Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova

TEZĂ DE DOCTORAT

ASPECTE DIAGNOSTICE ŞI TERAPEUTICE ALE DETERMINĂRILOR SECUNDARE OSOASE DIN

NEOPLASMUL GLANDEI MAMARE

- REZUMAT -

COND. ŞT.

DRD.

Prof. univ. dr. Florinel BADULESCU

Elena PIRICI

CRAIOVA 2012

3

CUPRINSUL TEZEI

Lista de abrevieri ...................................................................................... 8

Introducere ............................................................................................ 10

STADIUL CUNOAŞTERII

CAP. I: Histofiziologia mamelei şi a osului .................................................. 11

CAP. II: Istoria naturală a cancerului ........................................................ 24

CAP. III: Cancerul de sân......................................................................... 34

PARTEA SPECIALA

CAP. IV: Obiective, Material si Metoda...................................................... 69

CAP. V: Rezultate ................................................................................... 85

CAP. VI: Discuţii .................................................................................. 191

CAP. VII: Concluzii............................................................................... 217

Bibliografie........................................................................................... 219

4

INTRODUCERE

Mersul alături de bolnavul neoplazic este cel mai dificil. Este multă suferinţă, tristeţe şi durere. Cancerul glandei mamare a devenit o problema majora de sanatate.

În patologia malignă a femeii, în ţara noastră, cel mai frecvent este cancerul mamar, iar incidenţa sa este in continuă creştere. În ultimii ani, alături de sistemul TNM şi pTNM s-au netezit mai multe cai de diagnostic şi tratament pentru bolnava neoplazică, odată cu noile tehnici imagistice, cu tehnicile imunohistochimice de detectare a receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici, precum si a factorilor de proliferare tumorala, cu apariţia terapiilor ţintite molecular. Simţul clinic mi-a generat senzaţia că totuşi bolnavii din stadiul IV al cancerului mamar cu metastaze osoase ar trăi mai mult decit cei cu alte localizări metastatice ale cancerului mamar şi în condiţii de mai mult confort. Sugestia domnului Profesor Univ. Dr Florinel Badulescu a venit în întîmpinarea preocupărilor mele. Doream să completez tot ceea ce însemna diagnostic şi tratament pentru cancerul glandei mamare stadiul IV cu metastaze osoase. Se impunea un algoritm terapeutic pentru stadiul IV de boala. Prezenta metastazelor osoase inseamna tratamentul cu inhibitori de osteoclaste.

Cuvinte cheie: glanda mamară, metastaze osoase, inhibitori de osteoclaste, punctie-biopsie, receptori hormonali, HER2-Neu, clasificare moleculara

5

I. STADIUL CUNOAŞTERII

Capitolul I - ˝Histofiziologia mamelei și a osului˝ descrie elemente clasice de anatomie, fiziologie și embriologie a glandei mamare și a osului, cu o descriere de la nivelul țesutului pînă la nivelul componentelor celulare și individuale cu exemplificarea funcţiilor fiecărui component în parte insistînd asupra mecanismelor care reglează turn-over-ul osos.

Capitolul II intitulat ˝Istoria naturală a cancerului˝

este dedicat prezentării, desi succinte, dar într-o manieră didactică, a principalelor evenimente care apar in istoria naturala a cancerului. Studii de biologie şi genetică moleculară au sugerat faptul că procesul de oncogeneză parcurge următoarele etape: iniţierea, promoţia și progresia malignă. Aceste etape au ca substrat numeroase modificări genetice care se acumulează progresiv în celulele neoplazice, fenomenul fiind o trăsătură majoră a neoplaziilor maligne.

Bazandu-se pe referinte de actualiatte in domeniu, capitolul descrie apoi principalele mecanisme responsabile de aparitia metastazelor osteolitice si osteocondensante, cu accentuarea rolului micromediului osos in aceasta faza a dezvoltarii unei tumori maligne.

Capitolul III – „Cancerul de san” concentreaza

problematica discutata asupra epidemiologiei, geneticii, diagnosticului si stadializarii, patologiei, diagnosticului metastazelor osoase si principiilor de tratament ale celei mai frecvente tumori maligne la femeie.

În jur de 10% din cancerele mamare la om pot fi legate direct de o mutaţie în linia celulelor germinale. Sunt descrise

6

pe rand mutatiile la nivelul genelor p53, BRCA-1, BRCA-2, c-erbB2 (HER-2/neu).

Debutul real al unui cancer de sân este cu mult înainte de depistarea tumorii sau a altor manifestări clinice de însoţire a acesteia deoarece tumora este plasată în profunzime şi acoperită de tesutul adipos pre mamar în stadiile de început. Simptomele şi semnele cele mai frecvente, respectiv 80-90%, constau în: secreţii prin mameloane (frecvent de aspect hematic) care se pot datora unor papiloame ductale, creşterea de volum a sânului, eritemul tegumentar mamar, eroziunea mamelonului (boala Paget), sau prezenţa formaţiunii tumorale, durerose sau nedureroase.

Stadializarea cancerului mamar se bazează pe sistemul TNM şi se stabileşte pe baza unui bilanţ preterapeutic care trebuie să precizeze extinderea anatomica în cele 3 compartimente: tumora primară (T), adenopatia regională (N) şi metastaze (M).

Leziunile tumorale sunt cele mai importante leziuni ale mamelei, ele putând avea originea în toate structurile anatomice: tegumentul de acoperire, ţesutul gras preglandular si retroglandular, ţesutul conjunctiv mezenchimal şi in epiteliul unitatii terminale ductal-lobulare (TDLU sau UTDL). O clasificare histologică a tumorilor mamelei include:

1. tumori benigne: adenoame, papiloame, papilomatoza, hiperplazia ductala, neoplasme mioepiteliale benigne, tumori benigne fibroepiteliale, tumori beningne mezenchimale; 2. tumori maligne: neinvazive (carcinomul in situ) si invazive (carcinomul ductal invaziv, lobular invaziv, carcinomul coloid, carcinomul medular); tumori maligne mezenchimale.

Se face apoi o prezentare a principalelor metode de diagnostic ale metastazelor osoase. Sunt astfel trecute in

7

revista simptomatologia si semnele bolii metastatice osoase, precum si investigatiile imagistice necesare (radiografia, scintigrafia, CT, RMN, PET-CT).

Cancerul de sân beneficiază de o terapie oncologică complexă. Concepţiile actuale preconizează un tratament "multimodal" adaptat fiecărui stadiu pentru o boală sistemică. Terapia cancerului de sân cuprinde cel puţin trei metode: chirurgicale; medicale; radiologice. Metodele medicale unesc hormonoterapia, chimioterapia, inhibitorii de osteoclaste si terapiile ţintite molecular cu anticorpi monoclonali. Tratamentul cancerului mamar continua sa se dezvolte, polichimioteapia, terapia endocrina si terapiile tintite molecular reprezentand ,,coloana vertebrala” a tratamentului modern, sistemic.

Principiile de tratament chirurgical, chimioterapie, radioterapie, hormonoterapie, terapia tintita molecular, precum si algoritmii terapeutici pentru foecare stadiu de boala sunt discutate in raport cu ultimele ghiduri acceptate in literatura.

II. CONTRIBUŢII PROPRII

Capitolul IV intitulat ˝Material şi metoda˝ se deschide cu enuntarea obiectivelor studiului:

- Studiul retrospectiv al cancerului mamar metastatic în Jud. Vâlcea în perioada 1999-2010.

- Studierea foilor de observaţie ale bolnavilor din sectia oncologie a Spitalului Judetean de Urgenta Rm. Valcea şi fişele ONC2 aflate în evidenţa specială a serviciului judeţean de oncologie Rm. Vâlcea, Ambulatoriu de specialitate, pe perioada 1999-2009.

- Studiul epidemiologic a urmărit incidenţa, prevalenţa, media de vârstă la depistare, supravieţuirea pacienţilor cu neoplasm mamar comparativ cu cele cu neoplasm gastric,

8

de col, şi respectiv fată de bolnavii cu neoplasm bronho-pulmonar.

- Studiul selectiv al metastazelor oasoase la aceste paciente in perioada amintita, dat fiind frecventa mare a acestor determinari secundare.

- Stabilirea unui pattern de diagnostic, tratament, prognostic si monitorizare = standard de diagnostic si tratament in managementul cancerului mamar metastatic osos.

Sunt apoi descrise in continuare loturile de paciente utilizate in cadrul studiului epidemiologic, histopatologic şi statistic.

A fost identificat un numar total de 1.194 de cazuri cu neoplasm de glandă mamară in aceasta perioada, dintre care 712 au prezentat determinari secundare (145 la diagnostic si 567 in evolutie).

Pentru a asigura acuratetea studiului, au fost selectate aleator 213 cazuri cu determinari secundare, acestea fiind subiectul studiului epidemiologic, clinic si histopatologic detaliat. Loturile de studiu au fost alcatuite astfel:

A. Totalul de 1.194 de cazuri au fost incluse pentru studiu epidemiologic global

B. Cele 213 cazuri selectate cu metastaze au fost incluse in studiul detaliat epidemiologic, clinic, paraclinic (histopatologic, imunohistochimic, imagistic), terapeutic si statistic; si au fost la randul lor repartizate pe doua subcategorii:

b1. Pacientii care au prezentat metastaze la diagnostic (stadiul IV), in numar de 35

b2. Pacientii care au dezvoltat metastaze in evolutie in aceasta perioada (178 de pacienti).

Pentru evaluarea preterapeutică şi stabilirea cTNM-ului, pentru monitorizarea evoluţiei sub tratament şi aprecierea prognosticului imagistic s-au întrunit 6 explorări bazate pe razele

9

X, ultrasunete, substanţe radioactive, substanţe marcate radioactiv, glucoză FDG, substanţe de contrast.

Strategiile terapeutice folosite în studiu au cuprins: A.Inhibitorii de osteoclaste (IO): • Clodronatum: Bonefos: 1600mg/zi/p.o.; PEV lent, 300mg/zi x 5

zile/28 zile • Acidum clodronicum: Sindronat: 1600mg/zi/p.o. • Pamidronatum disodium: Aredia PEV lent, 90mg/28 zile;

Pamired PEV lent, 90mg/28 zile • Acidum ibandronicum: Bondronat PEV lent, 6mg/28 zile;

50mg/zi • Acidum zoledronicum: Zometa PEV lent, 4mg/28 zile. B. Hormonoterapia

În premenopauză s-a practicat ovarectomie radiologică sau farmacologică cu Goserelin – Zoladex (f=3,6mg). În menopauza s-au administrat: • Antiestrogeni: modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici

(Tamoxifen 20mg/zi, Toremifen 60 mg/zi) și agenți care scad expresia receptorilor estrogenici, down-regulator (Fulvestrant 500 mg/luna,i.m. cu o doză suplimentara de 500mg administrată la 2 săptămîni.

• Inhibitori de aromatază: 1. generația I non-selectivă (Aminoglutetimid 1000 mg/zi cu Hidrocortizon); 2. generația a-II- a selectivă (Formestan 250mg/ 2 saptamani, i.m); 3. Generația a-III-a (Exemestan 25 mg/zi/p.o., steroidian; Letrozol 2,5 mg/zip.o. și Anastrozol 1mg/zi/p.o., nonsteroidieni)

• Progestine: Medroxiprogesteron acetat 400-800mg/zi,p.o. s-au 500mg de 2 ori/saptamana,i.m.; Megestrol acetat 160 mg/zi.

C. Chimioterapia Regimurile de mono/polichimioterapie utilizate au fost:

• Monochimioterapie: Taxani (P- Paclitaxel: - 250 mg/m2, iv, perfuzabil 3 ore la 21 zile; 80 mg/m2 i.v. perfuzabil 1 oră, săptămânal; TXT- Docetaxel: 75mg/m2, perfuzabil 1 oră la 21

10

zile): Antimetaboliţi (XEL- Capecitabina: 2500 mg/m2, p.o. zilele 1-14, la 21 zile).

• Polichimioterapie: o CMF clasic: (CTX = Ciclofosfamidă 100 mg/m2, p.o. zilele 1-

14, la 28 zile; MTX = Methotrexat 40 mg./m2 i.v. în zilele 1 şi 8, la 28 zile; 5-FU = 5-Fluorouracil 600 mg/m2 i.v. în bolus, zilele 1şi 8); CMF modificat ( CTX 600 mg/ m2, i.v. bolus, la 21 zile; MTX 40 mg/ m2, i.v. bolus, la 21 zile; 5-FU 600mg/ m2, i.v. bolus, la 21 zile).

o Scheme cu antracicline: FEC (5-FU 600 mg/m2, i.v. bolus, la 21 zile; E = Epidoxorubicin 100 mg/m2, i..v.bolus, la 21 zile; CTX = Ciclofosfamidă 600 mg/m2, i.v. bolus, la 21 zile); FAC ( 5-FU = 5-fluorouracil 600 mg/m2, i.v. bolus, la 21 zile; ADR = Doxorubicin 60 mg/m2, i.v. bolus la 21 zile; CTX = Ciclofosfamida 600 mg/m2, i.v. bolus, la 21 zile); EC (E = Epidoxorubicin 100 mg/m2, i.v. bolus, la 21 zile; CTX = Ciclofosfamida 600 mg/m2, i.v. bolus, la 21 zile); AC (A = Adriblastin, 60 mg/m2, i.v. bolus, la 21 zile; CTX = Ciclofosfamida 600 mg/m2, i.v. bolus, la 21 zile)

o Scheme cu taxani şi antracicline: EP ( E = Epidoxorubicin 100 mg/m2, i.v.bolus la 21 zile; P = Paclitaxel 175 mg/m2, i.v.perfuzie 3 ore, la 21 zile); AP (A = Doxorubicin 60 mg/m2, bolus, i.v. la 21 zile; P = Paclitaxel 175 mg/m2, perfuzabil 3 ore la 21 zile).

o Scheme cu gemcitabină şi carboplatin: CBP (G = Gemcitabina 1250 mg/m2, i.v.perfuzie 30 minute, ziua 1 si 8, la 21 zile; CBP = Carboplatin AUC 6, i.v. perfuzabil 45 min. la 21 zile).

• Agenţi preferaţi de prima linie pentru boala HER2 pozitiv, metastatică: Trastuzumab cu: Paclitaxel 175 mg/m2, i.v.perfuzie 3h la 21 zile; Capecitabin 250 mg/m2, po, zilele 1-14, la 21 zile. Pentru boala HER2 negativ metastatică Bevcizumab cu Paclitaxel.

D. Terapia ţintită molecular: (i) Trastuzumab: doza initiala de incarcare de 4mg/kcorp, PEV lent, timp de 90 de minute, apoi doza de intretinere de 2mg/kcorp, saptaminal; (ii) Bevacizumab: 10mg/kcorp, PEV, o data la fiecare 2 saptamani, E. Radioterapia, hormonosupresie radiologica si iradiere paleativa.

11

E. Chirurgia, s-a adresat in primul rand sindromului de compresiune medulara fiind apanajul neurochirurgiei, laminectomii, disc-ectomii, reconstrucție de corpi vertebrali, neuroliză pentru durere.

Metodele histochimice şi imunohistochimice au cuprins diagnosticul histopatologic si imunohistochimic. Blocurile de tesut tumoral primar sau metastatic incluse la parafina au fost sectionate si colorate clasic prin tehnica H&E, sau imunocolorate cu ajutorul urmatorilor anticorpi (tabel 1):

Tabel 1. Anticorpii utilizaţi în acest studiu Antigen Dilutie Recuperare antigenica Sursa Actina de muschi neted (SMA) 1:100 0.1 M Citrat pH=6 Dako Bcl-2 1:100 Tris-EDTA, pH=9 Dako BRCA-1 1:50 0.1 M Citrat pH=6 Dako CA125 1:50 0.1 M Citrat pH=6 Dako CD10 1:100 Tris-EDTA, pH=9 Dako CD117 1:500 Tris-EDTA, pH=9 Dako Antigenul carcinoembrionar 1:400 Digestie cu proteinaza K Dako Citokeratine 1/5/10/14 1:50 Digestie cu proteinaza K Dako Citokeratine 5/6 1:50 Tris-EDTA, pH=9 Dako Citokeratina 7 1:100 Tris-EDTA, pH=9 Dako Citokeratina 18 1:50 0.1 M Citrat pH=6 Dako Citokeratina 20 1:50 Digestie cu proteinaza K Dako E-Caderina 1:100 0.1 M Citrat pH=6 Dako Receptorul factorului de crestere epidermal (EGFR)

1:200 Tris-EDTA, pH=9 Dako

Receptorul 2 al factorului de crestere epidermal (HER2)

1:100 Tris-EDTA, pH=9 Dako

Entigenul membranar epitelial (EMA)

1:100 Digestie cu proteinaza K Dako

Receptorul estrogenic (ER) 1:50 Tris-EDTA, pH=9 Dako Ki-67 1:100 Tris-EDTA, pH=9 Dako p53 1:50 EDTA, pH=8 Dako p63 1:50 Tris-EDTA, pH=9 Dako Receptorul progesteronic (PR) 1:50 Tris-EDTA, pH=9 Dako Factorul de transcriptie tiroidiana (TTF-1)

1:200 Tris-EDTA, pH=10 Dako

Vimentina 1:100 Tris-EDTA, pH=9 Dako

Testele statistice au fost realizate cu softurilor SPSS 14 si Epi-Info 3.5.1. Datele au fost comparate utilizând testul t student pentru categorii pereche şi testul Anova pentru

12

categorii multiple. Corelaţiile au fost raportate cu ajutorul coeficientului de corelatie Pearson.

Capitolul V - ˝Rezultate˝ prezintă în 5 puncte principalele rezultate ale lucrării, după cum urmează:

1. Studiul epidemiologic a arătat că din 10.868 de cazuri de cancer aflate in evidenta, au fost 1441 cazuri de cancer bronhopulmonar, 1194 cazuri de cancer mamar, 988 de cazuri de cancer gastric, 801 de cazuri de cancer de col uterin, 254 de cazuri de cancer de piele, 225 de cazuri de cancer de ovar si 151 de cazuri de cancer de corp uterin (Fig. 1).

Prevalenta cancerului in Jud Valcea intre 1999-2009

0,0

1000,0

2000,0

3000,0

4000,0

5000,0

6000,0

corp

uterin ov

arpie

le

col u

terin

stomac

gland

a mam

ara

bronh

opulm

onar

altele

Num

ar c

azur

i

Fig. 1. Prevalenţa cancerului în Judeţul Vâlcea intre 1999-2009

Detaliind pentru cancerul de sân, prevalenţa ţinând cont de stadializarea la luarea în evidenţă, a fost de 19 cazuri pentru stadiul 0, 54 pentru stadiul I, 272 pentru stadiul II, 462 pentru stadiul III şi 145 pentru stadiul IV (Fig. 2). Pentru 242 de pacienţi nu s-a putut stabili stadializarea.

Evolutia pacientelor cu cancer de san nu a fost semnificativ diferita de cele cu tumori ale colului si corpului

13

uterin, dar semnificativ mai buna comparativ cu tumorile ovariene (Fig. 3).

Prevalenta pe stadii

0.00

50.00

100.00

150.00

200.00

250.00

300.00

350.00

400.00

450.00

500.00

Satdiul 0 Stadiul 1 Stadiul 2 Stadiul 3 Stadiul 4 Stadiul X

Num

ar p

acie

nti

Fig. 2. Prevalenţa pe stadii a cancerului de san în Judeţul Vâlcea

Fig. 3. Supravieţuirea comparata in functie de localizarea tumorii

14

Analiza supravieţuirii pe stadii arată o ordine descrescătoare pentru stadiile 0, 1, 2, 3 şi 4 (Fig. 4).

Fig. 4. Supravieţuirea pe stadii în cancerul mamar

Din totalul de 1.194 de pacienţi depistaţi cu patologie mamară, 145 aveau deja metastaze în momentul diagnosticului, iar 567 au dezvoltat pe parcurs. 712 pacienti au dezvoltat metastaze in timpul studiului si au fost distribuiţi astfel (Tabel 2).

Tabel 2. Repartitia metastazelor in studiul de fata

Numai osoase (341) toate meta osoase pulmonare si hepatice - 48 pulmonare - 93 hepatice - 46

Combinate (287) altele - 100 pulmonare si hepatice - 26 pulmonare - 23 hepatice - 21

Alte metastaze (84) altele - 14

15

2. Studiul clinic a arătat in lotul nostru o predominare a localizarii tumorii mamare primare la nivelul sânului stâng – 61,03%. Cele 213 cazuri studiate in detaliu au fost distribuite astfel: Tabel 3.

Tabel 3. Anticorpii utilizaţi în acest studiu Stadiul

Clinic TNM Nr.

Cazuri %

A 6 2.82 I B 0 0.00 A 14 6.57 II B 46 21.60 A 32 15.02 B 72 33.80

III

C 8 3.76 IV 35 16.43

S-au descris mai departe in detaliu: (i) sindromul de debut, (ii) stadializarea cTNM, (iii) diametrele si caracterele tumorii primare, (iv) frecventa si numarul limfoganglionilor regionali, (v) frecventa si localizarea metastazelor, cu accent pe metastazele osoase.

Fig. 5. Supravieţuirea pe categorii de metastaze în cancerul mamar

16

Cele 213 cazuri au fost identificate ca avand: (i) metastaze osoase (O=114 cazuri); (ii) combinate (C=71 cazuri); (iii) altele (A=28 cazuri). Curba Kaplan Meier evidenţiază probabilitatea cea mai mare de supravieţuire pentru lotul de bolnave cu metastaze osoase, explicaţie pusă pe seama posibilităţilor terapeutice cu inhibitori de osteoclaste (Fig. 5).

Figura 6. Distributia metastazelor în cancerul mamar

Distributia metastazelor pentru pacientii cu diseminari la prezentare sau pe parcurs este ilustrata in Fig 6.

17

3. Studiul histopatologic a arata ca cea mai frecventa foma de tumora mamara maligna a fost carcinomul ductal invaziv, Tabelul 4 si Fig. 7.

Tabelul 4. Tipurile histologice cele mai frecvente

Tipul histologic Nr. Paciente CDI 1004

CLI 65

Carcinom „in situ” 30

Carcinom medular 8

Sarcom 6

Boala Paget a mamelonului 7

Tumora phylodes 14

Alte tumori 60

TOTAL 1194

Fig. 7. CDI cu arii solide

18

Pe cele 213 cazuri detaliate, gradingul G2-G3 a fost cel mai frecvent (Fig. 8).

18

6578

2

50

01020304050607080

Graddingul de diferentiere histopatologica

Nr. paciente

G1G2G3G4Gx

Fig. 8. Distributia grading-ului tumoral

4. Studiul imunohistochimic al tumorii primare a arata ca (Fig. 9):

- ER au fost exprimaţi la 59,28% din paciente, iar PR 55,09%

- c-erbB-2 a fost supraexprimată la 17,36% dintre paciente.

- EGFR a fost supraexprimat la 16,17% din paciente, fiind

asociat stadiilor avansate de boală, cu receptori estrogenici

negativi, constituind un factor de prognostic nefavorabil.

- p53 a fost supraexprimat la 28,14% din paciente.

- Ki-67 a fost supraexprimat la 8,38% din paciente.

Pacientele cu tumori ER pozitivi, PR pozitivi, Her-2/neu negativ, p53 negativ şi Ki-67 sub 14% au avut un răspuns bun la tratamentul hormonal, cu interval liber de boală mai mare de 5 ani; In functie de subtipul molecular, cele mai frecvente sunt formele Luminal A. Supravietuirea cea mai buna a aparut pentru subtipul tumoral luminal B (Fig 10-11).

19

Figura 9. Exemple de IHC pe tumorile primare

Frecventa metastazelor in functie de subtipul molecular65

136 5

33

3 513

7 4 211

0

10

20

30

40

50

60

70

Lum.A Lum.B Her2 Triplu Neg.Tip metastaze

Nr.

cazu

ri

Os Combinate Altele

Figura 10. Clasificarea moleculara a tuorilor primare

20

Figura 11. Supravietuirea in functie de clasele moleculare

5. Evolutia sub tratament pe stadii de boala a aratat o evolutie defavorabila a pacientilor cu alte metastaze decat cele osoase coparativ cu cele cu metastaze osoase sau combinate.

Capitolul VI - ˝Discuţii˝ integrează rezultatele studiului în problematica generală a patologiei cancerului mamar.

Profilul epidemiologic al pacientelor cu cancer mamar pe lotul studiat corespunde cu datele din literatură, cu frecvenţele relative întâlnite în cadrul altor studii.

Cele mai frecvente metastaze au fost cele osoase (341), apoi metastazele combinate (287). Pe locul III au fost alte tipuri de metastze: pulmonare, hepatice, altele. Din totalul de 712 cazuri care au dezvoltat metastaze, au fost selectate aleator 213 paciente. Acestea au fost supuse unui studiu detaliat epidemiologic, clinic, paraclinic si terapeuric.

21

În acest studiu, factorii asociaţi în mod semnificativ cu un timp de supravieţuire mai crescut la pacienţii cu metastaze osoase au fost: statusul receptorilor estrogenici, absenţa altor metastaze, markeri tumorali cu valori normale şi un timp mai lung pînă la apriţia unei alte metastaze.

În ultimii 30 de ani s-au dezvoltat o serie de bifosfonaţi cu mari aplicaţii în multe câmpuri medicale, şi anume ortopedie, chirurgie, hematologie şi în particular în oncologie. Ultimele aplicaţii ale bifosfonaţilor sunt reprezentate de administrarea lor în prevenţia şi tratarea metastazelor osoase. Rămine însă mai puţin cunoscută activitatea lor antiproliferativă, pînă în prezent existînd foarte puţine date în literature de specialitate.

Histopatologic, CDI este cea mai frecventa forma de carcinom mamar invaziv. Intr-o statistica a SUA pe perioada 1999-2004, se ridica la 50-80% de cazuri. Pe lotul total al celor 1.194 de paciente cu neoplasm mamar luate in evidentiata pe perioada studiului nostru, tipul histologic cel mai frecvent a fost CDI (84,09%). Pe lotul de paciente care s-au prezentat cu sau au dezvoltat pe parcurs metastaze (213 cazuri), 119 (55,87%) au fost reprezentate de CDI.

Analizând datele noastre, am observat ca subtipul luminal A a predominat (105 cazuri sau 62,8%), fiind urmat ca frecventa de subtipul triplu negativ (29 cazuri sau 17,3%), luminal B (20 cazuri sau 11,9%), si luminal A (13 cazuri sau 7,8%). Si in literatura, subtipul luminal A, cu o expresie crescuta a ER, este forma moleculara dominanta in cancerul de san. S-a observat de asemenea ca in tipurile luminal A, luminal B, si Her 2 au predominat metastazele osoase, pe cand la cele triplu negative au predominat metastaze osoase in combinatie cu alte localizari.

In literatura s-a identificat supraexpresia c-erbB-2 in 10-30% din carcinoamele de san invazive, iar studiul nostru pe pacientele cu disemninari secundare, a identificat supraexpresia

22

receptorului la 17,36% dintre paciente, reflectand probabil agresivitatea crescuta a tumorilor luate in calcul. În studiul nostru, ER au fost exprimaţi la 99 paciente, 59,28%, iar PR la 92 paciente, 55,09%; la 92 paciente, au fost exprimaţi atât ER cât şi PR. Studii globale au aratat o incidenta de pana la 70% a pozitivitatii ER si PR in cancerul de san.

Determinările secundare la nivelul osului sînt foarte frecvente, astfel că apar la aproximativ 70% dintre pacienţii cu cancer de sîn si de prostata şi în aproximativ 15-30% dintre pacienţii cu cancer pulmonar, gastro-intestinal, cancel al tractului genital, renal si al vezicii urinare. Se pare că osul reprezintă tinta preferată de metastazare a cancerului la femei iar carcinoamele sînt mult mai susceptibile la determinări secundare la nivelul osului comparativ cu sarcoamele. Incidenţa deceselor la pacienţii cu metastaze osoase in SUA este estimat la aproximativ 350.000 de cazuri in fiecare an.

Am gasit dovezi de diseminare, cel puţin la nivelul vertebrelor lombare şi ficatului. Analiza anatomo-patologica a metastazelor vertebrale a relevat un pattern molecular HER2 ce exprimat CK18, dar a fost negativ pentru ER, PR, CK5 / 6 şi RFCE. În plus, aceaste tumori secundare au exprimat E-caderina şi BRCA1. Împreună cu celule stromale mezenchimale, doar o parte din celulele tumorale au exprimat vimentina, fapt lipsit de o mare importanta din moment ce acest pattern este prezent de asemenea și în carcinoame. Pe de altă parte, aceasta este o dovadă a unui fenomen de tranzitie epitelio-mezenchimala în celulele tumorale, ce au dobândit un profil metastazant, şi se coreleaza din acest punct de vedere cu un profil tumoral agresiv ER-.

23

Concluzii 1.Terapia metastazelor osoase din cancerele glandei mamare

incude inhibitorii de osteoclaste, hormonoterapia in funcție de statusul receptorilor estrogenici şi progesteronici, chimioterapia în funcţie de prezența sau absența metastazelor viscerale și terapia cu anticorpi monoclonali în cazul prezenței oncogenei c-erbB-2;

2. Inhibitorii de osteoclaste (bifosfonaţii utilizați) au avut și efect antitumoral semnificativ, împiedicînd proliferarea neoplazică;

3. Determinările secundare osoase au fost în totalitate de tip osteolitic, iar în abordarea terapeutică s-au folosit toate clasele de bifosfonaţi, cu monitorizarea atentă a efectelor secundare osteonecrotice și monitorizarea funcției renale;

4.Scintigrafia osoasă rămîne explorarea standard în supravegherea modificărilor osoase, recomandînd utilizarea altor explorări imagistice în funcție de rezultatele acesteia;

5. Stabilirea corectă a stadiului inițial de boală (TNM) confruntat cu stadializarea postchirurgicală și histopatologică rămîn elemente majore în evaluarea necesară stabilirii unei terapii standard, dar personalizată cît mai mult (”fiecare pacientă are cancerul ei”);

6.Caracteristici obligatorii în stabilirea atitudinii terapeutice, considerate de acum standard, sunt oncogena HER2-Neu, statusul receptorilor estrogenici și progesteronici, si ki-67;

7. În urma studiului s-au definit ca și în literatură, următoarele subtipuri moleculare în aceată localizare: luminal A, luminal B, HER2, triplu negativ sau basal-like; evoluția lor sub tratament specific este corespunzătoare literaturii;

8. Stabilirea subtipurile moleculare standardizate impune puncţia-biopsie cu examen histopatologic și imunohistochimic, puncția aspirativă cu examen citologic rămînînd pentru situații limitate;

24

CURRICULUM VITAE NUME Elena (Pascu) D. Pirici DATA NAŞTERII 04 noiembrie 1951, Nehoiu, Jud. Buzau AFILIAŢIA CURENTĂ Spitalul Clinic Judeţean de Urgenta Rm. Vâlcea, Jud. Vâlcea – medic primar oncologie medicala

EDUCAȚIE Grad/Titlu acordat Institutie Anul

decernarii Bacalaureat Liceul teoretic “Nicolae Bălcesu”

Rm. Vâlcea Jud. Vâlcea, sectia Real 1971

Diploma Doctor-Medic Facultatea de Medicină, Universitatea din Craiova

1977

Medic secundar Oncologie- Chimioterapie

Ordinul M.S. nr. 467/1982 1982

Medic specialist Oncologie- Chimioterapie

Ordinul M.S. nr. 56/1986 1986

Medic primar gr.III Oncologie- Chimioterapie

Ordinul M.S. nr.510/1992

1992

PUBLICAŢII Lucrări prezentate Consideratii asupra cancerului mamar in jud. Valcea in perioada 1991-1992. Elena Pirici, A. Pirici, Gh. Ristescu, Maria Timofte. Simpozionul Romano-German de obstreetica-ginecologie Sibiu 1994 Benign-malign, semnificaţie diagnostică şi conduită terapeutică în adenopatia periferică. Elena Pirici, A. Pirici, Maria Timofte, Cornelia Popescu, Congresul Naţional de Oncologie, Bucureşti, 1994 Corelaţia dintre markerii antigenici tumorali şi evoluţia bolii neoplazice. Elena Pirici, A. Pirici, Tatiana Lazarescu, ND. Pirici. Conferinta Nationala de Oncologie, Bucuresti, 19-20 noiembrie 1998.

25

Sperantele unui tratament genetic in oncologie. N.D. Pirici, Elena Pirici, A. Pirici. Conferinta Nationala de Oncologie, Bucuresti, 19-20 noiembrie 1998. Studiul eficacităţi combinaţiei navelbine cu cisplatin în tratamentul neoplasmului mamar avansat. Elena Pirici, A. Pirici, Ionica Prioteasa, N. D. Pirici, Ioana Tarcobu. Prima conferinta nationala de oncologie medicala, Craiova – Caciulata, 11-14 aprilie 2002. Fiziopatologia metastazelor osoase, indicatii terapeutice. Elena Pirici, A.Pirici, Nicoleta Munteanu , A 6-a Conferinta Nationala de oncologie medicala.Gura Humorului 18-21 nov 2007 Studiu retrospectiv al metastazelor osoase in jud.Valcea. Elena Pirici, A.Pirici, Ioana Tircobu, M.Vultur, D.Stoica, A. Carmen Jinaru. Zilele Medicale Valcene 12-14 ian. 2007 Falsa reactie alergica la doxiciclina. A. Pirtici, Elena Pirici, Ionica Pirici. Zilele Medicale Valcene 12-14 ian 2007 Mecanismele metestazarii in cancerul mamar si bronho-pulmonar. Elena Pirici, Ionica Pirici, A.Pirici, N.D.Pirici, Nicoleta Munteanu. Zilele Medicale Valcene 15-17 mai 2009 Morfopatologia carcinomului bazocelular. A.Pirici, Elena Pirici, Ionica Pirici, N.D.Pirici. Zilele Medicale Valcene 15-17 mai 2009 Eritrodermia la derivatii de carboxamida. A.Pirici, Elena Pirici, Ionica Pirici, N.D.Pirici. Zilele Medicale Valcene 15-17 mai 2009 Carcinomul bazocelular – investigatii imunohistochimice. A Pirici, F Bogdan, Elena Pirici. Al VIII-lea Simpozion Naţional al Societăţii Române de Morfologie, Craiova, 27 - 30 mai 2009 Aspecte imunohistochimice in carcinomul ductal invaziv. Elena Pirici, F. Badulescu, A. Pirici, Raluca Marinas, Emilia Patru. Al VIII-lea Simpozion Naţional al Societăţii Române de Morfologie, Craiova, 27 - 30 mai 2009

26

Studiul clinico-statistic si histologic al carcinomului bazocelular in judetul Valcea in perioada 1999-2007 A.Pirici, Elena Pirici, Ana Soria Zaharie, V.Pirci. Zilele Medicale Valcene 7-9 mai 2010 Exantemele in practica medicala curenta A.Pirici, Elena Pirici, V.Pirici. Zilele Medicale Valcene 7-9 mai 2010 Terapia metastazelor osoase. Elena Pirici, A.Pirici, Nicoleta Munteanu, Fl.Badulescu. Zilele Medicale Valcene 7-9 mai 2010 Xeloda in cancerul de sân-prezentare de caz. Elena Pirici, A.Pirici, Fl.Badulescu. Al IX-lea Simpozion Naţional al Societăţii Române de Morfologie, Craiova, 26-29 mai 2010 Analiza epidemiologica si histologica a carcinomului bazocelular in Judetul Valcea in perioada 1999-2007. A. Pirici, Elena Pirici, Zaharie Ana-Sorina, F. Bogdan. Al IX-lea Simpozion Naţional al Societăţii Române de Morfologie, Craiova, 26-29 mai 2010 Lucrări publicate in extenso Valoarea predictiva a markerilor tumorali in cancerul mamar. Munteanu Nicoleta, Elena Pirici, Mihaela Mihai. Revista Română de Laborator Medical. 6: 80-83; 2007

Assesment of cell proliferation/death balance and inflammation in different histological variants of basal cell carcinoma. A. Pirici, Elena Pirici, D. Voinescu, M. Cruce, and F. Bogdan. Annals of RSCB XVI, 254-260; 2011 – Revista cotata CNCSIS B +

Vertebral bone metastasis in breast cancer: a case report. Elena Pirici, A. Pirici, Nicoleta Pătrană, Felicia Recăreanu, F. Bădulescu, Anda E. Crişan, Ana S. Zaharie. Rom J Morphol Embryol. 52(3):897-905; 2011 – Revista indexata ISI, cu FI=0.4

Ductal invasive mammary carcinoma--clinicopathological prognostic factors related to immunohistochemical expression of hormonal receptors and Her2/neu oncoprotein. Felicia Recăreanu, Cristiana Simionescu, Claudia V. Georgescu, Elena Pirici. Rom J Morphol Embryol.52(3 Suppl):1059-64; 2011– Revista indexata ISI, cu FI=0.4