com uma actividade anti-tumoral pro-vada quer em estudos pré-clinicos quer clíni-cos, recebeu a aprovação para o tratamentodo CPPC recidivante em cerca de 40 países50.Apesar de estarem publicados múltiplos estu-dos igualmente demonstrando a sua activida-de em primeira linha, dedicaremos os próxi-mos parágrafos à divulgação e discussão dosprincipais resultados da utilização de topote-cano em segunda linha no CPPC51.De vários estudos de fases II e III, obtiveram--se taxas de resposta de 9% a 16% (14-37%

para doentes sensíveis e 2-11% para doentesrefractários a uma prévia quimioterapia)40.Num estudo de fase II multicêntrico, promo-vido pela European Organization for Research andTreatment of Cancer (EORTC), foram investi-gados 93 doentes, 58 (62%) com doença dis-seminada e 35 (38%) com doença limitada,com o objectivo de avaliar a eficácia e toxici-dade de topotecano em doentes com CPPCpreviamente tratados. O fármaco foi admi-nistrado numa dose diária de 1,5 mg/m2, comum tempo de infusão de 30 minutos, em 5dias sucessivos, cada 21 dias. A taxa de res-posta foi, em monoterapia, de 37% em doen-tes sensíveis, um valor nunca anteriormentealcançado. A toxicidade não hematológica foiligeira, enquanto a neutropenia grau 3&4 ocor-reu em 75% dos ciclos, condicionando redu-ções de dose em 18,6% e atrasos em 26,5%dos ciclos. Também os valores da sobrevivên-cia mediana foram muito animadores, comuma sobrevivência mediana global de 5,4meses (4,7 meses em doentes refractários e6,9 meses em doentes sensíveis). Para os res-pondedores, a sobrevivência mediana foi de12,5 meses52.Num estudo posterior de fase III, o topoteca-no no esquema anterior foi comparado comCAV em doentes sensíveis, que recidivaramapós 60 dias do fim da primeira linha. Nesteestudo os doentes randomizados para topo-tecano obtiveram uma maior taxa de respos-ta, um tempo médio mais longo para a pro-gressão, embora com uma sobrevivênciamediana semelhante. Embora a toxicidadehematológica e não hematológica fosse si-milar, os doentes randomizados para topote-cano referenciaram uma melhoria estatistica-mente significativa nos sintomas relacionadoscom a doença, como a dispneia, a rouquidão,a fadiga, a anorexia. Todos entendemos como


O topotecano é umdos novos agentesmais promissorespara o tratamento doCPPC



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este facto – melhoria dos sintomas relacio-nados com a doença – é de importância cru-cial neste grupo de doentes de prognósticoglobal reservado15,40.Cesano e col. realizaram uma análise retros-pectiva de quatro estudos multicêntricos,com topotecano em segunda linha (1,5 mg//m2/dia, dias 1-5, cada 21 dias). Nesta avalia-ção foram incluídos 392 doentes com carci-noma do ovário e 426 com CPPC. O dese-nho e critérios dos estudos eram semelhantes.A reter deste estudo foi a constatação de queos doentes com estabilidade pós-topoteca-no apresentaram uma sobrevivência seme-lhante àqueles com critérios de resposta par-cial. Segundo os autores, a doença estávelrepresentará benefício para estes doentes ejustificará manter a terapêutica, excluídosoutros factores de descontinuação53.

Topotecano em baixas dosesTodos os dias, temos nas nossas consultasde decisão doentes com condicionantes,como idade avançada, terapêutica prévia in-tensiva com platínio e grave toxicidade, pré-via radioterapia e insuficiência renal, facto-res que reduzem a tolerabilidade do doenteà dose-padrão. Estes factores constituem po-tenciais riscos para uma mielossupressãomais grave com topotecano e, consequente-mente, maiores números de reduções e adia-mentos de dose54.Regimes com topotecano em baixas doses(1,25 mg/m2/dia – dias 1 a 5, cada 21 dias)estão associados a uma incidência mais bai-xa de toxicidades hematológicas, mantendoalguma eficácia, embora menor. Dois estu-dos japoneses utilizaram, em doentes comsituações especiais, dose de 1,0 mg/m2/dia– dias 1 a 5, cada 21 dias. A resposta atingiuos 26% e o tempo de sobrevivência media-

na foi de 37,4 semanas, confirmando topo-tecano em baixas doses como a terapêuticarecomendada para doentes com idade avan-çada, prévia toxicidade grave ao regime complatínio, insuficiência renal, prévia radiote-rapia intensiva e outros factores de risco55.

Topotecano em dose semanalTopotecano semanal tem sido investigado emvários carcinomas, nomeadamente no can-cro do ovário e no CPPC. A dose máximatolerada para o topotecano, em esquema se-manal e recomendada, é de 4 mg/m2/sema-na, acima da qual a fadiga crónica, a anemiae a toxicidade gastrintestinal atinge valoresde toxicidade limite59,60,61.Recentemente, Greco e col. apresentou osresultados de um estudo de fase II. A tera-pêutica foi bem tolerada e a única toxicidadehematológica grau 3&4 foi a neutropenia em17% e a trombocitopenia em 14% dos ca-sos. Todas as toxicidades não hematológicasforam de grau < 362.Em 2005, Seifart e col. publicam no LungCancer um estudo comparando dois esquemasde administração de topotecano. Se bem queo estudo seja realizado em primeira linhacom cisplatinio e topotecano (Braço A – 1,0mg/m2, dias 1-5 + Plat 75 mg/m2, dia 5, cada21 dias versus Braço B – 1,5 mg/m2, dias 1-3 ++ Plat 75 mg/m2 dia 3, cada 21 dias), a toxici-dade e a sobrevivência foi similar em ambosos regimes, sugerindo a flexibilidade contro-lada do topotecano no tratamento do CPPC63.O Grupo de Estudos do Cancro do Pulmãorealiza neste momento um estudo randomi-zado, multicêntrico, comparativo entre o es-quema de administração clássico e o esque-ma semanal. Os objectivos são avaliar aeficácia, toxicidade e melhoria dos sintomasrelacionados com a doença.




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Topotecano em doente com PS 2-3Muitos doentes com CPPC recidivante sãoidosos e com múltiplas comorbilidades(doença pulmonar obstrutiva crónica, doen-ça coronária, diabetes mellitus, cardiopatia hi-pertensiva, etc), condicionantes duma boatolerância à quimioterapia. Noutros doentes,a presença duma insuficiência ligeira de al-guns órgãos (renal, hepática, cardíaca), con-dicionará o perfil farmacocinético e de tole-rabilidade de que resulta a decisão de muitosoncologistas em não retratar esses doentes.Ponderar a decisão de forma cuidada e cau-telosa é obrigatório. O objectivo é claramentemelhorar os sintomas relacionados com adoença, melhorar a qualidade de vida.O perfil de toxicidade reversível e não cu-mulativo, uma toxicidade não hematológicaligeira e escassa conferem ao topotecanoconstituir-se como a opção correcta paraestes doentes.Vários estudos comparando a incidência deefeitos secundários hematológicos entre doen-tes com PS de 0-1 e PS de 2-3 não demons-traram diferenças na incidência de leucopenia,neutropenia ou trombocitopenia grau 3&4.Apenas encontrámos maior incidência de ane-mia nos doentes com PS 2-3. A melhoria dossintomas, como dispneia, tosse, anorexia, to-racalgia, fadiga, aconteceu nos dois grupossem diferenças significativas64,65,66.Sabendo como topotecano é uma opção efi-caz e bem tolerada mesmo em doentes comPS 2-3, a decisão de tratamento da recidivadeverá ser ponderada e individualizada nes-te grupo69.

Topotecano oralO regime de 5 dias de topotecano e.v. requerfrequentes visitas ao hospital, inconvenientepara alguns doentes. Nos últimos anos te-

mos assistido ao interesse clínico crescentepor formulações orais de muitos fármacosusados em quimioterapia.O topotecano oral apresenta uma biodisponi-bilidade de 30 a 40%, sem interacção conhe-cida com a refeição. Tem um pico sérico maisbaixo do que a formulação e.v., de que resul-ta um menor risco de toxicidade hematoló-gica. Tem uma semivida terminal mais longa,de que resulta uma eficácia superior.Num estudo de fase II, 106 doentes comCPPC quimiossensíveis foram tratados em se-gunda linha com topotecano oral (2,3 mg//m2, dias 1-5, cada 21 dias) ou topotecano e.v.(1,5 mg/m2, dias 1-5, cada 21 dias). A taxa deresposta foi de 23% com a formulação oralversus 15% com a formulação e.v. A sobrevi-vência mediana foi de 32,3 semanas, com otopotecano oral versus 25,1 com o topotecanoe.v. A incidência de neutropenia e leucopeniagrau 3&4 foi respectivamente de 57% para ooral versus 94% para o e.v. e de 45% para o oralversus 74% para o e.v. As incidências de trom-bocitopenia, anemia e toxicidades não hema-tológicas foram semelhantes67,70.Os resultados deste estudo, complementa-dos pelos resultados preliminares de um es-tudo de fase III, apontam para o facto de otopotecano oral possuir uma eficácia seme-lhante associado a um melhor perfil de toxi-cidade que o topotecano e.v. À data deste tra-balho apenas temos disponível, em Portugal,a formulação endovenosa.

Topotecano em doentes com metástases cerebraisBaseado em 11 estudos que incluíram 1688 doen-tes com CPPC, cerca de 10% apresentarammetastização cerebral à data do diagnóstico, apro-ximadamente 20 a 30% desenvolvem metas-tização central durante a terapêutica e na autóp-sia 50% tinham lesões cerebrais secundárias.




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Para os doentes em que conseguimos con-trolar a doença oncológica, 60% surgem commetástases cerebrais (MC) entre os 2 e os 3anos após o início da terapêutica. A maioriadestes doentes recidivam só a nível cerebrale mais de metade deles morrem de compli-cações das MC.Globalmente, o envolvimento do sistemanervoso central (SNC) está associado a ummau prognóstico (3 a 4,5 meses de sobrevi-da mediana), a uma morbilidade importantee a má qualidade de vida71.Para os doentes tratados com quimioterapiaem primeira linha, com ou sem radioterapiatorácica, em que se atinge uma resposta com-pleta – desaparecimento completo de todasas lesões – devemos ponderar a irradiação ce-rebral profiláctica. O risco de desenvolver MCé reduzido em mais de 50%. Duma meta-aná-lise recente, sabemos que a irradiação cere-bral profilática demonstrou uma redução damortalidade em 16% e um aumento em 5,4%da sobrevivência aos 3 anos.Classicamente, para os nossos doentes comMC, o tratamento standard inclui corticote-rapia associada a radioterapia holocranianapaliativa. A quimioterapia tem sido poucoutilizada baseado no pressuposto de que abarreira hematoencefálica é de facto um obs-táculo à penetração dos fármacos no SNC.Recentemente, surgiram provas clínicas e la-boratoriais comprovando que durante a doen-ça oncológica as características desta barrei-ra eram alteradas, permitindo a penetraçãode alguns fármacos, e alguns tumores sóli-dos revelaram a nível do SNC idêntica res-posta à obtida a nível extra-cerebral71.O topotecano apresenta concentrações no lí-quido cefalo-raquidiano, superiores em 30%ao nível plasmático, depois duma infusão e.v.Múltiplos estudos pré-clínicos e clínicos con-

firmaram estes resultados a nível da respostadas MC à infusão e.v. do fármaco. Num estu-do de fase II, 30 doentes com CPPC que reci-divaram a nível do SNC, receberam topote-cano – 1,5 mg/m2/dia, infusão de 30 minutos,durante 5 dias, cada 21 dias. Oito destes doen-tes já tinham sido previamente tratados comradioterapia. A taxa de resposta total a níveldo SNC foi de 33% (10% com resposta com-pleta e 23% com resposta parcial). A terapêu-tica foi bem tolerada e para os respondedoresa sobrevivência mediana foi de 5,9 meses73.O topotecano tem sido administrado con-comitantemente com a radioterapia. Num es-tudo em doentes com cancro do pulmão (29com CPPC e 43 com CPNPC), a taxa de res-posta global foi de 73% a nível das MC.Decorre um estudo de fase III no CPPC comradioquimioterapia com topotecano versusradioterapia holocraniana isolada72.

Terapêuticas alvoAs novas terapêuticas são hoje uma realida-de no cancro do pulmão. No CPNPC estãoamplamente divulgadas e aprovadas. Fárma-co como o erlotinib, capaz de inibir a tirosi-na quinase do receptor do factor de cresci-mento epidérmico é hoje praticamenteutilizado em todo o mundo em doentes comprogressão após quimioterapia de primeiralinha e/ou segunda linha. Também o beva-cizumab, em associação com o paclitaxel,mais carboplatina, demonstrou prolongarsignificativamente a sobrevivência quandocomparado com doentes que apenas fizerampaclitaxel com carboplatina74,75.No CPPC, a investigação e introdução denovos fármacos tem acontecido de formamais lenta. Hoje, novos agentes estão a serexperimentados e alguns deles parecem re-velar resultados promissores no CPPC. Das




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novas moléculas-alvo em investigação, umabreve referência aos agentes antiangiogéni-cos, às moléculas recombinantes e aos inibi-dores do Bcl2. Exclui agentes testados quenão mostraram qualquer efeito, como os ini-bidores das metaloproteinases e o imatinib.No grupo dos fármacos antiangiogénicosexperimentados no CPPC, uma referênciaao bevacizumab – um anticorpo monoclo-nal direccionado contra o factor de cresci-mento endotelial vascular. Decorrem doisestudos de fase II, com resultados prelimi-nares animadores, desenhados juntando be-vasizumab à combinação cisplatina cometopósido e outro à combinação cisplatinacom irinotecano76.Há depois um conjunto de pequenas molé-culas inibidoras da tirosina quinase do recep-tor do factor de crescimento endotelial vas-cular. Incluem o sorafenib, ZD2171 e oZD6474. Sempre utilizadas em segunda li-nha, as duas moléculas iniciais estão sendoexperimentadas em ensaio promovido pelaSWOG e o ZD6474 experimentado pelogrupo canadiano. Últimos relatos deste fár-maco demonstram actividade antitumoralcom aumento do tempo para a progressão76.A talidomida tem propriedades antiangiogé-nicas e é alvo de investigação no CPPC. Inibea angiogénese e é capaz de induzir a apoptoseduma já estabelecida neovascularização. De-correm dois estudos importantes – o primei-ro, um ensaio de fase II, em segunda linha,após resposta parcial ou completa a uma po-liquimioterapia de primeira linha com EP; umsegundo, ensaio de fase III, promovido pelogrupo inglês, em primeira linha, doentes comCPPC disseminado, comparando talidomidaassociado a EP versus EP isolado77.A N-901 é uma pequena molécula recombi-nante com um anticorpo monoclonal dirigi-

do contra a molécula CD56, que se encontrana superfície da célula tumoral do CPPC. Emdoentes com recidiva pós-quimioterapia deprimeira linha e CD56 detectável na superfí-cie da célula tumoral, a N-901 foi experimen-tada. Em dois dos primeiros dez doentes hou-ve uma resposta parcial. O estudo continua.A maioria dos CPPC expressam Bcl2, estandoeste facto associado à resistência à quimiotera-pia. O G3139, desregulando o Bcl2, tem opotencial de aumentar a eficácia antitumoralquando associado à quimioterapia. Num estu-do randomizado de fase II, apresentado em2005, demonstrou actividade, expressa na taxade resposta e sobrevivência dos doentes. Aguar-dam-se resultados finais confirmatórios78.

ConclusõesApesar de o CPPC ser dos tumores mais sen-síveis à radioterapia e à quimioterapia, a maio-ria dos doentes morrem de recidiva da doen-ça. Intimamente ligado aos hábitos tabágicos,o CPPC é responsável por 12 a 15% do can-cro do pulmão. Sem rastreio e/ou quimiopre-venção, apenas uma política antitabágica res-tritiva e eficaz poderá reduzir a médio prazo aincidência desta neoplasia.Após o diagnóstico, um estadiamento cuida-doso é imprescindível. A PET emergiu comoum método crucial, em especial na afirmaçãoda doença limitada. Para a doença limitada, aradioterapia em combinação com a quimiote-rapia, é a base terapêutica, complementada pelairradiação cerebral profiláctica nos doentes comresposta completa. Para a doença disseminada,a quimioterapia é a pedra angular da terapêuti-ca e a combinação cisplatina+etopósido tem--se afirmado como standard.Desde há anos, a identificação de novos fár-macos activos para uma segunda linha do


Intimamente ligadoaos hábitostabágicos, o CPPC éresponsável por 12 a15% do cancro dopulmão



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CPPC é uma prioridade. Durante anos osresultados foram desanimadores. O topote-cano é um dos novos agentes mais promisso-res para o tratamento do CPPC recidivante.Obtiveram-se taxas de resposta e sobrevivên-cia nunca anteriormente alcançadas. Comuma toxicidade manuseável, provou a suaeficácia e tolerância mesmo em doentes commenos bom performance status, em doentescom comorbilidades e em doentes com me-tástases cerebrais. Provou melhorar signifi-cativamente os sintomas relacionados com adoença. Melhorou a esperança e a qualidadede vida.Novas moléculas, em fase de estudo, podemmelhorar e enriquecer as opções terapêuticas.A não vislumbrar progressos apreciáveis noque se refere à prevenção tabágica, ao diag-nóstico precoce e com algum impasse tera-pêutico, esta ‘epidemia neoplásica pulmonar’arrisca-se a agravar-se nas próximas décadase a tornar-se numa das maiores tragédias nodomínio da saúde.

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Artigo de Revisão Revision Article - SciELO · leste, com picos na Hungria (95) e Polónia (78). REVISTA PORTUGUESA DE PNEUMOLOGIA Vol XIII N.º 4 Julho/Agosto 2007 589 Carcinoma